KR20220142390A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법 - Google Patents

스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법 Download PDF

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KR20220142390A
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Abstract

본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 사용될 수 있는 화학식 7의 화합물 또는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 7]
Figure pat00039

Description

스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법{Novel method of preparing sphinosine-1-phosphate receptor agonist}
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 신규한 제조방법에 관한 것이다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)는 세포 내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘린(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생 (morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경 세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직(lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 핀골리모드(fingolimod)의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 효능제와 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0104376호에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N 이고,
R1은 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
Q는 CH2O 또는
Figure pat00002
이고,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3 내지 R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이고,
R11은 H,
Figure pat00011
이고,
R12는 OH, NH2,
Figure pat00012
Figure pat00013
또는
Figure pat00014
이다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다(반응식 1에서 "SG35"는 "1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드"를 일컫는다).
[반응식 1]
Figure pat00015
상기 반응식 1에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 제조하는 단계를 상세하게 살펴보자면 다음과 같다.
(1-1) (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸포름아미드에 녹이고, 0℃에서 아이소프로필아이오다이드와 소듐 하이드라이드를 천천히 적가한 후에 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인(brine)으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터를 디메틸폴름아미드에 녹이고, N-클로로숙신이미드(NCS)를 적가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 얻었다.
상기에서 얻어진 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 리튬알루미늄보로하이드라이드를 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물과 6N 수산화나트륨 수용액과 물을 차례로 넣었다. 셀라이트를 적가하고 여과한 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 분리하여 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 얻었다.
(1-2) 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
먼저, 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 톨루엔에 용해한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 염화포스포릴(phosphorous oxychloride, POCl3)를 0℃에서 적가한 다음 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척한 후 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)로 정제하여 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
다음으로 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 디클로로메탄에 용해한 용액에 알루미늄 클로라이드(AlCl3)를 0℃에서 첨가한 다음 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하고 나서, 얻어진 잔기를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:테트라하이드로퓨란=5:1 내지 3:1)로 정제하여 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻었다.
(1-3) 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성
상기에서 얻은 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 톨루엔에 녹인 후, 트라이부틸포스핀(PBu3)과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 과량의 헥산을 넣어주었다. 여과 후 감압 증류하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드를 얻었다.
그러나 상기 반응은 임상 API를 생산하는데 있어서 다음과 같은 문제가 있을 수 있다.
먼저, 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스터를 합성하는 과정에서는 N2 이성질체의 생성 비율에 따른 문제가 있을 수 있고, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성에 사용되는 LAH(Lithium aluminium hydride)는 대규모 합성(large scale synthesis)에 사용하기에는 안정성 측면에서 매우 제한적이며, 수분에 쉽게 분해되는 단점을 가지고 있다.
또한, 1-클로로-6-메톡시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 빌스마이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction) 시 70℃의 고온에서 반응함에 따라 발열 문제가 발생할 수 있다. 그리고, 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-2-나프탈렌카르발데히드를 얻기 위한 반응에 있어서, AlCl3 사용에 따른 반응기 오염이나 위험 시약의 사용에 따른 안정성 문제가 있을 수 있으며, AlCl3 사용 시 반응 멈춤 또는 부반응 진행으로 batch fail의 발생에 따른 안정성 문제가 있을 뿐 아니라 총 수율도 70%로 수율 개선의 필요성이 있다.
또한, (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올과 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 커플링 반응에 이용되는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD)의 경우 낮은 수율 문제와 비용 측면에서 바람직하지 않다.
또한, N2 이성질체의 불순물로 인하여 API 재처리를 진행하여야 하는 문제가 있으며, 상기 합성법은 선형(linear) 공정으로서 각 공정을 거칠 때마다 수율이 나빠지는 문제뿐만 아니라 불순물이 재결정 시 제거되지 않으면 공정 첫 단계부터 새로 시작되어야 하는 등 중간의 공정에서 문제가 발생할 시 원인 파악 및 해결에 용이하지 않은 문제가 있었다.
특히, 상기 반응식 1에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드로부터 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 공정에서 중간 생성물인 "1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터"은 끈적거리는 오일(sticky oil)의 성상을 가지고 있어서 반응 완료 후 별도의 정제 공정을 거치지 않고 조질의 상태(crude)로 후속 공정이 수행되었다.
하지만 후속 API 공정에서 반응 순도 및 최종 API의 순도 개선을 위해서는 상기 중간 생성물인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터의 정제가 필요해졌다. 특히, N2 이성질체 등의 불순물들은 제거가 쉽지 않았기 때문에 중간 생성물의 정제가 반드시 필요한 실정이다.
이에 따라 여전히 생성물의 순도와 수율을 개선하면서, 기존의 선형 공정을 효과적인 병렬 합성(convergent synthesis)법으로 전환하기 위한 새로운 합성법의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명의 목적은 우수한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 사용될 수 있는 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 높은 수율 및 높은 순도로 생산하기 위한 적합한 방법을 제공하는 것에 있다.
[화학식 7]
Figure pat00016
상기 화학식 7에 있어서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
X는 C 또는 N이고,
Y는 N, O 또는 S이고,
m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여,
본 발명에 따른 일 측면은 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다:
1) 디메틸아세트아마이드(DMA) 용매의 존재 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링(coupling) 반응에 의해 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
2) 환원 조건에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
3) 화학식 6의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
[화학식 2]
Figure pat00017
[화학식 3]
Figure pat00018
[화학식 4]
Figure pat00019
[화학식 5]
Figure pat00020
[화학식 6]
Figure pat00021
[화학식 7]
Figure pat00022
상기 화학식 2 내지 화학식 7에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
R6는 치환 또는 비치환 알킬이고,
X는 C 또는 N이고,
Y는 N, O 또는 S이고,
L은 이탈기(leaving group)이며,
m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다.
상기 '알킬'이 치환된 알킬인 경우 치환기는 하나 이상일 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬옥시, 옥소, 비치환 설포닐 및 알킬로 치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식의 R1은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 수소, C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬일 수 있다. 상기 R5는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 또한, 상기 R6는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소일 수 있다. 상기 R5는 Cl일 수 있다. 또한, 상기 R6는 에틸기일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 이탈기(L)는 화학식 2의 화합물이 화학식 3과 같은 알코올계 화합물과 치환 반응 시 화학식 2의 화합물에 치환 위치를 제공하는 반응기로서, 이에 제한되는 것은 아니나 예를 들어 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(Oms), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 L은 Br일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 Y는 N 또는 O일 수 있고, m > 0, n > 0 및 m + n = 3 또는 4일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 Y는 N일 수 있고, m 및 n은 각각 2일 수 있다.
본 발명에 있어서, '화합물 또는 이의 염'을 지칭함에 있어서 상기 용어 '이의 염'은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 6의 화합물의 염 및 화학식 7의 화합물의 염은 각각 화학식 6의 화합물의 염산염 및 화학식 7의 화합물의 염산염일 수 있다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 1) 단계에서는 상기 화학식 4의 화합물은 디메틸아세트아마이드(DMA) 용매의 존재 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링(coupling) 반응에 의해 제조한다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링 반응은 DMA 용매 중에서 K2CO3를 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
상기 커플링 반응에 있어서, 반응 용매가 불안정하여 분해(decompose)되면 분해 생성물이 합성 반응의 반응물과 반응함으로써 불순물이 생성되기 때문에, 반응 생성물의 순도가 저하되는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 측면에서, 디메틸포름아마이드를 반응 용매로 하는 합성 반응 시 최대 합성 반응 온도 및 단열 온도 상승 정도가 디메틸아세트아마이드를 반응 용매로 하는 합성 반응 대비 최대 합성 반응 온도 및 단열 온도 상승 대비 더욱 높기 때문에, 상기 합성 반응의 반응 용매는 디메틸아세트아마이드를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링 반응 후에 결정화하는 단계를 포함하여 수득함으로써 높은 순도의 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화 시 사용하는 용매에 따라 결정화가 진행되지 않는 문제가 있을 수 있으며, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매를 포함하여 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 4의 화합물의 결정화 시 물 또는 메틸터셔리부틸에테르(MTBE)를 단독으로 사용하는 경우 결정화가 진행되지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 결정화를 위한 용매는 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 비극성 용매 및 물의 혼합 용매일 수 있다. 상기 결정화 용매로서 알코올계 용매, 에스테르계 용매, 비극성 용매와 물의 혼합 용매를 이용함으로써 화학식 4의 화합물을 결정화하고, 높은 수율의 화학식 4의 화합물을 수득하는 효과가 있을 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 '알코올계 용매'는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 부탄올 중에서 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 '에스테르계 용매'는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 및 이소프로필아세테이트 중에서 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 결정화를 위한 '비극성 용매'는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 펜탄, 헥산 및 헵탄 중에서 선택되는 1종 이상의 용매일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 결정화를 위한 용매는 에탄올, 아이소프로필아세테이트, 헵탄 및 물의 혼합 용매일 수 있다.
본 발명에 있어서, 2) 단계에서 환원 조건에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 제조한다.
환원 조건에서 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물이 혼합되면 화학식 4의 카르보닐(C=O) 작용기의 탄소 위치에서 화학식 5의 화합물의 Y로 표시되는 헤테로 원자와의 결합이 형성되고, 카르보닐 작용기가 환원되어 화학식 6의 화합물이 제조될 수 있으나, 본 발명의 기전이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 환원제의 존재 하에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물이 반응하여 화학식 6의 화합물을 제조한다.
상기 환원제는 예를 들어 소듐트리아세트옥시보로하이드로라이드(NaBH(OAc)3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 중에서 선택되는 적어도 하나 이상을 사용하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 화학식 4의 화합물과 환원제는 반응의 효율의 측면에서 1:5 내지 5:1의 당량비로 사용하는 것일 수 있다. 예를 들어, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1, 1:2 내지 2:1의 당량비로 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 단계 2)에서 화학식 6의 화합물의 수득 조건에 따라서 화학식 6의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 2)에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 반응을 종결한 후 결정화를 통해 화학식 6의 화합물의 염산염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 단계 2)에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물의 반응에 의해 제조되는 조질의(crude) 화학식 6의 화합물은 끈적거리는 오일의 성상을 나타낼 수 있으므로, 상기 반응을 종결한 후 결정화하는 단계를 더 포함하여 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 조질의 화학식 6의 화합물은 산성 조건에서 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건은 예를 들어 pH 3.0 이하의 조건, 구체적으로 화학식 3의 화합물 함유 용액의 pH가 1.0 내지 3.0이 되도록 산 화합물을 투입하여 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건의 형성을 위해 사용되는 산 화합물은 상기 화학식 6의 화합물의 구조 및 물성을 해치지 않는 범위 내에서 공지의 산 화합물을 사용할 수 있는 것이며, 상기 산 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 6의 화합물 함유 조질의 반응 생성물에 염산(HCl)을 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 염산은 1N 내지 8N의 농도의 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 염산은 3N 내지 6N의 농도의 것을 사용할 수 있다. 상기 염산의 농도가 너무 높으면 결정화 시 물의 사용량이 부족하여 B complex의 제거율이 불량하여 여과가 진행되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화는 이에 제한되는 것은 아니나, 25℃ 이하의 온도, 예컨대 0℃ 이상 25℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화는 0℃ 내지 20℃의 온도, 예컨대 10℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화는 반-용매법에 따라 수행하는 것일 수 있다.
상기 반-용매법에 따른 결정화를 위한 용매는 물; 메틸터셔러리부틸에테르(MTBE), 에틸아세테이트(EA), 디클로로메탄(DCM) 등과 같은 극성 유기 용매; 및 n-헥산 등과 같은 비극성 유기 용매로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 에테르계 단일 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '단일 용매'는 화학식 6의 화합물의 결정화를 위해 1종의 용매만을 첨가하는 것을 나타낸다. 이때 화학식 6의 화합물의 제조를 위한 반응 후 반응 용매를 증류하지 않고 결정화를 수행함으로써 반응기에 반응 용매가 잔류한 채로 결정화를 위해 1종의 용매를 추가하는 경우는 상기 '단일 용매'로부터 배제되지 않음은 통상의 기술자에게 자명하다.
또한, 상기 1종의 용매를 추가할 때 결정화 수율에 실질적으로 영향을 미치지 않는 수준의 미량의 이종의 용매가 포함되는 것 또한 단일 용매로부터 배제되는 것은 아니다. 예컨대, 결정화를 위해 추가한 총 용매의 부피를 기준으로 5 부피% 이하, 4 부피% 이하, 3 부피% 이하, 2 부피 % 이하, 1 부피 % 이하, 0.5 부피% 이하, 또는 0 부피%(즉, 전혀 포함되지 않음)의 함량으로 이종의 용매가 포함되는 것도 단일 용매의 사용으로 볼 수 있다.
상기 에테르계 용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 디이소아밀에테르, 에틸메틸에테르, 메틸프로필에테르, 메틸부틸에테르, 에틸프로필에테르 등의 디알킬에테르계 용매; 디페닐에테르, 아니솔 등의 아릴알릴에테르계 용매; 또는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등의 환형 에테르계 용매 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 에테르계 단일 용매는 메틸 터셔리부틸 에테르(methyl tert-butyl ether, MTBE)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 결정화에 필요한 양만큼 추가하여 결정화를 수행할 수 있으며, 용매의 사용량에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 결정화 대상의 용액의 4배 내지 10배의 양으로 사용하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구체예에 따르면, 조질의 화학식 6의 화합물 함유 반응 생성물에 4배 내지 8배, 구체적으로 6배의 MTBE를 추가하여 결정화를 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 3) 단계에서는 상기에서 수득된 화학식 6의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조한다.
3) 단계에서 상기 화학식 6의 화합물은 상기 2) 단계에서 반응 후 정제 및 결정화 단계 없이 조질의 반응 생성물을 그대로 사용하거나, 정제 및/또는 결정화하여 사용할 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 2) 단계에서 결정화를 통해 수득되는 화학식 6의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 화학식 6의 화합물의 염산염을 2) 단계의 반응물로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재 하에서 물, 극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매와 반응시켜서 에스테르기를 카르복실산기로 전환하는 것일 수 있다.
상기 카르복실산기로의 전환 반응을 위해 사용할 수 있는 극성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, n-부탄올, iso-부탄올, sec-부탄올, 및 tert-부탄올 등의 알코올계 용매, 클로로메탄 및 디클로로메탄 등과 같은 극성 비-알코올계 용매를 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환 반응에 메탄올을 사용하는 경우, 후속 API 공정 시 잔류되는 메탄올에 의해 메틸 에스테르형의 불순물이 생성될 수 있으며, 이에 따라 에탄올을 사용하여 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환을 위한 반응 용매로서 에탄올, 물, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합 용매를 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환 반응을 위해 사용할 수 있는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화바륨 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 염기는 수용액 상태로 이용하거나, 또는 고체 상태로 이용하는 것일 수 있다. 상기 고체 상태의 염기를 이용하는 경우 원료 보관 및 사용의 용이성의 측면에서 우수한 효과가 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, NaOH의 존재 하에서 상기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염과 에탄올을 혼합하고 40 내지 60℃의 온도에서 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 생성물의 순도의 측면에서 염기 3 내지 5 당량 및 용매 5 내지 7 당량의 사용량으로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 4) 상기 단계 3)에서 수득되는 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 산성 조건에서 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 단계 4)의 재결정화는, 수득되는 화학식 7의 화합물 또는 이의 염 함유 생성물, 예컨대 재결정화된 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 분획 내 디클로로메탄(DCM) 용매의 함량이 600 ppm 이하가 되도록 하기 위함일 수 있으나, 본 발명의 목적이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화 후 수득되는 분획 내 DCM 용매의 함량은 예를 들어 HPLC 를 통해 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염의 결정화는 산성 조건에서 수행한다. 상기 산성 조건은 예를 들어 pH 3 이하의 조건, 구체적으로 화학식 3의 화합물 함유 용액의 pH가 1 내지 3이 되도록 산 화합물을 투입하여 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건의 형성을 위해 사용되는 산 화합물은 상기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염의 구조 및 물성을 해치지 않는 범위 내에서 공지의 산 화합물을 사용할 수 있는 것이며, 상기 산 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염 함유 반응 생성물에 염산(HCl)을 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
상기 재결정화를 위한 용매는 예를 들어 물; 메틸아세테이트(MeOAc), 에틸아세테이트(EtOAc), 아이소프로필아세테이트(IPOAc) 등과 같은 에스테르 용매, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로필알코올(IPA) 등과 같은 알코올 용매, 메틸터셔러리부틸에테르(MTBE), 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 극성 유기 용매; 및 n-헥산, 자일렌(xylene) 등과 같은 비극성 유기 용매로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 물, 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매를 이용하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 물, 아이소프로필아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매를 이용하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 재결정 대상의 화합물 대비 물 4~6배(fold), 아이소프로필아세테이트 1~3배 및 에탄올 1~3배의 혼합 용매를 이용하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 재결정 대상의 화합물 대비 물 5배, 아이소프로필아세테이트 2배 및 에탄올 2배의 혼합 용매를 이용하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 상기 3) 단계에 잔류하는 용매와 동일한 종류의 용매를 포함하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 0~25℃의 온도에서 산 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 20~2℃의 온도에서 산 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 교반 없이, 또는 교반하면서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 예를 들어 산 화합물을 투입한 후 100 내지 500 rpm의 속도로 교반하면서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 산 화합물을 투입한 후 400 내지 500 rpm의 속도로 교반하면서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 예를 들어 100분 동안 산 화합물을 적가하면서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계는 10분 내지 60분 동안 산 화합물을 적가하면서 수행하는 것일 수 있다.
상기 재결정화 단계는 1회 이상 수행하여 생성물의 수율 및 순도를 우수하게 개선할 수 있다.
상기 재결정화 단계를 상기와 같은 조건으로 수행하면, 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 1회의 재결정만으로도 높은 수율 및 높은 순도의 생성물을 수득할 수 있는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 3의 화합물은 화학식 8의 화합물로부터 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pat00023
[화학식 8]
Figure pat00024
구체적으로, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 3의 화합물을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 빌스메이어-핵 반응(Vilsmeier-Haack reaction)의 시약를 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 화학식 8의 화합물에 염화포스포릴(POCl3) 및 디메틸포름아마이드(DMF)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 30℃ 이하의 온도에서 수행함으로써, 빌스메이어-핵 반응에 의한 발열 문제를 안정화시키는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물에 알데히드를 도입하는 반응은 다음의 단계로 제조될 수 있다.
1) 화학식 8의 화합물의 알코올기를 블로킹하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계,
2) 화학식 9의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계, 및
8) 화학식 10의 화합물에서 알코올기를 회복하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계
[화학식 8]
Figure pat00025
[화학식 9]
Figure pat00026
[화학식 10]
Figure pat00027
상기 화학식 10에서, Y는 알코올 보호기(alcohol-protecting group)이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물의 알코올기를 블로킹하지 않아도 알데히드가 도입되며 공정을 단순화하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있으나, 화학식 3의 화합물의 수율의 측면에서 화학식 8의 화합물의 알코올기를 알코올 보호기로 블로킹한 후 알데히드 도입 반응을 수행하는 것일 수 있다.
상기 화학식 8의 화합물에 알코올기를 블로킹하는 것은 공지의 알코올 블로킹 방법에 따라 수행할 수 있는 것이며, 그 방법에 특히 제한되는 것은 아니다.
이에 따라, 상기 화학식 8의 화합물에 도입되는 알코올 보호기(Y)는 공지의 알코올 보호기라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 아세틸기(-Ac), 트리메틸실릴기(-TMS) 및 터셔리부틸디메틸실릴기(-TBDMS) 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 알코올이 블로킹된 화학식 9의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계는, 알코올기가 블로킹되지 않은 화학식 5의 화합물에 알데히드를 도입하는 단계와 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
다음으로, 화학식 9의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 10의 화합물을 제조한 후 알코올 보호기에 따라 적합한 알코올 탈-블로킹제를 이용하여 알코올기를 회복하여 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제는 공지의 염기 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어 K2CO3, NaHCO3, 및 NaOH 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 알코올 회복 반응 시 사용되는 탈-블로킹제의 종류에 따라 반응 용매를 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제로서 K2CO3, NaHCO3, 및 NaOH 등과 같은 염기 물질을 사용할 때 반응 용매는 알코올계 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 알코올 탈-블로킹제로서 K2CO3, 및 NaHCO3 중 하나 이상을 사용할 때 반응 용매가 메탄올인 경우 알코올 회복 반응의 반응 시간 및 수율의 측면에서 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 8의 화합물에 아세틸클로라이드(AcCl)를 이용하여 알코올기를 블로킹한 후, POCl3 및 DMF를 이용하여 알데히드기를 도입한 후 알코올계 용매 하에서 K2CO3를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 8의 화합물에 아세틸클로라이드(AcCl)를 이용하여 알코올기를 블로킹한 후, POCl3 및 DMF를 이용하여 알데히드기를 도입한 후 메탄올 용매 하에서 K2CO3를 사용하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 이상과 같이 제조된 화학식 3의 화합물을 결정화를 통하여 높은 순도의 화학식 3의 화합물을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물은 각 단계 사이에 정제 과정 없이 일련의 단계를 통하여 제조되므로 결정화를 통하여 순도를 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화는 산성 조건에서 수행할 수 있다. 상기 산성 조건은 예를 들어 pH 4.0 이하의 조건, 구체적으로 화학식 3의 화합물 함유 용액의 pH가 3.0 내지 4.0이 되도록 산 화합물을 투입하여 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건의 형성을 위해 사용되는 산 화합물은 상기 화학식 3의 화합물의 구조 및 물성을 해치지 않는 범위 내에서 공지의 산 화합물을 사용할 수 있는 것이며, 상기 산 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 염산(HCl)을 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 물(H2O)과 염산(HCl)을 동시에 또는 순차적으로 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물 함유 반응 생성물에 물을 투입한 후 염산을 투입하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기에서 알코올기를 회복하는 반응을 종결한 후 반응 용매, 예컨대 메탄올을 증류한 후 화학식 3의 화합물의 결정화를 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기에서 알코올기를 회복하는 반응을 종결한 후 반응 용매, 예컨대 메탄올의 증류 없이 화학식 3의 화합물의 결정화를 수행할 수 있다. 알코올기를 회복하는 단계의 반응 용매 없이 결정화를 수행함으로써 화학식 3의 화합물의 손실을 줄여 수율을 개선하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 시 반응 온도는 10℃ 이하에서 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물의 결정화 시 반응 온도는 10℃ 이하이고, 염산의 적가는 2시간 미만, 예를 들어 1시간, 30분, 20분 또는 10분 이내로 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물은 화학식 11의 화합물을 탈알킬(dealkylation) 반응시켜서 제조하는 것일 수 있다.
[화학식 11]
Figure pat00028
상기 화학식 11에 있어서, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며, R7은 치환 또는 비치환 알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 R7은 C1~C4의 비치환 알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 R7은 메틸기일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 8의 화합물 또는 화학식 9의 화합물에 알데히드를 도입하는 방법과 동일한 방법에 따라 화학식 11의 화합물에 알데히드를 도입하여 제조할 수도 있으나, 상기 화학식 11의 화합물로부터 탈알킬 반응을 수행하여 화학식 8의 화합물을 제조하고, 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물에 알데히드를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조함으로써, 화학식 11의 화합물이 분해(decompose)되는 문제를 개선하여 대량 생산에 있어서도 높은 수율로 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물의 탈알킬 반응은 상기 R7의 알킬기를 알코올기로 치환하여 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있는 공지의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 그 방법과 이용되는 시약의 종류에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 11의 화합물의 탈알킬 반응은 예를 들면 브로민화 수소(HBr), 염화 알루미늄(AlCl3), 및 염화 철(III)(FeCl3)로부터 선택되는 것을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물 또는 이의 염은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 이용될 수 있으나, 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 이외에 다른 용도로도 사용될 수 있는 것이며, 본 발명의 용도가 스핑고신-1-인산 수용체 효능제에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법을 이용하면 화학식 7의 화합물을 높은 수율 및 높은 순도로 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실험예 2에 따라 염산의 적가 시간을 달리하였을 때 생성되는 결정의 SEM 사진이다.
도 2는 실험예 2에 따라 결정화 시 교반 속도를 달리하였을 때 생성되는 결정의 SEM 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드 (1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
Figure pat00029
반응기에 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(16.54 g, 57.5 mol), 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드(10 g, 47.9 mmol), K2CO3 (3.62 kg, 26.2 mol), 디메틸아세트아마이드(DMA, 50 mL, 5 fold)를 투입하고 내부 온도 25 ℃에서 16시간 반응시켰다.
HPLC로 반응 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드: N/D) DCM(100 ml, 10 fold)와 물(100 ml, 10 fold)를 투입하여 30분 동안 교반하여 첫번째 층분리를 진행하였다. 반응물에 물 (50 ml, 5 fold)를 투입하여 10분간 교반한 후 두번째 층분리를 진행하였다. 마지막으로 물 (50 ml, 5 fold)를 투입하여 10분간 교반한 후 층분리를 진행하였다.
반응 혼합물을 감압증류하여 DCM 증류를 진행하고 얻은 조질의(crude) 표제 화합물 함유 반응 혼합물에 EtOH (10 ml, 1 fold), IPOAc (10 ml, 1 fold), Heptane (60 ml, 6 fold) 혼합액을 투입한 후 내부 온도가 60℃가 되도록 한 후 1시간 동안 교반을 진행한 후 상온으로 냉각하였다. 내부 온도가 20℃가 된 후 1시간 동안 결정을 숙성시킨 후 여과를 진행한하였다. 여과된 고체를 물 (60 ml, 6 fold)로 2회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(20.3 g, Net yield 85 %)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 1.57 (d, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.33 (s, 1H).
실시예 2. 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염(1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)의 합성
Figure pat00030
반응기에 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(339.44 g, 0.82 mol), 트리에틸아민(TEA, 83 g, 0.82 mol)), DCM (1.36 L, 4 fold), MTBE(678 ml, 2 fold), 에틸 아이소니피코테이트(ethyl isonipecotate, 160.61 g, 1.02 mol)를 투입하였다. 30분 교반 후 NaBH(OAc)3 (268.5 g, 1.27 mol)를 첨가한 뒤 2시간동안 반응을 진행시켰다.
HPLC로 반응 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드: N/D) 내부 온도를 10 ℃로 냉각시킨 뒤 3N HCl (1.09 L, 4 equiv)를 적가하고 MTBE (2.04 L, 6 fold)를 투입하고 1시간 동안 숙성한 뒤 여과를 진행하였다. 여과된 고체를 물 (1.70 L, 5 fold)로 1회, 물 (1.02 L, 3 fold)로 1회 세척한 뒤 MTBE(1.70 L, 5 fold)로 1회, MTBE (1.02 L, 3 fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(462.8 g, Net yield 96 %)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.3 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.8-4.87 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.83-6.9 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.76(s, 1H).
실시예 3. 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 (1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride)의 합성
Figure pat00031
반응기에 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터(462.8 g, 0.78 mol), EtOH (1.40 L, 3 fold), 물 (0.92 L, 2 fold), DCM (0.09 L, 0.2 fold), NaOH (116 g, 2.90 mol)를 투입하였다. 내부 온도 60 ℃에서 2시간 20분동안 반응을 진행시키고 HPLC로 반응 IPC를 진행한 결과 반응이 완결되어(1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터: N/D) 내부 온도를 150℃로 냉각시켰다.
반응 혼합물에 DCM (0.60 L, 1.3 fold)를 투입 후 6 N HCl (0.50 L, 3.37 mol)를 1시간 45 분간 천천히 적가하여 용액의 pH 0.98 로 산성화시킨 뒤 MTBE (4.60 L, 10 fold)를 투입하여 결정화를 진행하였다. 내부 온도를 5℃로 냉각하고 45분간 숙성 후 여과한 뒤 물 (2.06 L, 5 fold)로 2회, MTBE (1.24 L, 3 fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(435.6 g, Net yield 99 %)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.56 (d, 6H), 2.2 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.72(s, 1H).
실시예 4.
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 (1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride)의 결정화
Figure pat00032
반응기에 실시예 3(5.10 kg, 9.0 mol), EtOH (0.77 L, 2 fold), 물 (1.92 L, 5 fold), IPOAc (0.77 L, 2 fold), NaOH (54.4 g, 1.36 mol)를 투입하였다. 내부 온도 45℃에서 1시간 동안 가열한 뒤 내부온도를 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 6 N HCl (290 ml)를 1시간 50분간 적가하여 용액의 pH를 1.05 로 산성화시킨 뒤 50분간 숙성한 후 여과를 진행하였다. 여과한 고체를 물 (1.92 L, 5 fold)로 2회, MTBE (1.15 L, 3fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(368 g, GMP step yield 79 %)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): 1.56 (d, 6H), 2.2 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.72(s, 1H).
실험예 1. 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드의 합성 시 반응 용매에 따른 수율 평가
상기 실시예 1의 합성 반응 시 반응 용매에 따른 반응 생성물의 수율 및 반응 생성물의 순도에 대한 평가를 진행하였으며, 평가 결과를 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
하기 표 1 및 표 2에서 "SG40"은 "1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드"를 나타낸다.
Entry 반응용매 반응시간
(hour)		 HPLC
(PAR %)
RT15 min
Dimer IMP.		 SG40
1 DMF 5 2.61 97.39
16 5.23 94.77
2 DMA 5 0.37 99.63
16 0.42 99.58
SG40 HPLC
(PAR %)		 SG40 HPLC
(PAR %)
DMF 용매
사용 batch		 RRT 0.88 0.06 DMA 용매
사용 batch		 RRT 0.88 0.02
N2 isomer 0.04 N2 isomer 0.05
RT15.0 4.90 RT15.0 0.13
RRT 1.44 0.27 RRT 1.44 0.28
Purity 84.57 Purity 86.97
상기 표 1에서와 같이, DMF 하에서 합성 반응 시 불순물의 함량이 2.6%에서 5.3%로 증가되는 반면, DMA 하에서 합성 반응 시 불순물의 함량이 0.4%로 이의 생성이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 표 2에서와 같이, 합성 반응 시 DMA 용매를 사용함으로써 수득되는 생성물의 순도 또한 개선할 수 있는 것으로 확인되었다.
한편, 위와 같이 DMF 반응 용매 하에서 합성 반응을 수행한 후 수세 과정을 통해 불순물의 제거 정도를 평가한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
W/U 수세
(횟수) 		DMF 반응 후 W/U
Layer 		HPLC
(PAR %)
RT15 min
Dimer IMP. 		SG40
1 DCM 4.91 95.09
H2O 38.45 61.55
2 DCM 4.76 95.24
H2O 99.18 0.82
3 DCM 4.58 95.42
H2O 77.87 22.13
상기 표 3에서와 같이, DMF 용매 하에서 합성 반응을 수행하였을 때 반응 생성물을 3회 세척을 진행하여도 불순물의 함량이 4.91%에서 4.58%로 저감될 뿐이어서 세척을 통해서는 쉽게 제거되지 않는 불순물인 것으로 확인되었다.
이에 따라, 상기 합성 반응 시 생성물의 수율 및 순도의 측면에서 반응 용매는 DMA를 이용하는 것이 바람직함을 확인하였다.
실험예 2. 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 결정화 조건의 평가
최종적으로 제조되는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 불순물을 0.10% 이하로 개선하고, DMC 용매의 잔류랑을 600 ppm으로 제한하여 관리하기 위해 결정화 조건에 대한 평가를 진행하였다.
[결정화 용매에 대한 평가]
결정화 시 DCM의 사용량을 0.1 fold 에서 0.5 fold까지 증가하였을 때의 생성물 수율과 순도를 평가하여 그 결과를 하기 표 4에 나타내었으며, 생성물 내 잔류 용매를 측정한 결과를 표 5에 나타내었다.
하기 표 4 및 표 5에서, "SG50"은 "1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염"을 나타낸다.
Solvent temp.
(℃)		 투입시간
(min)		 HPLC (Area %) Yield (%)
RRT -
0.88 0.91 SG70 1.39 1.44 SG50
SM(Starting material) 0.135 0.039 99.050 0.085 0.095 0.031 -
IPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.135 0.032 99.299 0.079 0.059 0.019 85
DCM 0.1foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.141 0.032 99.286 0.081 0.055 0.014 83.5
DCM 0.2foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.149 0.044 99.251 0.083 0.058 0.011 87
DCM 0.3foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.145 0.047 99.254 0.085 0.051 0.017 84.5
DCM 0.5foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.155 0.026 99.287 0.082 0.055 0.015 88.5
Solvent temp.
(℃)		 투입시간
(min)		 잔류용매 (NMR %)
DCM EtOH EtOAc
SM
IPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 - 0.31 0.37
DCM 0.1foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.04 0.28 0.33
DCM 0.2foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.08 0.22 0.25
DCM 0.3foldIPOAc 2.0fold
EtOH 3.0fold
Water 5.0fold		 20~25 120 0.13 0.21 0.23
상기 표 4에서와 같이, DCM의 사용량이 증가하였을 때 유사한 수준의 수율과 순도가 얻어지는 것으로 확인되었으며, 표 5에서와 같이, DCM이 0.1 fold 사용되는 경우 400 ppm 수준으로 잔류하는 반면 0.2 fold 사용되는 경우 800 ppm 수준으로 잔류하는 것으로 확인되었다.
이에 따라, DCM은 0.1 fold 이하의 수준으로 사용되어야 하지만, 표 4에서 DCM을 사용하지 않는 경우에 순도의 측면에서 유의미한 차이가 없기 때문에 DCM을 사용하지 않고 결정화하는 것이 바람직할 수 있음을 확인하였다.
[염산의 적가에 소요되는 시간에 대한 평가]
결정화 공정에서 염산이 투입되는 시간에 따른 입자의 형상을 확인하였다. 염산을 10~60분동인 투입하여 생성되는 결정을 비교하였으며, Easymax에서는 500rpm의 교반속도에서 30분동안 염산을 적가하는 경우에 입자의 형상이 균일하게 얻어지는 것을 확인하였다(도 1).
[염산 적가 온도에 대한 평가]
염산을 투입하는 온도를 달리하여 반응 생성물의 순도와 수율 및 잔류 용매를 평가하여 그 결과를 각각 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다.
하기 표 6에서 "SG70"은 "1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 결정"을 나타낸다.
Solvent 염산 투입 온도
(℃)		 염산 투입 시간
(min)		 숙성 온도
(℃)		 Purity
(%)		 Yield
(%)		 HPLC (Area %)
0.89 0.91 0.98 SG70 SG70뒤 1.39 1.44
13.9' 13.9' 14.5' 14.7' 14.9' 15.6' 16.5'
SM 0.142 0.108 0.023 98.933 0.092 0.088 0.103
IPOAc 2.0fold
EtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 30 25 99.174 87.6 0.142 0.087 0.015 99.174 0.077 0.075 0.068
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 20 30 20 99.066 91.0 0.147 0.085 0.026 99.066 0.082 0.067 0.070
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 10 30 10 98.997 88.3 0.148 0.098 0.023 98.997 0.085 0.092 0.084
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 30 5 98.892 95.6 0.144 0.090 0.015 99.130 0.072 0.078 0.080
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 60 25 99.167 84.3 0.152 0.076 0.022 99.154 0.076 0.071 0.065
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 60 5 99.091 93.6 0.145 0.093 0.016 99.096 0.070 0.080 0.089
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 10 25 99.065 89.3 0.139 0.088 0.025 99.087 0.075 0.074 0.067
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 10 5 98.969 91.3 0.149 0.096 0.024 98.992 0.074 0.092 0.089
Solvent 염산 투입 온도
(℃)		 염산 투입 시간
(min)		 숙성 온도
(℃)		 Purity
(%)		 Yield
(%)		 잔류용매
IPOAc
(%)		 EtOH
(%)
IPOAc 2.0fold
EtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 30 25 99.174 87.6 0.37 0.23
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 20 30 20 99.066 91.0 0.52 0.29
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 10 30 10 98.997 88.3 0.96 0.48
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 30 5 98.892 95.6 1.31 0.61
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 60 25 99.167 84.3 0.35 0.23
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 60 5 99.091 93.6 1.27 0.62
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 25 10 25 99.065 89.3 0.41 0.23
IPOAc 2.0foldEtOH 2.0fold
Water 5.0fold		 5 10 5 98.969 91.3 1.21 0.56
상기 결과를 통해, 염산의 적가 시 반응기 내부 온도가 20-25℃인 것이 생성물의 순도 및 수율의 측면에서 가장 바람직함을 확인하였다.
[교반 속도에 대한 평가]
결정화 공정에서 교반 속도에 따른 영향을 확인하였다. Easymax에서 100~500rpm으로 교반 속도를 비교하였다. 교반 속도가 낮은 경우에는 생성되는 결정이 결정화기 하부에 침전되는 현상이 나타났으며 이러한 이유로 교반 속도가 낮아서 원활하게 교반이 되지 않는 경우에는 불균일한 결정이 생성되는 것을 확인하였다(도 2).

Claims (8)

  1. 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
    1) 디메틸아세트아마이드(DMA) 용매의 존재 하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 커플링(coupling) 반응에 의해 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계,
    2) 환원 조건에서 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
    3) 화학식 6의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
    [화학식 2]
    Figure pat00033

    [화학식 3]
    Figure pat00034

    [화학식 4]
    Figure pat00035

    [화학식 5]
    Figure pat00036

    [화학식 6]
    Figure pat00037

    [화학식 7]
    Figure pat00038

    상기 화학식 2 내지 화학식 7에서,
    R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
    R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
    R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
    R6는 치환 또는 비치환 알킬이고,
    X는 C 또는 N이고,
    Y는 N, O 또는 S이고,
    L은 이탈기(leaving group)이며,
    m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R2는 할로겐이고,
    R3 및 R4는 각각 수소 또는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고,
    R5는 할로겐이고,
    R6는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고,
    X는 N이고,
    Y는 N이고,
    L은 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I), 메탄설포네이트(Oms), p-톨루엔설포네이트(OTs) 및 트리플루오로메탄설포네이트(OTf)로부터 선택되는 이탈기인 것인 제조방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    4) 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 산성 조건에서 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 재결정화된 화학식 7의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 분획 내 디클로로메탄(DCM) 용매의 함량은 600 ppm 이하인 것인 제조방법.
  5. 청구항 3에 있어서,
    상기 재결정화를 위한 용매는 물, 에스테르 용매, 알코올 용매 또는 이들의 혼합 용매를 포함하는 것인 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 재결정화를 위한 용매는 물, 아이소프로필아세테이트 및 에탄올을 포함하는 것인 제조방법.
  7. 청구항 3에 있어서,
    상기 재결정화 단계는 0~25℃의 온도에서 산 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 것인 제조방법.
  8. 청구항 3에 있어서,
    상기 재결정화 단계는 100 내지 500 rpm으로 교반하는 것을 포함하는 것인 제조방법.
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