JP2021511380A - 腫瘍増殖を抑制するためのミナプリンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
図の凡例
「放射線療法」という用語は、当技術分野で一般的に使用され、内部および外部放射線療法、放射線免疫療法を含む複数のタイプの放射線療法を意味し、そしてX線、γ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位元素、およびその他の電離放射線を含む様々なタイプの放射線の使用を意味する。本明細書で使用されるとき、「放射線療法(irradiation therapy)」、「放射療法(radiation therapy)」、「放射線治療(radiotherapy)」、「照射(radiation)」および「放射(irradiation)」という用語は、特別の定めがない限り、これらのタイプの放射療法のすべてを含む。放射線治療装置には、わずかに異なる方法で作動する様々なタイプがある。放射線療法の回数と期間は、がんの種類と体内のどこにあるかに依存する。表在性皮膚がんの場合、数回の短時間の処置を要するのみである場合があり、体の奥深くにあるがんの場合は、より長期にわたる処置が必要となる場合がある。
ミナプリン二塩酸塩は、様々なうつ状態の処置に有効であることが証明されている向精神薬である。ミナプリンは、ほとんどの抗うつ薬と同様に、行動絶望に拮抗する。ミナプリンは、心毒性、眠気、および体重増加が比較的少ないと報告されているアミノ−フェニルピリダジン抗うつ薬である。より詳細には、ミナプリンは、心毒性、眠気、および体重増加が比較的少ないと報告されているアミノ−フェニルピリダジン抗うつ薬である。他の抗うつ薬処置と同様に、ミナプリンはβ-アドレナリン受容体機能を減衰させる。研究によって、ミナプリンは記憶の固定を改善し、この効果は繰り返して薬剤投与することで増強されることも示されている。さらに、記憶の固定に対するミナプリンの効果は、そのドーパミン作用に関連している。ミナプリンはセロトニン2型受容体とドーパミンD1およびD2型受容体に結合する。それはまた、セロトニン再取り込みポンプにも結合する。従って、ミナプリンはドーパミンおよびセロトニン両方の再取り込みを阻害する。それはまた、僅かではあるが、コリン様作用もある。よって、ミナプリンは気分を明るくするおよび脳の認知力を高める特性の両方を示し得る。また、MAO−A(RIMA)の可逆的阻害剤としても作用する。また、アセチルコリンエステラーゼを阻害することもわかっている。この化合物の調製は、米国特許第4,169,158号明細書に説明されており、これは、引用によって本明細書に包含される。
LOPA87、VP331、RN−1026、SG6163F、VP450およびVP43は、CEAライブラリーから得られている。LOPA87の7つのアナログ(LOPA90、LOPA93、LOPA 94、LOPA 101、LOPA104、LOPA105、LOPA106)およびSG6163Fの3つのアナログ(SG6144、SG6146および5 SG6149)も同定された。
本発明の組成物に使用できるミナプリン二塩酸塩のアナログは、式:
R1は水素原子または低級アルキル基であり;
R2はアリールまたは置換アリール基であり;
Nは2または3であり;および
YおよびZは同じまたは異なる低級アルキル基であり、または式:
で示される3−アミノアルキルアミノ−4−アルキル−6−アリール−ピリダジン類である。
本発明は、がん細胞のIR媒介性の細胞共食い(IRCCE)を強化するための、上記同定した化合物(特に表1および2で強調)のインビトロでの使用を開示する。
IR媒介性の細胞共食いは、任意の従来の手段によって評価できる。具体的には、この活性は、顕微鏡下で細胞を研究することによって(免疫蛍光または免疫組織化学によって)、および細胞の貪食事象またはセル-イン-セルシステムを視覚的に検出することによって評価できる。あるいは、それは、前記細胞の、p53、p53β、p53γ、およびΔ40TP53およびΔ133TP53などのN末端トランス活性化ドメインを欠くp53のN末端アイソフォームからなる群から選択されるタンパク質の発現レベルを測定することにより、またはプリン作動性P2Y2受容体の発現レベルまたは活性を測定することにより、および/または前記細胞によって分泌される細胞外ATPを測定することにより評価でき、これは国際公開第2014/006227号に記載され、後者は引用により本明細書に包含される。
・IR媒介性の細胞共食いの強化のための、がんに罹患している患者における使用のため
・腫瘍免疫原性の強化のための、放射線療法処置を受ける予定である、または受けたことがある対象における使用のため
・有意な防御的抗がん免疫応答の誘導のための、放射線療法処置を受ける予定である、または受けたことがある対象における使用のため
・放射線療法処置の増強のための、それを必要とする対象における使用のため
・放射線療法と組み合わせたがんの処置のための、それを必要とする対象における使用のための、上記の表1および2中の化合物(その中でミナプリン二塩酸塩)もしくはそれらのアナログ、またはそれらを含有する任意の医薬組成物を開示する。
・がんに罹患している患者の処置に使用するため、
・がん患者における有意な防御的抗がん免疫応答の誘導に使用するための
ミナプリン二塩酸塩、またはそれを含有する任意の医薬組成物を提供するものである。
本発明はまた、がん患者を処置するための方法を対象とし、前記患者に有効量のミナプリン二塩酸塩またはそれを含有する任意の医薬組成物を投与することを含む。実際のところ、前記抗うつ薬は、それ自体で有意な防御的抗がん免疫応答を有することが本発明者らによって示された。
化学物質、細胞株および培養条件
特に明記しない限り、化学物質はSigma-Aldrichから購入した。抗生物質、培地、細胞培養用の補足物はLife Technologiesから入手した。ベンジルオキシカルボニル−Val−Ala−Asp(OMe)−フルオロメチルケトン(Z−VAD−fmk)はBachemからのもので、組換えマウスTNF−アルファはR&Dシステムからのものである。ヒト結腸がんHCT116細胞は、マッコイの5A培地で培養し、マウス線維肉腫細胞株L929は、ダルベッコの改変イーグル培地で培養した。すべての培地に、10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)、10mM HEPESバッファー、2mM L−グルタミン、10U/mLペニシリンナトリウム、および10μg/mL硫酸ストレプトマイシンを添加した。
細胞を6ウェルプレート、12ウェルプレート、または25cm2のフラスコに播種し、γ線照射装置IBL−637(Cs137、1グレイ/min、ガンマ CIS-Biointernational、IBA、サクレイ、フランス)を用いて指示された線量で照射した。
培養培地を除去後、HCT116細胞を、10μMの5−クロロメチルフルオレセインジアセテート(CMFDA、緑色蛍光)または5−(および−6)−(((4−クロロメチル)ベンゾイル)アミノ)テトラメチルローダミン(CMTMR、赤色蛍光)(Molecular Probes-Life Technologie)を含む予め温めた培地で、37℃で45分間インキュベートした。その後、HCT116細胞を予め温めた培地で2回すすぎ、37℃で1時間インキュベートした。染色細胞を指示通りに処理し、細胞死のプロファイリング分析のために培養した。
未処理HCT116細胞をCMFDA(緑色蛍光、CMFDA+)またはCMTMR(赤色蛍光、CMTMR+)で標識し、処理HCT116細胞をCMFDA(緑色蛍光、CMFDA+)で標識した。以下の細胞混合を行った。未処理CMTMR+HCT116細胞を未処理CMFDA+HCT116細胞と混合した、または未処理CMTMR+HCT116細胞を処理CMFDA+HCT116細胞と混合した。次に、細胞をROCKの薬理学的阻害剤、Y27632(30μM)、汎カスパーゼ阻害剤、Z−VAD−fmk(ZVAD、100μM)、カスパーゼ1の阻害剤、Ac−YVAD−cmk(YVAD、100μM)、ネクロプトーシス阻害剤、ネクロスタチン−1(NEC1、30μM)、オートファジーを阻害する液胞型H(+)−ATPアーゼ(V−ATPase)の阻害剤、バフィロマイシンA1(BafA1、50nM)、抗有糸分裂活性を有するCdksの阻害剤、ロスコビチン(Rosco、10μM)の存在下または不存在下で24時間共培養した。24時間共培養した後、剥離した細胞と付着した細胞の両方を採取し、ヘキスト33345(10μg/mL)で1時間、37℃の温めた完全培地で染色した。ホスファチジルセリン(PS)暴露および原形質膜透過性を検出するために、標識HCT116細胞を製造業者の推奨に従って、ビオチン−アネキシンV(BD Pharmingen)、0.5μgBV786−ストレプトアビジン(BD Biosciences)および3μDRAQ7(BioStatus)を用いて25℃で15分間連続的にインキュベートした。PBS溶液で洗浄後、イメージングフローサイトメーターFlowSight(登録商標)(Amnis(登録商標)、EMD Milliporeの一部)を使用して試料を直ちに分析した。INSPIREソフトウェアを使用して、20倍の倍率でデータを取得した。
PSの暴露、原形質膜の透過性および細胞周期進行を検出するために、特定の蛍光プローブ(FITC共役型アネキシンV、ヨウ化プロピジウム、およびヘキスト33342など)で順次標識した共培養後の細胞をフローサイトメトリーによって分析した。剥離した細胞と付着した細胞の両方を採取し、ヘキスト33345(10ug/mL)で1時間、37℃の温めた完全培地で染色した。PBSで洗浄後、HCT116細胞を製造業者の指示のとおりフルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合アネキシンV(BD Biosciences)およびヨウ化プロピジウム(PI、1μg/mL)(Sigma)を追加した1×結合バッファーに懸濁した。次に、LSRIIフローサイトメーター(Becton Dickinson)およびFlowJoソフトウェアv10を使用して試料を分析した。共焦点蛍光顕微鏡法では、HCT116細胞を3.7%パラホルムアルデヒド−PBSで15分間共培養した後に固定し、1μg/mLヘキスト33342(Invitrogen)で15分間対比染色した。次に、細胞をアポクロマート63×1.3 NAおよび63×1.15 NA油浸対物レンズを備えた共焦点SPE顕微鏡で分析した。Leica Aplication Suite(LAS)ソフトウェア(Leica Microsystems)を使用した。
全細胞タンパク質を溶解バッファー(1%NP40、20mmol/L HEPES、10mmol/KCl、1mmol/L EDTA、10%グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤錠剤を含有する)で抽出した。タンパク質抽出物(30μg)を4〜12%NuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)ビス−トリスゲル(Life Technologies)上で泳動させ、4℃でイモビロンポリビニルジフルオリド(PVDF)膜(Thermo Scientific)に転写した。ブロッキング後、Cell Signaling Technologyから入手したカスパーゼ−3(#9662)、切断されたカスパーゼ−3(Asp175)(#9661)、ミオシン軽鎖2(MLC2)(#3672)、ホスホ−MLC2(Ser19)(#3675)、LC3 A/B(#4108)、p−(S)−CDK基質(#9477)に特異的な一次抗体と共に膜を4℃で一晩インキュベートした。GAPDHに対する抗体(#MAB374)はMilliporeから購入した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスまたは抗ウサギ(Southern Biotechnology)抗体を1時間インキュベートし、スーパーシグナルウエストピコ(登録商標)試薬(Thermo Fisher Scientific)またはImageQuant LAS 4000ソフトウェア支援イメージャー(GE Healthcare)を使用したECLTMプライムウエスタンブロッティング検出システム(GE Healthcare)で明らかにした。
各実験は少なくとも3回繰り返しており、同様の結果を得ている。特に明記しない限り、図は1つの代表的な実験からの定量的データを示している(平均±標準誤差、n = 3)。データをPrism v.5.03(GraphPad Software、La Jolla、CA、USA)によって分析した。統計的有意性を、両側スチューデントのt検定によって評価した。すべての実験で、p値<0.05を統計的に有意であると見なした。
マルチスペクトルイメージングフローサイトメトリーを用いた細胞死のプロファイリング分析により、非細胞自律および細胞自律死モダリティの同時検出が可能になる。細胞がNCAプロセスを経て死ぬ能力によって、我々が概念的な観点から細胞死プロセスを検討するための方法論的アプローチを再考することにつながった。実際、考慮すべき形態学的および/または生化学的パラメーターの選択、ならびに事前に事前定義された細胞死、予想される結果を検出するために使用される技術的アプローチでは、細胞共食いまたはエントーシスなどの新しい致死プロセスを特定することができないか、またはめったにできない。放射線治療の分野もこの問題に直面している。確かに別個の研究において、照射によってアポトーシス、オートファジー細胞死、壊死、または有糸分裂死などの多くの致死プロセスの開始を引き起こすことができることが明らかになった(非特許文献35、36)。最近別個の研究において、同じ細胞タイプを同じ線量で照射するとアポトーシスを引き起こす可能性があり(非特許文献37)、有糸分裂死を引き起こす可能性もあることが明らかになった(非特許文献38)。以前の研究では、照射後に非常に速やかに観察されたアポトーシスおよび有糸分裂死の発生は、より長期的に観察されたクローン原性生存と相関しないことが明らかになった(非特許文献35)。これらの研究は照射細胞の排除に関与する未知の致死プロセスの存在を浮き彫りにした。さらに、腫瘍増殖の制御および転移細胞の排除における細胞共食いおよびエントーシスの影響を明らかにする出版物の数が増加しているため、NCADのこのプロセスの開始を追跡することが求められている。
非照射CMTMR+細胞(図2D)および照射CMFDA+細胞(図2E)で、死にかかっているの細胞(アネキシンV+DRAQ7−およびDRAQ7+細胞)の頻度が増したので、オートファジーが、非照射および照射細胞の両方を死から救うのに寄与する電離放射線によって誘発される生存細胞メカニズムであることを明らかにした。さらに、処理細胞および未処理細胞の細胞周期の進行の同時分析により、細胞死の誘導は、照射CMFDA細胞のG1停止からのエスケープに関連し、SおよびG2/M期での蓄積につながることを示した(図2F、2Gおよび2J)。全体のまたはCMTMR+細胞集団では細胞周期の変化は検出されず、細胞周期の変化は照射細胞でのみ検出されることを明確に示している(図2F、2G、および2I)。古典的なフローサイトメトリー分析(補足図2A〜2B)でも確かめられたこれらの結果は、電離放射線照射後、照射および非照射がん細胞の両方がカスパーゼ1依存性細胞死を受けることを示している。まとめると、これらの結果は、直接的な細胞殺傷およびバイスタンダー効果によって同時にがん細胞を排除する抗がん剤の能力を浮き彫りにした。
我々は先にミナプリンが細胞共食いとしても知られているIV型細胞死モダリティの誘導を促進することを明らかにした。がん細胞をミナプリンで処理したときに検出されるこの非細胞自律死は、電離放射線(IR)の存在下で大幅に増加するため、従来の抗がん処理(放射線療法など)に反応して誘発される、非細胞自律がん細胞殺傷を強化するミナプリンの能力を明らかにしている。
材料および方法
ミナプリンはJean-Christophe Cintratから入手した。CT26腫瘍細胞は、10%熱不活化ウシ胎児血清(FBS)、10mM HEPESバッファー、2mM L−グルタミン、10U/mLペニシリンナトリウムおよび10μg/mL硫酸ストレプトマイシンを添加したRPMI培地で培養した。
腫瘍内注射のために、3×106個のBalb/c由来のCT26腫瘍細胞を8週齢のBalb/cマウス(Janvier Laboratories)に皮下移植した。6日後、10μMのミナプリンまたは対照のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を腫瘍(20μL)内に注射し、腫瘍体積を週3回評価した。腹腔内注射のために、5×105個のBalb/c由来のCT26腫瘍細胞を8週齢のBalb/cマウス(Janvier Laboratories)に皮下移植した。12日後、腫瘍担持マウスに異なる濃度のミナプリン(0.3、1、3および10mg/kg)またはPBSを腹腔内注射した。腫瘍体積も週3回評価した。実験は無作為化し、EU指令63/2010に従って実施し、ギュスターブルーシーがんセンターの倫理委員会(CEEA IRCIV/IGR No.26)によって承認された。
試料サイズを推定するもしくは試料を含める/除外するための統計的方法または基準を使用しなかった。研究者らは、実験および結果評価の間、グループの割り当てについて盲検ではなかった。結果を平均値±標準誤差として表す。統計的有意性を決定するために、P値の計算に2元配置分散分析(図7A)およびログランク(マンテルコックス)(図7I)検定を使用した。Prism 6ソフトウェアを生存グラフおよび統計的有意性の生成に用いた。統計的有意性を**p値<0.01または*p値<0.05として定めた。
結果
Claims (6)
- がんの予防または処置に使用するための、それを必要とする対象におけるミナプリン二塩酸塩。
- 前記対象が脳がん、胃がん、頭頸部がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、前立腺がん、結腸がん、非ホジキンスリンパ腫、肉腫、精巣がん、急性非リンパ性白血病または乳がんに罹患している、請求項1に記載の使用のためのミナプリン二塩酸塩。
- 注射可能な医薬組成物の形態である、請求項1または2に記載の使用のためのミナプリン二塩酸塩。
- 全身または腫瘍内に投与される注射可能な医薬組成物の形態である、請求項1〜3に記載の使用のためのミナプリン二塩酸塩。
- がんを予防または処置することを目的とする医薬品を調製するための、それを必要とする対象におけるミナプリン二塩酸塩の使用。
- がんに罹患している対象を予防または処置するための方法であって、ミナプリン二塩酸塩の有効量を含有する医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
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