CN116867490A - 作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物 - Google Patents

作为c-kit抑制剂的氨基噻唑化合物 Download PDF

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CN116867490A CN202280009162.4A CN202280009162A CN116867490A CN 116867490 A CN116867490 A CN 116867490A CN 202280009162 A CN202280009162 A CN 202280009162A CN 116867490 A CN116867490 A CN 116867490A
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黄卫生
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明涉及用于治疗癌症和其他丝氨酸‑苏氨酸激酶介导的疾病的c‑Kit抑制剂，所述抑制剂具有根据式(I)的结构：其中X1、R1、R2、m和n如本文所述。

Description

作为C-KIT抑制剂的氨基噻唑化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月6日提交的美国临时申请号63/134,469的权益，该临时专利申请据此全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗与c-Kit相关的疾病或病症的酪氨酸-蛋白激酶Kit(c-Kit)的抑制剂。具体地，本发明与抑制c-Kit的化合物和组合物，治疗与c-Kit相关的疾病或病症的方法，以及这些化合物的合成方法有关。
背景技术
发现酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(imatinib)抑制KIT并将其引入作为治疗改变了对胃肠道间质瘤(GIST)的临床管理(Corless,C.L.等人，Nat.Rev.Cancer 2011,11:865-78)。尽管如此，大多数伊马替尼治疗的患者最终由于具有二次、抗药性KIT突变的克隆物的生长而复发(Heinrich,M.C.等人，J.Clin.Oncol.2006,24:4764-74)。二次突变通常发生在由外显子13和14编码的ATP结合口袋中，以及由外显子17和18编码的活化环(A-环)中。治疗抗伊马替尼的GIST的挑战因突变异质性而复杂化，因为患者可在不同肿瘤病变中或甚至在同一病变的不同区域内隐匿多种不同的二次突变(Wardelmann E.等人，Clin.CancerRes.2006,12:1743-9)。
用舒尼替尼(sunitinib)治疗患有伊马替尼抗性肿瘤的GIST患者，舒尼替尼有效抑制KIT ATP-口袋突变体(Heinrich,M.C.等人，J Clin Oncol2008；26:5352-9)。然而，舒尼替尼对A-环突变体无效，A-环突变体占伊马替尼抗性突变的50％。这可以解释为何总反应率(ORR)低(7％)且中位无进展生存期(PFS)短(6.2个月；Demetri,G.D.等人，Lancet2006；368:1329-38)。瑞格非尼(regorafenib)最近被批准作为三线治疗，但也仅表现出中等活性，ORR为4.5％且中位PFS为4.8个月(Demetri,G.D.等人，Lancet2013；381:295-302)。尚未对瑞格非尼的KIT抑制特性进行广泛分析，但临床和初始临床前数据均表明存在有限范围的敏感KIT突变体(George,S.,等人,J.Clin.Oncol.2012,30:2401-7；和Serrano-Garcia,C.,等人,ASCO Meeting Abstracts 2013；31(15_增刊):10510)。因此，需要另外的药剂来克服KIT中的抗性突变，尤其是A-环中的抗性突变。
KIT抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼是有效的GIST疗法，但大多数患者由于体细胞获得多克隆二次KIT突变体而对这些药物产生抗性。任何单一药剂对整套潜在ATP结合口袋和A-环二次突变体缺乏功效
{PROSE-23001-CNPT/01780301v1}1
都使得在晚期患者中实现长期全面的疾病控制具有挑战性。为了解决这种未满足的医学需求，本文提供了靶向广泛的一次和二次KIT突变体，包括A-环内的突变体的化合物。
发明内容
本公开提供了作为有效c-Kit抑制剂的新型氨基噻唑化合物和药学上可接受的盐。特别地，本文所述的化合物可以具有意想不到的有益药代动力学和治疗特性。
本发明的第一方面涉及式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其中
n和m独立地为1、2或3；
X1为O、NR3、CRxR3或CHR3；
每个R1、R2和R3独立地为H或X2；
X2为OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHR4或NR4R5；
R4和R5独立地为C1-C6烷基或者R4和R5，当两者都存在时，组合形成4至6元杂环基；
Rx为C1-C6烷基；并且
其中R1、R2和R3中的至少一者为X2。
在实施方案中，X1为O、NR3或CHR3。
在实施方案中，X1为CRxR3并且Rx为Me。
在实施方案中，式(I)的化合物具有根据式(I')的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物具有根据式(I'-A)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物具有根据式(I'-B)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，X2为OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在实施方案中，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(3)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(4)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
本发明的第二方面涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及预防c-Kit介导的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及抑制c-Kit的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗与抑制c-Kit相关的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及预防与抑制c-Kit相关的疾病或病症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于生产治疗与抑制c-Kit相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于生产预防与抑制c-Kit相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗与抑制c-Kit相关的疾病方面的用途。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在预防与抑制c-Kit相关的疾病方面的用途。
本发明还提供了治疗或预防与调节c-Kit相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括癌症、转移性疾病、炎症和自身免疫性发病机理，所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明提供了c-Kit抑制剂，其为治疗癌症、转移性疾病、炎症和自身免疫性发病机理等疾病的治疗剂。
本公开提供了在各种类型的疾病的治疗中对c-Kit酶具有新作用机制的药剂，所述疾病包括癌症和细胞增殖性病症、多发性硬化、哮喘、肥大细胞增多症、炎性病症、过敏反应、纤维变性病症、自身免疫性发病机理和代谢病症。最后，本发明为医学界提供了治疗与c-Kit相关的疾病和病症的新型药理学策略。
附图说明
图1示出了化合物(1a)在大鼠中的药代动力学研究。
图2A示出了化合物(1a)在雄性猴中的药代动力学研究，并且图2B示出了化合物(1a)在雌性猴中的药代动力学研究。
具体实施方式
本发明涉及能够抑制c-Kit活性的化合物和组合物。特别地，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体可以具有意想不到的有益药代动力学或治疗特性。
因此，本发明的特征还在于治疗、预防或改善c-Kit在其中起作用的疾病或病症的方法，所述方法是通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体进行的。本发明的方法可用于通过抑制c-Kit酶的活性来治疗各种c-Kit依赖性疾病和病症。c-Kit的抑制提供了治疗、预防或改善疾病的新方法，所述疾病包括但不限于癌症和转移性疾病。
在以下所附描述中阐述了本发明的详情。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或试验中，但现在对说明性方法和材料进行描述。从描述和权利要求看，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数指示物。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。
定义
冠词“一”和“一个(一种)”在本公开中用于指代冠词的一个或一个以上的(即，至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或一个以上的要素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“任选取代的”应理解为意指给定化学部分(例如，烷基)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，经任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选取代的”意指给定化学部分具有含其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。在所述基团的任选取代中使用的合适取代基包括但不限于卤素、氧代基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以被任选取代。如本文所用的“任选取代的”还指经取代或未取代的，其含义如下所述。
如本文所用，术语“取代的”意指指定基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中所述取代基可以在一个或多个位置与指定基团或部分连接。例如，经环烷基取代的芳基可以表示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合并共用两个或更多个共同原子而与芳基连接。
除非另有明确规定，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状、芳族烃基，所述芳族环包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基的芳族环可以在一个点处连接(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。芳基可以在任何连接点任选地被一个或多个取代基例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以被任选取代。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些芳基的示例性环系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳族基团或多环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为C。如本文定义的杂芳基也指双环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。芳族基团独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基(dihydrobenzoxanyl)、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶基[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些杂芳基的示例性环系包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1-12个碳原子，在链中含有末端“O”，即-O(烷基)的直链或支链饱和烃。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是未共轭的或是与另一个不饱和基团共轭的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未取代的或经取代的。如本文所定义，烯基可以是直链或支链。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未取代的或经取代的。
“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环饱和碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”单环含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的离域π电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以被任选取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三稀基(oxepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、莨菪烷基(tropanyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)和高托烷基(homotropanyl)。
术语“羟烷基”意指如上定义的烷基，其中烷基被一个或多个-OH基团取代。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的如本文所定义的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所用的术语“胺”是指伯胺(R-NH2，R≠H)、仲胺(R2-NH，R2≠H)和叔胺(R3-N，R≠H)。经取代的胺意在指其中至少一个氢原子已被取代基取代的胺。
如本文所用的术语“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基。具体地说，术语“氨基”中包括NH2、-NH(烷基)或烷基氨基、-N(烷基)2或二烷基氨基、酰胺-、碳酰胺-、脲和磺酰胺取代基。
如本文所用的术语“烷基氨基”是指其中一个氢已被如上所定义的烷基取代的氨基或NH2基团，即-NH(烷基)。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基(即，-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正基丁氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
如本文所用的术语“二烷基氨基”是指其中两个氢均已被如上所定义的烷基取代的氨基或NH2基团，即-N(烷基)2。氨基上的烷基可以是相同或不同的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基(即，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
如本文所用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的此类溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常称为水合物。水合物包括含有化学计量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可以是构造方面的(几何异构体)或是旋转偏振光平面的能力方面的(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋物、外消旋混合物和单独的对映体或非对映体形式存在。
本公开还包括药物组合物，其包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括，例如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐，氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、丁烯二酸盐(fumerate)、反丁烯二酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当连同化合物一起使用时，“有效量”是对于治疗或预防如本文所述的受试者的疾病有效的量。
如本公开中所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指涉及将药剂从受试者身体的一个器官或部分携带或运输到受试者身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如本文所用，“治疗”描述为了逆转、抑制或对抗疾病、病状或病症而对患者进行的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物(即，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物，以逆转所述疾病、病状或病症，消除所述疾病、病状或病症，或抑制所述疾病、病状或病症的过程。
本公开的化合物(例如，式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂化物)也可用于预防疾病、病状或病症或此类疾病、病状或病症的一种或多种症状。如本文所用，“预防”描述减少或消除所述疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
除非另有说明，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或疾病，并且可与其互换使用。
如本公开中所用，术语“施用”是指将公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给受试者，或将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用给受试者，所述前药衍生物或类似物可在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本公开中所用，术语“前药”意指通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为公开的化合物的化合物。
本发明涉及能够抑制c-Kit的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与调节c-Kit酶相关的疾病和病症。本发明还涉及可用于抑制c-Kit的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的化合物
本发明的第一方面涉及式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其中
n和m独立地为1、2或3；
X1为O、NR3、CRxR3或CHR3；
每个R1、R2和R3独立地为H或X2；
X2为OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHR4或NR4R5；
R4和R5独立地为C1-C6烷基或者R4和R5，当两者都存在时，组合形成4至6元杂环基；
Rx为C1-C6烷基；并且
其中R1、R2和R3中的至少一者为X2。
在实施方案中，X1为O、NR3或CHR3。
在实施方案中，X1为O。
在实施方案中，X1为NR3。
在实施方案中，X1为CHR3。
在实施方案中，X1为CRxR3。在实施方案中，Rx为C1-C6烷基。在实施方案中，Rx为CH3。在实施方案中，X1为CRxR3并且Rx为Me。在实施方案中，X1为C(CH3)R3。
在实施方案中，每个存在的R1和R2为H，并且X1为NR3或CHR3，并且R3为X2。
在实施方案中，每个存在的R1和R2为H，并且X1为C(CH3)R3，并且R3为X2。
在实施方案中，X2为OH。
在实施方案中，X2为NH2。
在实施方案中，X2为NHR4。
在实施方案中，X2为NR4R5，并且R4和R5组合形成4至6元杂环。
在实施方案中，X2为NR4R5，并且R4和R5独立地为C1-C6烷基。
在实施方案中，式(I)的化合物具有根据式(I')的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物具有根据式(I'-A)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物具有根据式(I'-B)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为OH。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为NH2、NHR4或NR4R5。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为OH。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为NH2。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为NHCH3。
在本文所述的任何式的实施方案中，X2为N(CH3)2。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为1。在实施方案中，m为1。在实施方案中，m为2。在实施方案中，m为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为2。在实施方案中，m为1。在实施方案中，m为2。在实施方案中，m为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为3。在实施方案中，m为1。在实施方案中，m为2。在实施方案中，m为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，m为1。在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，m为2。在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，m为3。在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为1，并且m为1。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为1，并且m为2。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为2，并且m为1。
在本文所述的任何式的实施方案中，n为2，并且m为2。
在本文所述的任何式的实施方案中，m和n各自为1，并且X2为OH、NH2、NHR4或NR4R5(例如，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2)。
在本文所述的任何式的实施方案中，m+n＝3，并且X2为OH、NH2、NHR4或NR4R5(例如，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2)。
在本文所述的任何式的实施方案中，m+n＝4，并且X2为OH、NH2、NHR4或NR4R5(例如，X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2)。
在本文所述的任何式的实施方案中，式(I)或(I')的化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(1b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(2b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(3)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(4)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5a)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在实施方案中，式(I)或(I')的化合物为化合物(5b)，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物为对映体。在一些实施方案中，化合物为(S)-对映体。在一些实施方案中，化合物为(R)-对映体。在其他实施方案中，式(I)的化合物可以是(+)或(-)对映体。
应当理解，除非另有说明，否则所有的异构体形式都包括在本发明中，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药可呈其互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式在本文中被考虑作为本发明的一部分。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。除非另外指明，否则其意图是本发明的化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。另外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物并入了双键或稠环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明的范围内。本文公开的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映体。化合物可以是外消旋或对映体纯形式，或就立体化学而言的任何其他形式。除非另外指明，否则测定结果可以反映收集的外消旋形式、对映体纯形式或就立体化学而言的任何其他形式的数据。
在实施方案中，本发明的特征在于该化合物的特定非对映体形式。非对映体混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离成它们单独的非对映体。对映体可以通过以下方式分离：通过与适当的旋光性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应来将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并将单独的非对映体转化(例如，水解)成相应的纯对映体。而且，本发明的一些化合物可以为阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映体。
本发明的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本发明的范围内。而且，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的那些立体异构体)，诸如由于各种取代基上的不对称碳可能存在的那些立体异构体，包括对映体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，也在本发明的范围内被考虑到，位置异构体也是如此(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物并入双键或稠环，则顺式和反式形式两者以及混合物都包括在本发明的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中。)本发明的化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋物或与所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有1974年IUPAC推荐(IUPAC 1974Recommendation)中定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
式(I)的化合物可以形成盐(例如，药学上可接受的盐)，该盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本文各式的化合物应理解为包括提及其盐。
本发明涉及作为c-Kit调节剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是c-Kit的抑制剂。
本发明涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及包含一种或多种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
合成化合物的方法
本发明的化合物可以通过多种方法制备，包括本领域已知的标准方法。例如，本文所述的化合物可以由商购原材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis"，第三版，Wiley,New York1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段去除这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序与式(I)的化合物的制备一致。
本领域的技术人员将认识到式(I)的化合物中是否存在立构中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中另有说明)，并且不但包括外消旋化合物，而且包括单独的对映体和/或非对映体。当需要作为单一对映体或非对映体的化合物时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或原材料的拆分可受到本领域已知的任何合适的方法影响。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience,1994)。
使用所公开的化合物的方法
本文所述的化合物可以为c-Kit的有效抑制剂。
因此，本发明的另一方面涉及治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及预防与调节c-Kit相关的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及预防c-Kit介导的疾病或病症的方法。该方法包括向需要治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的患者施用有效量的组合物和式(I)的化合物。
在另一方面，本发明涉及抑制c-Kit的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面涉及治疗患者的与抑制c-Kit相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自癌症和细胞增殖性病症、多发性硬化、哮喘、肥大细胞增多症、炎性病症、过敏反应、纤维变性病症和代谢病症。
本发明的另一方面涉及预防患者中与抑制c-Kit相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明还涉及c-Kit抑制剂制备用于治疗、预防、抑制或消除由c-Kit介导的疾病或病症的药物的用途，其中所述药物包含式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及生产用于治疗、预防、抑制或消除由c-Kit介导的疾病或病症的药物的方法，其中所述药物包含式(I)的化合物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其用于生产治疗与抑制c-Kit相关的疾病或病症的药物。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物用于治疗与抑制c-Kit相关的疾病或病症的用途。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物用于预防与抑制c-Kit相关的疾病或病症的用途。
在上述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症选自癌症、转移性疾病、炎症和自身免疫性发病机理。
在上述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症选自细胞增殖性病症、纤维变性病症和代谢病症。
在上述方法的一个实施方案中，所述疾病或病症是多发性硬化。
在上述方法的一个实施方案中，所述疾病或病症是哮喘。在上述方法的另一个实施方案中，所述疾病或病症是肥大细胞增多症。
在上述方法的一个实施方案中，所述疾病或病症是过敏反应。
在上述方法的一个实施方案中，所述疾病或病症是炎症性关节炎。
本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
在一些实施方案中，癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌、阴道癌、胃癌症、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)和弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述癌症选自白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌、中枢神经系统癌、女性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤和与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤。
在一些实施方案中，所述癌症选自小细胞肺癌、急性骨髓性白血病(AML)、胸腺癌、硬纤维瘤、神经母细胞瘤、恶性黑素瘤、结直肠癌、系统性肥大细胞增多症(SM)和胃肠道间质瘤(GIST)。
本发明的另一方面涉及诱导细胞周期停滞、肿瘤细胞凋亡和/或增强的肿瘤特异性T细胞免疫的方法。该方法包括使细胞与有效量的式(I)化合物接触。
在一个实施方案中，本发明涉及c-Kit抑制剂制备用于治疗、预防、抑制或消除与癌症和转移性疾病相关的疾病或病症的药物的用途。
在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物诱导细胞周期或细胞活力的变化。
本发明的另一方面涉及治疗炎症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面涉及治疗自身免疫性发病机理的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中，提供了治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括癌症、转移性疾病、炎症和自身免疫性发病机理，所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化合物。
在一个实施方案中，提供了治疗与调节c-Kit相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括癌症和转移性疾病，所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化合物。
抑制c-Kit的本发明的化合物或组合物的一种治疗用途是为患有癌症、转移性疾病、炎症和自身免疫性发病机理的患者或受试者提供治疗。
抑制c-Kit的本发明的化合物或组合物的另一种治疗用途是为患有癌症和转移性疾病的患者或受试者提供治疗。
本发明公开的化合物可以有效量施用，以治疗或预防病症和/或预防病症在受试者中的发展。
所公开的化合物的施用可以通过治疗剂的任何施用模式实现。这些模式包括全身或局部施用，例如口服、鼻腔、肠胃外、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用模式。
根据预期施用模式，所公开的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量并与常规药学实践一致。同样，所公开的组合物也可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且全部使用药学领域技术人员熟知的形式。
例示性药物组合物为片剂和明胶胶囊，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如净化水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)，或其酯或甘油三酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、食用香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素ETGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200的吸收的药剂。
液体，特别是可注射的组合物，可以例如通过溶解、分散等制备。例如，将公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与之混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白可用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物也可以配制成栓剂，其可以由脂肪乳剂或悬浮液；使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体制备。
所公开的化合物还可以以脂质体递送体系的形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱的磷脂形成。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜用药物水溶液水合成包封药物的形式脂质层，如美国专利第5,262,564号所述，其据此通过引用整体并入。
所公开的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送。所公开的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与一类可用于实现药物控释的可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价结合。
肠胃外注射剂施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。注射剂可以制备成常规形式，液体溶液或悬浮液或适于在注射前溶于液体中的固体形式。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物按重量或体积计可含有约0.1％至约99％，约5％至约90％，或约1％至约20％的公开化合物。
利用所公开的化合物的给药方案根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和体格状况；待治疗病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和采用的特定公开化合物。本领域中普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出预防、抵抗或阻止病状进展所需的药物有效量。
当用于指定效果时，所公开的化合物的有效剂量，根据治疗病状所需，范围为约0.5mg至约5000mg所公开的化合物。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的公开化合物，或者，在剂量列表中的一个量到另一个量的范围内。在一个实施方案中，所述组合物是可以有刻痕的片剂形式。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开，这些实施例不应解释为将本公开的范围或精神限于本文所述的具体程序。应理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，因此不旨在限制本公开的范围。应进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以采用本领域技术人员可以提出的各种其他实施方案、修改及其等同案进行求解。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则原样使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。质子核磁共振(NMR)光谱在Bruker光谱仪上以400MHz获得。光谱以ppm(δ)给出并且偶合常数J以赫兹报告。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。使用Waters ZQ单四极杆质谱仪(离子阱电喷雾电离(ESI))收集质谱。使用具有Acquity光二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的Waters Acquity i-class超高效液相色谱(UPLC)系统测量纯度和低分辨率质谱数据。使用Waters MassLynx 4.1软件获取数据，并且通过UV波长220nm、蒸发光散射检测(ELSD)和电喷雾阳离子(ESI)表征纯度。(柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x 50mm；流速0.6mL/min；溶剂A(95/5/0.1％：10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)、溶剂B(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)；梯度：从0至2分钟为5-100％B，保持100％B至2.2分钟并且2.21分钟时为5％B。以下实施例和本文别处使用的缩写为：
实施例1.示例性化合物的合成
化合物1a的制备：N-[3-[2-[2-[[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]氨基]噻唑-5-基]乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
步骤1:N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(5g，26.2mmol，1.0当量)、HATU(15g，39.5mmol，1.5当量)和DIEA(25mL，0.144mmol，5.5当量)在DMF(100mL)中的混合物在20℃下搅拌30分钟。然后添加3-碘-4-甲基-苯胺(6.1g，26.2mmol，1.0当量)，并将混合物在20℃下搅拌1.5小时。通过添加水(150mL)将反应混合物淬灭，并用EtOAc(80mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*5)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至30/1，254nm)纯化，得到呈白色固体的N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(8.3g，77.3％产率，99％纯度)。
步骤2:N-[4-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将N-(3-碘-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(8.3g，20.4mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(14mL，0.101mol，4.95当量)、CuI(800mg，4.20mmol，0.21当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.5g，2.14mmol，0.11当量)和TEA(10mL，71.9mmol，3.52当量)的甲苯溶液(100mL)脱气并在氮气下加热至20℃持续1小时。将反应物过滤并用EtOAc(20mL*3)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/EtOAc＝100/1至60/1，254nm)纯化，得到呈黄色固体的N-[4-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(7.7g，99.1％产率，99％纯度)。
步骤3:N-(3-乙炔基-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
向N-[4-甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(14.8g，39.3mmol，1.0当量)在MeOH(250mL)中的溶液中添加K2CO3(5.5g，39.8mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并添加水(300mL)。将混合物用EtOac(200mL*3)萃取，并将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的N-(3-乙炔基-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(11g，粗制)。
步骤4:N-叔丁氧基羰基-N-[5-[2-[2-甲基-5-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯基]乙炔基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-(5-溴噻唑-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(11g，29mmol，1.0当量)、N-(3-乙炔基-4-甲基-苯基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(11g，36.2mmol，1.25当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.04g，2.90mmol，0.1当量)、CuI(1.10g，5.80mmol，0.2当量)和TEA(17mL，0.122mol，4.21当量)在DMF(200mL)中的混合物脱气并用氮气冲洗3次，并然后将混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，并添加水(500mL)。将混合物用EtOAc(300mL*3)萃取，并将合并的有机相用盐水(500mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(硅胶，石油醚/EtOAc＝1/0至10/1，254nm)纯化，得到呈黄色固体的N-叔丁氧基羰基-N-[5-[2-[2-甲基-5-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯基]乙炔基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(11g，61.1％产率，97％纯度)。
步骤5:N-[3-[2-(2-氨基噻唑-5-基)乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
在0℃下，向N-叔丁氧基羰基-N-[5-[2-[2-甲基-5-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]苯基]乙炔基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(11g，18.3mmol，1.0当量)在DCM(50mL)的溶液中添加TFA(30mL，0.405mol，22.0当量)。将混合物在20℃下搅拌15小时。通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(300mL)将反应混合物淬灭，并用EtOAc(200mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的N-[3-[2-(2-氨基噻唑-5-基)乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(6.5g，88.4％)。
步骤6:N-[3-[2-[2-[[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]氨基]噻唑-5-基]乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的合成
将N-[3-[2-(2-氨基噻唑-5-基)乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.12mmol，1.0当量)和CDI(40mg，0.25mmol，2.0当量)在DCM(5.0mL)中的混合物在50℃下搅拌12小时。然后向混合物中添加(3S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(60mg，0.53mmol，4.0当量)，并将混合物在40℃下搅拌3小时。LCMS显示出所需化合物。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：22％-52％，8.5min，柱温30℃)。获得呈白色固体的化合物N-[3-[2-[2-[[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-羰基]氨基]噻唑-5-基]乙炔基]-4-甲基-苯基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；盐酸盐(45.6mg，0.08mmol，62.7％产率，99％纯度)。
化合物1b、2a、2b、3、4和5a(表1)的合成遵循相同的化学顺序，在最后一步中用适当的仲胺代替二甲基氨基吡咯烷。随后用TFA进行Boc去保护以合成化合物5a。
表1：
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实施例2.生物化学测定
c-Kit测定
产生Ba/F3 KIT突变体工程化细胞系
通过GenScript合成KIT cDNA并将其克隆到pLVX-IRES-Puro载体(Clontech)中。通过使用反式慢病毒ORF包装试剂盒(Thermo Scientific)将含有KIT突变体基因的pLVX-IRES-puro载体转染到HEK293细胞(Invitrogen)中来产生病毒颗粒。转染后48小时，收获含病毒的上清液，并将其在10ng/mL IL-3(R&D Systems)的存在下与亲代Ba/F3细胞(DSMZ)一起再温育48-72小时。然后通过IL-3戒断和嘌呤霉素(0.5-1μg/mL,Invitrogen)选择经转导的Ba/F3细胞。
活力测定
使用补充有10％FBS的RPMI 1640将细胞系(例如，EX11DEL、EX11DEL/D816H、EX11DEL/T670I和EX11DEL/V654A)以产生线性生长的密度接种到384孔板中，并在37℃下在5％(v/v)CO2中温育。用八种浓度的化合物在4倍稀释(10μM至0.61nM)下处理细胞，并在72小时后使用Cell Titer-Glo测定(Promega)来评估活力。将数据绘制为相对于经媒介物处理的细胞的存活率百分比。生成剂量-反应曲线并用于计算IC50值。
表2：本发明的化合物在c-Kit测定中的c-Kit活性。++++表示IC50小于约10nM，+++表示IC50介于约10nM至约50nM之间，++表示IC50介于约50nM至约100nM之间，并且+表示IC50大于约100nM且小于约10μM。
表2：cKit测定。
实施例3.化合物(1a)的体内药代动力学研究
在体内研究之后，施用本发明的化合物可以提供意想不到的改善的药代动力学效果，包括与其他氨基噻唑c-Kit抑制剂相比。
在体内研究之后，施用本发明的化合物可以提供意想不到的改善的药代动力学效果，包括与其他氨基噻唑c-Kit抑制剂相比。
例如，已经研究了化合物(1a)的药代动力学。在单剂量大鼠药代动力学研究中，在该物种中观察到高清除率(Cl)和分布体积(Vd)。此外，使大鼠口服施用两种不同剂量(10mg/kg和30mg/kg)，观察到的平均血浆浓度(Cav)超过了使用后一种剂量时实现所需抗肿瘤效果所需的目标暴露量。在重复给药10天后，用任一剂量的化合物(1a)获得增加的AUC(曲线下面积)(参见图1)。
化合物(1a)在非人灵长类动物中的药代动力学研究也在雄性(图2A)和雌性(图2B)猴中以两种不同剂量(2mg/kg和4mg/kg)通过口服施用进行。如这些图所示，在研究的第1天和第10天，任一剂量的曲线形状和AUC相似，表明重复给药后没有显著的暴露损失。
等效方案
本领域的技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确定本文具体描述的具体实施方案的许多等效方案。旨在将此类等效方案包括在以下权利要求的范围之内。

Claims (34)

1.一种具有根据式(I)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中
n和m独立地为1、2或3；
X1为O、NR3、CRxR3或CHR3；
每个R1、R2和R3独立地为H或X2；
X2为OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHR4或NR4R5；
R4和R5独立地为C1-C6烷基或者R4和R5，当两者都存在时，组合形成4至6元杂环基；
Rx为C1-C6烷基；并且
其中R1、R2和R3中的至少一者为X2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1为O、NR3或CHR3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X1为CRxR3并且Rx为Me。
4.如权利要求1所述的化合物，其具有根据式(I’)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
5.如权利要求4所述的化合物，其具有根据式(I'-A)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
6.如权利要求4所述的化合物，其具有根据式(I'-B)的结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X2为OH、NH2、NHCH3或N(CH3)2。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X2为NH2、NHCH3或N(CH3)2。
9.一种具有选自以下的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
10.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
11.如权利要求10所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
12.如权利要求10所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
13.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
14.如权利要求13所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
15.如权利要求13所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
16.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
17.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
18.如权利要求9所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
19.如权利要求18所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
20.如权利要求18所述的化合物，其具有以下结构，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或互变异构体。
21.一种药物组合物，其包含如权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
22.一种治疗c-Kit介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症选自细胞增殖性病症、纤维变性病症和代谢病症。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述细胞增殖性病症为癌症。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症选自白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌、中枢神经系统癌、女性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤和与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述癌症选自小细胞肺癌、急性骨髓性白血病(AML)、神经母细胞瘤、恶性黑素瘤、结直肠癌、系统性肥大细胞增多症(SM)和胃肠道间质瘤(GIST)。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症为多发性硬化。
28.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症为哮喘。
29.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症为过敏反应。
30.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症为炎症性关节炎。
31.如权利要求22所述的方法，其中所述cKit介导的疾病或病症为肥大细胞增多症。
32.一种调节c-Kit的方法，其包括向受试者施用如权利要求1至20中任一项所述的化合物。
33.一种抑制c-Kit的方法，其包括向受试者施用如权利要求1至20中任一项所述的化合物。
34.一种治疗或预防c-Kit在其中发挥作用的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至20中任一项所述的化合物。
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