JP2014506929A - 三環式キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
式(I)の実施形態
1態様において、本発明は、下記式(I)の構造を有する化合物群または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
XはNまたはCR1であり;
YはNまたはCR2であり;
ZはO、SまたはNHであり;
R1はHまたはC1−6−アルキルであり;
R2はHまたはC1−6−アルキルであり;
R3は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、(a)C1−8−アルキルまたはC2−8−アルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Raおよび−SO2NRbNRcからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;(b)C3−8−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−NReRf、−NHC(O)Re、−NHC(O)NHRe、−NHC(O)ORe、−NHSO2Rd、−C(O)NHReおよび−SO2NHNReからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R4は、
(a)フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであり、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルは、1以上のR5で置換されていても良く;または
(b)5から16員の単環式、二環式もしくは三環式複素環であり、複素環は1以上のR6で置換されていても良く;
R5は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、C1−6−アルキル、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg、S(O)2NRhRi、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、S(O)2NH(C1−6−アルキル)、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、1以上のR7で置換されていても良く;
R6は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、C3−8シクロアルキル、ORj、SRj、C(O)Rj、C(O)NRkRl、C(O)ORj、NRkRl、NRkC(O)Rj、S(O)2Rj、NRkS(O)2RjもしくはS(O)2NRkRlであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールは、単独でまたは別の部分の一部として、独立にCN、ハロ、ヘテロアリール、ベンジルおよびC1−6アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R7は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、オキソ、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、OC(O)Rm、OC(O)NRnRo、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)Rm、S(O)NRnRo、S(O)2Rm、NRnS(O)2RmもしくはS(O)2NRnRoであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、独立にCN、ハロおよびC1−6アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Raは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
RbおよびRcは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rdは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
ReおよびRfは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rgは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rmは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RnおよびRoは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
ただし前記化合物は、6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オンではない。
R5はハロ、C1−6−アルキル、C1−6ハロアルキルもしくはORgであり、;pは0または1であり;R7はCN、NO2、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)2Rm、NRnS(O)2RmもしくはS(O)2NRmRoであり;qは0または1である。
R4は、
R5はハロ、C1−6−アルキル、C1−6ハロアルキルもしくはORgであり;RgはH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;RhおよびRiは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;pは0、1もしくは2である。
1実施形態において、本発明は、一部において、の構造を有する化合物の群に関するものである。
R4は
1実施形態において、本発明は、一部で、下記式(III)の構造を有する化合物の群に関するものである。
R4は
1実施形態において、本発明は、一部で、下記式(IV)の構造を有する化合物の群に関するものである。
R4は
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−アニリノ−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−4−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−メトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
tert−ブチル7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート;
6−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−アリル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−シクロヘキシル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(2−クロロフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e]テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
3−{[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−シクロヘキシルベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−エチルベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピリジン−4−カルボキサミド;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−クロロ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−メチルフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−エチルブチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(チオフェン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
(3aS,10aS)−8−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3,3a,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c][1]ベンゾアゼピン−4(1H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(2,2−ジフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{1−[1−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル]シクロブチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−メチル−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
(1R)−オクタヒドロ−2H−キノリジン−1−イル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
2−[シクロプロピル(メチル)アミノ]エチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[(1R,5S)−7−エチル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−オキソ−1,4−ジヒドロシンノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
メチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジクロロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−オキソ−3−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−7−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジフルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
3−[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリル;
3−[(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)(シクロプロピル)アミノ]プロパンニトリル;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロペンチルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2,2−ジフルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(プロパン−2−イルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド;
2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2−アセチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−メチル−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド;
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(プロパン−2−イル)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルカルボニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ヒドロキシアセチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
7−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−スルホンアミド;
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(エチルスルホニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸;
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
2−{[7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;および
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(6−メチルキノリン−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
のような式(I)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、それの例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、弱い部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
別の態様において本発明は、代表的には式(I)の化合物および医薬として許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのwee−1ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
本発明はさらに、1以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1A
3−(2−クロロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
NaH(5.26g、131mmol)をエチル4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート(20.0g、94mmol、US2005/0020590)のN,N−ジメチルホルムアミド(700mL)中溶液に0℃で加えた。10分後、1−クロロ−2−イソシアナトベンゼン(15.9mL、131mmol)を混合物に滴下した。反応液を昇温させて室温とし、6時間撹拌した。反応混合物をブライン(200mL)および水(1000mL)で希釈し、エーテルで抽出した(700mLで2回)。水層を5%クエン酸で酸性とし(pH=4から5まで)、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を水(2回)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して大半の溶媒を除去した。混合物を濾過し、固体を冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥機乾燥して標題化合物を得た。
2−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1A(15.9g、49.6mmol)のPOCl3(55mL、590mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(55mL、315mmol)中混合物を90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を氷および飽和NaHCO3で注意深く処理し、酢酸エチルで抽出した。2層に懸濁した不溶物を濾過し、エーテルおよび水で洗浄し、乾燥機乾燥して標題化合物を得た。濾液における2層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/エーテルで磨砕して(2回)、追加の標題化合物を得た。
3−(2−クロロフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
2,2−ジメトキシエタンアミン(0.744g、7.08mmol)および実施例1B(1.20g、3.54mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物を80℃で40分間加熱した。混合物を濃縮し、NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
アセトニトリル(8mL)中の実施例1C(0.558g)を濃HCl(0.10mL)で処理した。混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて160℃で15分間加熱した。溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(4:6から3:7)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
メタクロロ過安息香酸(0.502g、2.24mmol)および実施例1D(0.700g、2.04mmol)のCH2Cl2(40mL)中混合物を2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(45.0mg、0.125mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(52.6mg、0.275mmol)の混合物を前混合し、バイアル中90℃で1時間加熱した。冷却後、残留物を飽和NaHCO3/ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、流量15mL/分で48分間かけての15%から100%メタノール:0.1%水溶液トリフルオロ酢酸の勾配を用いるZorbax RX−C18カラム(250×21.2mm、7μm粒径)で行う逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.97(s、3H)、3.08(t、J=11.60Hz、2H)、3.22−3.34(m、2H)、3.61(d、J=11.90Hz、2H)、3.84(d、J=12.51Hz、2H)、6.95−7.17(m、3H)、7.47−7.64(m、3H)、7.64−7.88(m、4H)、9.06(s、1H)。MS(ESI+)m/z487.3(M+H)+。
2−アニリノ−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(70.0mg、0.195mmol)およびアニリン(39.1μL、0.428mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。冷却後、残留物を飽和NaHCO3/ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(8:2から7:3)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.08(d、J=1.83Hz、1H)、7.14(t、J=7.48Hz、1H)、7.42(t、J=7.63Hz、2H)、7.54−7.59(m、2H)、7.61−7.66(m、1H)、7.70−7.74(m、1H)、7.79−7.90(m、3H)、9.14(s、1H)、10.78(s、1H)。MS(ESI+)m/z389.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−4−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(60.0mg、0.167mmol)およびピリジン−4−アミン(34.5mg、0.367mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中100℃で3時間加熱した。粗化合物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm7.18(d、J=1.83Hz、1H)、7.50−7.68(m、3H)、7.69−7.80(m、1H)、8.13(d、J=1.83Hz、1H)、8.40(d、J=7.32Hz、2H)、8.75(d、J=7.32Hz、2H)、9.41(s、1H)、12.11(s、1H)。MS(APCI+)m/z390.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミン(WO2009/151997)を用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例4を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm0.97−1.60(m、4H)、3.09(s、3H)、3.26(d、J=13.12Hz、1H)、3.66(d、J=12.21Hz、1H)、4.46−4.59(m、1H)、4.72(d、J=14.65Hz、1H)、6.96(d、J=8.24Hz、1H)、7.06(d、J=1.83Hz、1H)、7.52−7.61(m、3H)、7.66−7.71(m、2H)、7.76(s、1H)、7.87(d、J=1.83Hz、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z484.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例5を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.63−1.90(m、4H)、2.63−2.89(m、4H)、7.05−7.12(m、2H)、7.51−7.59(m、4H)、7.61−7.65(m、1H)、7.69−7.75(m、2H)、9.10(s、1H)、10.64(s、1H)。MS(ESI+)m/z443.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(60.0mg、0.167mmol)および3−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(65.4mg、0.342mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で40分間加熱した。粗化合物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.98(s、3H)、3.11(t、J=12.51Hz、2H)、3.25−3.34(m、2H)、3.63(d、J=11.60Hz、2H)、3.89(d、J=13.12Hz、2H)、6.85(d、J=7.02Hz、1H)、7.06(d、J=2.14Hz、1H)、7.26−7.48(m、3H)、7.53−7.61(m、3H)、7.65−7.72(m、1H)、7.82(s、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z487.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
アニリンに代えて4−シクロヘキシルアニリンを用い、実施例2に記載の方法に従って実施例7を製造した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm1.35−1.50(m、4H)、1.70−1.81(m、2H)、1.83−1.95(m、4H)、2.46−2.60(m、1H)、7.08(d、J=1.53Hz、1H)、7.28(d、J=8.54Hz、2H)、7.46−7.51(m、3H)、7.56−7.66(m、3H)、7.71(d、J=1.53Hz、1H)、7.93(s、1H)、9.24(s、1H)。MS(ESI+)m/z471.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(ピペリジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例8を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.55−1.74(m、2H)、1.79−1.98(m、4H)、3.33−3.57(m、4H)、7.10(d、J=1.83Hz、1H)、7.53−7.61(m、4H)、7.62−7.66(m、1H)、7.72(dd、J=7.48、1.98Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.94(d、J=7.63Hz、2H)、9.16(s、1H)、10.91(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例9を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm1.92−2.09(m、2H)、2.12−2.36(m、2H)、3.07−3.28(m、2H)、3.41−3.64(m、2H)、4.38(s、2H)、7.07(d、J=1.83Hz、1H)、7.47−7.62(m、5H)、7.66−7.72(m、1H)、7.88(d、J=1.83Hz、1H)、7.96(d、J=8.54Hz、2H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−モルホリノアニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例10を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm3.09−3.20(m、4H)、3.75−3.82(m、4H)、7.00−7.12(m、3H)、7.53−7.66(m、4H)、7.70−7.83(m、3H)、9.08(s、1H)、10.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z474.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(50.0mg、0.139mmol)および3−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリン(49.0mg、0.278mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中110℃で1時間加熱した。粗取得物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm1.96−2.10(m、2H)、2.14−2.31(m、2H)、3.18−3.28(m、2H)、3.49−3.65(m、2H)、4.44(s、2H)、7.07(d、J=1.83Hz、1H)、7.31(d、J=7.32Hz、1H)、7.50−7.63(m、4H)、7.66−7.73(m、1H)、7.83−8.08(m、3H)、8.01(s、1H)、9.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
2−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(50.0mg、0.139mmol)、1−(6−アミノインドリン−1−イル)エタノン(36.7mg、0.208mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸1水和物(13mg、0.069mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて160℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮し、実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm2.22(s、3H)、3.13(t、J=8.39Hz、2H)、4.15(t、J=8.39Hz、2H)、7.10(d、J=6.41Hz、1H)、7.14−7.25(m、2H)、7.51−7.60(m、2H)、7.61−7.66(m、1H)、7.72(dd、J=7.17、1.98Hz、1H)、8.39(s、1H)、9.11(s、1H)、9.41(s、1H)、10.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.3(M+H)+。
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例13を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm2.06(s、3H)、3.15(d、J=27.16Hz、4H)、3.61(s、brd、4H)、7.01−7.14(m、3H)、7.50−7.66(m、4H)、7.69−7.84(m、3H)、9.08(s、1H)、10.67(s、1H)。MS(ESI+)m/z515.3(M+H)+。
6−(2−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例14A
7−(メチルチオ)−3−o−トリルピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−2−メチルベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例14A(0.15g)を製造した。MS(ESI+)m/z301.1(M+H)+。
2−クロロ−7−(メチルチオ)−3−o−トリルピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例14Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例14B(0.25g)を製造した。MS(ESI+)m/z319.0(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)−3−o−トリルピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例14Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って実施例14C(0.3g)を製造した。MS(ESI+)m/z388.4(M+H)+。
8−メチルスルファニル−4−o−トリル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例14Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って実施例14D(0.15g)を製造した。MS(ESI+)m/z323.9(M+H)+。
8−メタンスルフィニル−4−(2−メチルフェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例14Dを用い実施例1Eに記載の方法に従って実施例14E(0.1g)を製造した。MS(ESI+)m/z340.0(M+H)+。
6−(2−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例14Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例14G(0.1g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.98−2.13(m、3H)2.79−3.05(m、5H)3.06−3.33(m、2H)3.83(d、J=12.69Hz、2H)6.87−7.25(m、3H)7.21−7.53(m、5H)7.56−7.89(m、3H)8.87−9.23(m、1H)9.62(s、1H)10.61(s、1H)。
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例15A
7−(メチルチオ)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例15A(0.2g)を製造した。MS(ESI+)m/z355.1(M+H)+。
2−クロロ−7−(メチルチオ)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例15Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例15B(0.2g)を製造した。MS(ESI+)m/z372.56(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例15Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って実施例15C(0.28g)を製造した。MS(ESI+)m/z442.4(M+H)+。
8−メチルスルファニル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例15Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って実施例15D(0.1g)を製造した。MS(ESI+)m/z378.2(M+H)+。
8−メタンスルフィニル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例15Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って実施例15E(0.05g)を製造した。MS(ESI+)m/z393.99(M+H)+。
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例15Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例15F(0.02g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm3.17(s、2H)3.52(s、2H)3.83(d、J=11.87Hz、2H)6.97−7.16(m、3H)7.49−7.84(m、6H)7.85−8.02(m、2H)9.08(s、1H)9.60(s、1H)10.68(s、5H)。MS(ESI+)m/z521.2(M+H)+。
6−(2−メトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例16A
3−(2−メトキシフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−2−メトキシベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例16A(0.22g)を製造した。MS(ESI+)m/z317.1(M+H)+。
2−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例16Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例16B(0.23g)を製造した。MS(ESI+)m/z334.55(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−3−(2−メトキシフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例16Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って実施例16C(0.28g)を製造した。MS(ESI+)m/z404.3(M+H)+。
4−(2−メトキシ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例16Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って実施例16D(0.1g)を製造した。MS(ESI+)m/z341.2(M+H)+。
8−メタンスルフィニル−4−(2−メトキシ−フェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例16Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って実施例16E(0.05g)を製造した。MS(ESI+)m/z356.03(M+H)+。
6−(2−メトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例16Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例16F(0.015g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.80−3.04(m、5H)3.07−3.29(m、2H)3.54(d、J=11.90Hz、2H)3.66−3.77(m、3H)3.83(d、J=13.09Hz、2H)6.98−7.15(m、5H)7.23(d、J=7.14Hz、1H)7.37(dd、J=7.93、1.59Hz、1H)7.44−7.54(m、1H)7.72(s、3H)9.05(s、1H)9.59(s、1H)10.61(s、1H)。MS(ESI+)m/z483.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例17を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.98(s、3H)、3.10(t、J=12.51Hz、2H)、3.23−3.35(m、2H)、3.63(d、J=11.60Hz、2H)、3.83−3.97(m、5H)、6.68(s、1H)、6.77(d、J=2.14Hz、1H)、7.04(s、1H)、7.48−7.63(m、3H)、7.66−7.72(m、1H)、7.72−8.15(m、2H)、9.07(s、1H)。MS(ESI+)m/z517.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(60.0mg、0.167mmol)および1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−アミン(48.7mg、0.300mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。冷却後、残留物をジメチルスルホキシド/メタノール(2mL)で処理した。沈殿を濾過し、メタノールおよび水で洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm1.77−1.99(m、2H)、2.69(t、J=6.26Hz、2H)、2.90(s、3H)、3.11−3.28(m、2H)、6.92(d、J=7.93Hz、1H)、7.02(d、J=7.32Hz、1H)、7.07(s、1H)、7.18(s、1H)、7.50−7.65(m、3H)、7.69−7.74(m、2H)、9.09(s、1H)、10.53(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(60.0mg、0.167mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.058mL、0.334mmol)および6−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(49.3mg、0.300mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3/ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm4.57(s、2H)、6.99(d、J=7.93Hz、1H)、7.08−7.13(m、1H)、7.16−7.21(m、1H)、7.53−7.60(m、2H)、7.62−7.65(m、1H)、7.70−7.74(m、1H)、7.87(s、1H)、8.16(s、1H)、9.11(s、1H)、10.79(s、1H)。MS(ESI+)m/z460.2(M+H)+。
tert−ブチル7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
実施例1E(0.900g、2.501mmol)およびtert−ブチル7−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.994g、4.00mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル中に懸濁させ、撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。フィルターケーキを飽和NaHCO3水溶液中で撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物を得た。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(6:4から5:5)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる80gカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.44(s、9H)、2.77(t、J=5.75Hz、2H)、3.58(t、J=5.75Hz、2H)、4.54(s、2H)、7.07(d、J=1.59Hz、1H)、7.21(d、J=8.72Hz、1H)、7.53−7.66(m、5H)、7.69−7.74(m、1H)、7.76(d、J=1.59Hz、1H)、9.12(s、1H)、10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z544.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例20(0.357g、0.656mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.506mL、6.56mmol)のCH2Cl2(6mL)中混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δppm3.14(t、J=6.35Hz、2H)、3.54(t、J=6.35Hz、2H)、4.43(s、2H)、7.07(d、J=1.98Hz、1H)、7.31(d、J=8.33Hz、1H)、7.52−7.63(m、3H)、7.66−7.72(m、2H)、7.76(s、1H)、7.87(d、J=1.98Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z444.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(60.0mg、0.167mmol)および3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(54.8mg、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中95℃で1時間加熱した。粗取得物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm2.31(s、3H)、2.90(s、3H)、2.96(t、J=12.05Hz、2H)、3.22(d、J=11.29Hz、2H)、3.53(d、J=11.29Hz、2H)、7.08(d、J=1.53Hz、1H)、7.15(d、J=7.63Hz、1H)、7.53−7.65(m、4H)、7.72(dd、J=7.48、1.98Hz、1H)、7.77(s、1H)、9.11(s、1H)、9.78(s、1H)、10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z501.2(M+H)+。
6−アリル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例23A
3−アリル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えてアリルイソシアネートを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例23A(0.25g)を製造した。MS(ESI+)m/z250.5(M+H)+。
3−アリル−2−クロロ−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例23Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例23B(0.3g)を製造した。MS(ESI+)m/z269.2(M+H)+。
3−アリル−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例23Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って実施例23C(0.28g)を製造した。MS(ESI+)m/z338.3(M+H)+。
4−アリル−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例23Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って実施例23D(0.05g)を製造した。MS(ESI+)m/z341.2(M+H)+。
4−アリル−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例23Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って実施例23E(0.04g)を製造した。MS(ESI+)m/z289.9(M+H)+。
6−アリル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例23Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例23F(0.02g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.92(d、5H)3.18(d、J=10.51Hz、2H)3.64−3.96(m、2H)4.51−4.88(m、2H)4.99−5.37(m、2H)5.75−6.16(m、1H)6.95−7.13(m、3H)7.18(d、J=1.70Hz、1H)7.52−7.90(m、3H)8.87−9.17(m、1H)9.59(s、1H)10.52(s、1H)。MS(ESI+)m/z417.2(M+H)+。
6−シクロヘキシル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例24A
3−シクロヘキシル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えてシクロヘキシルイソシアネートを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例24A(0.22g)を製造した。MS(ESI+)m/z292.48(M+H)+。
2−クロロ−3−シクロヘキシル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例24Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例24B(0.21g)を製造した。MS(ESI+)m/z310.92(M+H)+。
3−シクロヘキシル−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例24Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って実施例24C(0.25g)を製造した。MS(ESI+)m/z380.4(M+H)+。
4−シクロヘキシル−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例24Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って実施例24D(0.137g)を製造した。MS(ESI+)m/z315.1(M+H)+。
4−シクロヘキシル−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例24Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って実施例24E(0.14g)を製造した。MS(ESI+)m/z332.3(M+H)+。
6−シクロヘキシル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例24Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って実施例24F(0.055g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.07−1.52(m、4H)1.66(s、4H)1.83(s、2H)2.54−2.71(m、2H)2.79−3.04(m、5H)3.05−3.32(m、2H)3.81(d、J=13.09Hz、2H)4.80−5.07(m、1H)6.89−7.14(m、3H)7.19(d、J=1.98Hz、1H)7.51−7.84(m、3H)8.87−9.14(m、1H)9.62(s、1H)10.48(s、1H)。MS(ESI+)m/z459.03(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例25A
3−(2−クロロフェニル)−7−(メチルチオ)−2−(2−オキソプロピルアミノ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
1−アミノプロパン−2−オン(0.031g、0.425mmol)および実施例1B(0.120g、0.354mmol)のアセトニトリル(7mL)中混合物を80℃で40分間加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−1−メチル−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
アセトニトリル(1.5mL)中の実施例25A(0.115g)を濃HCl(0.03mL)で処理し、混合物をBiotageMWにおいて160℃で40分間加熱した。溶媒を留去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチルで溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−1−メチル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
メタクロロ過安息香酸(0.021g、0.092mmol)および実施例25B(0.030g、0.084mmol)のジクロロメタン(4mL)中混合物を2時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびNa2S2O3で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例25C(24.5mg、0.066mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(27.6mg、0.144mmol)の混合物をバイアル中90℃で1時間加熱した。粗取得物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.65(s、3H)、2.98(s、3H)、3.06(t、J=12.82Hz、2H)、3.24−3.33(m、2H)、3.62(d、J=11.90Hz、2H)、3.85(d、J=12.82Hz、2H)、6.72(s、1H)、7.07(d、J=8.54Hz、2H)、7.49−7.62(m、5H)、7.63−7.72(m、1H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z501.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例26A
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−2,3,4,7,9,9b−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1B(0.150g、0.442mmol)およびホルモヒドラジド(0.066g、1.11mmol)のアセトニトリル(7mL)中混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて150℃で15分間加熱した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(3:7から2:8)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−2,3,4,7,9,9b−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例26Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例26B(10.0mg、0.028mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(11.7mg、0.061mmol)の混合物をバイアル中90℃で1時間加熱した。粗取得物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.99(s、3H)、3.03−3.16(m、2H)、3.24−3.38(m、2H)、3.50−3.71(m、2H)、3.78−3.98(m、2H)、7.02−7.19(m、2H)、7.50−7.63(m、3H)、7.63−7.81(m、3H)、9.10−9.22(m、2H)。MS(ESI+)m/z488.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例27A
4−(2−クロロ−フェニル)−1−メチル−8−メチルスルファニル−4H−2,3,4,7,9,9b−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1B(0.150g、0.442mmol)およびアセトヒドラジド(0.072g、0.973mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて150℃で15分間加熱した。固体を濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(3:7から2:8)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−1−メチル−4H−2,3,4,7,9,9b−ヘキサアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例27Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例27B(44.7mg、0.119mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(50.2mg、0.262mmol)の混合物をバイアル中90℃で1時間加熱した。粗取得物を実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δppm2.80(s、2H)、2.98(s、4H)、3.06(t、J=12.66Hz、2H)、3.25−3.34(m、2H)、3.62(d、J=10.68Hz、2H)、3.86(d、J=11.90Hz、2H)、6.91−7.16(m、2H)、7.46−7.65(m、5H)、7.66−7.73(m、1H)、9.12(s、1H)。MS(APCI+)m/z502.2(M+H)+。
4−(2−クロロフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e]テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オン
実施例28A
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−1,2,3,4,7,9,9b−ヘプタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1B(0.175g、0.516mmol)およびアジ化ナトリウム(0.037g、0.568mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を水およびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(2回)、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(95:5から90:10)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−1,2,3,4,7,9,9b−ヘプタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例28Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
4−(2−クロロフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e]テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オン
実施例28B(65.4mg、0.181mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(76mg、0.398mmol)の混合物をバイアル中90℃で1時間加熱した。冷却後、残留物を飽和NaHCO3水溶液/ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、実施例1Fに記載のHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm2.87(s、3H)、2.92−3.05(m、2H),3.11−3.24(m、2H)、3.54(d、J=12.29Hz、2H)、3.75−3.94(m、2H)、6.92−7.23(m、2H)、7.51−7.72(m、4H)、7.76−7.89(m、2H)、9.58(s、1H)、10.95−11.10(m、1H)。MS(ESI+)m/z489.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.43(d、J=6.7Hz、6H)、3.07(t、J=12.0Hz、2H)、3.38−3.23(m、2H)、3.63−3.57(m、3H)、3.89(d、J=12.8Hz、2H)、7.10−7.04(m、3H)、7.61−7.52(m、3H)、7.76−7.63(m、3H)、7.80−7.72(m、1H)、9.10(s、1H)。MS(ESI+)m/z515.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.17−1.01(m、2H)、1.48−1.19(m、3H)、2.00−1.67(m、6H)、3.08(d、J=6.9Hz、2H)、3.16(d、J=11.1Hz、2H)、3.35−3.22(m、2H)、3.67(d、J=11.1Hz、2H)、3.83(d、J=13.4Hz、2H)、7.10−7.05(m、3H)、7.62−7.53(m、3H)、7.90−7.63(m、4H)、9.10(s、1H)。MS(ESI+)m/z569.3(M+H)+。
3−{[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ベンゾニトリル
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−((4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリルを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.58−3.26(m、8H)、4.49(s、2H)、7.08−7.02(m、3H)、7.59−7.52(m、3H)、7.79−7.65(m、4H)、7.93−7.85(m、3H)、7.96(t、J=1.4Hz、1H)、9.07(s、1H)。MS(ESI+)m/z588.2(M+H)+。
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.00(s、3H)、3.21−3.07(m、2H)、3.39−3.33(m、2H)、3.58−3.49(m、2H)、3.69−3.59(m、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.37−7.21(m、1H)、7.66−7.53(m、3H)、7.83−7.64(m、3H)、8.01(d、J=2.3Hz、1H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z521.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−フルオロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.43(d、J=6.7Hz、6H)、3.15(t、J=11.8Hz、2H)、3.44−3.31(m、2H)、3.71−3.53(m、5H)、7.07(d、J=1.5Hz、1H)、7.14(t、J=8.4Hz、1H)、7.61−7.51(m、4H)、7.71−7.66(m、1H)、7.75(d、J=14.5Hz、1H)、7.83(s、1H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z533.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例21(0.120g、0.179mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液をトリエチルアミン(0.124mL、0.893mmol)およびCH3I(0.034mL、0.536mmol)で処理した。反応混合物を4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、流量15mL/分で48分間かけて15%から100%メタノール:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbax RX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm)で行う逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.09(s、3H)、3.28−3.20(m、2H)、3.49−3.41(m、1H)、3.84−3.75(m、1H)、4.46−4.38(m、1H)、4.68−4.60(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.34(d、J=8.3Hz、1H)、7.63−7.48(m、3H)、7.73−7.66(m、2H)、7.78(s、1H)、7.88(d、J=1.8Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.00(s、6H)、3.65−3.58(m、2H)、4.38(t、J=4.7Hz、2H)、7.12−7.03(m、3H)、7.62−7.52(m、3H)、7.82−7.65(m、4H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z476.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(2−モルホリノエトキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.38−3.26(m、2H)、3.70−3.52(m、4H)、3.91−3.78(m、2H)、4.14−4.00(m、2H)、4.45−4.39(m、2H)、7.10−7.03(m、3H)、7.62−7.53(m、3H)、7.90−7.66(m、4H)、9.10(bs、1H)。MS(ESI+)m/z518.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.30−2.14(m、2H)、2.39(s、3H)、3.01(s、3H)、3.22−3.17(m、2H)、3.51−3.25(m、3H)、3.68−3.54(m、3H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.25−7.17(m、1H)、7.63−7.50(m、4H)、7.70−7.67(m、2H)、7.81(s、1H)、9.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z515.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.11(d、J=6.5Hz、3H)、1.78−1.64(m、2H)、1.96−1.86(m、1H)、2.13−2.04(m、2H)、3.72−3.62(m、4H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.53(m、3H)、7.73−7.66(m、3H)、7.90(d、J=1.9Hz、1H)、8.10−8.03(m、2H)、9.20(s、1H)。MS(ESI+)m/z486.0(M+H)+。
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例39A
7−(メチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えてイソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.22g)を製造した。MS(ESI+)m/z287.1(M+H)+。
2−クロロ−7−(メチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例39Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.20g)を製造した。MS(ESI+)m/z304.8(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)−3−フェニルピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例39Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.23g)を製造した。MS(ESI+)m/z374.05(M+H)+。
8−メチルスルファニル−4−フェニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例39Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.17g)を製造した。MS(ESI+)m/z309.9(M+H)+。
8−メタンスルフィニル−4−フェニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例39Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.17g)を製造した。MS(ESI+)m/z325.9(M+H)+。
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例39Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.82−3.04(m、5H)3.06−3.30(m、2H)3.54(d、J=11.87Hz、4H)7.01−7.14(m、3H)7.38−7.62(m、6H)7.74(s、2H)9.06(s、1H)9.65(s、1H)10.58(s、1H)。MS(ESI+)m/z453.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例40A
3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて2−クロロ−1−イソシアナト−4−メチルベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.54g)を製造した。MS(ESI+)m/z335.1(M+H)+。
2−クロロ−3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例40Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.30g)を製造した。MS(ESI+)m/z353.0(M+H)+。
3−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例40Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.35g)を製造した。MS(ESI+)m/z422.13(M+H)+。
4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例40Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.29g)を製造した。MS(ESI+)m/z358.12(M+H)+。
4−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例40Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.29g)を製造した。MS(ESI+)m/z373.9(M+H)+。
6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例40Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.2g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.42(s、3H)2.80−3.06(m、5H)3.08−3.31(m、2H)3.54(d、J=11.87Hz、2H)3.69−3.93(m、2H)6.99−7.15(m、3H)7.34(d、J=6.78Hz、1H)7.42−7.51(m、1H)7.53(s、1H)7.64−7.82(m、3H)9.08(s、1H)9.67(s、1H)10.65(s、1H)。MS(ESI+)m/z501.2(M+H)+。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−シクロヘキシルベンズアミド
実施例41A
4−[4−(2−クロロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イルアミノ]−安息香酸
実施例1E(200.0mg、0.556mmol)、tert−ブチル4−アミノベンゾエート(129mg、0.667mmol)、濃HCl(0.08mL、2.63mmol)の混合物を、Biotageマイクロ波リアクターにおいて160℃で30分間加熱した。溶媒を傾斜法で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物をHCl塩として得た。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−シクロヘキシルベンズアミド
実施例41A(60.0mg、0.128mmol)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(36.8mg、0.192mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(29.4mg、0.192mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.511mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.022mL、0.192mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を24時間撹拌した。水を反応溶液に加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.20−1.09(m、2H)、1.43−1.23(m、4H)、1.62(d、J=12.3Hz、1H)、1.93−1.67(m、4H)、3.84−3.74(m、1H)、7.10(t、J=3.8Hz、1H)、7.67−7.51(m、3H)、7.76−7.69(m、1H)、7.99−7.84(m、5H)、8.10(d、J=7.9Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例41A(60.0mg、0.128mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.192mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.511mmol)および1−メチルピペラジン(0.021mL、0.192mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を5時間撹拌した。反応混合物を20%ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を20%ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.96(s、3H)、3.60−3.14(m、6H)、4.56−4.31(m、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.54(m、5H)、7.73−7.66(m、1H)、7.90(d、J=1.9Hz、1H)、8.00−7.94(m、2H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z515.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例43A
8−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−4−(2−クロロ−フェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1E(250.0mg、0.695mmol)および4−ブロモアニリン(191mg、1.112mmol)の混合物を90℃で1時間加熱した。温かい間に、残留物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を少量の酢酸エチルで磨砕した。固体を濾過し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例43A(45.0mg、0.096mmol)、1−boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(31.1mg、0.106mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(3.38mg、4.81μmol)および1M炭酸ナトリウム(0.077mL、0.077mmol)のジメトキシエタン/エタノール/水(7:2:3、1.2mL)中混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて150℃で15分間加熱した。溶媒を留去し、残留物をHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.75−7.54(m、7H)、7.90−7.78(m、3H)、8.05(s、2H)、9.13(s、1H)、10.80(bs、1H)。MS(ESI+)m/z455.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.44−1.29(m、6H)、3.45−3.33(m、4H)、3.66−3.60(m、2H)、4.38(t、J=4.7Hz、2H)、7.12−7.03(m、3H)、7.62−7.53(m、3H)、7.89−7.66(m、4H)、9.10(bs、1H)。MS(ESI+)m/z504.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1−boc−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルに代えてピリジン−3−イルボロン酸を用い、実施例43Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.09(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.52(m、3H)、7.73−7.67(m、1H)、7.96−7.87(m、3H)、8.16−8.06(m、3H)、8.78(d、J=5.6Hz、1H)、8.93−8.87(m、1H)、9.19(bs、1H)、9.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z466.2(M+H)+。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
シクロヘキシルアミンに代えてトランス−4−アミノシクロヘキサノール・HClを用い、実施例41Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.31(dq、J=23.1、10.3Hz、4H)、1.84(t、J=13.1Hz、4H)、3.17(s、2H)、3.45−3.37(m、1H)、3.79−3.67(m、1H)、7.09(t、J=2.1Hz、1H)、7.67−7.49(m、3H)、7.74−7.71(m、1H)、7.92(q、J=8.8Hz、4H)、8.08(d、J=7.9Hz、1H)、9.20(s、1H)、10.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)+。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−エチルベンズアミド
シクロヘキシルアミンに代えてエタンアミンを用い、実施例41Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.14(t、J=7.2Hz、3H)、3.35−3.25(m、2H)、7.12−7.07(m、1H)、7.67−7.52(m、4H)、7.76−7.68(m、1H)、7.98−7.87(m、4H)、8.39(t、J=5.5Hz、1H)、9.19(s、1H)、10.97(bs、1H)。MS(ESI+)m/z460.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1−メチルピペラジンに代えてピペリジン−4−オールを用い、実施例42に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.63−1.44(m、2H)、2.02−1.81(m、2H)、3.43−3.28(m、2H)、3.85−3.70(m、1H)、3.97−3.86(m、1H)、4.26−4.10(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.49(d、J=8.4Hz、2H)、7.62−7.53(m、3H)、7.73−7.66(m、1H)、7.99−7.86(m、3H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z516.2(M+H)+。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド
実施例41A(60.0mg、0.128mmol)、ピリジン−4−アミン(18.05mg、0.192mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.511mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(72.9mg、0.192mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を3.5時間撹拌した。水を混合物に加えた。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.51(m、3H)、7.72−7.65(m、1H)、7.90(d、J=1.9Hz、1H)、8.10−8.00(m、4H)、8.41−8.34(m、2H)、8.67−8.61(m、2H)、9.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z509.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)−3−フルオロアニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.36(t、J=7.3Hz、6H)、2.29−2.18(m、2H)、3.33−3.27(m、4H)、3.44−3.36(m、2H)、4.20(t、J=5.6Hz、2H)、7.20−7.05(m、2H)、7.63−7.51(m、4H)、7.83−7.66(m、3H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z536.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−フルオロ−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.90(s、3H)、3.23−3.16(m、6H)、3.44−3.35(m、4H)、4.31(t、J=4.9Hz、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.21−7.14(m、1H)、7.63−7.53(m、4H)、7.84−7.66(m、3H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例21(0.050g、0.074mmol)、トリエチルアミン(0.070mL)および1−ブロモ−2−メトキシエタン(40μL)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中混合物を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.27−3.08(m、2H)、3.45(s、3H)、3.58−3.50(m、2H)、3.95−3.77(m、4H)、4.71−4.44(m、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.33(d、J=8.2Hz、1H)、7.62−7.51(m、3H)、7.74−7.65(m、2H)、7.77(s、1H)、7.87(d、J=1.5Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z502.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.48(s、6H)、3.12(s、3H)、3.58−3.34(m、4)、4.61−4.40(m、4H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.53(m、4H)、7.77−7.66(m、3H)、7.88(d、J=1.9Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。
6−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54A
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−イソシアナト−3−メトキシ−2−メチルベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って実施例54A(0.48g)を製造した。MS(ESI+)m/z331.1(M+H)+。
2−クロロ−3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例54Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.5g)を製造した。MS(ESI+)m/z349.0(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例54Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.59g)を製造した。MS(ESI+)m/z417.1(M+H)+。
4−(3−メトキシ−2−メチル−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例54Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.47g)を製造した。MS(ESI+)m/z354.2(M+H)+。
8−メタンスルフィニル−4−(3−メトキシ−2−メチル−フェニル)−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例54Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.14g)を製造した。MS(ESI+)m/z370.18(M+H)+。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてアニリンを用い、実施例1Eに代えて実施例54Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。MS(ESI+)m/z399.2(M+H)+。
6−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54F(70mg、0.176mmol)のジクロロメタン2mL中懸濁液に三フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド(0.129mL、1.230mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌し、メタノールで反応停止し、濃縮した。SF12−24カラム、勾配30分間かけての35%から100%酢酸エチル/ヘキサンを用いるAnalogix 280でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.68−1.97(m、3H)6.78(d、J=6.74Hz、1H)6.93(d、J=7.93Hz、1H)7.05(d、J=1.59Hz、1H)7.07−7.20(m、2H)7.42(t、J=7.93Hz、2H)7.71−7.98(m、3H)9.11(s、1H)9.64(s、1H)10.69(s、1H)。MS(ESI+)m/z385.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55A
3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1,3−ジクロロ−2−イソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(10g)を製造した。MS(ESI+)m/z355.19(M+H)+。
2−クロロ−3−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例55Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(5.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z372.54(M+H)+。
3−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例55Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(6.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z442.19(M+H)+。
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例55Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(4.6g)を製造した。MS(ESI+)m/z378.2(M+H)+。
4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例55Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.5g)を製造した。MS(ESI+)m/z370.18(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例55Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.06g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.80−3.05(m、5H)3.19(d、J=11.53Hz、2H)3.46−3.61(m、4H)6.88−7.29(m、3H)7.42−7.99(m、6H)9.12(s、1H)9.62(s、1H)10.77(s、1H)。MS(ESI+)m/z521.2(M+H)+。
2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例56A
{4−[4−(2−クロロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イルアミノ]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例1E(330.0mg、0.917mmol)およびtert−ブチル4−アミノフェニルカルバメート(306mg、1.468mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中100℃で1時間加熱した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(5:5から4:6)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して、標題化合物を得た。
2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例56A(0.260g、0.516mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.397mL、5.16mmol)のCH2Cl2(5mL)中混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩を飽和NaHCO3水溶液で処理し、次に濾過および乾燥を行って、遊離塩基型の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ3.96(s、2H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.38−7.23(m、2H)、7.66−7.52(m、3H)、7.76−7.69(m、1H)、7.96−7.91(m、3H)、9.16(s、1H)、10.73−10.68(m、1H)。MS(ESI+)m/z404.2(M+H)+。
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド
実施例56B(35.0mg、0.087mmol)、酢酸(7.44μL、0.130mmol)、トリエチルアミン(0.048mL、0.347mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(49.4mg、0.130mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.13(s、3H)、7.11(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.51(m、5H)、7.73−7.66(m、3H)、7.87(s、1H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z446.2(M+H)+。
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
酢酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を用い、実施例57に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.91−1.50(m、8H)、2.82−2.74(m、1H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.87−7.53(m、9H)、9.10(s、1H)、9.88(s、1H)、10.73(bs、1H)。MS(ESI+)m/z500.2(M+H)+。
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
酢酸に代えて4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例57に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.40−1.26(m、1H)、1.78−1.55(m、3H)、2.15−1.78(m、4H)、2.48−2.24(m、1H)、3.61−3.51(m、0.5H)、4.00−3.94(m、0.5H)、7.12(t、J=1.7Hz、1H)、7.63−7.52(m、5H)、7.73−7.67(m、3H)、7.88(s、1H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)+。
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド
酢酸に代えて1−メチルピペリジン−4−カルボン酸を用い、実施例57に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.32−1.95(m、4H)、2.74−2.64(m、1H)、2.94−2.88(m、3H)、3.07(td、J=13.0、3.1Hz、2H)、3.66−3.58(m、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.64−7.52(m、5H)、7.78−7.66(m、3H)、7.87−7.78(m、1H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z529.1(M+H)+。
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピリジン−4−カルボキサミド
酢酸に代えてイソニコチン酸を用い、実施例57に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.67−7.52(m、3H)、7.74−7.71(m、1H)、7.98−7.69(m、7H)、8.87−8.81(m、2H)、9.14(s、1H)、10.61(s、1H)、10.82(bs、1H)。MS(ESI+)m/z509.2(M+H)+。
6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例62A
3−(2,6−ジメチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1,3−ジメチル−2−イソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.21g)を製造した。MS(ESI+)m/z315.14(M+H)+。
2−クロロ−3−(2,6−ジメチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例62Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.41g)を製造した。MS(ESI+)m/z333.06(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−3−(2,6−ジメチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例62Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(6.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z401.71(M+H)+。
4−(2,6−ジメチル−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例62Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z337.6(M+H)+。
4−(2,6−ジメチル−フェニル)−8−メチルスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例62Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.17g)を製造した。MS(ESI+)m/z354.17(M+H)+。
6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミンを用い、実施例1Eに代えて実施例62Eを用いて、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.78−1.48(m、4H)1.86−2.12(m、6H)2.96(d、J=4.36Hz、3H)3.14−3.36(m、1H)3.45−3.69(m、1H)4.41−4.87(m、2H)6.95(d、J=8.33Hz、1H)7.09(d、J=1.59Hz、1H)7.20−7.28(m、2H)7.27−7.39(m、1H)7.57−7.88(m、3H)9.14(s、1H)10.25(s、1H)10.80(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
2−({4−[4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.60−3.10(m、8H)、4.42(s、1H)、7.08−7.00(m、3H)、7.61−7.46(m、7H)、7.87−7.62(m、4H)、9.07(bs、1H)。MS(ESI+)m/z597.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ3.22−3.09(m、2H)、3.39−3.27(m、2H)、3.48−3.42(m、5H)、3.75−3.65(m、2H)、3.77(t、J=5.0Hz、2H)、3.89−3.77(m、2H)、7.10−7.02(m、3H)、7.61−7.51(m、3H)、7.90−7.65(m、4H)、9.08(bs、1H)。MS(ESI+)m/z531.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.98(s、3H)、3.10−3.00(m、2H)、3.37−3.23(m、2H)、3.64−3.52(m、4H)、3.91(s、3H)、7.05−6.97(m、1H)、7.07(d、J=1.7Hz、1H)、7.45−7.31(m、1H)、7.47(d、J=2.3Hz、1H)、7.64−7.52(m、3H)、7.71−7.68(m、1H)、7.90−7.77(m、1H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z517.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メトキシアニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は100℃に設定した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.32(d、J=6.5Hz、6H)、2.56(s、3H)、3.01−2.90(m、2H)、3.26−3.13(m、2H)、3.60−3.48(m、5H)、7.11−6.97(m、2H)、7.51−7.38(m、1H)、7.66−7.40(m、4H)、7.73−7.71(m、1H)、7.78(s、1H)、9.12(s、1H)、9.41(bs、1H)、10.72(bs、1H)。MS(ESI+)m/z545.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メトキシ−4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.91(s、3H)、3.43−3.33(m、10H)、3.91(s、3H)、4.28(t、J=4.9Hz、2H)、7.09−7.01(m、2H)、7.39−7.25(m、1H)、7.49(d、J=2.5Hz、1H)、7.63−7.53(m、3H)、7.72−7.66(m、1H)、7.98−7.78(m、1H)、9.13(bs、1H)。MS(ESI+)m/z561.2(M+H)+。
6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例68A
3−(3−(アリルオキシ)フェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−(アリルオキシ)−3−イソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.21g)を製造した。MS(ESI+)m/z341(M−H)+。
3−(3−(アリルオキシ)フェニル)−2−クロロ−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例68Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。MS(ESI+)m/z361.14(M+H)+。
3−(3−(アリルオキシ)フェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例68Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.12g)を製造した。MS(ESI+)m/z429.1(M+H)+。
4−(3−アリルオキシ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例68Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z366.17(M+H)+。
4−(3−アリルオキシ−フェニル)−8−メチルスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例68Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.0.75g)を製造した。MS(ESI+)m/z382.1(M+H)+。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてアニリンを用い、実施例1Eに代えて実施例68Eを用いて、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.042g)を製造した。MS(ESI+)m/z411.1(M+H)+。
6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54Fに代えて実施例68Fを用い、実施例54Gに記載の方法に従って標題化合物(0.03g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.17(s、1H)6.77−6.96(m、3H)7.04−7.20(m、2H)7.27−7.48(m、3H)7.86(d、J=8.33Hz、3H)9.12(s、1H)10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z371.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(132.0mg、0.367mmol)およびp−トルイジン(86mg、0.807mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。冷却後、残留物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2/酢酸エチル(8:2から7:3)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.39(s、3H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.26−7.23(m、2H)、7.49−7.47(m、3H)、7.57−7.55(m、2H)、7.66−7.61(m、1H)、7.72−7.67(m、1H)、7.88−7.72(m、1H)、9.24(s、1H)。MS(ESI+)m/z403.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.048g、0.133mmol)およびtert−ブチル2−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.059g、0.213mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中120℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.103mL、1.334mmol)で処理した。混合物を35℃で5時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.89−1.72(m、2H)、2.16−1.96(m、4H)、3.25−3.16(m、1H)、3.51−3.43(m、1H)、4.29−4.22(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.50(m、5H)、7.72−7.66(m、1H)、7.97−7.86(m、3H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.048g、0.133mmol)およびtert−ブチル2−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.056g、0.213mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中130℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.103mL、1.334mmol)で処理した。混合物を35℃で終夜撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.36−2.19(m、3H)、2.57−2.47(m、1H)、3.53−3.41(m、2H)、4.69−4.62(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.51(m、5H)、7.72−7.66(m、1H)、7.88(d、J=1.9Hz、1H)、7.97−7.92(m、2H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.048g、0.133mmol)およびtert−ブチル3−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.056g、0.213mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.103mL、1.334mmol)で処理した。混合物を35℃で5時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.24−2.05(m、1H)、2.49(dtd、J=10.2、7.1、3.1Hz、1H)、3.21(dd、J=24.8、13.8Hz、1H)、3.46−3.37(m、1H)、3.61−3.52(m、2H)、3.73(dd、J=11.4、7.9Hz、1H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.40−7.39(m、2H)、7.62−7.51(m、3H)、7.73−7.66(m、1H)、7.86−7.81(m、3H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミンを用い、実施例1Eに代えて実施例55Eを用いて、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.02g)を製造した。粗取得物を1:1DMSO/メタノールで磨砕し、濾過し、真空乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.76−1.01(m、4H)2.27−2.38(m、3H)2.46(s、2H)3.63(s、2H)6.77(d、J=8.33Hz、1H)7.11(d、J=1.59Hz、1H)7.49(s、1H)7.56−7.69(m、2H)7.71−7.83(m、3H)9.14(s、1H)10.77(s、1H)MS(ESI+)m/z518.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アニリンを用い、実施例1Eに代えて実施例55Eを用いて、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.04g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.00−2.22(m、2H)2.21−2.42(m、5H)2.91(d、J=4.76Hz、3H)3.10(t、J=6.54Hz、2H)3.21−3.36(m、4H)6.97−7.38(m、2H)7.38−7.99(m、6H)9.14(s、1H)9.51(s、1H)10.76(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)およびtert−ブチル4−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.092g、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中130℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、CH2Cl2/酢酸エチル(9:1から7:3)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、所望の中間体を得た。その中間体をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.128mL、1.668mmol)で処理した。混合物を40℃で4時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.25−3.11(m、4H)、3.47−3.33(m、4H)、7.09(d、J=1.6Hz、1H)、7.64−7.42(m、4H)、7.75−7.64(m、1H)、7.83(s、1H)、8.06(d、J=7.1Hz、1H)、8.37(bs、1H)、9.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z541.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)および(S)−tert−ブチル2−((4−アミノフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.078g、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、CH2Cl2/酢酸エチル(7:3から6:4)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、所望の中間体を得た。その中間体をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.128mL、1.668mmol)で処理した。混合物を35℃で5時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.99−1.89(m、1H)、2.21−2.03(m、2H)、2.33−2.25(m、1H)、3.3.40−3.34(m、2H)、4.18−3.96(m、2H)、4.37(dd、J=10.5、3.3Hz、1H)、7.10−7.03(m、3H)、7.62−7.53(m、3H)、7.87−7.64(m、4H)、9.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z488.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2−メチル−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.31−2.12(m、4H)、2.91(s、3H)、3.22−3.13(m、2H)、3.36−3.26(m、2H)、3.49−3.38(m、4H)、4.13(t、J=5.8Hz、2H)、6.93−6.79(m、2H)、7.12−7.03(m、1H)、7.46−7.23(m、1H)、7.62−7.51(m、3.5H)、7.72−7.65(m、1H)、7.95−7.87(m、0.5H)、9.15−8.95(m、1H)。MS(ESI+)m/z559.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)および4−(モルホリノメチル)アニリン(0.051g、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中90℃で1時間加熱した。粗取得物をHPLCによって精製した(実施例1Fにおけるプロトコール参照)。TFA塩を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、メタノール/酢酸エチル(5:95から10:90)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.56−2.39(m、4H)、3.54(s、2H)、3.73−3.67(m、4H)、7.05(d、J=1.9Hz、1H)、7.43−7.36(m、2H)、7.61−7.52(m、3H)、7.70−7.67(m、1H)、7.80−7.73(m、2H),7.86(s、1H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z488.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)および4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)アニリン(0.046g、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、メタノール/酢酸エチル(5:95から10:90)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ5.23(s、2H)、7.00(s、1H)、7.04(d、J=1.9Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.35−7.29(m、2H)、7.61−7.51(m、3H)、7.71−7.64(m、1H)、7.87−7.75(m、4H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z468.8(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.63−7.50(m、3H)、7.72−7.66(m、1H)、7.79−7.77(m、3H)、7.93(d、J=1.9Hz、1H)、8.09(t、J=1.7Hz、1H)、8.13(d、J=8.9Hz、2H)、9.24(s、1H)、9.46(s、1H)。MS(ESI+)m/z455.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)およびtert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.074g、0.267mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ヘキサン/酢酸エチル(2:8から1:9)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、所望の中間体を得た。中間体をCH2Cl2(2mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.128mL、1.668mmol)で処理した。反応混合物を40℃で2.5時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.41−3.38(m、4H)、3.90−3.83(m、4H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.21−7.14(m、1H)、7.63−7.53(m、3H)、7.73−7.66(m、1H)、7.90−7.82(m、1H)、8.16(dd、J=9.2、2.7Hz、1H)、8.75−8.58(m、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z474.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.25−2.12(m、2H)、2.90(s、3H)、3.19(t、J=7.5Hz、2H)、3.35−3.27(m、4H)、3.53−3.42(m、4H)、4.16(t、J=5.8Hz、2H)、6.75(d、J=6.5Hz、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.41−7.24(m、2H)、7.63−7.49(m、4H)、7.73−7.66(m、1H)、7.85(s、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z545.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.060g、0.167mmol)および3−(3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)アニリン(0.047g)、濃HCl(3滴)のアセトニトリル中混合物をBiotageマイクロ波リアクターにおいて170℃で20分間加熱した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.91−1.45(m、4H)、1.98(d、J=14.6Hz、2H)、2.27(td、J=11.3、5.7Hz、2H)、2.98(dt、J=12.6、6.3Hz、2H)、3.36−3.33(m、2H)、3.63−3.59(m、2H)、4.24−4.04(m、2H)、6.75(d、J=6.7Hz、1H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.32−7.27(m、2H)、7.65−7.40(m、4H)、7.73−7.64(m、1H)、7.84(s、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてアニリンを用い、実施例1Eに代えて実施例55Eを用いて、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。30分間かけての15%から75%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるSF12−24カラムでのAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.08−7.21(m、2H)7.43(t、J=7.80Hz、2H)7.59−7.68(m、1H)7.72−7.79(m、2H)7.86(s、3H)9.17(s、1H)10.69−10.97(m、J=8.14Hz、1H)。MS(ESI+)m/z423.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)エチル(イソプロピル)カルバメートを用い、実施例81に記載の方法に従って標題化合物を製造した。フラッシュカラムの移動相はCH2Cl2/酢酸エチル(8:2から7:3)とした。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.40(d、J=6.5Hz、6H)、3.45(t、J=4.7Hz、2H)、3.55−3.48(m、1H)、3.94(s、3H)、4.30−4.24(m、2H)、7.09−7.02(m、2H)、7.40−7.25(m、1H)、7.64−7.50(m、4H)、7.71−7.68(m、1H)、7.80(bs、1H)、9.12(bs、1H)。MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−クロロ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2−(4−アミノ−2−クロロフェノキシ)エチル(イソプロピル)カルバメートを用い、実施例81に記載の方法に従って標題化合物を製造した。フラッシュカラムの移動相は、CH2Cl2/酢酸エチル(8:2から7:3)とした。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.41(d、J=6.5Hz、6H)、3.65−3.50(m、3H)、4.37(t、J=4.8Hz、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.24−7.17(m、1H)、7.62−7.53(m、3H)、7.70−7.68(m、2H)、7.79(bs、1H)、8.00(s、1H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z524.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて(4−アミノフェニル)メタノールを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は120℃に設定した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ4.50(s、2H)、7.10−7.05(m、1H)、7.38−7.36(m、1H)、7.64−7.53(m、4H)、7.73−7.69(m、1H)、7.81(bs、2H)、9.13(s、1H)、10.75(s、1H)。MS(ESI+)m/z419.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−((1H−ピラゾール−1−イル)メチル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度は、100℃に設定した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ5.33(s、2H)、6.28(t、J=2.0Hz、1H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.32−7.26(m、2H)、7.47(d、J=1.8Hz、1H)、7.66−7.51(m、3H)、7.73−7.71(m、1H)、7.87−7.76(m、4H)、9.13(s、1H)、10.79(bs、1H)。MS(ESI+)m/z469.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ6.55(t、J=2.0Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.67−7.52(m、3H)、7.75−7.71(m、2H)、8.04−7.86(m、5H)、8.46(d、J=2.5Hz、1H)、9.16(s、1H)、10.91(bs、1H)。MS(ESI+)m/z455.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.500g、1.390mmol)およびtert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート(0.610g、2.224mmol)の混合物をキャップ付きバイアル中100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をヘキサン/酢酸エチル(4:6から3:7)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して所望の中間体を得た。その中間体をCH2Cl2(6mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.857mL、11.12mmol)で処理した。反応混合物を35℃で2時間撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.17−1.12(m、2H)、1.27−1.24(m、2H)、3.37(s、2H)、4.54(s、2H)、6.99−6.91(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.53(m、3H)、7.75−7.66(m、3H)、7.87(bs、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z470.2(M+H)+。
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例90(0.100g、0.143mmol)、酢酸(0.012mL、0.215mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.112g、0.215mmol)およびトリエチルアミン(0.100mL、0.716mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を終夜撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物を、トリフルオロ酢酸数滴を含むDMSO/メタノール(1:1)で処理した。懸濁液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、濾過し、水で洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.13−0.91(m、4H)、2.12(s、1.7H)、2.20(s、1.3H)、3.62−3.59(m、2H)、4.89−4.79(m、2H)、6.99−6.93(m、1H)、7.14(t、J=2.1Hz、1H)、7.87−7.57(m、7H)、9.18(s、1H)、10.79(bs、1H)。MS(ESI+)m/z512.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.27−2.17(m、2H)、3.08−2.78(m、2H)、3.24、(s、3H)、3.64−3.50(m、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.50−7.29(m、1H)、7.63−7.51(m、3H)、7.73−7.66(m、2H)、7.80(d、J=8.3Hz、1H)、7.86(d、J=1.9Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−5−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.98(s、6H)、3.12−3.02(m、2H)、3.55−3.37(m、6H)、6.78−6.72(m、1H)、7.05(d、J=1.8Hz、1H)、7.61−7.42(m、5H)、7.88−7.66(m、2H)、9.08(s、1H)。MS(ESI+)m/z501.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてN2,N2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.95(s、6H)、3.31−3.11(m、2H)、3.61−3.39(m、2H)、4.22−4.13(m、1H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.32(d、J=7.9Hz、1H)、7.63−7.51(m、4H)、7.72−7.64(m、1H)、7.87−7.81(m、2H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例95A
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−クロロ−3−フルオロ−2−イソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した(反応時間2時間)。
2−クロロ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例95A(0.960g、2.83mmol)のPOCl3(3.5mL、37.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(3.5mL、20.04mmol)の混合物を90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を濃縮後、残留物を氷およびNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(7:3から6:4)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gシリカカラムで精製して標題化合物を得た。
4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cで実施例1Bに代えて実施例95Bを用い、実施例1Cおよび1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。第2段階で、フラッシュカラムに代えて酢酸エチルを用いる磨砕によって標題化合物を精製した。
4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−8−メタンスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例95Cを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例95D(0.060g、0.159mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(0.049g、0.254mmol)の混合物を混合し、100℃で0.5時間加熱した。粗取得物をHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.98(s、3H)、3.16−3.01(m、2H)、3.36−3.21(m、2H)、3.63−3.61(m、2H)、3.87−3.84(m、2H)、7.17−6.95(m、3H)、7.38(dd、J=12.8、4.7Hz、1H)、7.53(d、J=8.2Hz、1H)、7.97−7.57(m、4H)、9.08(s、1H)。MS(ESI+)m/z505.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アニリンを用い、実施例95Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.30−2.09(m、2H)、2.41(s、3H)、3.01(s、3H)、3.48−3.17(m、6H)、3.66−3.56(m、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.24−7.10(m、1H)、7.43−7.34(m、1H)、7.67−7.50(m、4H)、7.90−7.76(m、1H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z533.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例95Eに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.48(s、6H)、3.12(s、3H)、3.41−3.28(m、1H)、3.61−3.49(m、1H)、4.64−4.37(m、2H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.43−7.31(m、1H)、7.68−7.50(m、3H)、7.75(s、2H)、7.89(d、J=1.7Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z504.2(M+H)+。
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例98A
3−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1,3−ジフルオロイソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.3g)を製造した。MS(ESI+)m/z323.1(M+H)+。
2−クロロ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例98Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って実施例98B(0.31g)を製造した。MS(ESI+)m/z341.2(M+H)+。
3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例98Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.3g)を製造した。MS(ESI+)m/z409.4(M+H)+。
4−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Cに代えて実施例98Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.47g)を製造した。MS(ESI+)m/z346.28(M+H)+。
4−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−8−メチルスルフィニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Dに代えて実施例98Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.1g)を製造した。MS(ESI+)m/z361.68(M+H)+。
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eに代えて実施例98Eを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物(0.015g)を製造した。粗取得物を、Phenomenex Luna C8(2) 5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.80−3.04(m、5H)3.07−3.29(m、2H)3.83(d、J=13.09Hz、4H)7.12(d、J=1.59Hz、3H)7.40(t、J=8.33Hz、2H)7.56−7.83(m、4H)9.09(s、1H)9.57(s、1H)10.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z489.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2−(7−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エタノールを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.75(t、J=6.0Hz、2H)、2.97−2.84(m、4H)、3.77(s、2H)、3.81(t、J=6.0Hz、2H)、7.05(d、J=1.9Hz、1H)、7.48−7.13(m、1H)、7.61−7.48(m、5H)、7.71−7.65(m、1H)、7.88−7.78(m、1H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z488.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例100A
(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5−ニトロフェニル)メタノール
(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)メタノール(4.500g、26.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.89mL、39.4mmol)および1−メチル−1,4−ジアゼパン(4.25mL、34.2mmol)のアセトニトリル(150mL)中混合物を24時間還流した。溶媒を留去した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過した。標題化合物を有機層から結晶化した。
(5−アミノ−2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル)メタノール
N2でパージしたフラスコ中、エタノール(30mL)を、Pd/C(0.040g、0.038mmol)に加えた。実施例100A(0.400g、1.508mmol)を上記混合物に加えた。風船を用いてH2下に反応液を6時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて実施例100Bを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.35−2.17(m、2H)、3.00(s、3H)、3.50−3.23(m、6H)、3.64−3.54(m、2H)、4.80(bs、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.33−7.23(m、1H)、7.62−7.52(m、3H)、7.72−7.63(m、2H)、7.95−7.87(m、1H)、8.16(bs、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z531.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アニリンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.39−2.07(m、4H)、3.18−2.89(m、3H)、3.59−3.36(m、4H)、3.86−3.69(m、1H)、4.18−3.89(m、1H)、7.12−7.03(m、3H)、7.64−7.48(m、3H)、7.74−7.65(m、3H)、7.95−7.77(m、1H)、9.09(bs、1H)。MS(ESI+)m/z513.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて4−アミノ−2−メチルフェノールを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.24(s、3H)、6.84−6.76(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.48−7.28(m、2H)、7.62−7.52(m、4H)、7.79−7.65(m、1H)、9.09(s、1H)。MS(ESI+)m/z419.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−メチルフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例102(0.050g、0.119mmol)、ポリマー支持体上のPPh3(3mmol/g、0.213g)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(0.147g)および3−(ジエチルアミノ)プロパン−1−オール(0.096mL)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中混合物を2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過した。濃縮液をHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.40−1.34(m、6H)、1.50−1.44(m、2H)、2.31−2.22(m、5H)、3.29−3.20(m、2H)、3.44−3.37(m、2H)、4.19−4.12(m、2H)、7.01−6.93(m、1H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.61−7.49(m、5H)、7.88−7.62(m、2H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z532.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例81に記載の一般手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.39(s、3H)、3.17−3.15(m、4H)、3.46−3.36(m、4H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.21−7.12(m、1H)、7.62−7.49(m、4H)、7.92−7.64(m、3H)、9.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z487.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例105A
1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−1,4−ジアゼパン
(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)メタノールおよび1−メチル−1,4−ジアゼパンに代えてそれぞれ1−フルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼンおよび1,4−ジアゼパン(0.7追加当量)を用い、実施例100Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルアニリン
実施例100Aに代えて実施例105Bを用い、実施例100Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.075g、0.208mmol)、実施例105B(0.051g、0.250mmol)およびトリフルオロ酢酸4滴のアセトニトリル(4.5mL)中混合物を70℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ2.08−1.99(m、2H)、2.32(s、3H)、3.12−3.05(m、2H)、3.30−3.25(m、4H)、3.36−3.30(m、2H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.21−7.14(m、1H)、7.65−7.52(m、4H)、7.77−7.69(m、2H)、8.78(bs、2H)、9.10(s、1H)、10.72−10.54(m、1H)。MS(ESI+)m/z501.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例105Bに代えて2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−アミンを用い、実施例105Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.09−2.01(m、2H)、3.15−3.09(m、2H)、3.53−3.47(m、2H)、4.40(s、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.45−7.39(m、1H)、7.62−7.53(m、3H)、7.74−7.66(m、2H)、7.87−7.77(m、2H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z458.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.88(d、J=4.5Hz、3H)、3.29−2.98(m、6H)、3.69−3.60(m、2H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.31−7.24(m、1H)、7.75−7.52(m、7H)、7.79(s、1H)、9.96(bs、1H)、10.77(bs、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.77(s、3H)、1.86(s、3H)、3.01(s、3H)、3.32−3.13(m、2H)、3.83−3.51(m、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.30(t、J=11.8Hz、1H)、7.63−7.47(m、3H)、7.72−7.65(m、1H)、7.87−7.73(m、3H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z486.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109A
tert−ブチル7′−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート
実施例55D(1225mg、3.24mmol)およびm−クロロ過安息香酸(871mg、3.89mmol)に、ジクロロメタン15mLを加えた。反応液を15分間撹拌し、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート(1066mg、3.89mmol)を加えた。反応液を室温で25分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。30分間かけての10%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF25−80カラムを用いたAnalogix280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z604.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109A(0.12g、0.2mmol)のジクロロメタン3mL中溶液に過剰のTFAを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗取得物を高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.87−1.27(m、4H)3.18−3.38(m、2H)4.34−4.58(m、2H)6.94(d、J=8.48Hz、1H)7.13(d、J=1.70Hz、1H)7.39−8.01(m、6H)8.91−9.45(m、3H)10.88(s、1H)。MS(ESI+)m/z504.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例110A
tert−ブチル4−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
ジイソプロピルエチルアミン(0.103g、0.793mmol)を加え、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.198g)を製造した。30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z621.0(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例110Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.015g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.21−2.39(m、3H)2.96−3.11(m、J=4.76Hz、4H)3.19−3.35(m、4H)7.05−7.22(m、2H)7.53−7.70(m、2H)7.70−7.86(m、4H)8.71(s、2H)9.14(s、1H)10.79(s、1H)。MS(ESI+)m/z521.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例111A
tert−ブチル7−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
ジイソプロピルエチルアミン(0.103g、0.793mmol)を加え、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル7−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.11g)を製造した。30分間かけての10%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z578.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例111Aを用い、標実施例109Bに記載の方法に従って題化合物(0.015g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.90−3.08(m、2H)3.32−3.52(m、2H)4.36(s、2H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.29(d、J=8.73Hz、1H)7.57−7.73(m、3H)7.73−7.80(m、2H)7.85(s、1H)9.00(s、2H)9.18(s、1H)10.90(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例112A
1−メチル−4−(4−ニトロ−2−ビニルフェニル)ピペラジン
1−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(0.900g、3.00mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.104g、0.090mmol)およびトリブチル(ビニル)スズ(0.964mL、3.30mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中混合物を脱気し、105℃で終夜加熱した。冷却後、懸濁液を濾過し、濃縮し、メタノール/酢酸エチル(5:95から10:90)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して標題化合物を得た。
3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン
50mL圧力瓶中、エタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)中の実施例112A(0.558g)を5%Pd−C(含水品)触媒に加え、約021MPa(30psi)の水素下に室温で16時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて実施例112Bを用い、実施例1Fに記載の方法に従って標題化合物を製造した。反応温度を100℃に設定して0.5時間経過させた。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.35−1.27(m、3H)、2.85−2.75(m、2H)、2.99(s、3H)、3.25−3.10(m、4H)、3.38−3.34(m、2H)、3.64−3.56(m、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.23(d、J=7.1Hz、1H)、7.62−7.52(m、3H)、7.87−7.63(m、4H)、9.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z515.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例113A
2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.600g、9.55mmol)を4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.600g、2.91mmol)、酢酸(0.210mL、3.66mmol)およびシクロヘキサンカルボアルデヒド(0.4g、3.57mmol)のメタノール(40mL)中溶液に加えた。反応混合物を35℃で16時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、標題化合物を得た。
2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例113A(0.7g、2.315mmol)をメタノール(50mL)中のPd/C(10%、0.1g、0.094mmol)に加えた。混合物を脱気し、水素でパージした。反応混合物を水素下に5時間撹拌した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1CH2Cl2/メタノール)で精製して、標題化合物を得た。LC−MS:m/e=273(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.08(d、J=8.4Hz、1H)、6.53(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.33(d、J=2.0Hz、1H)、3.49(br、2H)、3.44(s、2H)、2.32(s、2H)、2.20(d、J=7.2Hz、2H)、1.84(d、J=12.8Hz、2H)、1.66−1.72(m、3H)、1.53−1.60(m、1H)、1.24(s、6H)、1.15−1.28(m、2H)、0.83−0.92(m、2H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(0.065g、0.181mmol)、実施例113B(0.059g、0.217mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.028mL、0.361mmol)のアセトニトリル(3mL)中混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.36−1.04(m、3H)、1.54−1.35(m、8H)、1.87−1.71(m、5H)、2.12−2.04(m、1H)、3.26−3.18(m、3H)、3.73−3.58(m、1H)、4.60−4.42(m、2H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.62−7.53(m、4H)、7.78−7.62(m、3H)、7.88(d、J=1.9Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z568.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
ジイソプロピルエチルアミン(0.098g、0.53mmol)を加え、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてN2,N2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.045g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.85(d、J=4.41Hz、6H)3.00−3.48(m、4H)4.13(dd、J=14.75、7.29Hz、1H)7.00−7.21(m、1H)7.20−7.43(m、1H)7.45−7.99(m、6H)9.16(s、1H)9.83(s、1H)10.86(s、1H)。MS(ESI+)m/z506.2.(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
ジイソプロピルエチルアミン(0.103g、0.79mmol)を加え、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.01(d、J=6.44Hz、6H)2.54−2.66(m、5H)3.12(s、4H)7.63(d、J=2.03Hz、1H)7.65(s、1H)7.74(s、5H)7.76(s、1H)7.83(s、1H)9.09(s、1H)10.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
ジイソプロピルエチルアミン(0.103g、0.79mmol)を加え、tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.38(dd、J=10.91、6.94Hz、1H)1.54−1.95(m、3H)1.97−2.17(m、2H)2.16−2.34(m、1H)2.41(t、J=10.51Hz、1H)2.66−2.83(m、1H)2.97−3.13(m、2H)3.70(dd、J=44.81、11.10Hz、2H)7.02(d、J=8.33Hz、2H)7.10(d、J=1.59Hz、1H)7.43−7.95(m、6H)9.10(s、1H)10.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z547.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−エチルブチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例117A
2−(2−エチルブチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて2−エチルブタナールを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=261(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.08(d、J=8.4Hz、1H)、6.53(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.32(d、J=2.4Hz、1H)、3.48(br、2H)、3.44(s、2H)、2.33(s、2H)、2.24(d、J=7.6Hz、2H)、1.50−1.53(m、1H)、1.31−1.44(m、4H)、1.25(s、6H)、0.87(t、J=7.4Hz、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−エチルブチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例113Bに代えて実施例117Aを用い、実施例113Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.01(t、J=7.4Hz、6H)、1.69−1.37(m、10H)、2.04−1.99(m、1H)、3.29(s、3H)、3.68−3.56(m、1H)、4.67−4.49(m、2H)、7.05(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.52(m、4H)、7.77−7.66(m、2H)、7.87(d、J=1.9Hz、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z556.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55D(75mg、0.198mmol)およびm−クロロ過安息香酸(51.1mg、0.228mmol)にジクロロメタン2mLを加えた。反応液を15分間撹拌し、濃縮した。粗取得物をアセトニトリル2mLに溶かし、次に4−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アニリン(50.0mg、0.228mmol)およびトリフルオロ酢酸(45mg、0.4mmol)を加えた。反応液を加熱して50℃として1.5時間経過させ、次に終夜にて冷却して室温とした。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで処理した。混合物を、固体が生成し始めるまで撹拌し、エーテルで希釈した。混合物を10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.84(s、3H)3.05(s、2H)3.22−3.52(m、6H)3.59−3.75(m、4H)7.12(d、J=2.03Hz、1H)7.34(d、J=8.48Hz、2H)7.47−8.12(m、6H)9.17(s、1H)10.86(s、1H)11.61(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55D(70.0mg、0.185mmol)およびm−クロロ過安息香酸(47.7mg、0.213mmol)にCH2Cl2(2mL)を加えた。反応液を15分間撹拌した。溶媒を留去した。残留物をアセトニトリル(2.000mL)に溶かし、1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−5−アミン(43.7mg、0.213mmol)と次にトリフルオロ酢酸(0.029mL、0.370mmol)で処理した。混合物を60℃で2時間加熱した。ほとんどの溶媒を留去した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.98(d、J=5.7Hz、6H)、3.14−3.02(m、2H)、3.72−3.37(m、6H)、6.81−6.70(m、1H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.61−7.44(m、3H)、7.70−7.61(m、2H)、7.89−7.74(m、1H)、9.09(s、1H)。MS(ESI+)m/z535.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−5−アミンに代えて実施例112Bを用い、実施例119に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.35−1.22(m、3H)、2.86−2.69(m、2H)、3.00(s、3H)、3.38−3.10(m、6H)、3.64−3.56(m、2H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.27−7.12(m、1H)、7.57(dd、J=9.1、7.0Hz、1H)、7.94−7.63(m、5H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−5−アミンに代えて実施例100Bを用い、実施例119に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.26−2.10(m、2H)、3.01(s、3H)、3.26−3.19(m、2H)、3.68−3.33(m、6H)、4.80−4.77(m、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.33−7.26(m、1H)、7.58(dd、J=9.1、7.0Hz、1H)、7.70−7.63(m、3H)、7.94(d、J=1.9Hz、1H)、8.20(bs、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z565.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル6−アミノ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.068g)を製造した。粗取得物を少量のジクロロメタンに溶かし、TFAで1時間処理した。溶媒を除去し、化合物を少量のメタノールに取り、過剰の2N HCl/ジエチルエーテルで1時間処理した。懸濁液をジエチルエーテル50mLで希釈し、固体を濾過し、乾燥させた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.98−3.16(m、2H)3.28−3.48(m、2H)4.18−4.31(m、2H)7.13(d、J=1.70Hz、1H)7.20−7.32(m、1H)7.54−7.87(m、6H)9.18(s、1H)9.25(s、3H)10.88(s、1H)。MS(ESI+)m/z478.29(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123A
4−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Aにおいて1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1,3−ジクロロ−5−フルオロ−2−イソシアナトベンゼンを用い、反応時間を短縮して(2時間)、実施例1Aから実施例1Dに記載の一般手順に従って標題化合物を製造した。一般的な技術を用いて、反応後処理および精製の工程に変更を加えた。実施例1Aに対する変更は、後処理時に水層を酸性として生成物を沈殿させるというものであった。実施例1Bに対する変更は、所望の生成物をCH2Cl2/ヘキサン(90:10から95:5)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いるシリカカラムで精製するというものであった。実施例1Dに対する変更は、酢酸エチルによる磨砕と、次にNaHCO3水溶液による洗浄を行って所望の生成物を単離するというものであった。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123A(60.0mg、0.151mmol)およびm−クロロ過安息香酸(40.7mg、0.182mmol)に、1,2−ジクロロエタン(2mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌した。混合物を4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(34.8mg、0.182mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.023mL、0.303mmol)で処理し、加熱して60℃として1.5時間経過させた。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.98(s、3H)、3.15−3.02(m、2H)、3.40−3.21(m、2H)、3.63(d、J=11.2Hz、2H)、3.86(d、J=12.5Hz、2H)、7.12−7.05(m、3H)、7.57(d、J=8.2Hz、2H)、7.90−7.67(m、3H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z539.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アニリンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってから、HPLCを行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.28−2.14(m、2H)、2.45−2.37(m、2H)、2.65(s、3H)、3.01(s、3H)、3.25−3.17(m、2H)、3.74−3.32(m、4H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.21(bs、1H)、7.99−7.50(m、5H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z567.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってから、HPLCを行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.48−1.08(m、4H)、3.09(s、3H)、3.35−3.22(m、1H)、3.67(d、J=12.6Hz、1H)、4.76−4.52(m、2H)、6.96(d、J=8.3Hz、1H)、7.10(d、J=1.8Hz、1H)、7.57(d、J=8.1Hz、2H)、7.76−7.62(m、2H)、7.89(d、J=1.7Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z536.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてN2,N2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってから、HPLCを行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.96(s、6H)、3.26−3.16(m、2H)、3.56−3.41(m、2H)、4.22−4.13(m、1H)、7.09(d、J=1.9Hz、1H)、7.36−7.30(m、1H)、7.68−7.50(m、3H)、7.90−7.78(m、2H)、9.15(s、1H)。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55D(75mg、0.198mmol)およびm−クロロ過安息香酸(53.3mg、0.238mmol)に、ジクロロメタン2mLを加えた。反応液を15分間撹拌し、その際に4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(48.9mg、0.238mmol)と次にトリフルオロ酢酸(0.031mL、0.397mmol)を加えた。混合物を50℃で1時間および室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をメタノールに溶かし、2N HCl/ジエチルエーテルで1時間処理した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。固体を1:1DMSO/メタノール溶液で磨砕し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。1H NMR(501MHz、DMSO−d6)δ2.53(s、2H)2.78(s、2H)3.15(s、3H)3.19−3.50(m、4H)3.91(s、2H)7.09(d、J=1.18Hz、1H)7.47(d、J=7.58Hz、2H)7.55−7.64(m、1H)7.66−7.74(m、2H)7.80(d、J=1.66Hz、1H)7.86(d、J=8.06Hz、2H)9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z534.9(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−3−フルオロアニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。最終化合物をメタノール2mLに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで1時間処理した。固体取得物を濾過し、高真空乾燥して、標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.20−1.41(m、6H)2.63−2.90(m、2H)3.35−3.55(m、4H)7.06−7.30(m、2H)7.51−7.85(m、6H)8.71(s、1H)9.18(s、1H)9.32(s、1H)10.91(s、1H)。MS(ESI+)m/z552.5.0(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル4−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.039g)を製造した。粗反応混合物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z642.93(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例129Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.03g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌してから固体を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.21(d、4H)3.29(d、4H)7.15(d、J=1.59Hz、1H)7.49−7.72(m、3H)7.71−7.90(m、3H)8.77(s、2H)9.24(s、1H)11.06(s、1H)。MS(ESI+)m/z543.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130A
2−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=231(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.54(dd、J=8.0Hz、2.4Hz、1H)、6.35(d、J=2.4Hz、1H)、3.55(br、2H)、3.49(s、2H)、2.46(s、2H)、2.35(d、J=2.4Hz、2H)、1.26(s、6H)、0.88−1.00(m、1H)、0.51−0.56(m、2H)、0.15−0.18(m、2H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(65.0mg、0.181mmol)、実施例130A(49.9mg、0.217mmol)および2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.028mL、0.361mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を60℃で1.5時間加熱した。混合物を濃縮し、残った溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ0.54(d、J=4.2Hz、2H)、0.86(s、2H)、1.34−1.23(m、1H)、1.49(s、3H)、1.53(s、3H)、3.44−3.11(m、2H)、3.76−3.66(m、1H)、4.68−4.44(m、2H)、7.06(d、J=1.6Hz、1H)、7.63−7.44(m、4H)、7.82−7.63(m、3H)、7.88(s、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z526.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例131A
4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例113A(T=10℃)においてシクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて2−(ピリジン−3−イル)アセトアルデヒドを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=268(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.45(dd、J=4.6Hz、1.0Hz、1H)、7.69(d、J=7.6Hz、1H)、7.17−7.20(m、1H)、7.02(d、J=8.4Hz、1H)、6.48(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.22(d、J=2.4Hz、1H)、3.56(s、2H)、3.46(s、2H)、2.31(s、2H)、1.16(s、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例131Aを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.43(s、6H)、3.36−3.35(m、2H)、4.45(s、2H)、4.61(s、2H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.62−7.47(m、4H)、7.97−7.64(m、5H)、8.33−8.26(m、1H)、8.81−8.76(m、1H)、8.88(bs、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z563.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(チオフェン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例132A
4,4−ジメチル−2−(チオフェン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えてチオフェン−3−カルボアルデヒドを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=273(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.26−7.28(m、1H)、7.17(s、1H)、7.12(d、J=5.2Hz、1H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.54(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.31(d、J=2.4Hz、1H)、3.64(s、2H)、3.52(s、2H)、3.50(br、2H)、2.37(s、2H)、1.23(s、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(チオフェン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例132Aを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.44(s、6H)、3.48−3.30(m、2H)、4.62−4.39(m、4H)、7.06(s、1H)、7.34(d、J=5.0Hz、1H)、7.63−7.51(m、4H)、7.87−7.63(m、6H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z568.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.75(s、3H)、1.85(s、3H)、3.01(s、3H)、3.36−3.17(m、2H)、3.78−3.58(m、2H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.46(m、4H)、7.88−7.66(m、4H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例134A
tert−ブチル2−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.012g)を製造した。MS(ESI+)m/z591.93(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例134Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.01g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.88−2.21(m、3H)2.23−2.46(m、1H)3.18−3.43(m、2H)4.55(s、1H)7.14(d、J=1.98Hz、2H)7.42−7.71(m、3H)7.70−7.82(m、2H)7.90(s、2H)8.56−9.09(m、1H)9.20(s、1H)9.93(s、1H)10.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z429.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例135A
tert−ブチル2−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.012g)を製造した。MS(ESI+)m/z605.98(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例135Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.095g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.90(d、J=15.47Hz、6H)2.95−3.19(m、1H)3.24−3.45(m、J=7.01Hz、1H)4.22(s、1H)7.14(d、J=1.98Hz、1H)7.50−7.70(m、3H)7.71−7.81(m、2H)7.90(d、J=7.93Hz、3H)8.98(s、2H)9.20(s、1H)10.97(s、1H)。MS(ESI+)m/z506.2(M+H)+。
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例127に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンに代えて3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.23(d、4H)2.97(d、4H)7.13(d、J=1.36Hz、1H)7.24(d、J=8.82Hz、1H)7.56−7.69(m、1H)7.71−7.83(m、3H)7.88(d、J=2.37Hz、1H)9.04−9.27(m、1H)10.66−11.05(m、1H)。MS(ESI+)m/z555.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンに代えて4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メトキシアニリンを用い、実施例127に記載の方法に従って標題化合物(0.065g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.89−1.10(m、6H)2.59(s、4H)2.65−2.77(m、1H)2.97(s、4H)3.71−3.93(m、3H)6.95(s、1H)7.11(d、J=1.70Hz、1H)7.37(s、1H)7.47−7.56(m、1H)7.57−7.69(m、1H)7.72−7.84(m、3H)9.13(s、1H)10.74(s、1H)。MS(ESI+)m/z642.93(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オールを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.09−1.92(m、2H)、2.31−2.19(m、2H)、3.68−3.58(m、2H)、3.91−3.82(m、2H)、4.15−4.07(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.53(m、3H)、7.73−7.66(m、3H)、7.92(d、J=1.9Hz、1H)、8.10−8.04(m、2H)、9.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z488.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eおよび実施例130Aに代えてそれぞれ実施例95DおよびN2,N2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.96(s、6H)、3.30−3.16(m、2H)、3.55−3.41(m、2H)、4.21−4.14(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.43−7.29(m、2H)、7.67−7.51(m、3H)、7.87−7.81(m、2H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z490.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eおよび実施例130Aに代えてそれぞれ実施例95Dおよび2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.13−1.04(m、1H)、1.27−1.13(m、2H)、1.52−1.44(m、1H)、3.09(s、3H)、3.32−3.23(m、1)、3.70−3.62(m、1H)、4.78−4.49(m、2H)、6.99−6.92(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.43−7.35(m、1H)、7.54(d、J=8.2Hz、1H)、7.78−7.58(m、3H)、7.88(s、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Eおよび実施例130Aに代えてそれぞれ実施例95Dおよび実施例105Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.16(dt、J=11.5、5.9Hz、2H)、2.38(s、3H)、3.18(dt、J=7.3、3.7Hz、2H)、3.40(s、4H)、3.52−3.43(m、2H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.20(bs、1H)、7.38(td、J=8.9、1.2Hz、1H)、7.67−7.47(m、4H)、7.89−7.68(m、1H)、9.12(s、1H)。MS(ESI+)m/z519.2(M+H)+。
2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例142A
3−イソプロピル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて2−イソシアナトプロパンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z253.0(M+H)+。
2−クロロ−3−イソプロピル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例142Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z271.06(M+H)+。
2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−3−イソプロピル−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例142Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(0.45g)を製造した。MS(ESI+)m/z340.3(M+H)+。
2−(メチルスルファニル)−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Cに代えて実施例142Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.35g)を製造した。MS(ESI+)m/z276.14(M+H)+。
2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55Dに代えて実施例142Dを用い、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンに代えて2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミンを用いて、実施例127に記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.72−1.01(m、4H)1.40−1.66(m、6H)2.25−2.40(m、3H)2.42−2.47(m、2H)3.53−3.71(m、2H)5.24−5.45(m、1H)6.74(d、J=8.72Hz、1H)7.20(d、J=1.59Hz、1H)7.46(s、1H)7.55(s、1H)7.69(d、J=1.59Hz、1H)9.04(s、1H)10.48(s、1H)。MS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.03g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.36−3.49(m、2H)3.63−3.80(m、2H)6.85−7.32(m、3H)7.45−7.96(m、6H)8.05(s、1H)9.11(s、1H)10.74(s、1H)。MS(ESI+)m/z521.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例144A
2−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=219(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.07(d、J=8.0Hz、1H)、6.53(dd、J=8.4Hz、2.8Hz、1H)、6.34(d、J=2.4Hz、1H)、3.59(s、2H)、3.48(br、2H)、2.82−2.88(m、1H)、2.39(s、2H)、1.23(s、6H)、1.08(d、J=6.4Hz、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例144Aを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.51−1.48(m、12H)、3.33−3.20(m、1H)、3.55−3.52(m、1H)、3.76(dt、J=13.2、6.5Hz、1H)、4.45−4.41(m、1H)、4.65−4.61(m、1H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.63−7.45(m、4H)、7.72−7.64(m、1H)、7.77(bs、2H)、7.89−7.88(m、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例145A
4,4−ジメチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて4,4,4−トリフルオロブタナールを用い、実施例113Aおよび実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=287(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.54(dd、J=8.0、2.4Hz、1H)、6.33(d、J=2.0Hz、1H)、3.51(br、2H)、3.47(s、2H)、2.48(t、J=6.8Hz、2H)、2.36(s、2H)、2.19−2.25(m、2H)、1.77−1.81(m、2H)、1.25(s、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例145Aを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.50(s、6H)、2.18(bs、2H)、2.47−2.31(m、2H)、3.63−3.37(m、4H)、4.55(bs、2H)、7.05(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.53(m、4H)、7.77−7.66(m、3H)、7.88(d、J=1.9Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z582.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて1,1,2−トリメチルイソインドリン−5−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.55(s、3H)、1.83(s、3H)、3.03(s、3H)、4.66−4.57(m、1H)、4.91−4.77(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.45−7.43(m、1H)、7.63−7.52(m、3H)、7.73−7.64(m、1H)、7.79(bs、1H)、7.89(d、J=1.9Hz、1H)、8.00(s、1H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて1,1,2,3,3−ペンタメチルイソインドリン−5−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.72−1.65(m、6H)、1.91−1.74(m、6H)、2.99(s、3H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.49−7.43(m、1H)、7.62−7.51(m、3H)、7.72−7.66(m、1H)、7.92−7.80(m、3H)、9.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z500.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンに代えて3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例127に記載の方法に従って標題化合物(0.105g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンおよび等量のトリフルオロ酢酸に溶かした。1時間撹拌後、混合物を濃縮した。粗取得物をメタノールで溶かし、過剰の2N HCl/ジエチルエーテルで処理した。混合物をエーテルでさらに希釈し、撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.77−2.89(m、3H)2.91−3.09(m、2H)3.11−3.32(m、2H)3.43−3.55(m、4H)3.80−3.90(m、3H)6.97−7.07(m、J=2.71Hz、1H)7.12(d、J=2.03Hz、1H)7.37−7.49(m、J=2.03Hz、1H)7.55(s、1H)7.58−7.70(m、1H)7.71−7.84(m、3H)9.15(s、1H)10.30(s、1H)10.79(s、1H)。MS(ESI+)m/z551.2.(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンに代えて4−(3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)−3−フルオロアニリンを用い、実施例127に記載の方法に従って標題化合物(0.079g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンおよび等量のトリフルオロ酢酸に溶かした。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。粗取得物をメタノールで溶かし、過剰の2N HCl/ジエチルエーテルで処理した。混合物をエーテルでさらに希釈し、撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.24(d、6H)2.14(d、2H)3.16(d、6H)4.16(d、2H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.26(t、J=8.93Hz、1H)7.55−7.70(m、2H)7.70−7.88(m、4H)9.18(s、1H)9.78(s、1H)10.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z570.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例55D(75mg、0.198mmol)およびm−クロロ過安息香酸(53.3mg、0.238mmol)に、ジクロロメタン2mLを加えた。反応液を15分間撹拌し、1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン(45mg、0.238mmol)と次にトリフルオロ酢酸(0.031mL、0.397mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.60(d、3H)1.76(d、3H)2.83(d、3H)3.05(d、1H)3.32(d、1H)3.55(d、2H)7.14(d、J=1.59Hz、1H)7.51(d、J=8.73Hz、1H)7.57−7.91(m、6H)9.19(s、1H)10.61−11.08(m、2H)。MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。
2−({4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて(1S,4S)−tert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートtert−ブチルを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.11g)を製造した。粗取得物を1:1ジクロロメタン/TFAに溶かして1時間経過させ、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。得られたTFA塩をメタノールに溶かし、2N HCl/ジエチルエーテルで20分間処理した。沈殿をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.83−2.23(m、2H)3.16−3.38(m、2H)3.49−3.73(m、2H)4.29−4.70(m、2H)6.61−6.83(m、2H)7.11(s、1H)7.43−7.58(m、1H)7.58−7.68(m、1H)7.68−7.84(m、4H)8.71(s、1H)9.09(s、1H)9.28(s、1H)10.69(s、1H)。MS(ESI+)m/z519(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.095g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、メタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.32−1.38(m、3H)1.42−1.47(m、3H)2.95−3.03(m、3H)3.13−3.34(m、2H)4.28−4.58(m、2H)7.07−7.19(m、1H)7.49−7.91(m、7H)9.18(s、1H)10.03(s、1H)10.92(s、1H)。MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。SF12−24カラム、30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix280を用いてクロマトグラフィー精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.92−2.21(m、4H)3.33−3.40(m、4H)6.94−7.20(m、3H)7.48−7.96(m、6H)9.04−9.18(m、1H)10.60−10.83(m、1H)。MS(ESI+)m/z542.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)アニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。SF12−24カラム、30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix280を用いてクロマトグラフィー精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.71−1.92(m、2H)1.93−2.16(m、2H)3.22(d、J=4.75Hz、2H)3.43(q、J=12.09Hz、2H)6.94−7.22(m、3H)7.49−7.98(m、6H)9.11(s、1H)10.73(s、1H)MS(ESI+)m/z542.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて3−フルオロ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.06g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、濾過し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.00(t、J=7.34Hz、6H)2.55−2.64(m、4H)2.65−2.75(m、1H)3.00(s、4H)6.93−7.29(m、2H)7.52−7.96(m、6H)9.16(s、1H)10.87(s、1H)。MS(ESI+)m/z567.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例156A
tert−ブチル4−[4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。SF12−24カラム、30かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z675.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例156Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.09(d、J=4.41Hz、4H)3.15−3.28(m、4H)7.16(d、J=1.70Hz、1H)7.52−7.72(m、2H)7.70−7.88(m、3H)8.17(s、2H)8.97(s、2H)9.22(s、1H)11.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z575.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例157A
1−メチル−4−(4−ニトロ−2−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)ピペラジン
1−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−4−メチルピペラジン(0.810g、2.70mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.094g、0.081mmol)およびトリブチル(プロパ−1−エン−2−イル)スタンナン(0.983g、2.97mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中混合物を脱気し、105℃で終夜加熱した。冷却後、懸濁液を濾過し、濃縮し、メタノール/酢酸エチル(5:95から10:90)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して、標題化合物を得た。
3−イソプロピル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン
50mL圧力瓶中、Ra−Ni/水スラリー(10mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)/トリフルオロエタノール(10mL)を実施例157A(20mg、0.077mmol)に加えた。混合物を約0.21MPa(30psi)の水素下に室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例157Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理は行わなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.29(s、3H)、1.30(s、3H)、3.00(s、3H)、3.24−3.07(m、4H)、3.42−3.26(m、2H)、3.61−3.58(m、3H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.27(d、J=7.1Hz、1H)、7.62−7.46(m、3H)、7.74−7.65(m、3H)、7.82(bs、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z529.3(M+H)+。
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.18(s、3H)、3.41−3.33(m、4H)、3.87−3.74(m、4H)、7.09(d、J=1.9Hz、1H)、7.29−7.23(m、2H)、7.44−7.34(m、1H)、7.57−7.47(m、1H)、7.63(td、J=8.3、5.7Hz、1H)、7.83−7.74(m、2H)、7.90−7.85(m、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z533.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.37(s、3H)、1.41(s、3H)、4.21−4.09(m、2H)、5.25−5.23(m、2H)、7.08(t、J=1.8Hz、1H)、7.30−7.20(m、2H)、7.42−7.34(m、1H)、7.56−7.50(m、1H)、7.65−7.59(m、2H)、7.99(dd、J=4.0、2.0Hz、1H)、9.15(d、J=5.0Hz、1H)。MS(ESI+)m/z490.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160A
tert−ブチル7′−{[6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート
実施例123A(600.0mg、1.514mmol)およびm−クロロ過安息香酸(407mg、1.817mmol)のCH2Cl2(14mL)中混合物を20分間撹拌した。tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート(499mg、1.817mmol)を反応混合物に加えた。25分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(6:4から4:6)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して標題化合物を得た。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160A(0.855g、1.374mmol)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.058mL、13.74mmol)を加えた。反応混合物を7時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール5mLに溶かし、沈殿が生成し始めるまで、2M HCl/ジエチルエーテルでゆっくり処理した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥機乾燥して、標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.11(s、4H)、3.27(dd、J=4.4、2.2Hz、2H)、4.46(s、2H)、6.93(d、J=9.0Hz、1H)、7.14(d、J=1.8Hz、1H)、7.82−7.63(m、2H)、7.91−7.84(m、2H)、9.17(s、1H)、9.37(bs、1H)、10.90(bs、1H)。MS(ESI+)m/z522.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例161A
2−エチル−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
ブロモエタン(0.75g、6.88mmol)を4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.4g、6.79mmol)およびK2CO3(2g、14.47mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中溶液に加えた。混合物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して残留物を得て、それを10%酢酸エチル/ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
2−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例113Aに代えて実施例161Aを用い、実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=205(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.08(d、J=8.4Hz、1H)、6.53(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.33(d、J=2.4Hz、1H)、3.48(s、4H)、2.49(q、J=6.8Hz、14.0Hz、2H)、2.36(s、2H)、1.25(s、6H)、1.14(t、J=7.2Hz、3H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例161Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.53−1.45(m、9H)、3.31−3.26(m、1H)、3.43(q、J=7.3Hz、2H)、3.65−3.56(m、1H)、4.63−4.39(m、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.62−7.53(m、4H)、7.80−7.62(m、3H)、7.88(d、J=1.9Hz、1H)、9.16(s、1H)。MS(ESI+)m/z500.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例162A
4,4−ジメチル−7−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2,2,2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(1.8g、6.40mmol)を4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.8g、3.88mmol)および重炭酸ナトリウム(0.66g、7.86mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(70mL)および水(70mL)を残留物に加えた。分離後、水層をCH2Cl2で再度抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し(150mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例113Aに代えて実施例161Aを用い、実施例113Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=259(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.09(d、J=8.4Hz、1H)、6.50(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.30(d、J=2.4Hz、1H)、3.75(s、2H)、3.51(br、2H)、3.10(q、J=9.6Hz、2H)、2.62(s、2H)、1.26(s、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例162Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.33(s、6H)、2.72(s、2H)、3.29−3.22(m、2H)、3.89(s、2H)、7.06(d、J=1.5Hz、1H)、7.44−7.38(m、2H)、7.64−7.48(m、4H)、7.72−7.64(m、1H)、7.83(s、1H)、9.19(d、J=43.2Hz、1H)。MS(ESI+)m/z554.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例163A
2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドを用い、実施例113Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例163A(1.45g、4.00mmol)の95%エタノール(20mL)中溶液に、亜鉛(2g、30.6mmol)および酢酸(4mL、69.9mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(200mL)およびCH2Cl2(200mL)を反応混合物に加え、懸濁液を濾過した。水層をCH2Cl2(200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し(300mLで1回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、40%から80%メタノール/水(水1リットル中(NH4)2CO30.8g含有)で溶離を行う120g C18カラムを用いるChemflashシステムを用いて精製して標題化合物を得た。LC−MS:m/e=333(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、δ8.25(s、1H)、7.73(s、1H)、7.62(d、J=8.4Hz、2H)、7.49(d、J=8.4Hz、2H)、7.11(s、1H)、6.97(d、J=8.4Hz、1H)、6.41(dd、J=8.4Hz、2.0Hz、1H)、6.16(d、J=2.0Hz、1H)、4.76(s、2H)、3.62(s、2H)、3.43(s、2H)、2.31(s、2H)、1.15(s、6H)。
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例163Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.45(s、6H)、3.42(s、2H)、4.56(bs、2H)、4.69(s、2H)、7.06(d、J=1.8Hz、1H)、7.62−7.51(m、4H)、7.81−7.66(m、4H)、7.94−7.85(m、5H)、8.13(t、J=1.8Hz、1H)、9.18(s、1H)、9.48(t、J=1.4Hz、1H)。MS(ESI+)m/z628.3(M+H)+。
2−({2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例164A
2−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
シクロヘキサンカルボアルデヒドに代えて1−ベンジルピペリジン−4−カルボアルデヒドを用い、実施例113Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例163Aに代えて実施例164Aを用い、実施例163Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。LC−MS:m/e=364(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ7.22−7.32(m、5H)、7.07(d、J=8.4Hz、1H)、6.53(dd、J=8.4Hz、2.4Hz、1H)、6.32(d、J=2.4Hz、1H)、3.48−3.51(m、4H)、3.44(s、2H)、2.88(d、J=9.2Hz、2H)、2.32(s、2H)、2.26(d、J=7.2Hz、2H)、1.96(t、J=7.2Hz、2H)、1.78(d、J=12.4Hz、2H)、1.52−1.62(m、1H)、1.26−1.32(m、2H)、1.23(s、6H)。
2−({2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例164Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理は行わなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.50(s、6H)、1.69(dd、J=24.1、12.1Hz、2H)、2.10(d、J=14.1Hz、2H)、2.41(bs、1H)、3.10(t、J=12.5Hz、2H)、3.38−3.31(m、2H)、3.60−3.47(m、4H)、4.35(s、2H)、4.55(s、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.63−7.39(m、9H)、7.81−7.64(m、3H)、7.88(d、J=1.5Hz、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z659.2(M+H)+。
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160B(0.080g、0.134mmol)、酢酸(0.012mL、0.202mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.105g、0.202mmol)およびトリエチルアミン(0.094mL、0.672mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:9)から100%酢酸エチルで溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる4gカラムで精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.10−0.98(m、4H)、2.17(s、1.7H)、2.23(s、1.3H)、3.63(d、J=4.0Hz、2H)、4.89(s、2H)、6.90(bs、1H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.63−7.45(m、4H)、7.86(bs、1H)、9.15(bs、1H)。MS(ESI+)m/z564.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−オールを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.02g)を製造した。最終化合物をジクロロメタン/酢酸エチルを用いて粗反応混合物から磨砕した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.21−1.32(m、1H)1.57(s、2H)1.86(s、2H)2.80−3.06(m、4H)7.11(d、J=1.59Hz、2H)7.46−7.99(m、7H)9.12(s、1H)10.55−10.94(m、J=27.77Hz、1H)。MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−シクロヘキシルアニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.31−1.51(m、5H)1.63−1.90(m、6H)7.11(d、J=1.70Hz、1H)7.27(d、J=7.80Hz、2H)7.49−7.95(m、6H)9.14(s、1H)10.80(s、1H)。MS(ESI+)m/z505.4(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例168A
tert−ブチル3−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−2−オンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z591.9(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例168Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体の生成が開始するまで撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.93(d、1H)2.37(d、1H)3.06(d、1H)3.17−3.34(m、3H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.40(d、J=8.33Hz、2H)7.57−7.70(m、1H)7.70−7.98(m、5H)9.17(s、3H)10.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z492.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて4−モルホリノアニリンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.11(s、4H)3.65−3.83(m、4H)7.01(s、2H)7.11(d、J=1.59Hz、1H)7.45−7.96(m、6H)9.10(s、1H)10.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z508.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.27(s、6H)2.61−2.76(m、2H)3.33−3.49(m、2H)3.85(s、2H)7.12(d、J=1.59Hz、1H)7.34−7.54(m、J=8.33Hz、2H)7.58−7.70(m、2H)7.71−7.83(m、3H)9.15(s、1H)10.78(s、1H)。MS(ESI+)m/z588.3(M+H)+。
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
酢酸に代えてシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例165に記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗取得物をHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.83−0.68(m、4H)、1.13−0.90(m、4H)、2.22−2.03(m、1H)、3.56(s、0.8H)、3.81(s、1.2H)、4.79(s、1.4H)、5.05(s、0.6H)、6.93−6.70(m、1H)、7.13(d、J=1.8Hz、1H)、7.69−7.56(m、2H)、7.90−7.80(m、3H)、9.16(s、1H)、10.84(bs、1H)。MS(ESI+)m/z590.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160B(0.065g、0.109mmol)、メシルクロライド(0.013mL、0.164mmol)およびトリエチルアミン(0.076mL、0.546mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中混合物を2時間撹拌した。水を反応混合物に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、さらにHPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.10−1.04(m、4H)、2.90(s、3H)、3.43(s、2H)、4.63(s、2H)、6.86(bs、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.66−7.51(m、4H)、7.84(bs、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z600.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160Aでtert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(64.9mg、0.233mmol)を用い、実施例160Aおよび実施例160Bに記載の一般手順に従って標題化合物を製造した。脱保護段階を35℃で終夜行い、最終トリフルオロ酢酸塩はHCl塩に変換しなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.38(t、J=13.1、8.1Hz、4H)、3.89−3.81(m、4H)、7.16−7.07(m、2H)、7.56(s、1H)、7.58(s、1H)、7.93−7.81(m、1H)、8.18−8.10(m、1H)、8.71−8.55(m、1H)、9.17(s、1H)。MS(ESI+)m/z526.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例174A
tert−ブチル4−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノフェニル)−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.011g)を製造した。30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z621.4(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例174Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.1g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.55(d、2H)3.90(d、4H)7.13(d、J=1.70Hz、1H)7.38(d、J=8.82Hz、2H)7.58−7.71(m、1H)7.73−7.80(m、2H)7.91(s、3H)9.19(s、1H)9.68(s、2H)10.96(s、1H)。MS(ESI+)m/z521.3(M+H)+。
2−({4−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例175A
tert−ブチル(1R,4R)−5−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて(1R,4R)−tert−ブチル5−(4−アミノフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.11g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z619.3(M+H)+。
2−({4−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例175Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.1g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.00(d、2H)3.22(d、2H)3.64(d、2H)4.44(d、1H)4.61(d、1H)6.75(d、J=8.72Hz、2H)7.11(s、1H)7.41−7.93(m、6H)8.75(s、1H)9.09(s、1H)9.35(s、1H)10.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z519.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて3−イソプロピル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.05g)を製造し、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.15−1.33(m、6H)2.73−2.94(m、3H)2.99−3.16(m、4H)3.16−3.30(m、2H)3.40−3.50(m、2H)6.96−7.37(m、2H)7.47−7.91(m、6H)9.15(s、1H)10.30(s、1H)10.80(s、1H)。MS(ESI+)m/z526.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて3−イソプロピル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.062g)を製造し、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.55(d、6H)1.82(d、6H)2.86(d、3H)7.14(d、J=1.98Hz、1H)7.42−7.53(m、1H)7.58−7.69(m、1H)7.75(t、J=8.13Hz、4H)7.82−7.98(m、1H)9.20(s、1H)9.96(d、J=3.97Hz、1H)11.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z534.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて1,1,2−トリメチルイソインドリン−5−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.045g)を製造し、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.27−1.54(m、3H)1.63−1.85(m、3H)2.81−3.00(m、3H)4.48−4.68(m、1H)4.68−4.86(m、1H)7.09−7.17(m、1H)7.45(d、J=8.48Hz、1H)7.57−7.72(m、1H)7.71−7.81(m、3H)7.90(d、J=12.21Hz、2H)9.20(s、1H)10.78(s、1H)11.00(s、1H)。MS(ESI+)m/z506.0(M+H)+。
(3aS,10aS)−8−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3,3a,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c][1]ベンゾアゼピン−4(1H)−オン
実施例179A
tert−ブチル(3aS,10aS)−8−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4−オキソ−3,3a,4,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c][1]ベンゾアゼピン−2(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて(3aS,10aS)−tert−ブチル8−アミノ−4−オキソ−3,3a,4,5,10,10a−ヘキサヒドロベンゾ[b]ピロロ[3,4−e]アゼピン−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.1g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z647.4(M+H)+。
(3aS,10aS)−8−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3,3a,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c][1]ベンゾアゼピン−4(1H)−オン
実施例109Aに代えて実施例179Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.57−2.80(m、1H)2.81−3.17(m、3H)3.18−3.47(m、2H)3.46−3.66(m、2H)6.90−7.31(m、2H)7.42−8.03(m、6H)8.92−9.31(m、3H)9.92(s、1H)10.85(s、1H)。MS(ESI+)m/z547.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて6−(4−アミノフェニル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.095g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.38−2.48(m、2H)2.97(t、J=8.13Hz、2H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.45−8.12(m、8H)9.20(s、1H)10.90(s、1H)11.03(s、1H)。MS(ESI+)m/z642.93(M+H)+。
2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えてベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−5−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.04g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.17(d、J=1.53Hz、1H)7.59−7.70(m、1H)7.78(d、J=8.24Hz、2H)7.88(s、1H)8.08−8.32(m、1H)8.43(d、J=8.85Hz、1H)9.27(d、J=20.75Hz、2H)11.32(s、1H)。MS(ESI+)m/z480.9(M+H)+。
2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.035g)を製造した。30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.14(d、J=1.98Hz、1H)7.54−7.71(m、1H)7.70−7.84(m、2H)7.92(d、J=7.93Hz、2H)8.12(d、J=8.73Hz、1H)8.71(s、1H)9.22(s、1H)9.32(s、1H)11.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z480.1(M+H)+。
2−({4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183A
N,N−ビス(2−メトキシエチル)−4−ニトロアニリン
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(133mg、0.94mmol)、ビス(2−メトキシエチル)アミン(125mg、0.94mmol)および炭酸カリウム(143mg、1.04mmol)をDMSO(2mL)中70℃で24時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した(25mLで2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/e255.1(M+H)+。
N1,N1−ビス(2−メトキシエチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
エ10mLカルーセル圧力瓶中、タノール(1.5mL)中の実施例183A(130mg、0.51mmol)を、5%Pd/C(含水品、13mg)に加えた。混合物を約0.21MPa(30psi)の水素下に50℃で1時間撹拌した。混合物をポリプロピレン膜で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/e225.1(M+H)+。
2−({4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(40mg、0.11mmol)、実施例183B(25mg、0.11mmol)およびトリフルオロ酢酸(1μL)をアセトニトリル(3mL)中にて室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗混合物を、254nmで30分間かけての10/90アセトニトリル/0.1%TFA水溶液から50/50の勾配溶離を用いるRP−HPLC(Sunfire 50×250mm 5μM)によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.14(brs、1H)、9.01(s、1H)、7.71(m、1H)、7.65(m、1H)、7.54(m、5H)、7.02(s、1H)、6.79(brd2H)、3.57(m、8H)、3.29(s、6H)。MS(ESI+)m/e520.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて3−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.19−1.00(m、4H)、2.98−2.89(m、1H)、3.39−3.04(m、6H)、4.00−3.88(m、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.33−7.26(m、1H)、7.63−7.53(m、3H)、7.71−7.66(m、3H)、7.84(s、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z498.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(2,2−ジフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて3−(2,2−ジフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−7−アミンを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC前に水系後処理は用いなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.32−3.21(m、5H)、3.67−3.50(bs、4H)、3.84(td、J=14.7、3.7Hz、2H)、7.06(d、J=1.9Hz、1H)、7.33−7.26(m、1H)、7.62−7.53(m、3H)、7.73−7.65(m、3H)、7.84(d、J=0.7Hz、1H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例186A
4−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−オン
実施例1Aにおいて1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−クロロ−3,5−ジフルオロ−2−イソシアナトベンゼンを用い、反応時間を短縮して(2時間)、実施例1Aから実施例1Dに記載の一般手順に従って標題化合物を製造した。一般的な技術を用いて、反応後処理および精製の工程に変更を加えた。実施例1Aに対する変更は、後処理時に水層を酸性として生成物を沈殿させるというものであった。実施例1Bに対する変更は、所望の生成物をCH2Cl2/ヘキサン(90:10から95:5)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いるシリカカラムで精製するというものであった。実施例1Dに対する変更は、酢酸エチルによる磨砕と、次にNaHCO3水溶液およびジエチルエーテルによる洗浄を行って所望の生成物を単離するというものであった。
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aに代えて実施例186Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.98(s、3H)、3.19−3.00(m、2H)、3.33−3.27(m、2H)、3.67−3.59(m、2H)、3.89−3.82(m、2H)、7.13−7.03(m、3H)、7.33(td、J=9.1、2.8Hz、1H)、7.44(dt、J=8.3、2.2Hz、1H)、7.94−7.62(m、3H)、9.14−9.08(m、1H)。MS(ESI+)m/z523.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例186Aおよび2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.48(s、6H)、3.12(s、3H)、3.43−3.30(m、1H)、3.67−3.45(m、1H)、4.63−4.38(m、2H)、7.10(d、J=1.8Hz、1H)、7.38−7.27(m、1H)、7.49−7.41(m、1H)、7.57(d、J=8.2Hz、1H)、7.82−7.68(m、2H)、7.89(d、J=1.5Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z522.1(M+H)+。
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例186AおよびN2,N2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.96(s、6H)、3.32−3.18(m、2H)、3.56−3.40(m、2H)、4.22−4.14(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.37−7.28(m、2H)、7.46−7.43(m、1H)、7.60(bs、1H)、7.87−7.77(m、2H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z508.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例189A
N−(3−モルホリノプロピル)−4−ニトロアニリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN−(3−アミノプロピル)モルホリンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e266.1(M+H)+。
N1−(3−モルホリノプロピル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例189Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e236.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例189Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.11(s、1H)、9.01(s、1H)、7.67(m、2H)、7.53(m、5H)、7.02(s、1H)、6.68(d、2H)、3.84(m、4H)、3.24(m、4H)、3.18(m、4H)、1.98(m、2H)。MS(ESI+)m/e531.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例190A
1−(4−ニトロフェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて4−(1−ピロリジニル)ピペリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e276.1(M+H)+。
4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例190Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e236.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例190Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.25(brs、1H)、9.05(s、1H)、7.60(m、5H)、7.41(m、1H)、7.05(m、4H)、3.92(m、1H)、3.80(brd、2H)、2.81(m、3H)、1.93(m、11H)。MS(ESI+)m/e541.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例191A
N,N−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて4−(ジメチルアミノ)ピペリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e250.1(M+H)+。
1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン
実施例183Aに代えて実施例191Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e220.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例191Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.25(s、1H)、9.05(s、1H)、7.66(m、4H)、7.54(m、3H)、7.03(m、3H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、2.81(s、6H)、2.77(m、1H)、2.10(m、2H)、1.76(m、2H)。MS(ESI+)m/e515.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例192A
N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)−4−ニトロアニリン
ビス(2−2−メトキシエチル)アミンに代えて2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e250.2(M+H)+。
N1−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例192Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e220.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例192Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.11(brs、1H)、9.01(s、1H)、7.67(m、2H)、7.53(m、5H)、7.01(m、1H)、6.68(m、2H)、3.18(m、5H)、2.82(s、3H)、2.32(m、1H)、2.16(m、1H)、1.99(m、2H)、1.80(m、2H)。MS(ESI+)m/e515.2(M+H)+。
4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル4−アミノベンゾエートHCl塩を用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.05g)を製造して、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.85(t、8H)2.73(t、6H)3.23(t、1H)7.15(t、J=1.98Hz、1H)7.58−7.70(m、1H)7.73−7.81(m、2H)7.87−8.29(m、5H)9.11−9.45(m、1H)10.11(s、1H)11.21(s、1H)。MS(ESI+)m/z591.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル5−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.095g)を製造した。SF12−24カラム、30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280でのクロマトグラフィーを行った。粗化合物をジクロロメタンに溶かし、過剰のTFAで処理した。混合物を30分間撹拌し、濃縮した。TFA塩をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで30分間処理し、エーテルで希釈し、濾過し、高真空下に乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.12(d、J=1.98Hz、1H)7.36−8.02(m、6H)7.99−8.48(m、2H)9.16(s、1H)10.92(s、1H)。MS(ESI+)m/z463.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例195A
tert−ブチル(2S)−4−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて(S)−tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.06g)を製造した。SF12−24カラム、30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280でのクロマトグラフィーを行って、黄色filprovide標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z649.27(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例195Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.05g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.95−1.20(m、6H)1.85−2.13(m、1H)2.66−3.27(m、4H)3.25−3.46(m、1H)3.77(d、J=13.09Hz、2H)7.12(d、J=1.59Hz、3H)7.36−8.04(m、6H)9.12(s、3H)10.78(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{1−[1−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル]シクロブチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(1−(1−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル)シクロブチル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.06g)を製造した。SF12−24カラム、40分間かけての0%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いたAnalogix280を用いるクロマトグラフィーを行った。粗取得物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.01(t、J=5.75Hz、6H)1.27−1.56(m、2H)1.60−2.03(m、3H)2.15(d、J=4.76Hz、3H)2.34(t、J=7.34Hz、2H)2.61(t、J=7.74Hz、2H)2.73−2.88(m、3H)3.75(t、J=5.75Hz、1H)7.14(s、1H)7.47−7.70(m、3H)7.71−7.82(m、2H)7.92(d、J=1.59Hz、3H)9.00(s、1H)9.20(s、1H)10.98(s、1H)。MS(ESI+)m/z589.9(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−メチル−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて5−(4−アミノフェニル)−N,4−ジメチルチアゾール−2−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.19−2.31(m、3H)2.71−2.91(m、3H)7.12(d、J=1.59Hz、1H)7.33−7.53(m、3H)7.58−7.69(m、1H)7.72−7.80(m、2H)7.89(s、3H)9.18(s、1H)10.94(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例198A
tert−ブチル4−(5−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(5−アミノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.095g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z608.31(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例198Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.93−3.47(m、4H)3.82(s、4H)6.89−7.36(m、2H)7.43−8.00(m、5H)8.17(s、1H)8.73(s、1H)8.98−9.47(m、J=32.13Hz、3H)10.93(s、1H)。MS(ESI+)m/z508.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例199A
tert−ブチル6−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル6−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z563.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例199Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.19(s、1H)7.43(dd、J=8.92、1.78Hz、1H)7.57−7.70(m、1H)7.71−7.82(m、3H)7.88−8.13(m、2H)8.47(s、1H)9.21(s、1H)11.07(s、1H)。MS(ESI+)m/z463.1(M+H)+。
(1R)−オクタヒドロ−2H−キノリジン−1−イル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて(1R)−オクタヒドロ−1H−キノリジン−1−イル4−アミノベンゾエートHCl塩を用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.055g)を製造し、SF12−24カラム、30分間かけての0%から6%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280で精製した。粗取得物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.35−2.12(m、10H)2.10−2.33(m、1H)2.88−3.13(m、2H)3.41−3.53(m、2H)4.87−5.13(m、1H)7.15(d、J=1.70Hz、1H)7.59−7.71(m、1H)7.73−7.81(m、2H)8.06(s、4H)9.25(s、1H)10.36(s、1H)11.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z604.2(M+H)+。
2−[シクロプロピル(メチル)アミノ]エチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)エチル4−アミノベンゾエートを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.055g)を製造し、SF12−24カラム、30分間かけての0%から7%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280で精製した。粗取得物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.69−1.23(m、4H)2.83−3.12(m、4H)3.55−3.81(m、2H)4.55−4.77(m、2H)7.16(s、1H)7.49−7.88(m、3H)7.88−8.27(m、5H)9.26(s、1H)10.09(s、1H)11.23(s、1H)。MS(ESI+)m/z564.0(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[(1R,5S)−7−エチル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて(4−アミノフェニル)((1R,5S)−7−エチル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)メタノンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.065g)を製造し、SF12−24カラム、30分間かけての0%から7%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280で精製した。粗取得物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.20−1.39(m、3H)1.60−1.98(m、2H)2.12−2.41(m、2H)3.14(d、7H)3.68(d、2H)4.03(d、2H)7.15(d、J=1.59Hz、1H)7.32−8.11(m、7H)8.30(d、J=11.50Hz、1H)9.22(s、1H)11.08(s、1H)。MS(ESI+)m/z603.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例203A
tert−ブチル4−(2,6−ジフルオロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1−フルオロ−4−ニトロベンゼンに代えて3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンを用い、ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて1−boc−ピペラジンを用いて、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e344.1(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例183Aに代えて実施例203Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e314.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1E(40mg、0.11mmol)および実施例203B(41mg、0.13mmol)をアセトニトリル(3mL)中にて室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:1TFA:ジクロロメタン4mLに溶かした。18時間後、反応液を濃縮し、254nmで30分間かけての5/95アセトニトリル/0.1%TFA水溶液から40/60の勾配溶離を用いるRP−HPLC(Sunfire 50×250mm 5μM)によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.67(s、1H)、9.16(s、1H)、7.67(m、2H)、7.57(m、5H)、7.07(s、1H)、3.32(m、4H)、3.22(m、4H)。MS(ESI+)m/e509.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例204A
(R)−2−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(R)−1,4−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e248.2(M+H)+。
(R)−4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例204Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e218.0(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例204Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.28(s、1H)、9.05(s、1H)、7.70(m、4H)、7.55(m、3H)、7.04(m、3H)、3.50(m、9H)、2.19(m、1H)、2.06(m、2H)、1.85(m、1H)。MS(ESI+)m/e513.2(M+H)+。
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例205A
3−(4−(アリルオキシ)フェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて1−(アリルオキシ)−4−イソシアナトベンゼンを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(0.95g)を製造した。後処理での固体取得物を濾過して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z343.2(M+H)+。
3−(4−(アリルオキシ)フェニル)−2−クロロ−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例205Aを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(0.97g)を製造した。MS(ESI+)m/z361.19(M+H)+。
3−(4−(アリルオキシ)フェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例205Bを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(1g)を製造した。MS(ESI+)m/z430.28(M+H)+。
2−(メチルスルファニル)−6−[4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Cに代えて実施例205Cを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(0.975g)を製造した。MS(ESI+)m/z366.1(M+H)+。
2−(メチルスルフィニル)−6−[4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Dに代えて実施例205Dを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物(0.95g)を製造した。MS(ESI+)m/z382.2(M+H)+。
tert−ブチル7′−({5−オキソ−6−[4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル}アミノ)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート
実施例205E(125mg、0.328mmol)のアセトニトリル4mL中溶液にtert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート(108mg、0.393mmol)を加えた。反応液を加熱して60℃として終夜経過させ、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、SF24−40カラム、30分間かけての20%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z592.36(M+H)+。
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54Fに代えて実施例205Fを用い、実施例54Gに記載の方法に従って標題化合物(0.035g)を製造した。粗取得物を、Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCによって精製した。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.11(s、4H)3.19−3.34(m、2H)4.45(s、2H)6.90(t、J=9.32Hz、3H)7.08(d、J=1.98Hz、1H)7.20(d、J=8.72Hz、2H)7.49−7.98(m、3H)9.09(s、1H)9.42(s、2H)10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z542.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109B(75mg、0.149mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド2mL中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.744mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(0.017mL、0.223mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕し、濾過し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.85−1.12(m、4H)1.99(s、2H)2.86−3.02(m、3H)4.55(s、2H)6.90(d、J=8.33Hz、1H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.44−7.94(m、6H)9.16(s、1H)10.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z582.1(M+H)+。
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109B(200mg、0.397mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5mL中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.346mL、1.983mmol)を加え、次に無水酢酸(0.041mL、0.436mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、SF25−40カラム、30分間かけての0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.02(d、J=8.14Hz、4H)2.10(d、J=21.70Hz、3H)3.46−3.64(m、2H)4.75(s、2H)6.75−7.04(m、1H)7.12(s、1H)7.44−7.90(m、6H)9.16(s、1H)10.80(s、1H)。MS(ESI+)m/z546.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例208A
2−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(+/−)−1,4−ジアザビシクロ[4.4.0]デカンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e262.2(M+H)+。
4−(ジヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2(6H,7H,8H,9H,9aH)−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例208Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e232.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例208Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.29(s、1H)、9.05(s、1H)、7.68(m、4H)、7.54(m、3H)、7.05(m、3H)、3.81(m、2H)、3.45(m、4H)、3.02(m、2H)、2.65(m、1H)、1.85(m、4H)、1.56(m、2H)。MS(ESI+)m/e527.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび1,1,2−トリメチルイソインドリン−5−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってからHPLC精製を行って、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.55(s、3H)、1.80(s、3H)、3.03(s、3H)、4.90−4.77(m、1H)、4.66−4.57(m、1H)、7.09(d、J=1.9Hz、1H)、7.50−7.30(m、2H)、7.56−7.48(m、1H)、7.63(td、J=8.4、5.8Hz、1H)、7.80(bs、1H)、7.90(d、J=1.9Hz、1H)、8.00(s、1H)、9.20(s、1H)。MS(ESI+)m/z490.1(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび1,1,2,3,3−ペンタメチルイソインドリン−5−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってからHPLC精製を行って、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.67(s、3H)、1.70(s、3H)、1.85(s、3H)、1.88(s、3H)、2.98(s、3H)、7.10(d、J=1.9Hz、1H)、7.42−7.32(m、1H)、7.49−7.42(m、1H)、7.57−7.50(m、1H)、7.63(td、J=8.4、5.8Hz、1H)、7.87(bs、2H)、9.22(s、1H)。MS(ESI+)m/z518.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例211A
tertベンジル4−(ピペラジン−1−イル)フェニルカルバメート
tert−ブチル4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.1g、7.6mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、K2CO3(1.1g、8mmol)を加え、次にベンジルカルボノクロリダート(1.38mL、9.0mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、CH2Cl2(20mL)に溶かし、次にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z312(M+H)+。
4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アニリン
実施例211A(1.0g、3.21mmol)のメタノール(20mL)中溶液にオキセタン−3−オン(278mg、3.8mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物をNaCNBH3(248mg、4.0mmol)で処理し、50℃で3日間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、トリフルオロ酢酸(2mL)に溶かした。混合物を50℃で終夜撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.41−2.57(m、4H)、2.98−3.09(m、4H)、3.47−3.65(m、1H)、4.62(t、J=6.27Hz、2H)、4.70(q、J=6.33Hz、2H)、6.64−6.75(m、2H)、6.77−6.90(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z234(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例130Aに代えて実施例211Bを用い、実施例130Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理は行わなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.60−3.26(m、8H)、4.52−4.45(m、1H)、4.95−4.84(m、4H)、7.05(d、J=2.0Hz、1H)、7.13−7.08(m、2H)、7.61−7.53(m、3H)、7.84−7.66(m、4H)、9.09(s、1H)。MS(ESI+)m/z529.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えて2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。水系後処理を行ってから、HPLCを行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.46(s、6H)、3.12(s、3H)、3.66−3.31(m、2H)、4.64−4.38(m、2H)、7.10(d、J=1.8Hz、1H)、7.61−7.53(m、3H)、7.81−7.69(m、2H)、7.90(d、J=1.7Hz、1H)、9.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z538.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−オキソ−1,4−ジヒドロシンノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて6−アミノシンノリン−4(1H)−オンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.055g)を製造した。30分間かけての0%から6%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.19(s、1H)7.51−7.85(m、6H)7.94(s、1H)8.19(dd、J=9.32、2.58Hz、1H)8.85(s、1H)9.23(s、1H)11.24(s、1H)。MS(ESI+)m/z491.1(M+H)+。
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて1−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノンを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.045g)を製造した。30分間かけての0%から5%メタノール/ジクロロメタン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.01−2.10(m、3H)3.01−3.24(m、4H)3.50−3.67(m、4H)6.86−7.27(m、3H)7.43−7.97(m、6H)9.11(s、1H)10.74(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.06g)を製造した。30分間かけての0%から10%メタノール/ジクロロメタン勾配および10%メタノールで30分間でのSF12−25カラムを用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.36−1.63(m、2H)1.84(s、2H)2.14−2.35(m、7H)2.57−2.80(m、2H)3.71(d、J=12.21Hz、2H)6.82−7.20(m、3H)7.43−8.00(m、6H)9.09(s、1H)10.56−10.89(m、1H)。MS(ESI+)m/z549.1(M+H)+。
メチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてメチル4−アミノベンゾエートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.6g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.67−3.99(m、3H)7.14(d、J=2.03Hz、1H)7.49−7.90(m、3H)8.04(s、5H)9.24(s、1H)11.19(s、1H)。MS(ESI+)m/z481.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジクロロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例217A
tert−ブチル4−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
1−フルオロ−4−ニトロベンゼンに代えて3,5−ジクロロ−4−フルオロニトロベンゼンを用い、ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて1−boc−ピペラジンを用いて、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e276.0(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
実施例217A(216mg、0.57mmol)を、N2気流下にテトラヒドロフラン(10mL)中で高撹拌した。その撹拌溶液に、酸化白金(IV)(44mg)を加えた。反応液をH2風船下に室温で24時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過して触媒を除去し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/e346.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジクロロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例203Bに代えて実施例217Bを用い、実施例203Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.99(brs、1H)、9.20(s、1H)、7.97(s、2H)、7.73(m、1H)、7.62(m、4H)、7.13(s、1H)、3.36(m、4H)、3.22(m、4H)。MS(ESI+)m/e543.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて4−イミダゾ[1,2−A]ピリジン−2−イルアニリンを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.04(brs、1H)、9.20(s、1H)、8.82(d、1H)、8.66(s、1H)、8.04(m、4H)、7.89(d、2H)、7.79(m、1H)、7.73(m、1H)、7.62(m、3H)、7.37(t、1H)、7.12(s、1H)。)。MS(ESI+)m/e505.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−オキソ−3−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて2−(4−アミノフェニル)−3−イソプロピルチアゾリジン−4−オンを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.87(brs、1H)、9.15(s、1H)、7.89(m、3H)、7.12(m、1H)、7.60(m、3H)、7.49(m、2H)、7.09(s、1H)、5.89(s、1H)、3.94(m、2H)、3.58(s、1H)、1.20(d、3H)、0.90(d、3H)。MS(ESI+)m/e532.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて4−(2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−B][1,3]チアゾール−6−イル)アニリンを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.91(brs、1H)、9.16(s、1H)、7.92(m、4H)、7.73(m、3H)、7.60(m、3H)、7.10(s、1H)、4.40(t、2H)、4.08(t、2H)。MS(ESI+)m/e513.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例221A
5−メチル−2−(4−ニトロフェニル)チアゾール−4−オール
4−ニトロベンゾニトリル(5g、33.8mmol)、チオ酢酸(4.73g、44.6mmol)およびピリジン(0.8mL)の混合物を加熱して100℃として2時間経過させた。エタノールをある程度冷却した混合物に加え、それを冷却して室温とした。沈殿を回収し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗って、標題化合物を得た。
2−(4−アミノフェニル)−5−メチルチアゾリジン−4−オン
メタノール(100mL)中の実施例221A(2.3g、1mmol)および5%Pd/C(2g)を、約0.21MPa(30psi)の水素で4時間処理した。混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(1%CH3OH/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例221Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400Mz、DMSO−d6)δ10.82(brs、1H)、9.13(s、1H)、8.95(s、1H)7.86(m、3H)、7.70(m、1H)、7.57(m、3H)、7.45(m、2H)、7.06(m、1H)、3.93(m、1H)、1.45(m、3H)。MS(ESI+)m/e504.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて4−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)アニリンを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.86(brs、1H)、9.15(s、1H)、8.22(s、1H)、7.95(m、6H)、7.73(m、1H)、7.60(m、3H)、7.30(d、1H)、7.09(s、1H)。MS(ESI+)m/e511.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−7−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例223A
メチル3−ブロモ−2−フルオロベンゾエート
3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(10g、0.045mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液にヨードメタン(5mL)を滴下した。反応液を加熱して50℃として24時間経過させた。反応液を冷却し、水(500mL)で希釈した後、酢酸エチル(200mL)を加えた。有機相を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
メチル4′−アミノ−2−フルオロビフェニル−3−カルボキシレート
実施例223A(3.1g、13mmol)のジメトキシエタン(25mL)中溶液に水(6mL)中の(4−アミノフェニル)ボロン酸(2.77g、16mmol)およびNa2CO3(3.38g、31.2mmol)を加え、次に1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド:ジクロロメタン錯体(652mg、0.8mmol)を加えた。混合物を加熱して85℃として10時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水と次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1%から100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。
7−(4−アミノフェニル)−1H−インダゾール−3(2H)−オン
実施例223B(255mg、1.04mmol)、p−トルエンスルホン酸1水和物(98mg、0.51mmol)およびヒドラジン(1.1mL)について、マイクロ波バイアル中にて200℃で20分間照射を行った。粗混合物をRP−HPLCによって精製して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−7−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例223Cを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.60(brs、1H)、9.41(s、1H)、7.98(m、2H)、7.83(m、1H)、7.75(m、2H)、7.67(m、1H)、7.58(m、4H)、7.42(m、1H)、7.08(m、2H)。MS(ESI+)m/e521.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジフルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例224A
2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミン
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート(0.350g、1.276mmol)のCH2Cl2(8mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(0.983mL、12.76mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌し、濃縮し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
2′−(2,2−ジフルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミン
実施例224A(245mg、0.850mmol)のアセトニトリル(10mL)中溶液に炭酸カリウム(587mg、4.25mmol)を加えた。15分後、1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(0.150mL、1.700mmol)を加え、反応混合物をキャップ付きバイアル中80℃で5時間加熱した。冷却後、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、メタノール/酢酸エチル(1:99)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジフルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例224Bを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.31−1.21(m、4H)、3.58(s、2H)、3.99−3.80(m、2H)、4.74(s、2H)、6.66−6.35(m、1H)、6.97−6.95(m、1H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.43−7.29(m、1H)、7.54(dt、J=8.2、1.2Hz、1H)、7.93−7.57(m、4H)、9.19−9.12(m、1H)。MS(ESI+)m/z552.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例225A
2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−アミン
1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンに代えて1−フルオロ−2−ヨードエタンを用い、実施例224Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例225Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.45−1.15(m、4H)、3.57(bs、2H)、3.82−3.69(m、2H)、4.74(bs、2H)、5.07−4.87(m、2H)、6.97(d、J=8.2Hz、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.44−7.34(m、1H)、7.54(dt、J=8.2、1.2Hz、1H)、7.83−7.57(m、3H)、7.88(d、J=1.4Hz、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z534.1(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例226A
N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン
1H−インデン−2(3H)−オン(6.00g、45.4mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、ジエチルアミン(6.64g、91mmol)、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(5.71g、91mmol)および酢酸(5.45g、91mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(50mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を1M HCl水溶液(100mL)に溶かし、塩化メチレンで抽出した(50mLで2回)。水層をpH=14となるまで6N NaOH水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した(100mLで4回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
N,N−ジエチル−5−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン
実施例226A(2.0g、10.57mmol)のトリフルオロ酢酸(80mL、1038mmol)中溶液に、0℃で硝酸(0.726mL、10.57mmol)を滴下した。混合物を0から15℃で5時間撹拌した。溶液を氷/水(20mL)に投入し、NH3/H2OでpHを10に調節した。混合物を塩化メチレンで抽出した(50mLで4回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
N2,N2−ジエチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミン
実施例226B(2.0g、8.54mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、Pd/C(10%、2g)を加えた。混合物に水素を吹き込み、終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土層で濾過し、濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製して(C18カラム、移動相A:10mM NH4HCO3水溶液、移動相B:アセトニトリル、50%から75%B)、標題化合物を得た。MSm/z:205(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3):d6.95(d、J=8.0Hz、1H)、6.54(s、1H)、6.46(dd、J=7.6、2.0Hz、1H)、3.61−3.54(m、1H)、2.97−2.91(m、2H)、2.83−2.73(m、2H)、2.64(q、J=7.2Hz、4H)、1.05(t、J=6.8Hz、6H)。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例226Cを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.46−1.32(m、6H)、3.54−3.17(m、8H)、4.39−4.31(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.47−7.22(m、2H)、7.68−7.45(m、3H)、7.88−7.77(m、2H)、9.12(bs、1H)。MS(ESI+)m/z518.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例227A
N2−シクロプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミン
ジエチルアミンに代えてシクロプロパンアミンを用い、実施例226A、実施例226Bおよび実施例226Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MSm/z:221(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例227Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.02−0.82(m、4H)、2.92−2.80(m、1H)、3.25−3.11(m、2H)、3.58−3.42(m、2H)、4.31−4.21(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.43−7.27(m、2H)、7.70−7.47(m、3H)、7.86−7.78(m、2H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aに代えて実施例95Cを用い、実施例160Aおよび実施例160Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1′−(4−ニトロフェニル)−1,4′−ビピペリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて4−ピペリジノピペリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e290.1(M+H)+。
4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例229Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e260.2(M+H)+。
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例229Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.65(brs、1H)、9.08(s、1H)、7.72(m、3H)、7.58(m、4H)、7.07(m、3H)、3.87(M、2H)、3.47(m、4H)、2.95(m、2H)、2.73(m、2H)、2.10(m、2H)、1.78(m、6H)、1.42(m、1H)。MS(ESI+)m/e555.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例230A
(R)−N,N−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−アミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e236.2(M+H)+。
(R)−1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
実施例183Aに代えて実施例230Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例230Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.58(brs、1H)、9.05(s、1H)、7.73(m、3H)、7.58(m、4H)、7.06(s、1H)、6.72(m、2H)、4.02(m、1H)、3.62(m、1H)、3.45(m、2H)、3.27(m、1H)、2.87(s、6H)、2.45(m、1H)、2.21(m、1H)。MS(ESI+)m/e501.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例231A
1−(4−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて3−(トリフルオロメチル)ピペリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e275.1(M+H)+。
4−(3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例231Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例231Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.65(brs、1H)、9.08(s、1H)、7.65(m、7H)、7.07(m、3H)、3.74(m、2H)、2.71(m、3H)、1.96(m、1H)、1.82(m、1H)、1.65(m、1H)、1.46(m、1H)。MS(ESI+)m/e540.3(M+H)+。
3−[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリル
実施例232A
3−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて3−(ピペラジン−1−イル)プロパンニトリルを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e261.2(M+H)+。
3−(4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例183Bに代えて実施例232Bを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
3−[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリル
実施例183Bに代えて実施例232Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.67(brs、1H)、9.08(s、1H)7.64(m、7H)、7.07(m、3H)、3.55(m、4H)、3.07(m、4H)。MS(ESI+)m/e526.3(M+H)+。
3−[(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)(シクロプロピル)アミノ]プロパンニトリル
実施例233A
3−(シクロプロピル(4−ニトロフェニル)アミノ)プロパンニトリル
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて3−(シクロプロピルアミノ)プロパンニトリルを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
3−((4−アミノフェニル)(シクロプロピル)アミノ)プロパンニトリル
実施例183Aに代えて実施例233Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
3−[(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)(シクロプロピル)アミノ]プロパン
実施例183Bに代えて実施例233Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.62(brs、1H)、9.06(s、1H)、7.64(m、7H)、7.09(m、3H)、3.72(m、2H)、2.72(m、2H)、2.57(m、1H)、0.88(m、2H)、0.58(m、2H)。MS(ESI+)m/e497.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例234A
N1,N1−ジメチル−N2−(4−ニトロフェニル)エタン−1,2−ジアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e210.1(M+H)+。
N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例234Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例234Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.55(brs、1H)9.04(s、1H)、7.73(m、2H)、7.59(m、5H)、7.06(s、1H)、6.72(m、2H)、3.42(m、2H)、3.27(m、2H)、2.85(s、6H)。MS(ESI+)m/e475.2(M+H)+。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
実施例235A
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
実施例182Aに代えて実施例235Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
実施例183Bに代えて実施例235Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.62(brs、1H)、9.13(s、1H)、7.80(m、4H)、7.60(m、3H)、7.42(m、3H)、7.09(s、1H)。6.91(s、1H)、3.69(m、2H)、3.17(m、2H)、2.42(m、1H)、1.89(m、4H)。MS(ESI+)m/e515.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例236A
4−(1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)モルホリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて4−(ピペリジン−4−イル)モルホリンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e292.1(M+H)+。
4−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例236Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例236Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を1:1DMSO:CH3OHから再結晶して、標題化合物を遊離塩基として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、120℃)δ10.02(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.59(m、7H)、7.01(s、1H)、6.95(d、2H)、3.68(m、2H)3.59(m、4H)、2.75(m、1H)、2.51(m、5H),2.33(m、1H)、1.86(m、2H),1.57(m、2H)。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例237A
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸
実施例216(0.6g、1.24mmol)のメタノール10mLおよび水3mL中懸濁液に、KOH(0.28g、4.99mmol)を加えた。反応液を50℃で終夜および60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。粗取得物を酢酸エチルに懸濁させ、1M HCl水溶液で酸性とし、水層をジクロロメタンで抽出した(2回)。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。水層の取得物を濾過し、固体を乾燥させて、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z467.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例237A(100mg、0.214mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5mL中溶液に、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩(61.5mg、0.321mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(49.2mg、0.321mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.428mmol)と次にN,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(0.036mL、0.257mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜維持し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。化合物を粗反応混合物から磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.21−1.55(m、2H)1.63−1.98(m、2H)2.13−2.43(m、6H)2.73−3.12(m、2H)7.14(d、J=1.59Hz、1H)7.48(d、J=8.73Hz、2H)7.58−7.81(m、4H)7.86−8.02(m、3H)9.06−9.33(m、1H)11.04(s、1H)。MS(ESI+)m/z477.1(M+H)+。
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンに代えてN1,N1−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミンを用い、実施例237Bに記載の方法に従って標題化合物(0.03g)を製造した。化合物を酢酸エチルによって粗反応混合物から磨砕した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.59(t、4H)2.03(t、4H)2.57−2.78(m、6H)3.08(t、1H)3.78(t、1H)7.14(t、J=1.86Hz、1H)7.52−7.72(m、1H)7.70−7.83(m、2H)7.93(d、J=1.70Hz、5H)8.22(d、J=7.80Hz、1H)9.22(s、1H)11.05(s、1H)。MS(ESI+)m/z591.1(M+H)+。
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンに代えて1−メチルピペリジン−4−アミンを用い、実施例237Bに記載の方法に従って標題化合物(0.015g)を製造した。化合物を、酢酸エチルで粗反応混合物から磨砕した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.82(d、J=54.75Hz、4H)3.19−3.28(m、3H)3.77−4.05(m、2H)7.14(d、J=1.98Hz、1H)7.53−7.72(m、1H)7.71−7.85(m、2H)7.84−8.07(m、6H)8.16−8.42(m、1H)9.14−9.28(m、1H)11.06(s、1H)。MS(ESI+)m/z563.1(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。化合物を、酢酸エチルで粗反応混合物から磨砕した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.39−1.62(m、2H)1.60−1.78(m、4H)1.81−1.99(m、3H)2.04−2.24(m、1H)2.59−2.84(m、2H)3.47−3.74(m、2H)6.77−7.20(m、3H)7.35−7.93(m、6H)9.09(s、1H)10.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z575.2(M+H)+。
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例228(0.075g、0.134mmol)、酢酸(0.011mL、0.201mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.104g、0.201mmol)およびトリエチルアミン(0.093mL、0.669mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中溶液を終夜撹拌した。水を反応混合物にゆっくり加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、さらに流量15mL/分で35分間かけての10%から95%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbax RX−C18カラム(250×21.2mm、7μm粒径)で実施した逆相HPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.10−0.98(m、4H)、2.17(s、1.7H)、2.23(s、1.3H)、3.62(d、J=4.4Hz、2H)、4.86(s、2H)、6.94−6.85(m、1H)、7.07(d、J=2.1Hz、1H)、7.42−7.34(m、1H)、7.70−7.46(m、4H)、7.84(bs、1H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z530.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
酢酸に代えてシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.08−0.80(m、8H)、2.14−1.98(m、1H)、3.64(s、0.8H)、3.84(s、1.2H)、)、4.88(s、1.2H)、5.09(s、0.8H)、6.93−6.86(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.42−7.34(m、1H)、7.70−7.46(m、4H)、7.89−7.77(m、1H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z556.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160Bに代えて実施例228を用い、実施例172に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.17−0.99(m、4H)、2.90(s、3H)、3.44(s、2H)、4.64(s、2H)、6.94−6.81(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.42−7.34(m、1H)、7.70−7.47(m、4H)、7.85(s、1H)、9.16(bs、1H)。MS(ESI+)m/z566.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび(R)−4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アニリンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.42−1.72(m、4H)、3.20−2.86(m、2H)、4.19−3.22(m、7H)、7.11−7.04(m、3H)、7.43−7.34(m、1H)、7.56−7.50(m、1H)、7.90−7.56(m、4H)、9.09(bs、1H)。MS(ESI+)m/z531.2(M+H)+。
2−({4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例245A
(R)−N−(4−ニトロフェニル)キヌクリジン−3−アミン
ビス(メトキシエチル)アミンに代えて(R)−キヌクリジン−3−アミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e248.2(M+H)+。
(R)−N1−(キヌクリジン−3−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例245Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−({4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例245Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.54(brs、1H)、9.04(s、1H)、7.73(m、2H)、7.59(m、5H)、7.06(s、1H)、6.70(m、2H)、3.85(m、1H)、3.74(m、1H)、3.25(m、4H)、2.94(m、1H)、2.22(m、1H)、2.10(m、1H)、1.94(m、2H)、1.71(m、1H)。MS(ESI+)m/e513.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例246A
4−ニトロ−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アニリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e236.2(M+H)+。
N1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Bに代えて実施例246Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例246Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.14(brs、1H)、9.01(s、1H)、7.67(m、2H)、7.54(m、5H)、7.02(m、1H)、6.71(d、2H)、3.45(m、4H)、3.35(m、4H)、1.98(m、4H)。MS(ESI+)m/e501.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例247A
1−(4−ニトロフェニル)−4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて1−(ピリジン−2−イル)ピペラジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e285.1(M+H)+。
4−(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例247Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例247Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を1:1DMSO:CH3OHから再結晶して、標題化合物を遊離塩基として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.24(brs、1H)、9.04(s、1H)、8.13(m、1H)、7.68(m、4H)、7.54(m、4H)、7.03(m、3H)、6.84(d、1H)、6.64(m、1H)、3.67(m、4H)、3.27(m、4H)。MS(ESI+)m/e550.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例248A
N−(2−モルホリノエチル)−4−ニトロアニリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて2−モルホリノエタンアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e252.2(M+H)+。
N1−(2−モルホリノエチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例248Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例248Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.55(brs、1H)、9.04(s、1H)、7.72(m、2H)、7.61(m、5H)、7.06(s、1H)、6.73(m、2H)、3.86(m、4H)、3.53(m、4H)、3.31(m、4H)。MS(ESI+)m/e517.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例249A
(S)−1−(4−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(S)−1,2′−メチレンジピロリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e276.2(M+H)+。
(S)−4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例249Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例249Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.20(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.59(m、7H)、7.03(s、1H)、6.74(d、2H)、4.12(m、1H)、3.45(m、5H)、3.25(m、3H)、2.05(m、8H)。MS(ESI+)m/e541.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例250A
N,N−ジメチル−3−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN,N−ジメチル−3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e293.2(M+H)+。
4−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例250Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例250Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.70(brs、1H)、9.09(s、1H)、7.64(m、7H)、7.09(m、3H)、3.46(m、4H)、3.16(m、8H)、2.82(s、6H)、2.11(m、2H)。MS(ESI+)m/e558.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例251A
(R)−2−(メトキシメチル)−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e237.1(M+H)+。
(R)−4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例251Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例251Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6δ10.55(brs、1H)、9.03(s、1H)、7.63(m、7H)、7.05(s、1H)、6.70(m、2H)、3.84(m、1H)、3.41(m、2H)、3.30(s、3H)、3.23(m、1H)、3.07(m、1H)、1.95(m、4H)。MS(ESI+)m/e502.2(M+H)+。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド
実施例252A
N,N−ジエチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミドを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e306.1(M+H)+。
1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド
実施例183Aに代えて実施例252Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド
実施例183Bに代えて実施例252Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を1:1DMSO:CH3OHから再結晶して、標題化合物を遊離塩基として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.20(s、1H)、9.03(s、1H)、7.71(s、1H)、7.59(m、6H)、7.02(s、1H)、6.96(d、2H)、3.66(m、2H)、3.34(m、4H)、3.01(m、1H)、2.77(m、3H)、1.70(m、4H)、1.10(m、5H)。MS(ESI+)m/e571.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例253A
1−(3−(4−ニトロフェニルアミノ)プロピル)ピロリジン−2−オン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて1−(3−アミノプロピル)ピロリジン−2−オンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e264.2(M+H)+。
1−(3−(4−アミノフェニルアミノ)プロピル)ピロリジン−2−オン
実施例183Bに代えて実施例253Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例253Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.70(brs、1H)、9.10(s、1H)、7.73(m、4H)、7.59(m、3H)、7.06(m、3H)、3.31(m、4H)、3.14(t、2H)、2.25(t、2H)、1.94(m、2H)、1.79(m、2H)。MS(ESI+)m/e529.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例254A
1−(4−フルオロフェニル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e302.1(M+H)+。
4−(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例254Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
実施例183Bに代えて実施例254Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.67(brs、1H)、9.08(s、1H)、7.67(m、7H)、7.08(m、7H)、3.38(m、8H)。MS(ESI+)m/e567.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.00−1.86(m、2H)、2.26−2.19(m、2H)、2.98−2.88(m、8H)、3.40(tt、J=12.1、3.9Hz、1H)、3.93−3.85(m、2H)、7.18−7.05(m、3H)、7.39(t、J=8.7Hz、1H)、7.53(d、J=8.2Hz、1H)、7.94−7.57(m、4H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z533.1(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例256A
2−((S)−3−フルオロピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン
ジエチルアミンに代えて(S)−3−フルオロピロリジンを用い、実施例226A、実施例226Bおよび実施例226Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MSm/z:221(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例256Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.69−2.12(m、2H)、3.26−3.17(m、2H)、3.60−3.40(m、4H)、4.11−3.64(m、2H)、4.26(bs、1H)、5.58−5.41(m、1H)、7.07(d、J=1.8Hz、1H)、7.47−7.24(m、2H)、7.69−7.45(m、3H)、7.91−7.76(m、2H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z534.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例257A
N2−(2−フルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミン
ジエチルアミンに代えて2−フルオロエタンアミンを用い、実施例226A、実施例226Bおよび実施例226Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MSm/z:195(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例257Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ3.27−3.09(m、2H)、3.57−3.41(m、4H)、4.26−4.17(m、1H)、4.73(t、J=4.5Hz、1H)、4.84−4.82(m、1H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.44−7.26(m、2H)、7.69−7.46(m、3H)、7.91−7.78(m、2H)、9.15(s、1H)。MS(ESI+)m/z508.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例258A
N2−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,5−ジアミン
ジエチルアミンに代えてプロパン−1−アミンを用い、実施例226A、実施例226Bおよび実施例226Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MSm/z:191(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ6.78(d、J=8.0Hz、1H)、6.38(s、1H)、6.33−6.30(m、1H)、4.72(s、2H)、3.39(dt、J=13.6、7.2Hz、1H)、2.87(dt、J=14.8、7.2Hz、2H)、2.45−2.42(m、4H)、1.45−1.36(m、2H)、0.87(t、J=7.2Hz、3H)。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例258Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ1.06(t、J=7.4Hz、3H)、1.81−1.69(m、2H)、3.24−3.01(m、4H)、3.56−3.38(m、2H)、4.18−4.08(m、1H)、7.07(s、1H)、7.47−7.26(m、2H)、7.70−7.45(m、3H)、7.92−7.74(m、2H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z504.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例259A
2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−アミン
ジエチルアミンに代えてピロリジンを用い、実施例226A、実施例226Bおよび実施例226Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MSm/z:203(M+H)+。1H NMR(400MHz、CDCl3):d6.95(d、J=8.0Hz、1H)、6.54(s、1H)、6.48(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)、3.53(s、2H)、3.03−2.97(m、3H)、2.96−2.92(m、2H)、2.61−2.57(m、4H)、1.86−1.80(m、4H)。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例259Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ2.12−2.02(m、2H)、2.24−2.10(m、2H)、3.25−3.15(m、4H)、3.56−3.38(m、2H)、3.72(bs、2H)、4.21−4.11(m、1H)、7.09−7.04(m、1H)、7.35−7.28(m、1H)、7.39(t、J=8.8Hz、1H)、7.68−7.45(m、3H)、7.91−7.74(m、2H)、9.11(s、1H)。MS(ESI+)m/z516.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例260A
N,N−ジメチル−2−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタンアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタンアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e279.2(M+H)+。
4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例260Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例260Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.67(brs、1H)、9.08(s、1H)、7.64(m、7H)、7.07(m、3H)、3.61(m、8H)、3.41(m、4H)、2.85(s、6H)。MS(ESI+)m/e544.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例261A
N1,N1,N3−トリメチル−N3−(4−ニトロフェニル)プロパン−1,3−ジアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN1,N1,N3−トリメチルプロパン−1,3−ジアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e238.1(M+H)+。
N1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例261Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例261Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.59(brs、1H)、9.05(s、1H)、7.65(m、7H)、7.07(s、1H)、6.83(m、2H)、3.38(m、2H)、3.10(m、2H)、2.91(s、3H)、2.78(s、6H)、1.88(m、2H)。MS(ESI+)m/e503.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例262A
N1−エチル−N2,N2−ジメチル−N1−(4−ニトロフェニル)エタン−1,2−ジアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN1−エチル−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e238.2(M+H)+。
N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−エチルベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例262Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例262Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.61(br、1H)、9.06(s、1H)、7.72(m、3H)、7.57(m、4H)、7.07(s、1H)、6.86(m、2H)、3.59(m、2H)、3.39(m、2H)、3.24(m、2H)、2.87(s、6H)、1.08(m、3H)。MS(ESI+)m/e503.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例263A
N1,N1,N2−トリメチル−N2−(4−ニトロフェニル)エタン−1,2−ジアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e224.1(M+H)+。
N1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例263Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例263Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.62(brs、1H)、9.06(s、1H)、7.73(m、3H)、7.58(m、4H)、7.07(s、1H)、6.89(m、2H)、3.65(m、2H)、3.26(m、2H)、2.93(s、3H)、2.86(s、6H)。MS(ESI+)m/e489.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例264A
(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e237.1(M+H)+。
(S)−4−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例264Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例264Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.12(brs、1H)、9.01(s、1H)、7.71(s、1H)、7.67(m、1H)、7.54(m、5H)、7.02(s、1H)、6.68(m、2H)、3.87(m、1H)、3.44(m、2H)、3.30(s、3H)、3.13(m、2H)、1.98(m、4H)。MS(ESI+)m/e502.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
酢酸に代えてイソ酪酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.06−0.91(m、10H)、3.12−2.92(m、1H)、3.67−3.54(m、2H)、4.90−4.74(m、2H)、6.92−6.85(m、1H)、7.12(d、J=1.8Hz、1H)、7.76−7.47(m、5H)、7.83−7.77(m、1H)、9.14(s、1H)、10.79(bs、1H)。MS(ESI+)m/z558.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
酢酸に代えてピバリン酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.12−0.90(m、4H)、1.24(s、9H)、3.64(bs、2H)、4.87(bs、2H)、6.90−6.83(m、1H)、7.12(d、J=1.8Hz、1H)、7.75−7.48(m、5H)、7.77(d、J=1.8Hz、1H)、9.14(s、1H)、10.75(bs、1H)。MS(ESI+)m/z572.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロペンチルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
酢酸に代えてシクロペンタンカルボン酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.04−0.94(m、4H)、1.81−1.52(m、8H)、3.20−3.02(m、1H)、3.64−3.57(m、2H)、4.87−4.77(m、2H)、6.90−6.88(m、1H)、7.12(s、1H)、7.75−7.47(m、5H)、7.86−7.72(m、1H)、9.14(s、1H)、10.80(bs、1H)。MS(ESI+)m/z584.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例268A
N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−4−ニトロアニリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて2−(1H−イミダゾール−4−イル)エタンアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e233.2(M+H)+。
N1−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例268Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例268Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.10(brs、1H)、9.01(s、1H)、8.88(s、1H)、7.66(m、2H)、7.53(m、5H)、7.42(s、1H)、7.029s、1H)、6.67(d、2H)、3.39(t、2H)、2.95(t、2H)。MS(ESI+)m/e498.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例269A
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−4−ニトロアニリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e247.1(M+H)+。
実施例183Aに代えて実施例269Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例269Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.10(brs、1H)、9.00(s、1H)、7.67(m、3H)、7.56(m、7H)、7.02(s、1H)、6.63(m、2H)、4.33(t、2H)、3.10(m、2H)、2.14(t、2H)。MS(ESI+)m/e512.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例270A
4−(4−ニトロフェニル)チオモルホリン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてチオモルホリンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e225.1(M+H)+。
4−チオモルホリノアニリン
実施例183Aに代えて実施例270Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例270Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.67(brs、1H)、9.08(s、1H)、7.64(m、7H)、7.07(m、3H)、3.54(m、4H)、2.74(m、4H)。MS(ESI+)m/e490.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例271A
N1,N2−ジイソプロピル−N1−(4−ニトロフェニル)エタン−1,2−ジアミン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてN1,N2−ジイソプロピルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e266.2(M+H)+。
N1−イソプロピル−N1−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミン
実施例183Aに代えて実施例271Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例271Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ10.55(brs、1H)、9.05(s、1H)、7.65(m、7H)、7.06(s、1H)、6.69(m、2H)、3.44(m、4H)、3.23(m、2H)。MS(ESI+)m/e531.2(M+H)+。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
実施例272A
1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e250.2(M+H)+。
1−(4−アミノフェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
実施例183Aに代えて実施例272Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
実施例183Bに代えて実施例272Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.299(brs、1H)、9.05(s、1H)、7.68(m、4H)、7.54(m、3H)、7.09(m、2H)、7.03(s、1H)、3.65(m、2H)、2.90(m、2H)、2.54(m、1H)、1.71(m、4H)。MS(ESI+)m/e515.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えてN1−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む5%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.40−1.56(m、2H)1.55−1.74(m、2H)1.82−1.97(m、2H)2.00−2.17(m、2H)2.17−2.27(m、3H)2.83−3.14(m、3H)5.38−5.68(m、1H)6.47−6.72(m、2H)7.09(s、1H)7.37(d、J=8.24Hz、1H)7.50−7.68(m、3H)7.69−7.84(m、3H)9.05(s、1H)10.57(s、1H)。MS(ESI+)m/z549.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
無水酢酸に代えてイソブチリルクロライドを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ0.77−1.14(m、10H)2.91−3.17(m、1H)3.49−3.75(m、2H)4.61−4.99(m、2H)6.89(s、1H)7.13(s、1H)7.40−8.06(m、6H)9.16(s、1H)10.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z574.2(M+H)+。
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
無水酢酸に代えてシクロプロパンカルボニルクロライドを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.065g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ0.74(d、4H)1.00(d、4H)2.13(d、1H)3.46−3.92(m、2H)4.51−5.20(m、2H)6.90(d、J=1.22Hz、1H)7.12(s、1H)7.42−8.08(m、6H)9.16(s、1H)10.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z572.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
無水酢酸に代えてピバロイルクロライドを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.055g)を製造した。30分間かけての50%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ0.87−1.09(m、4H)1.15−1.33(m、9H)3.62(d、2H)4.86(d、2H)6.87(d、J=6.71Hz、1H)7.13(s、1H)7.48−7.72(m、3H)7.70−7.86(m、3H)9.15(s、1H)10.61−10.98(m、J=10.99Hz、1H)。MS(ESI+)m/z588.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例277A
3−[4−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−8−イルアミノ]−7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例95C(70.0mg、0.193mmol)およびm−クロロ過安息香酸(52.0mg、0.232mmol)のCH2Cl2(2mL)中混合物を20分間撹拌した。tert−ブチル3−アミノ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボキシレート(57.9mg、0.232mmol)を反応混合物に加えた。5時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、酢酸エチルで溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで精製して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例277A(54.6mg、0.097mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.075mL、0.970mmol)のCH2Cl2(3mL)中混合物を終夜撹拌した。固体を濾過し、CH2Cl2で洗い、乾燥させて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ3.29−3.26(m、2H)、3.68(t、J=6.4Hz、2H)、4.55(s、2H)、7.11(d、J=1.9Hz、1H)、7.44−7.35(m、1H)、7.56−7.53(m、1H)、7.66−7.60(m、1H)、7.91(d、J=1.9Hz、1H)、8.38(bs、1H)、8.93(bs、1H)、9.26(s、1H)。MS(ESI+)m/z463.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例278A
1−(アリルオキシ)−2−クロロ−3−ニトロベンゼン
2−クロロ−3−ニトロフェノール(1.5g、8.64mmol)のアセトン中溶液に炭酸カリウム(1.194g、8.64mmol)を加えた。5分後、臭化アリル(0.823mL、9.51mmol)を加え、溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。SF40−80カラム、30分間かけての0%から10%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(DCI+)m/z231.1(M+NH4)+。
3−(アリルオキシ)−2−クロロアニリン
実施例278A(2g、10.35mmol)の酢酸エチル(60mL)中溶液に、塩化スズ(II)・2水和物(8.18g、36.2mmol)を加え、混合物を65℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル100mLで希釈し、沈殿が止まるまで1M Na2CO3水溶液を加えた。固体を珪藻土層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルに懸濁させ、数分間撹拌し、酢酸エチルで洗った。濾液を飽和Na2CO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。SF40−80カラム、30分間かけての0%から5%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(DCI+)m/z164.1(M+H)+。
1−(アリルオキシ)−2−クロロ−3−イソシアナトベンゼン
トリホスゲン(0.593g、1.999mmol)のトルエン40mL中溶液に、トルエン10mLに溶かしたトリエチルアミン(1.290mL、9.26mmol)および3−(アリルオキシ)−2−クロロアニリン(1g、5.45mmol)の溶液をゆっくり加えた。混合物を加熱して70℃として終夜経過させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル100mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物を、それ以上精製せずに次の段階で直ちに使用した。
3−(3−(アリルオキシ)−2−クロロフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて実施例278Cを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(1.36g)を製造した。SF40−80カラム、30分間かけての20%から60%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z377.0(M+H)+。
3−(3−(アリルオキシ)−2−クロロフェニル)−2−クロロ−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例278Dを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(1.7g)を製造した。MS(ESI+)m/z361.19(M+H)+。
3−(3−(アリルオキシ)−2−クロロフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例278Eを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(1.3g)を製造した。MS(ESI+)m/z464.4(M+H)+。
6−[2−クロロ−3−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Cに代えて実施例278Fを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(1g)を製造した。SF40−120カラム、30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z400.22(M+H)+。
tert−ブチル7′−({6−[2−クロロ−3−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル}アミノ)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート
実施例55Dに代えて実施例278Gを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.2g)を製造した。粗取得物を精製せずに次の段階で用いた。MS(ESI+)m/z625.85(M+H)+。
6−[2−クロロ−3−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を遊離塩基として得た以外は、実施例109Aに代えて実施例278Hを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.2g)を製造した。MS(ESI+)m/z526.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54Fに代えて実施例278Iを用い、実施例54Gに記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z378.2(M+H)+。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.11(d、J=2.37Hz、4H)3.28(s、2H)4.46(s、2H)6.86−7.20(m、4H)7.32(t、J=8.14Hz、1H)7.75(d、J=32.21Hz、3H)9.12(s、1H)9.38(s、2H)10.55(s、1H)10.78(s、1H)。MS(ESI+)m/z457.1(M+H)+。
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例279A
4−(アリルオキシ)−1−イソシアナト−2−メチルベンゼン
実施例278Bに代えて4−(アリルオキシ)−2−メチルアニリンを用い、実施例278Cに記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造して、精製せずに次の段階で用いた。
3−(4−(アリルオキシ)−2−メチルフェニル)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンに代えて実施例279Aを用い、実施例1Aに記載の方法に従って標題化合物(1.7g)を製造した。その化合物を、精製せずに次の段階で用いた。MS(ESI+)m/z357.19(M+H)+。
3−(4−(アリルオキシ)−2−メチルフェニル)−2−クロロ−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Aに代えて実施例279Bを用い、実施例1Bに記載の方法に従って標題化合物(1.7g)を製造した。その化合物を、精製せずに次の段階で用いた。MS(ESI+)m/z375.11(M+H)+。
3−(4−(アリルオキシ)−2−メチルフェニル)−2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−7−(メチルチオ)ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例1Bに代えて実施例279Cを用い、実施例1Cに記載の方法に従って標題化合物(1.5g)を製造した。MS(ESI+)m/z444.4(M+H)+。
6−[2−メチル−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−2−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例1Cに代えて実施例279Dを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物(1.3g)を製造した。SF40−120カラム、30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z380.33(M+H)+。
tert−ブチル7′−({6−[2−メチル−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル}アミノ)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレート
実施例55Dに代えて実施例279Eを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。粗取得物を、精製せずに次の段階で用いた。MS(ESI+)m/z625.85(M+H)+。
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例54Fに代えて実施例279Fを用い、実施例54Gに記載の方法に従って標題化合物(0.076g)を製造した。Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIAカラム(30mm×75mm)での分取HPLCを用いて精製を行った。流量50mL/分でアセトニトリル(A)および0.1%トリフルオロ酢酸/水(B)の勾配を用いた(0から0.5分10%A、0.5から7.0分直線勾配10から95%A、7.0から10.0分95%A、10.0から12.0分直線勾配95から10%A)。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.97−1.27(m、4H)1.82−2.07(m、3H)3.13−3.40(m、2H)4.33−4.58(m、2H)6.66−6.82(m、2H)6.86−6.96(m、1H)7.04−7.13(m、2H)7.51−7.91(m、3H)9.10(s、1H)9.54(s、2H)10.73(s、2H)。MS(ESI+)m/z466.19(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2,2−ジフルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例280A
2−(2,2−ジフルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例224Aに代えて4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンを用い、2.5当量のK2CO3を用いて、実施例224Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2,2−ジフルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例280Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った(実施例241におけるHPLCプロトコール参照)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.48(s、6H)、3.43(s、2H)、3.75(td、J=14.7、3.8Hz、2H)、4.49(s、2H)、6.48(tt、J=54.0、3.9Hz、1H)、7.09(d、J=1.8Hz、1H)、7.39(td、J=9.1、1.2Hz、1H)、7.56−7.52(m、2H)、7.66−7.60(m、1H)、7.81−7.67(m、2H)、7.87(s、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z554.2(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例281A
2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン
実施例224Aおよび1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタンに代えてそれぞれ4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミンおよび1−ブロモ−2−フルオロエタンを用い、2.5当量のK2CO3を用いて、実施例224Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび実施例281Aを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った(実施例241のHPLCプロトコール参照)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.50(s、6H)、3.56(bs、2H)、3.88−3.67(m、2H)、4.62(bs、2H)、5.06−4.93(m、2H)、7.08(d、J=1.8Hz、1H)、7.43−7.33(m、1H)、7.68−7.47(m、3H)、7.85−7.71(m、2H)、7.88(s、1H)、9.18(s、1H)。MS(ESI+)m/z536.2(M+H)+。
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.49(d、9H)1.81(d、2H)2.32(d、1H)2.56−2.75(m、3H)3.70(d、2H)7.00(d、J=8.14Hz、2H)7.10(d、J=1.70Hz、1H)7.47−7.87(m、6H)9.09(s、1H)10.69(s、1H)。MS(ESI+)m/z589.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて(R)−1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。精製物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.33(d、2H)2.83(d、6H)3.27(d、1H)3.59(d、4H)6.72(d、J=8.82Hz、2H)7.10(d、J=1.70Hz、1H)7.44−7.96(m、6H)9.08(s、1H)10.66(s、1H)10.90(s、1H)。MS(ESI+)m/z535.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.05g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。精製物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.80(d、6H)3.23(d、2H)3.45(d、2H)6.75(d、J=8.82Hz、2H)7.10(d、J=1.70Hz、1H)7.46(s、1H)7.53−7.72(m、3H)7.69−7.84(m、3H)9.08(s、1H)10.63(s、1H)。MS(ESI+)m/z509.2(M+H)+。
2−{[2′−(シクロプロピルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
メシルクロライドに代えてシクロプロパンスルホニルクロライドを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.048g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.95(d、8H)2.61(d、1H)3.39(d、2H)4.58(d、2H)6.88(d、J=8.33Hz、1H)7.13(d、J=1.98Hz、1H)7.46−7.99(m、6H)9.16(s、1H)10.83(s、1H)。MS(ESI+)m/z608.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(プロパン−2−イルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
メタンスルホニルクロライドに代えてプロパン−2−スルホニルクロライドを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.04g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.00(d、4H)1.25(d、6H)3.43(d、2H)4.57(d、2H)6.88(d、J=9.12Hz、1H)7.13(d、J=1.98Hz、1H)7.41−7.96(m、6H)9.15(s、1H)10.83(s、1H)。MS(ESI+)m/z610.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む5%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。精製物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.94(d、4H)2.78(d、4H)2.97−3.17(m、2H)7.12(d、J=1.98Hz、1H)7.21−7.40(m、2H)7.51−8.09(m、6H)9.16(s、1H)10.10(s、1H)10.87(s、1H)。MS(ESI+)m/z520.3(M+H)+。
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例288A
tert−ブチル7−(4−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(0.155mL、1.458mmol)のDMSO中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.926mL、5.30mmol)を加え、次にtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(300mg、1.326mmol)を加えた。反応混合物を加熱して100℃として終夜経過させ、冷却して室温とした。反応混合物を水75mLで反応停止し、濾過し、水で洗浄し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z348.1(M+H)+。
tert−ブチル7−(4−アミノフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
実施例288A(350mg、1.007mmol)および49mg10%Pd/Cを100mLフラスコに入れ、次にメタノール5mLを入れた。次に、フラスコに、風船からの真空サイクルによって水素を入れた。反応液を終夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z318.4(M+H)+。
tert−ブチル7−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて実施例288Bを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.12g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z647.35(M+H)+。
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例135Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.11g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.01(d、4H)3.25(d、4H)3.80(d、4H)7.12(d、J=1.70Hz、1H)7.26(s、2H)7.51−8.01(m、6H)8.90(s、2H)9.14(s、1H)10.80(s、1H)。MS(ESI+)m/z547.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例289A
1−(4−ニトロフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて2−(トリフルオロメチル)ピロリジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e261.1(M+H)+。
4−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン
実施例183Aに代えて実施例289Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例289Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.19(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.59(m、7H)、7.02(s、1H)、6.85(d、2H)、4.54(m、1H)、3.61(M、1H)、3.23(q、1H)、2.11(m、4H)。MS(ESI+)m/e526.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例203Bに代えてtert−ブチル4−(4−アミノフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例203Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.33(s、1H)、9.06(s、1H)、7.67(m、4H)、7.55(m、3H)、7.04(m、3H)、4.51(m、1H)、3.29(m、2H)、3.13(m、2H)、2.13(m、2H)、1.90(m、2H)。MS(ESI+)m/e488.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例203Bに代えてtert−ブチル4−(4−アミノベンジル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例203Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.39(s、1H)、9.09(s、1H)、7.70(m、4H)、7.58(m、3H)、7.22(d、2H)、7.04(s、1H)、3.27(m、2H)、2.86(m、2H)、2.58(d、2H)、1.83(m、3H)、1.39(m、2H)。MS(ESI+)m/e486.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例292A
tert−ブチル5−(4−ニトロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えてtert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
tert−ブチル5−(4−アミノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート
実施例183Bに代えて実施例292Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例203Bに代えて実施例292Bを用い、実施例203Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90℃)δ10.18(brs、1H)、9.02(s、1H)、7.60(m、7H)、7.02(s、1H)、6.72(d、2H)、3.51(m、2H)、3.34(m、4H)、3.10(m、4H)。MS(ESI+)m/e499.3(M+H)+。
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド
実施例183Bに代えてN−(4−アミノベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩を用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.84(brs、1H)、9.15(s、1H)、7.86(m、2H)、7.72(m、1H)、7.60(m、3H)、7.42(brd、2H)、7.08(s、1H)、6.93(m、1H)、4.32(s、2H)、2.59(d、3H)。MS(ESI+)m/e496.1(M+H)+。
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド
実施例183Bに代えて4−アミノ−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミドを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.16(s、1H)、9.21(s、1H)、8.12(d、2H)、8.01(brs、1H)、7.85(d、2H)、7.73(m、1H)、7.61(m、3H)、7.11(s、1H)、3.18(q、4H)、1.05(t、6H)。MS(ESI+)m/e524.2(M+H)+。
2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて実施例227Aを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.15−0.50(m、4H)2.04−2.20(m、1H)2.58−2.87(m、2H)2.92−3.22(m、2H)3.52−3.72(m、1H)7.05−7.17(m、1H)7.14−7.31(m、1H)7.49−7.71(m、3H)7.70−7.88(m、3H)9.13(s、1H)10.63−10.80(m、1H)。MS(ESI+)m/z518.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて実施例257Aを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.67(d、2H)2.87(d、2H)3.09(d、2H)3.58(d、1H)4.44(d、2H)7.11(d、J=1.59Hz、1H)7.22(d、J=7.93Hz、1H)7.52−7.70(m、3H)7.69−7.86(m、3H)9.14(s、1H)10.77(s、1H)。MS(ESI+)m/z524.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて実施例258Aを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ0.73−1.01(m、3H)1.29−1.56(m、2H)2.52−2.62(m、2H)2.58−2.79(m、2H)2.87−3.21(m、2H)3.42−3.63(m、1H)6.97−7.29(m、2H)7.37−7.85(m、7H)9.14(s、1H)10.48−10.94(m、1H)。MS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。
2−{[4−(2−アセチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例288Dを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.05g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.66−1.94(m、7H)3.02−3.22(m、4H)3.47−3.63(m、2H)3.77−3.90(m、2H)6.81−7.26(m、3H)7.40−8.01(m、6H)9.10(s、1H)10.70(s、1H)。MS(ESI+)m/z589.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例288Dを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.67−1.94(m、4H)2.95−3.09(m、3H)3.07−3.18(m、4H)3.58−3.74(m、4H)6.74−7.27(m、3H)7.37−8.01(m、6H)9.10(s、1H)10.73(s、1H)。MS(ESI+)m/z625.2(M+H)+。
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−メチル−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド
実施例228(0.075g、0.134mmol)、2,5−ジオキソピロリジン−1−イルメチルカルバメート(0.035g、0.201mmol)およびトリエチルアミン(0.093mL、0.669mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。水を反応混合物にゆっくり加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、HPLCによって精製して(実施例241におけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.07−0.95(m、4H)、2.77(s、3H)、3.46(s、2H)、4.71(s、2H)、6.93−6.85(m、1H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.38(td、J=8.7、1.3Hz、1H)、7.70−7.47(m、4H)、7.86(s、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z545.2(M+H)+。
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(プロパン−2−イル)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド
2,5−ジオキソピロリジン−1−イルメチルカルバメートに代えて2−イソシアナトプロパンを用い、実施例300に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.01(s、4H)、1.17(d、J=6.6Hz、6H)、3.48(s、2H)、3.99−3.91(m、1H)、4.71(s、2H)、6.92−6.84(m、1H)、7.07(d、J=1.9Hz、1H)、7.42−7.34(m、1H)、7.67−7.46(m、4H)、7.84(bs、1H)、9.13(s、1H)。MS(ESI+)m/z573.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて実施例281Aを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.015g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.25(d、6H)2.79(d、2H)3.67(d、2H)4.59(d、2H)7.12(d、J=1.70Hz、1H)7.27−7.55(m、2H)7.53−7.87(m、5H)9.14(s、1H)10.75(s、1H)。MS(ESI+)m/z552.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例304Dを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.99(d、3H)3.96(d、4H)4.09(d、4H)6.53(d、J=8.14Hz、2H)7.09(d、J=1.70Hz、1H)7.42−7.98(m、6H)9.08(s、1H)10.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z597.2(M+H)+。
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例304A
tert−ブチル6−(4−ニトロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート・1シュウ酸塩を用い、実施例288Aに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z320.1(M+H)+。
tert−ブチル6−(4−アミノフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
実施例288Aに代えて実施例304Aを用い、実施例288Bに記載の方法に従って標題化合物(0.35g)を製造した。MS(ESI+)m/z290.1(M+H)+。
tert−ブチル6−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて実施例304Bを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。30分間かけての10%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z619.3(M+H)+。
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た以外は、実施例109Aに代えて実施例304Cを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ3.85−4.04(m、4H)4.04−4.24(m、4H)6.54(d、J=8.33Hz、2H)7.10(d、J=1.98Hz、1H)7.38−7.92(m、7H)9.08(s、1H)10.67(s、1H)。MS(ESI+)m/z519.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに実施例259A代えてを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。化合物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.99(d、4H)3.10(d、2H)3.33(d、5H)4.10(d、1H)7.13(d、J=1.53Hz、1H)7.31(s、1H)7.45−8.04(m、6H)9.16(s、1H)10.89(s、1H)11.50(s、1H)。MS(ESI+)m/z532.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて実施例256Aを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。化合物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.99−2.44(m、2H)3.19−3.64(m、6H)3.63−3.80(m、2H)4.05−4.35(m、1H)5.34−5.69(m、1H)7.13(s、1H)7.31(s、1H)7.51−7.99(m、6H)9.16(s、1H)10.89(s、1H)。MS(ESI+)m/z550.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例307A
tert−ブチル7−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.42g)を製造した。最終化合物を、ジクロロメタン/酢酸エチルによって粗反応混合物から磨砕した。MS(ESI+)m/z606.01(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例307Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.37(d、6H)3.22(d、2H)4.28(d、2H)7.14(d、J=1.53Hz、1H)7.42−8.02(m、7H)9.17(s、1H)9.48−9.70(m、2H)10.93(s、1H)。MS(ESI+)m/z506.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例308A
tert−ブチル4−[(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてtert−ブチル4−(4−アミノフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.15g)を製造した。最終化合物を、ジクロロメタン/酢酸エチルによって粗反応混合物から磨砕した。MS(ESI+)m/z620.95(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例308Aを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.14g)を製造した。TFA塩をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.46−1.75(m、2H)1.96−2.17(m、2H)2.84−3.14(m、2H)3.21−3.38(m、2H)6.92(s、2H)7.11(d、J=1.59Hz、1H)7.41−7.91(m、6H)8.69(d、J=38.48Hz、2H)9.10(s、1H)10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z521.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例123Aおよび4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンに代えてそれぞれ実施例95Cおよび4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用い、実施例123Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。HPLC精製前に水系後処理を行った。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.12−1.89(m、2H)、2.21−2.12(m、2H)、2.97−2.86(m、4H)、3.23−3.09(m、2H)、3.67−3.60(m、2H)、7.08(d、J=1.9Hz、1H)、7.46−7.22(m、3H)、7.65−7.52(m、2H)、7.90−7.71(m、3H)、9.14(bs、1H)。MS(ESI+)m/z504.3(M+H)+。
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例310A
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160Aで実施例123Aおよびtert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えてそれぞれ実施例95Cおよびtert−ブチル7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレートを用い、実施例160Aおよび実施例160Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例228に代えて実施例310Aを用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.29(s、3H)、1.34(s、3H)、2.26−2.19(m、3H)、3.63−3.54(m、2H)、4.80−4.78(m、2H)、7.07(s、1H)、7.49−7.33(m、2H)、7.55−7.49(m、1H)、7.71−7.54(m、3H)、7.85(bs、1H)、9.14(s、1H)。MS(ESI+)m/z532.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルカルボニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例228および酢酸に代えてそれぞれ実施例310Aおよびシクロプロパンカルボン酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ0.85−0.70(m、4H)、1.32−1.18(m、6H)、2.20−2.05(m、1H)、3.54(s、0.7H)、3.74(s、1.3H)、4.71(s、1.3H)、4.99(s、0.7H)、7.12(d、J=1.8Hz、1H)、7.91−7.15(m、7H)、9.15(s、1H)、10.80(bs、1H)。MS(ESI+)m/z558.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例160Bに代えて実施例310Aを用い、実施例172に記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.30(s、6H)、3.01(s、3H)、3.17(s、2H)、4.39(s、2H)、7.13(d、J=1.8Hz、1H)、7.88−7.22(m、7H)、9.15(s、1H)、10.83(bs、1H)。MS(ESI+)m/z568.2(M+H)+。
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例313A
tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートを用い、実施例288Aに記載の方法に従って標題化合物(0.48g)を製造した。MS(ESI+)m/z334.1(M+H)+。
tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
実施例288Aに代えて実施例313Aを用い、実施例288Bに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z304.1(M+H)+。
tert−ブチル2−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて実施例313Bを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.12g)を製造した。30分間かけてのSF25−40カラム、40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z635.4(M+H)+。
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Aに代えて実施例313Cを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.1g)を製造し、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を遊離塩基として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.18(d、2H)3.16(d、4H)3.79(d、4H)6.54(d、J=8.14Hz、2H)7.10(d、J=1.70Hz、1H)7.38−7.92(m、7H)8.98−9.16(m、1H)10.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z533.3(M+H)+。
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例314A
tert−ブチル2−(4−ニトロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレートに代えてtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートを用い、実施例288Aに記載の方法に従って標題化合物(0.5g)を製造した。MS(ESI+)m/z348.1(M+H)+。
tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート
実施例288Aに代えて実施例314Aを用い、実施例288Bに記載の方法に従って標題化合物(0.4g)を製造した。MS(ESI+)m/z317.9(M+H)+。
tert−ブチル2−(4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート
tert−ブチル7′−アミノ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキシレートに代えて実施例314Bを用い、実施例109Aに記載の方法に従って標題化合物(0.12g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。MS(ESI+)m/z647.26(M+H)+。
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した以外は、実施例109Aに代えて実施例314Cを用い、実施例109Bに記載の方法に従って標題化合物(0.12g)を製造した。得られた乳濁液を濾過し、固体を回収した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。第1の段階からの固体をこれに加え、取得物を高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.93(d、4H)3.02(d、4H)3.61(d、4H)6.51(d、J=8.48Hz、2H)7.09(d、J=2.03Hz、1H)7.36−8.01(m、6H)8.48(s、2H)9.08(s、1H)10.65(s、1H)。MS(ESI+)m/z547.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて(S)−1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.08g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。精製化合物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.30(d、2H)2.82(d、6H)3.26(d、1H)3.65(d、2H)3.99(d、1H)6.72(d、J=8.33Hz、2H)7.10(d、J=1.59Hz、1H)7.43−7.91(m、6H)9.08(s、1H)10.52−10.80(m、2H)。MS(ESI+)m/z535.3(M+H)+。
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ヒドロキシアセチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例228および酢酸に代えてそれぞれ実施例310Aおよび2−ヒドロキシ酢酸を用い、実施例241に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
7−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−スルホンアミド
実施例310A(0.070g、0.124mmol)のCH2Cl2(6mL)中懸濁液にトリエチルアミン(0.069mL、0.497mmol)および(tert−ブトキシカルボニル){[4−(ジメチルイミニオ)ピリジン−[(4H)−イル]スルホニル}アザニド(US2007/0149512、0.037g、0.124mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)で処理した。4時間後、反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例307Bを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.075g)を製造した。SF25−40カラム、30分間かけての0%から6%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.16−1.36(m、6H)2.04−2.22(m、3H)3.39−3.59(m、2H)4.51−4.92(m、2H)7.01−7.20(m、1H)7.30−8.06(m、7H)9.05−9.32(m、1H)10.51−11.00(m、1H)。MS(ESI+)m/z548.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例307Bを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.30(d、6H)3.00(d、3H)3.16(d、2H)4.38(d、2H)7.13(d、J=1.70Hz、1H)7.35−7.95(m、7H)9.16(s、1H)10.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z584.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(エチルスルホニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例307Bを用い、メタンスルホニルクロライドに代えてエタンスルホニルクロライドを用いて、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.07g)を製造した。30分間かけての40%から70%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.12−1.46(m、9H)3.16(d、4H)4.44(d、2H)7.13(d、J=1.70Hz、1H)7.28−8.05(m、7H)9.16(s、1H)10.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z598.2(M+H)+。
2−({4−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例308Bを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。SF25−40カラム、30分間かけての0%から6%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.27(d、2H)1.95(d、4H)2.78(d、1H)3.16(d、1H)3.49(d、1H)3.81(d、1H)4.23(d、1H)5.52(d、J=8.14Hz、1H)6.68(d、J=8.82Hz、2H)7.09(d、J=1.70Hz、1H)7.39(s、1H)7.48−7.68(m、3H)7.71−7.82(m、3H)9.05(s、1H)10.56(s、1H)。MS(ESI+)m/z563.4(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例308Bを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.02g)を製造した。30分間かけての40%から100%酢酸エチル/ヘキサン勾配でのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.30−1.64(m、2H)1.74−2.19(m、2H)2.81−3.01(m、5H)3.35−3.51(m、1H)3.44−3.65(m、2H)5.56(s、1H)6.68(d、J=8.33Hz、2H)7.09(d、J=1.59Hz、1H)7.37(s、1H)7.50−7.69(m、2H)7.69−7.83(m、3H)9.06(s、1H)10.58(s、1H)。MS(ESI+)m/z599.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−(9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)アニリンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.11g)を製造した。SF25−40カラム、30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンを用いるAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。精製物をメタノールに溶かし、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、固体が生成し始めるまで撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、10分間撹拌し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.80(d、10H)2.74(d、3H)3.06(d、2H)3.27(d、2H)7.13(d、J=1.59Hz、1H)7.40−8.11(m、9H)9.17(s、1H)9.93(s、1H)10.91(s、1H)。MS(ESI+)m/z589.4(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例313Dを用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.045g)を製造した。粗取得物をジクロロメタンで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.17(d、2H)2.94(d、3H)3.46(d、2H)3.79(d、4H)6.54(d、J=8.73Hz、2H)7.09(d、J=1.98Hz、1H)7.36−7.89(m、6H)9.08(s、1H)10.66(s、1H)。MS(ESI+)m/z611.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例325A
(S)−2−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
ビス(2−メトキシエチル)アミンに代えて(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンを用い、実施例183Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e248.2(M+H)+。
(S)−4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)アニリン
実施例183Bに代えて実施例325Aを用い、実施例183Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(ESI+)m/e218.2(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例183Bに代えて実施例325Bを用い、実施例183Cに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6、90°)δ10.28(s、1H)、9.05(s、1H)、7.68(m、4H)、7.53(m、3H)、3.51(m、9H)、2.14(m、4H)。MS(ESI+)m/e513.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えて4−((3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)アニリン・2HCl塩を用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。30分間かけての少量の水酸化アンモニウムを含む4%メタノール/ジクロロメタンでのSF12−24カラムを用いたAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。化合物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.85−2.36(m、3H)2.71−2.90(m、3H)3.03−3.21(m、1H)3.21−3.40(m、2H)3.98−4.48(m、3H)6.48−6.87(m、2H)7.11(s、1H)7.43−7.93(m、7H)9.09(d、J=1.59Hz、1H)10.05(s、1H)10.71(s、1H)。MS(ESI+)m/z547.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えてN1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N1−エチルベンゼン−1,4−ジアミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。Analogix280SF15−12カラム(30かけての0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配)を用いて粗取得物を精製した。固体をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.08(d、3H)2.86(d、6H)3.20(d、2H)3.37(d、2H)3.64(d、2H)6.89(d、J=8.14Hz、2H)7.11(s、1H)7.38−8.03(m、6H)9.09(s、1H)10.06(s、1H)10.43−10.81(m、1H)。MS(ESI+)m/z537.2(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−アミンに代えてN1−イソプロピル−N1−(2−(イソプロピルアミノ)エチル)ベンゼン−1,4−ジアミンを用い、実施例150に記載の方法に従って標題化合物(0.025g)を製造した。Analogix280SF15−12カラム(30かけての0%から4%メタノール/ジクロロメタン勾配)を用いて粗取得物を精製した。精製化合物をメタノールに溶かし、2M HCl/ジエチルエーテルで20分間処理し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.12−1.42(m、12H)3.11−3.31(m、2H)3.39−3.57(m、4H)6.72(s、2H)7.10(d、J=1.98Hz、1H)7.48(s、1H)7.55−7.72(m、3H)7.70−7.85(m、3H)9.08(s、1H)10.65(s、1H)。MS(ESI+)m/z565.3(M+H)+。
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例111Bを用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。30分間かけての0%から7%メタノール/ジクロロメタン勾配を用いるSF25−40カラムでのAnalogix 280を用いるクロマトグラフィーを行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.04−2.16(m、3H)2.66−2.96(m、2H)3.55−3.78(m、2H)4.51−4.79(m、2H)7.12(s、1H)7.23(d、J=8.33Hz、1H)7.52−7.92(m、6H)9.16(s、1H)10.82(s、1H)。MS(ESI+)m/z520.3(M+H)+。
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例122を用い、実施例206に記載の方法に従って標題化合物(0.09g)を製造した。粗取得物を酢酸エチルで磨砕して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.86−3.08(m、5H)3.46(t、J=5.95Hz、2H)4.37(s、2H)7.12(d、J=1.98Hz、1H)7.24(d、J=8.73Hz、1H)7.54−7.91(m、6H)9.17(s、1H)10.84(s、1H)。MS(ESI+)m/z556.2(M+H)+。
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例109Bに代えて実施例122を用い、実施例207に記載の方法に従って標題化合物(0.085g)を製造した。固体取得物を後処理液から濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ2.10(s、3H)2.65−3.04(m、2H)3.68(t、J=5.93Hz、2H)4.61(d、J=15.60Hz、2H)7.10(d、J=1.70Hz、1H)7.22(d、J=8.14Hz、1H)7.51−7.70(m、3H)7.71−7.84(m、3H)9.12(s、1H)10.81(s、1H)。MS(ESI+)m/z520.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン
実施例332A
4−(2−クロロ−フェニル)−8−メチルスルファニル−4H−3,4,7,9,9b−ペンタアザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−チオン
実施例1D(0.730g、2.123mmol)およびローソン試薬(0.515g、1.274mmol)のトルエン(40mL)中溶液を4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1から4:6)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる40gカラムで精製して、標題化合物を得た。
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン
実施例332A(100.0mg、0.278mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(106mg、0.556mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド1滴のアセトニトリル(4mL)中混合物を、Biotageマイクロ波リアクターにおいて180℃で180分間加熱した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.99(s、3H)、3.19−3.00(m、2H)、3.35−3.27(m、2H)、3.67−3.59(m、2H)、3.90−3.81(m、2H)、7.14−7.04(m、3H)、7.60−7.45(m、3H)、7.79−7.62(m、3H)、7.98−7.83(m、1H)、9.51(s、1H)。MS(ESI+)m/z503.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン
25mLステンレス製リアクターにおいて、7M NH3/メタノール(10mL)を実施例332B(4.98mg、6.81μmol)に加えた。混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ2.99(s、3H)、3.13−3.03(m、2H)、3.38−3.24(m、2H)、3.72−3.56(m、2H)、3.95−3.80(m、2H)、7.22−7.07(m、3H)、7.80−7.64(m、5H)、7.86−7.83(m、1H)、8.05−7.98(m、1H)、9.46−9.43(m、1H)。MS(ESI+)m/z486.3(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン
実施例332A(126mg、0.35mmol)および2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−アミン(133mg、0.70mmol)の混合物を無希釈で140℃にて4.5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、メタノール/酢酸エチル(5:95から10:90)で溶離を行うISCO Companionフラッシュシステムを用いる12gカラムで、次にHPLC(実施例1Fにおけるプロトコール参照)で精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.49(s、6H)、3.12(s、3H)、3.40−3.23(m、1H)、3.63−3.48(m、1H)、4.62−4.41(m、2H)、7.13(d、J=1.8Hz、1H)、7.61−7.46(m、4H)、7.70−7.64(m、1H)、7.83−7.72(m、2H)、7.93(d、J=1.8Hz、1H)、9.59(s、1H)。MS(ESI+)m/z502.1(M+H)+。
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン
25mLステンレス製リアクターにおいて、7M NH3/メタノール(12mL)を実施例334(10.5mg)に加えた。混合物を75℃で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLCによって精製して(実施例1Fにおけるプロトコール参照)、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.43(s、6H)、3.13(s、3H)、3.64−3.27(m、2H)、4.68−4.40(m、2H)、7.22(bs、1H)、7.82−7.57(m、5H)、7.87−7.84(m、2H)、8.06(s、1H)、9.55−9.48(m、1H)。MS(ESI+)m/z485.2(M+H)+。
6−(3−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例337
6−(3−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例338
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例339
6−(2−クロロフェニル)−2−{[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例340
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例341
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例342
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸
実施例343
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例344
6−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例345
2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例346
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例347
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例348
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例349
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例350
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例351
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例352
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例353
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例354
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例355
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン
実施例356
2−{[7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}ベンゾニトリル
実施例357
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例358
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例359
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例360
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
実施例361
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(6−メチルキノリン−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
Wee1アッセイ
競合的Wee1阻害薬による急速可逆性オレゴン・グリーン標識ATP競合キナーゼプローブ(N−(2−(2−(2−(4−(4−(5−クロロ−4−(2−(1−ヒドロキシシクロブチル)チアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)エトキシ)エチル)−2′,7′−ジフルオロ−3′,6′−ジヒドロキシ−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9′−キサンテン]−5−カルボキサミド)の置換をモニタリングする時間分解蛍光平衡結合アッセイを用いて、Wee1キナーゼのアッセイを行った。GST標識Wee1キナーゼ(Carnabio #05−177、最終濃度2nM)を、最終容量18μLのキナーゼ緩衝液(20mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、0.0075%TritonX−100、1mM DTT、2%DMSO)中で蛍光プローブ(最終濃度300nM、Kd=137nM)およびテルビウム標識抗GST抗体(最終濃度1nM、Invitrogen#PV3551)、次に阻害薬(0.003から10μM)と混合し、インキュベート(1時間)して平衡状態とし、Envisionプレート読取装置(Perkin Elmer;ex=337nM、em=495/520nM)を用いて時間分割蛍光を測定した。
Claims (20)
- 下記式(I):
XはNまたはCR1であり;
YはNまたはCR2であり;
ZはO、SまたはNHであり;
R1はHまたはC1−6−アルキルであり;
R2はHまたはC1−6−アルキルであり;
R3は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C3−8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、(a)C1−8−アルキルまたはC2−8−アルケニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Raおよび−SO2NRbNRcからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;ならびに(b)C3−8−シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C2−6−アルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−NReRf、−NHC(O)Re、−NHC(O)NHRe、−NHC(O)ORe、−NHSO2Rd、−C(O)NHReおよび−SO2NHNReからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R4は、
(a)フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであり、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルは、1以上のR5で置換されていても良く;または
(b)5から16員の単環式、二環式もしくは三環式複素環であり、複素環は1以上のR6で置換されていても良く;
R5は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、C1−6−アルキル、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRhRi、C(O)ORg、NRhRi、NRhC(O)Rg、S(O)2Rg、NRhS(O)2Rg、S(O)2NRhRi、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、S(O)2NH(C1−6−アルキル)、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、1以上のR7で置換されていても良く;
R6は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、C3−8シクロアルキル、ORj、SRj、C(O)Rj、C(O)NRkRl、C(O)ORj、NRkRl、NRkC(O)Rj、S(O)2Rj、NRkS(O)2RjもしくはS(O)2NRkRlであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールは、単独でまたは別の部分の一部として、独立にCN、ハロ、ヘテロアリール、ベンジルおよびC1−6アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
R7は各場合で、独立にCN、NO2、ハロ、オキソ、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、OC(O)Rm、OC(O)NRnRo、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)Rm、S(O)NRnRo、S(O)2Rm、NRnS(O)2RmもしくはS(O)2NRnRoであり、C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、独立にCN、ハロおよびC1−6アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
Raは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
RbおよびRcは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rdは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
ReおよびRfは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Rgは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RhおよびRiは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rjは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RkおよびRlは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
Rmは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
RnおよびRoは各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)およびN(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良い]、または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物
ただし前記化合物は、6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−((4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル)アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オンではない。 - XがCR1であり、ならびにYがCR2である式(I)の請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、ならびにYがCR2である式(I)の請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、ならびにYがNである式(I)の請求項1に記載の化合物。
- ZがOである式(I)の請求項1から4に記載の化合物。
- R3がC1−8アルキルまたはC2−8アルケニルである式(I)の請求項1から5に記載の化合物。
- R3がC3−8シクロアルキルである式(I)の請求項1から5に記載の化合物。
- R3がアリールであり、アリールがフェニル、ナフチル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルからなる群から選択される式(I)の請求項1から5に記載の化合物。
- R3がフェニルであり、フェニルがハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−OC1−6アルキルおよび−OC1−6ハロアルキルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良い請求項8に記載の化合物。
- R4がフェニルである式(I)の請求項1に記載の化合物。
- R4がフェニルであり、フェニルがヘテロシクロアルキルおよび場合により1個もしくは2個のR5で置換されており、R5がハロ、C1−6−アルキル、C1−6ハロアルキルもしくはORgであり、ヘテロシクロアルキルが1個、2個もしくは3個のR7で置換されていても良く;R7がCN、NO2、ハロ、オキソ、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ORm、SRm、C(O)Rm、C(O)NRnRo、C(O)ORm、OC(O)Rm、OC(O)NRnRo、NRnRo、NRnC(O)Rm、S(O)Rm、S(O)NRnRo、S(O)2Rm、NRnS(O)2RmもしくはS(O)2NRnRoであり、C1−6−アルキルがCN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、単独でまたは別の部分の一部として、独立にCN、ハロおよびC1−6アルキルから選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されていても良い請求項10に記載の化合物。
- R4が
R5がハロ、C1−6−アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり、RgがH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルが、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルが、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、−N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;ならびにRhおよびRiが各場合で、独立にH、C1−6アルキル、アリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;C1−6−アルキルが、CN、ハロ、ヒドロキシ、C1−6−アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NH2、−NHC1−6−アルキルおよび−N(C1−6−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く、ならびにアリール、C3−8シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルが、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、−C(O)C1−6−アルキル、−S(O)2C1−6−アルキル、−NH2、−NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2および−N(C1−6−アルキル)(C3−8−シクロアルキル)からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていても良く;pが0、1もしくは2である請求項10に記載の化合物。 - R4がナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルであり、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルが1以上のR5で置換されていても良い請求項1から9に記載の化合物。
- R4が7から11員の二環式複素環であり、複素環が1以上のR6で置換されていても良い請求項1から9に記載の化合物。
- R4が10から15員の三環式複素環であり、複素環が1以上のR6で置換されていても良い請求項1から9に記載の化合物。
- 6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−アニリノ−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(ピリジン−4−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−メトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
tert−ブチル7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート;
6−(2−クロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−アリル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−シクロヘキシル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−9−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(2−クロロフェニル)−8−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミド[5,4−e]テトラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5(4H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
3−{[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ベンゾニトリル;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−シクロヘキシルベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−エチルベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−メトキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(4−アミノフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−1−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピリジン−4−カルボキサミド;
6−(2,6−ジメチルフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[4−(3−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−ピロリジン−2−イルメトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({3−クロロ−4−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−メチルフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロヘキシルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(2−エチルブチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−エチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(ピリジン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(チオフェン−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−メトキシ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[3−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−フルオロフェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({3−フルオロ−4−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({2−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(4−シクロヘキシルフェニル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピロリジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(2−オキソピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
(3aS,10aS)−8−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,3,3a,5,10,10a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c][1]ベンゾアゼピン−4(1H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(1,2,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(3−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−(2,2−ジフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−4,6−ジフルオロフェニル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{1−[1−(ジメチルアミノ)−3−メチルブチル]シクロブチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−メチル−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
(1R)−オクタヒドロ−2H−キノリジン−1−イル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
2−[シクロプロピル(メチル)アミノ]エチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[(1R,5S)−7−エチル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[(1,1,2,3,3−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−オキソ−1,4−ジヒドロシンノリン−6−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
メチル4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾエート;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジクロロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−オキソ−3−(プロパン−2−イル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インダゾール−7−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジフルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−フルオロエチル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ジエチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
3−[4−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリル;
3−[(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)(シクロプロピル)アミノ]プロパンニトリル;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド;
4−{[6−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2′−アセチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(メチルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]フェニル}アミノ)−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N,N−ジエチルピペリジン−3−カルボキサミド;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2′−(シクロペンチルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(チオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2−メチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルカルボニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(2,2−ジメチルプロパノイル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−(2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イルアミノ)−6−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2,2−ジフルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4′−ビピペリジン−1′−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[2′−(シクロプロピルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2′−(プロパン−2−イルスルホニル)−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
1−(4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N,N−ジエチルベンゼンスルホンアミド;
2−{[2−(シクロプロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(プロピルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2−アセチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[2−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−7−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−メチル−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド;
7′−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−N−(プロパン−2−イル)−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−2′(3′H)−カルボキサミド;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(ピロリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(シクロプロピルカルボニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナ−2−イル)フェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{[2−(ヒドロキシアセチル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
7−{[6−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−スルホンアミド;
2−[(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(エチルスルホニル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−({4−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[4−(9−メチル−3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−3−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−({4−[(3aR,6aR)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[(4−{プロパン−2−イル[2−(プロパン−2−イルアミノ)エチル]アミノ}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,6−ジクロロフェニル)−2−{[2−(メチルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−[(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
6−(2−クロロフェニル)−5−イミノ−N−(2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−クロロフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
4−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸;
2−[(4−ブロモフェニル)アミノ]−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−6−(2,6−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6−(プロパン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3,5−ジフルオロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−4−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4−(1,8−ナフチリジン−2−イル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
2−{[3−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−6−(2−クロロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(2′−メチル−2′,3′−ジヒドロ−1′H−スピロ[シクロプロパン−1,4′−イソキノリン]−7′−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−チオン;
2−{[7−{[6−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−2−イル]アミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]メチル}ベンゾニトリル;
6−(2−クロロフェニル)−2−{[4,4−ジメチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({2−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−[(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン;および
6−(2−クロロフェニル)−2−({4−[2−(6−メチルキノリン−2−イル)エチル]フェニル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミド[5,4−e]ピリミジン−5(6H)−オン
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から17に記載の化合物もしくは医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1から17に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の治療方法。
- 治療上許容される量の請求項1から17に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において腫瘍体積を低減する方法。
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