KR20110086152A - 바이페닐아세트아미드 유도체 - Google Patents

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KR20110086152A
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세이지 이와마
토모유키 타나카
나나 야지마
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그것의 염을 제공하고, 여기서 R1, R2 및 R3는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자로 치환된 C1 -6 알콕시 및 기타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자로 치환된 C1 -6 알콕시 및 기타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 기타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9 은 수소 원자, C1 -6 알킬 및 기타로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이것은 부분 발작 및/또는 전신 발작을 포함해 여러 유형의 간질을 치료하거나 또는 예방하기 위한 약제로 유용하다.

Description

바이페닐아세트아미드 유도체{BIPHENYLACETAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 간질 치료 약물로 유용한 새로운 바이페닐아세트아미드 유도체에 관한 것이다.
간질은 뇌 뉴런의 과잉민감성에 의해 야기되는 만성 질환이고, 동작, 의식 및 감각에서의 발작성 이상의 재발 증상과 행동 이상을 포함하는 질환이다. 간질 사례 중 3분의 1이 기존 약물에 내성을 갖는 난치성 간질이다. 간질성 발작은 부분 발작과 전신 발작으로 분류된다.
부분 발작은 행동 이상과 두뇌 반구 중 어느 한쪽의 국소에서 발생하는 이상 뇌파-패턴을 보인다. 더 나아가, 부분 발작은 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 그리고 2차적 전신 강직-간대 발작(tonic-clonic seizure)으로 분류된다.
한편, 전신 발작은 대뇌 반구 양쪽에서 동시에 나타나는데, 즉, 대뇌 반구의 국소에서 발생하지 않는다. 부분 발작의 임상적 증상은 의식 상실이 동반되는 몸 전체의 특징적인 운동성 증상이다. 이 발작이 시작되면, 뇌파 이상이 대뇌 반구 양쪽에서 동시에 발생한다. 전신 발작은, 예를 들어, 결신 발작, 비전형 결신 발작, 근육간대경련 발작, 강직 발작, 간대 발작, 강직-간대 발작, 비강직 발작, 웨스트 증후군 및 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)을 포함한다.
상기 간질의 발작은 일반적으로 약물 요법으로 치료된다. 다양한 간질 치료제가 간질 환자들에게 사용되어 왔지만, 발프로산을 제외하고 부분 발작 및 전신 발작(특히, 비전형 결신 발작 및 근육간대경련)에 넓은 범위의 효능을 갖는 간질 치료제는 없다. 그러나, 발프로산은 효능 및 부작용의 관점에서 흡족한 약물이 아니고, 그래서 결과적으로 몇몇 유형의 발작을 보이는 환자들 중에 기존 약물로 치료가 잘 안 되는 환자가 여전히 많다. 따라서, 넓은 범위의 부분 발작 및 전신 발작에 효능을 보이고, 난치성 간질 치료에 효능을 나타내고, 안전성이 개선된 약물을 제공해야 하는 충족되지 않은 거대한 의학적 요구가 있다.
기존의 여러 간질치료제의 작용 기전은 여전히 불분명한 상태이기 때문에, 간질 치료제는 다양한 기전을 통해 복잡한 방법으로 작용하는 것으로 여겨졌다. 실제로, 일부 간질 치료제는 애초에 간질 치료제로서 제조된 바 있으나, 몇몇 신경질환 및 정신 질환 치료에 사용된다(Pawel, D.Z et al., Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12). 예를 들어, 리튬을 제외하고, 조증과 울증이 반복되는 감정 변조증(즉, 조울증)을 보이는 양극성 장애를 안정적으로 치료하기 위한 구체적인 약물이 없으나, 일부 간질 치료제는 감정 안정화 약물로서 허용되고, 그래서 또한 양극성 조증을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 처음에 카바마제핀(Carbamazepine)이 사용된 바 있고(Brambilla, P., Barrale, F., Soares, J.C., Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446), 그리고 현재는 발프로산이 사용되고 있다. 리튬을 제외하고, 발프로산이 임상적으로 양극성 조증을 치료하기 위한 제1선택 약제로 사용된다(Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid). 그러나, 양극성 우울증을 치료하기에 적합한 약물은 없고, 그렇기 때문에 조증과 울증을 모두 치료하기 위한 새로운 약물의 제공이 바람직하다.
특허 참조문헌 1은 항부정맥 효과를 갖는 바이페닐 알킬아민을 개시한다. 그것의 화학 구조는 다음 식과 같다:
Figure pct00001
여기서
X는 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소, 히드록시기, CN, CONH2 또는COOR5이며, 여기서 R5 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
Z는 -(CH2)n- 또는
Figure pct00002
이며
여기서 n은 2, 3 또는 4이고; 그리고
R3 및 R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐알킬 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 결합되어 피롤리디노, 피페리디노 및 모폴리노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 고리 구조를 형성할 수 있다.
특허 참조문헌 1의 화합물은 바이페닐과 아미노기 사이에 적어도 세 개의 탄소 원자를 갖고, 그 때문에 그것의 화학 구조는 이후에 나타나는 식(I)의 화학구조와는 다르다.
특허 참조문헌 2는 Hsp90 류(family) 단백질 억제제로서 유용한 벤젠 유도체를 개시한다. 그것의 화학 구조는 다음 식과 같다:
Figure pct00003
여기서
n은 0~10의 정수이고,
R1은 수소 원자, 히드록시기, 시안기, 카르복시기, 니트로기, 할로겐, 치환된 또는 미치환된 저급 알킬, -CONR7R8 또는 기타 치환체이며, 여기서 R7 및 R8은 수소 원자, 치환된 또는 미치환된 저급 알킬 및 기타 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 치환된 또는 미치환된 저급 알킬, 치환된 또는 미치환된 알케닐, 치환된 또는 미치환된 저급 알키닐, 치환된 또는 미치환된 아릴, 또는 기타 치환체이고;
R3 및 R5는 수소 원자, 치환된 또는 미치환된 알킬 및 기타 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R4 및 R6은 수소 원자, 히드록시기, 할로겐, 시안기, 치환된 또는 미치환된 아릴 및 기타 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특허 참조문헌 2의 화합물은 벤젠 고리에 필수 치환체로서 히드록시기 또는 알콕시기를 갖고, 그 때문에 그것의 화학 구조는 이후에 나타나는 식(I)의 화합물과 화학 구조가 다르다.
[특허 참조문헌 1] US 4,277,471 B
[특허 참조문헌 2] EU 1,704,856 B
본 발명에 의해 해결하려는 과제는 간질 치료 약물로 유용한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해 광범위하게 연구해왔고, 그래서 다음 식(A)의 새로운 화합물이 강력한 항경련 활성을 보임을 발견하였다. 새로운 발견을 토대로, 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 다음 식(A)의 바이페닐아세트아미드 유도체를 제공한다(이후, 선택적으로 "본 발명의 화합물"로 지칭함).
제1항
하기 식(A)의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00004
여기서,
R1, R2, R3, Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n- 및 시안기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬과 알킬-S(O)n-는 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는데, 단 R1, R2, R3, Ra 및 Rb 중 어느 두 개가 각각 2´-메틸 및 3´-메틸일 때, 나머지 치환체들 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것임을 조건으로 하고,
R4, R5, Rc 및 Rd 는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n-, 시안기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알킬 -S(O)n-는, 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시기일 때, 다른 하나는 불소 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시가 아닌 것을 조건으로 하고, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 결합되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 알콕시 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
R8 및 R9 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬-알킬 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
n은 0~2의 정수인데,
단, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc 및 Rd 가 모두 수소 원자이고, R6 및 R7이 둘 다 수소 원자 일 때, R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 원자임을 조건으로 하고, 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 모두 수소 원자이고, R6 및 R7 중 하나 이상이 알콕시일 때, R8 및 R9는 수소 원자, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨을 조건으로 한다.
제2항
하기 식(I)의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
Figure pct00005
여기서
R1, R2 및 R3은 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n- 및 시안기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬와 알킬-S(O)n-는 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는데, 단 R1, R2 및 R3 중 어느 두 개가 각각 2´-메틸 및 3´-메틸일 때, 나머지 치환체들 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것임을 조건으로 하고,
R4 및 R5는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n-, 시안기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알킬 -S(O)n-는, 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시기일 때, 다른 하나는 불소 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시가 아닌 것을 조건으로 하고, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 결합되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 알콕시 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
R8 및 R9 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬-알킬 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
n은 0~2의 정수이고,
단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소 원자이고, R6 및 R7이 둘 다 수소 원자 일 때, R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 원자임을 조건으로 하고, 그리고
R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소 원자이고 R6 및 R7 중 하나 이상이 알콕시일 때, R8 및 R9는 수소 원자, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨을 조건으로 한다.
제3항
제2항에 있어서, R8 및 R9가 수소 원자, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 그리고 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬-알킬 및 시클로알킬이 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고, 단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소 원자일 때 R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 원자임을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제4항
제2항 또는 제3항에 있어서, R1, R2 및 R3 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -3 알킬-S(O)n- 및 시안기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬-S(O)n-은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제5항
제2항 또는 제3항에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제6항
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 원자인 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제7항
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 -3 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제8항
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시기일 때, 다른 하나는 히드록시기 또는 C1-3 알콕시임을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제9항
제2항에 있어서,
R1, R2 및 R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R4 및 R5는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6 및 R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시일 때, 다른 하나는 히드록시기 또는 메톡시가 아닌 것을 조건으로 하고,
R8은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 그리고
R9는 수소 원자인 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제10항
제2항 또는 제9항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 동시에 모두 수소 원자가 아닌 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
제11항
제2항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
N,N-디메틸-2-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드(실시예 3),
2-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드(실시예 4),
N-메틸-2-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드(실시예 5),
N-메틸-2-[2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 7),
N-에틸-2-[2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 8),
2-(3',4'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 21),
2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 22),
2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 23),
2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 26),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 28),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (실시예 30),
N-메틸-2-(3'-메틸바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 31),
2-(5-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 39),
2-(4-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 45),
2-(2',4-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 46),
2-(2',4-디플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 47),
2-(3'-클로로-4-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 48),
2-(4'-브로모바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 49),
2-(바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 50),
2-(3'-브로모바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 52),
2-(4'-브로모바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 53),
2-(바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 54),
2-(바이페닐-2-일)프로판아미드 (실시예 56),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-프로판아미드 (실시예 58),
2-(바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 59),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 60),
2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 61),
2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 (실시예 62),
2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드 (실시예 63),
2-(2',3',5'-트리클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 64),
2-(4'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 68),
2-[3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 70),
2-[3'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 73),
2-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 75),
2-[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 76),
2-(2',4'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 78),
2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 79),
2-[2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 83),
2-[2'-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 84),
2-(2'-클로로-3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 86),
2-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 87),
2-(2',3',4'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 89),
2-[2'-플루오로-5'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 93),
2-(2',5'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 95),
N-메틸-2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 99),
2-(2'-플루오로-5-니트로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 113),
2-(3-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 118),
2-(3-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 119),
2-(5-클로로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 124),
2-(5-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 125),
2-(5-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 126),
2-[4-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 142),
2-[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 149),
2-(3',5'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 150),
2-(3',5'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 153),
1-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-시클로프로판-카르복사미드 (실시예 157),
1-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-시클로프로판-카르복사미드 (실시예 159),
2-플루오로-2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 160),
2-플루오로-2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 165),
2-플루오로-2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 166),
2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2-플루오로아세트아미드 (실시예 167),
2,2-디플루오로-2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 170),
2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (실시예 171),
2-(바이페닐-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드 (실시예 174),
2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)프로판아미드 (실시예 175),
2-(5-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 181),
2-(3',5-디플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 182),
2-(3',5'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 184),
2-(3',4-디플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 188),
2-(3',5'-디클로로-4-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 189),
2-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 194),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 200),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 (실시예 201),
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드 (실시예 202),
2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 203),
2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드 (실시에 205), 그리고
2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드 (실시예 206).
제12항
제2항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 1),
N-메틸-2-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 2),
2-(3'-클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 13),
2-(2'-클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 16),
2-(2',3'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 20)
2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시에 25),
2-(2',5-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 41),
2-(4-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 44),
2-(바이페닐-2-일)-N-메틸프로판아미드 (실시예 57),
2-(바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 59),
2-(2'-플로오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 60),
2-(2',3',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시에 67),
2-(3',5'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 71),
2-(3'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시에 80),
2-(2'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 88),
2-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 90),
2-[5'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드 (실시예 91),
2-(4,4'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 109),
2-(4,4'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 114),
2-(4,4'-디플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드 (실시예 115),
2-(3,3'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 140),
2-(2',5'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 152),
2-(바이페닐-2-일)-2-플루오로아세트아미드 (실시예 162),
2-플루오로-2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 164),
2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 178),
2-(3',5'-디클로로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 183),
2-(2'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 185),
2-(4-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 186),
2-(2'-클로로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 190),
2-(3'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드 (실시예 191), 그리고
2-히드록시-2-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드 (실시예 193).
제13항
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제14항
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 간질 치료 약물.
제15항
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 양극성 장애를 위한 감정-안정화 약물.
제16항
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물의 치료상 효과적인 양을 치료가 필요한 간질 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간질 치료 방법.
제17항
간질치료 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물의 용도.
제2항의 식(I)의 R1~R9 및 n의 바람직한 예들은 하기와 같이 묘사된다.
바람직한 R1~R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하기는, R1~R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군, 또는 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R4 및 R5는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하기는, R4 및 R5는 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5 둘 다 수소 원자이다.
바람직한 R6 및 R7 은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 히드록시기 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하기는, R6 및 R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시기 및 메톡시로 이루어진 군, 또는 수소 원자 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 둘 다 수소 원자이다.
바람직한 R8은 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 바람직한 R9는 수소 원자이다. 더 바람직하기는, R8은 수소 원자 또는 메틸이고, R9는 수소 원자이다.
바람직한 n은 2이다.
R1~R9 그리고 n의 바람직한 예들을 상기에 나타낸 대로 사용하여, 상기 항들 중 어느 한 항의 화합물은 바람직한 예들 중 하나를 선택하거나 또는 여러 예들을 조합함으로써 제한될 수 있고, 그래서 그렇게 제한된 식(I)의 화합물은 또한 본 발명의 한 양상이다.
본 발명의 화합물은 간질 치료제 후보를 평가하기 위한 몇몇 동물 모델에서 동일하게 강력한 항경련 활성을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 폭넓은 치료 범위를 갖는 간질 치료제로서, 예를 들어 부분 발작(예를 들면, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 2차적 전신 강직-간대 발작) 및 전신 발작(예를 들면, 결신 발작, 근육간대경련 발작, 간대 발작, 강직 발작, 강직-간대 발작, 비강직 발작, 웨스트 증후군 및 레녹스-가스토 증후군)의 치료 및/또는 예방을 위한 약물로 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 또한 기존 약물로 치료될 수 없는 난치성 간질을 예방 또는 치료하는 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 항경련 활성을 나타내는 데 필요한 양과 동일한 투여량에서 양극성 장애의 병리적 배경인 조증과 울증 양쪽의 동물 모델에서 개선된 효능을 나타내고, 그 때문에 본 발명의 화합물은 양극성 장애 치료에 적합한 감정 안정화 약물로 기대된다.
본 발명의 화합물은 그것의 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 그것의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 여러 입체이성질체로 존재할 수 있는데, 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하거나 또는 기하 이성질체 또는 축 키랄을 포함할 수 있기 때문이다. 따라서, 본 발명의 식(A) 또는 식(I)의 화합물은 또한 그것의 입체 이성질체, 그것의 입체 이성질체들의 혼합물 및 그것의 라세미체(racemate)를 포함한다.
본 발명의 식(A)의 화합물과 관련하여, R1, R2, R3, Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 5개 탄소 원자들 중 어느 하나에 각각 결합되어 있고; 그리고 R4, R5, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 4개 탄소들 중 어느 하나에 각각 결합된다.
본 발명의 식(I)의 화합물과 관련하여, R1, R2 및 R3은 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 5개 탄소 원자들로부터 선택된 탄소 원자 3개 중 어느 하나에 각각 결합되어 있고; 그리고 R4 및 R5는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 4개 탄소들로부터 선택된 탄소 2개 중 어느 하나에 각각 결합되어 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물과 관련하여, R1, R2 및 R3로 치환될 수 있는 탄소 원자들은 하기 식(I')에서처럼 번호가 매겨진다. 예를 들어, "R1, R2 및 R3 중 어느 두 개가 각각 2'-메틸 및 3'-메틸"이라는 것은 두 메틸이 하기 식(I')에서 2' 및 3'의 위치에서 치환된다는 의미이다.
Figure pct00006
여기서 사용되는 용어들은 다음과 같이 정의된다.
여기서 사용되는 용어 "알킬"는 선형(straight) 또는 분지형(branched) 포화 탄화수소를 뜻한다. 예를 들어, "C1 -3 알킬"은 탄소 원자 1~3개를 갖는 알킬을 뜻하고, "C1 -6 알킬"은 탄소 원자 1~6개를 갖는 알킬을 뜻한다. "C1 -3 알킬"의 대표예는 메틸, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기를 포함한다. 이런 작용기들을 제외하고, "C1 -6 알킬"은 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "C3 -6 시클로알킬"은 탄소 원자 3~6개를 갖는 단일고리 포화 탄화수소를 뜻한다. "C3 -6 시클로알킬"의 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬"은 탄소 3~7개를 갖는 단일고리 포화 탄화수소가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소의 탄소 중 어느 하나에 부착된, 탄소 3~7개를 갖는 알킬을 뜻한다. "C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬"의 대표예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 1-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로프로필프로필, 2-시클로프로필프로필, 1-시클로부틸에틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6 알콕시"는 탄소 원자 1~6개를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시를 뜻한다. "C1 -6 알콕시"의 대표예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸록시 및 헥시록시를 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "불소 원자 1~3개로 치환되는 C1 -6 알콕시"는 알콕시의 대체가능한 수소 원자 중 1~3개가 불소 원자로 치환된, 위에서 정의된 알콕시를 뜻한다. "불소 원자 1~3개로 치환되는 C1 -6 알콕시"의 대표예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시 및 4,4,4-트리플루오로부톡시를 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "C1 -6 알킬-S(O)n-"은 탄소 원자 1~6개를 갖는 선형 또는 분지형 알킬에 부착된 -S(O)n- 기를 뜻한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬-S(O)n-"은 n이 0일 때(예를 들면, 메틸티오 및 에틸티오)의 알킬티오, n이 1일 때(예를 들면, 메틸술포닐 및 에틸술포닐)의 알킬술피닐, 그리고 n이 2일 때(예를 들면, 메탄술포닐 및 에탄술포닐)의 알킬술포닐을 포함한다.
여기서 사용되는 문구 "알킬(메틸 및 에틸 포함), 알킬-S(O)n-, 알콕시, 시클로알킬 및 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는 시클로알킬 및 시클로알킬-알킬"은 위에서 정의한 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 그리고 시클로알킬-알킬(그것의 탄소 원자 중 어느 것에 있는 대체가능한 수소 원자 1~5개가 불소 원자로 치환된 것)을 뜻한다. 이 문구의 대표예는 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로시클로프로필 및 (2-플루오로시클로프로필)메틸을 포함한다. 알킬이 탄소가 단 하나일 때, 치환될 수 있는 불소 원자의 수는 3개 이하이다.
R1~R3, Ra 및 Rb는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n- 및 시안기를 포함하고, 여기서 상기 알킬 및 알킬-S(O)n-은, n이 0~2의 정수인 경우, 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있다. 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메탄술포닐 및 시안기를 포함한다. 더 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시안기를 포함한다. 훨씬 더 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 특히 바람직한 군은 수소 원자, 불소 원자 및 트리플루오로메틸, 또는 수소 원자, 불소 원자 및 염소 원자를 포함한다.
R4, R5, Rc 및 Rd는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n-, 시안기 및 니트로기를 포함하고, 여기서 상기 알킬 및 알킬-S(O)n-는, n이 0~2의 정수일 경우, 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있다. 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 메탄술포닐 및 시안기를 포함한다. 더 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시안기를 포함한다. 훨씬 더 바람직하기는 이 작용기는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시를 포함한다. 특히 바람직한 작용기는 수소 원자 및 불소 원자를 포함한다.
R6 및 R7은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시를 포함하거나 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 결합하여 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 알콕시 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있다. 바람직하기는 이 기는 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기, 메톡시 및 에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 기는 수소 원자, 메틸 및 히드록시기를 포함한다.
R8 및 R9는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3 -6 시클로알킬을 포함하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬알킬 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있다. 바람직한 R8은 수소 원자, 메틸, 에틸 및 시클로프로필을 포함한다. 특히 바람직한 R8은 수소 원자 및 메틸을 포함한다. 바람직한 R9는 수소 원자, 메틸 및 에틸을 포함한다. 특히 바람직한 R9는 수소 원자 및 메틸을 포함한다.
변수 n은 0~2의 정수이다. 바람직한 n은 0 또는 2이다. 특히 바람직한 n은 2이다.
여기서 사용되는 용어 "간질"은 두뇌 뉴런의 과잉민감성에 의해 야기되는 만성 질환을 뜻하고, 이 질환은 반복적인 발작성 증상, 손상된 의식, 비정상적 감각 및 행동 이상을 보인다. 이 용어는 부분 발작(예를 들면, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 2차적 전신 발작) 및 전신 발작(예를 들면, 결신 발작, 근육간대경련 발작, 간대 발작, 강직-간대 발작, 비강직 발작, 웨스트 증후군 및 레녹스-가스토 증후군)과 같은 질병들을 포함한다. 아울러, 여기서 사용되는 용어 "간질 치료 약물"은 상기 질병들의 예방 및/또는 치료를 위한 약물을 뜻하고, 여기서 사용되는 문구 "간질 치료 방법"은 위에서 나열한 질병들의 예방 및/또는 치료 방법을 뜻한다.
여기서 사용되는 용어 "양극성 장애"는 반복적인 조증과 울증에 의해 야기되는 감정변조증을 보이는 질병을 뜻한다. 여기서 사용되는 문구 "양극성 장애용 감정-안정화 약물"은 위에서 나열한 질병들의 예방 및/또는 치료용 약물을 뜻한다. 여기서 사용되는 문구 "양극성 장애 치료 방법"은 위에서 나열한 질병들의 예방 및/또는 치료 방법을 뜻한다.
뿐만 아니라, 여기서 사용되는 일부 용어들은 속기를 위해 선택적으로 아래 약어들로 규정된다. p-: 파라-, t-: 3차-, s-: 2차-, THF: 테트라히드로퓨란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DME: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, DMSO: 디메틸술폭시드, CDCl3: 클로로포름-d, DMSO-d6: 디메틸술폭시드-d6, TFA: 트리플루오로아세트산 및 MeCN: 아세토니트릴.
본 발명의 식(I)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다. 식(A)의 화합물 또한 치환체 Ra~Rd 를 갖는 출발 물질을 사용하여 앞서 방법과 유사한 방법으로 합성될 수 있다.
(제조법 1)
R6 및 R7이 히드록시기가 아닌(즉,아래 나타난 식 (Ia)의 화학식) 식(I)의 화합물은 다음 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00007
여기서 R1~R5, R8 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고; 그리고 R61 및 R71은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R61 및 R71은 그들이 부착된 탄소 원자들과 결합되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있다.
화합물(Ia)는 화합물(II)를 아미드화함으로써 제조될 수 있다.
화합물(II)의 아미드화 반응은 종래의 방법으로 실행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 화합물(II)를 저급 알킬 에스테르, 활성 에스테르, 산 무수물, 그리고 그것의 산할로겐화물과 같은 반응성 유도체로 전환하고, 그런 다음 이 반응성 유도체를 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시켜 달성될 수 있다. 여기서 사용되는 활성 에스테르는 예를 들어, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다. 여기서 사용되는 산 무수물은 화합물(II)와 예를 들어, 에틸 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트, 이소발레르산(isovaleric acid) 및/또는 피발산과의 혼합된 산 무수물을 포함한다.
선택적으로, 화합물(Ia)는 축합제의 존재 하에서 화합물(II)를 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 축합제는 예를 들어, N,N,'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 모노히드로클로라이드, N,N,'-카르보닐디이미다졸 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 포함한다. 이러한 축합제들은 단독으로 또는 N-히드록시숙신이미드 및 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 펩티드-합성 시약과 함께 사용될 수 있다.
화합물(II)와 암모니아 또는 적절한 아민의 반응은 용매 중에 또는 용매 없는 조건에서 실행된다. 여기서 사용되는 용매는 예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF 및 DMSO를 포함하는데, 이것은 출발 화합물의 유형 또는 기타 요인들을 근거로 제한되어야한다. 상기 나열한 용매는 단독으로 또는 혼합된 용매로서 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 암모니아 또는 적절한 아민은 수용액으로 또는 산 부가염(예를 들면, 그것의 염산염)의 형태로 사용되어 반응 동안 유리 염기(free base)를 생성할 수 있다. 아울러, 일반적으로 이 반응은 또한 염기의 존재 하에 실행될 수 있고, 그러한 염기는, 예를 들어, 무기 염기(예를 들면, 탄산칼륨 및 중탄산나트륨)와 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸 모르폴린, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘)를 포함한다. 반응 온도는 출발 화합물에 따라 다를 수 있고, 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 150℃이고, 바람직하기는 약 -10℃ 내지 약 70℃이다.
(제조법 2)
R6 및 R7 중 하나 이상이 히드록시기[즉, 아래 나타낸 식(Ib)의 화합물]인 식(I)의 화합물은 다음 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00008
여기서 R1~R5, R8 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고; R62 및 R72 중 하나는 히드록시기이고, 다른 하나는 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고; 그리고 R10은 C1 -6 알킬이다.
화합물(Ib)는 화합물(III)을 암모니아 또는 적절한 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(III)과 암모니아 또는 적절한 아민의 반응은 용매 중에 또는 용매가 없는 조건에서 수행된다. 여기서 사용되는 용매는, 예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 메탄올, 에탄올 및 에틸렌 글리콜을 포함하는데, 출발 물질의 유형 또는 다른 요인들을 근거로 제한되어야 한다. 위에서 나열한 용매는 단독으로 또는 혼합된 용매로 사용될 수 있다. 반응 온도는 출발 화합물에 따라 다를 수 있고, 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 150℃이고, 바람직하기는 약 -10℃ 내지 약 70℃이다.
(제조법 3)
R6 및 R7이 둘 다 히드록시기가 아닌[즉, 아래 나타낸 식(Ic)의 화합물] 식(I)의 화합물은 다음 과정에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00009
여기서 R1~R5, R8 및 R9는 제1항에서 정의된 바와 같고; R61 및 R71은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R61 및 R71은 그들이 부착된 탄소 원자와 결합되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고; 그리고 X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트(즉, CF3SO3-)이다. 화합물(Ic)는 화합물(VI)를 적절한 치환-페닐 붕산과 결합시켜 제조될 수 있다.
화합물(Ic)는, 적당한 용매 중에, 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐)와 같은 전이 금속 촉매가 존재하는 가운데, 화합물(VI)을 붕소 시약[예를 들면, 적당한 치환된-페닐 붕산, 즉 PhB(OH)2] 및 유기금속 시약(예를 들면, 적당한 치환된-페닐 염화아연)과 교차 결합 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한 결합 반응은 위에서 나타낸 시약들 이외에도 예를 들어, 알칼리금속의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘) 및 인산칼륨과 같은 무기 염기, 그리고 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)로 수행될 수 있고; 그리고 추가로 무기염(예를 들면, 염화 리튬 및 세슘 플로라이드)도 공존할 수 있다.
여기서 사용되는 적당한 붕소 시약 또는 유기금속 시약은 상업적으로 구입가능하거나 또는 시판 중인 시약들로부터 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 여기서 사용되는 용매는, 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올) 및 물을 포함하는데 그러나 출발 화합물 및 시약의 유형과 같은 다양한 요소를 근거로 제한되어야 한다. 위에서 나열된 용매들은 단독으로 또는 혼합된 용매로 사용될 수 있다. 반응 온도는 출발 화합물 및 시약의 유형에 따라 다를 수 있고, 일반적으로 0~200℃이고, 바람직하기는 60~150℃이다.
제조법 1, 2 및 3에 의해 제조된 화합물들, 즉 식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물들은 크래마토그래피 및 재결정화와 같은 종래의 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
다음 절은 제조법 1, 2 및 3에서 사용되는 출발 화합물들의 제조 과정 중 일부를 나타낸다.
제조법 1에서 사용되는 화합물(II)는 다음과 같이 아래 도식에 의해 제조된다.
Figure pct00010
여기서 R1~R5, R61 및 R71은 제조법 1에서 정의된 바와 같고; R10은 C1 -6 알킬이고; 그리고 X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 트리플레이트(즉, CF3SO3-)이다.
(단계 1)
화합물(V)은 화합물(IV)의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 1에서의 에스테르화 반응은 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 산성 또는 염기성 조건 하에서 적당한 용매 중에 화합물(IV)를 적절한 알코올 또는 할로겐화 알킬과 접촉시킴으로서 수행될 수 있다. 선택적으로, 화합물(V)는 화합물(IV)를 디아조메탄 및 트리메틸실릴디아조메탄과 같은 디아조 화합물과 반응시켜 합성될 수 있다. 여기서 사용되는 용매는, 예를 들어, THF, 디옥산, DME, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 톨루엔 및 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)을 포함하는데, 그러나 출발 화합물 또는 다른 요인들의 유형을 근거로 제한되어야 한다. 위에서 나열된 용매들은 단독으로 또는 혼합 용매로 사용될 수 있다. 여기서 사용되는 산은, 예를 들어 무기산(예를 들면, 염산, 황산 및 불산) 및 유기산(예를 들면, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산)을 포함한다. 여기서 사용되는 염기는, 예를 들어 알칼리 금속의 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬), 알칼리 금속의 알콕시드(예를 들면, t-부톡시드 칼륨) 및 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬)을 포함한다. 반응 온도는 출발 화합물 및 시약에 따라 아주 다양할 수 있고, 일반적으로 0℃~150℃이고, 바람직하기는 20℃~100℃이다.
(단계 2)
화합물(IIIa)는, 적절한 용매에서 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐)와 같은 전이 금속 촉매의 존재 하에, 화합물(V)를 적당한 치환된-페닐 붕산[즉, PhB(OH)2]과 같은 붕소 시약 그리고 적당한 치환된-페닐 염화아연과 같은 유기금속 시약과 교차 결합 반응을 시켜 제조될 수 있다. 위에서 나타낸 시약들을 제외하고, 결합 반응은 또한 예를 들어, 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘) 및 인산칼륨과 같은 무기 염기와 유기 염기(예를 들면, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)로 수행될 수도 있고; 그리고 추가적으로 무기염 (예를 들면, 염화리튬 및 불화세슘) 또한 공존할 수 있다. 추가로, R61 및 R71이 불소 원자인 화합물(IIIa)은 잘 알려진 과정들[WO 2009013963, US 2004254166, 또는 Tetrahedron Letters, 27, 6103-6106 (1986) 참조] 또는 그들과 유사한 과정에 의해 제조된다.
여기서 사용되는 적절한 붕소 시약 또는 유기금속 시약은 시중에서 구입할 수 있거나 또는 시판 중인 시약들로부터 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기서 사용되는 용매는, 예를 들어 톨루엔, THF, 디옥산, DME, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올) 및 물을 포함하는데, 그러나 출발 화합물 및 시약의 유형과 같은 다양한 요인을 근거로 제한되어야 한다. 위에서 나열된 용매들은 단독으로 또는 혼합 용매로 사용될 수 있다. 반응 온도는 출발 화합물과 시약의 유형에 따라 다를 수 있고, 일반적으로 0℃~200℃이고, 바람직하기는 60℃~150℃이다.
(단계 3)
화합물(II)는 화합물(IIIa)의 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
단계 3에서 가수분해 반응은 종래의 방법들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 산성 또는 염기성 조건 하에서 적당한 용매 중에 화합물(IIIa)와 물을 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 여기서 사용되는 용매는 예를 들어, THF, 디옥산, DME, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 및 물을 포함하는데, 그러나 출발 화합물의 유형 또는 다른 요인들을 근거로 제한되어야 한다. 위에서 나열된 용매들은 단독으로 또는 혼합 용매로 사용될 수 있다. 여기서 사용되는 산은 염산 및 황산과 같은 무기산을 포함한다. 여기서 사용되는 염기는, 예를 들어 알칼리 금속의 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬), 알칼리 금속의 알콕시드(예를 들면, t-부톡시드 칼륨) 및 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬)을 포함한다. 반응온도는 출발 화합물 및 시약에 따라 다양할 수 있지만, 일반적으로 0℃~150℃이고, 바람직하기는 20℃~100℃이다.
추가로, 화합물(II)는 단계 1과 유사한 방법으로 화합물(IV)를 반응시킴으로써 직접 제조될 수 있는데, 이것은 이 과정이 단계 2 및 3을 거치지 않는다는 뜻이다.
제조법 2에서 사용되는 화합물(III)은 위에서 나타낸 도식과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
R61 및 R71 중 하나 이상이 C1 -6 알킬 또는 불소 원자[즉 아래 나타낸 식(IIIc)의 화합물]인 식(IIIa)의 화합물은 다음 도식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00011
여기서 R1~R5는 제1항에 정의된 바와 같고; R63 및 R73 중 하나 이상은 수소 원자 또는 히드록시기인데, 단 R63 및 R73 중 하나만이 수소 원자 또는 히드록시기이고 다른 하나는 제1항에서의 R6 및 R7의 정의와 동일하다는 것을 조건으로 하고; R64 및 R74 중 하나 이상이 C1 -6 알킬 또는 불소 원자이고, 다른 것은 제1항에서의 R6 및 R7 의 정의와 동일하고; 그리고 R10은 C1 -6 알킬이다.
화합물(IIIc)는 화합물(IIIb)의 알킬화 반응 또는 불소화 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 알킬화 반응 및 불소화 반응은 종래의 방법들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 중성 또는 염기성 조건 하에서 적당한 용매 중에서, 화합물(IIIb)를 할로겐화알킬, 디메틸 설페이트, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오리드, 비스(2-메톡시에틸)아미노 설퍼 트리플루오리드 또는 다른 적절한 시약들과 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 여기서 사용되는 용매는, 예를 들어 톨루엔, 헥산, 디에틸에테르, THF, 디옥산, DME, 아세톤, 아세토니트릴, DMF, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 및 물을 포함하는데, 그러나 출발 화합물의 유형 또는 다른 요인들을 근거로 제한되어야 한다. 위에 나열된 용매들은 단독으로 또는 혼합 용매로 사용될 수 있다. 여기서 사용되는 염기는, 예를 들어 알칼리 금속의 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬), 알칼리 금속의 수소화물(예를 들면, 소듐 하이드리드 및 포타슘 하이드리드), 알칼리 금속의 알콕시드(예를 들면, 소듐 모텍시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘 t-부톡시드), 알칼리 금속의 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산리튬), 금속 아미드(예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드 및 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드 및 포타슘 헥사메틸디실라지드) 그리고 유기 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 및 4-이메틸아미노피리딘)를 포함한다. 반응 온도는 출발 화합물 및 시약들에 따라 다양할 수 있으나, 일반적으로 -78℃ 내지 150℃이고, 바람직하기는 -20℃ 내지 70℃이다.
화합물(IIIb)은 화합물(IIIa)의 제조 과정과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 게다가, 화합물(II) 역시 단계 3과 유사한 과정에 의해 화합물(IIIc)로부터 제조될 수 있다. 화합물(IV)는 시중에서 구입가능하거나 또는 종래의 방법들에 의해 잘 알려진 화합물로부터 제조될 수 있다.
제조법 3에서 사용되는 화합물(VI)은 제조법 1 또는 제조법 2의 아미드화 반응에 의해 예를 들면 화합물(IV)으로부터 제조될 수 있다.
제조법 1 내지 3 중 어느 한 방법에 의해 제조되는 식(I)의 화합물은 크로마토그래피, 재결정화 및 재침전과 같은 종래의 방법들에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 식(I)의 화합물이 라세미체일 때, 각 거울상이성질체는 종래의 방법들(예를 들면, 광학적 활성 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의한 광학 분할, 차등적 결정화(preferential crystallization) 및 부분입체이성질체 방법에 의해 분할 및 정제되어 그것의 광학적 활성 물질을 제공할 수 있다.
본 발명의 새로운 바이페닐아세트아미드 유도체는 이후에 설명하는 바와 같이, 간질 치료 약물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 직장 내 투여가 가능하고, 이것의 1일 투여량은 화합물의 특성, 투여 경로, 환자의 증상 및 연령 또는 다른 요인들에 맞게 다를 수 있다. 예를 들어, 화합물이 경구 투여될 때, 포유류에 대한 투여 용량은 보통 1~200mg/kg이고, 바람직하기는 5~100mg/kg이고, 좀 더 바람직하기는 10~70mg/kg이고; 그리고 인간 환자에 대한 투여 용량은 보통 50~5000mg/kg이고, 바람직하기는 100~4000mg/kg이고, 좀 더 바람직하기는 500~3000mg/kg이고, 이것은 1일 1회로 또는 용량을 나누어 1일 수회로 투여될 수 있다. 화합물이 비경구 투여될 때(예를 들면, 정맥주사로 투여), 포유류에 대한 투여용량은 보통 0.1~100mg/kg, 바람직하기는 1~10mg/kg, 그리고 좀 더 바람직하기는 4~5mg/kg이고; 그리고 인간 환자에 대한 투여용량은 보통 50~1000mg/kg, 바람직하기는 100~400mg/kg, 그리고 좀 더 바람직하기는 200~300mg/kg이다.
본 발명의 화합물이 위에서 설명한 바와 같이 약제학적으로 사용될 때, 본 화합물은 일반적으로 하나 이상의 약제학적 담체를 포함한 제제의 형태로 투여된다. 여기서 사용되는 약제학적 담체는 약제학적 제제 분야에서 일반적으로 사용되고 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 무독성 물질이다. 약제학적 담체는, 예를 들어 구연산, 글루타민산, 글리신, 젖당, 이노시톨, 포도당, 만니톨, 덱스트란, 소르비톨, 시클로덱스트린, 전분, 부분-전호화 전분(partially-pregelatinized starch), 수크로스, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라히드록시벤조에이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 이온 교환 수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아카시아, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로오스, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리피닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 알긴산 나트륨, 경질 실리카, 스테아린산마그네슘, 활석, 트라가칸스 고무(tragacanth), 벤토나이트, 비검(veegum), 카르복시 비닐 중합체, 산화티타늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물성유, 왁스, 프로필렌, 글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산 및 물을 포함한다.
본 발명에 적용되는 제제는 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽 제, 현탁액제, 주사액, 좌약제, 안약, 연고제, 도포제, 부착성 피부 패치 및 흡입제를 포함한다. 이러한 제제들은 종래의 방법들로 제조될 수 있다. 액체성 제제는 사용될 때 제조될 수 있다. 즉 고체 제제는 사용될 때 물 또는 다른 적절한 비히클에 용해되거나 또는 현탁화될 수 있다. 정제제 및 과립제는 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 아울러, 제제가 치료적으로 효과가 있는 부가적 성분들을 포함할 수도 있다.
실시예
본 발명은 다음 참고예, 실시예 및 시험들에 의해 좀 더 상세히 기술되지만, 이것에 제한되도록 이해되어서는 안 된다. 화합물들은 예를 들어 원소 분석, 질량 스펙트럼 분석, 고성능 액체 크로마토그래피-질량스펙트럼 분석; LCMS, IR 스펙트럼 분석, NMR 스펙트럼 (400MHz 1H-NMR 등) 분석, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등으로 동정하였다.
실시예와 표에서의 용어들 중 몇몇은 속기를 위해 약어로 규정하고, 아래와 같이 정의한다.
NMR 결과를 나타낼 때, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선 및 "br"은 광대역을 뜻한다.
고성능 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼 분석(LCMS)은 다음 조건들에서 수행된다. 또한, "MH+"는 질량 스펙트럼 분석의 관찰값[MS(m/z)]을 뜻하고, "Rt"는 머무름 시간(분)을 뜻하고, 그리고 "분"은 시간의 분을 뜻한다.
검출 장비: Agilent 1100 Series for API series (Applied Biosystems)
HPLC: API150EX LC/MS system (Applied Biosystems)
컬럼: YMC CombiScreen ODS-A (S-5㎛, 12nm, 4.6 x 50mm)
조건 A
달리 표시하지 않는 한, 실시예의 표들에서의 조건들은 다음과 같다:
용매: A = 0.05 % TFA/H2O, B = 0.035 % TFA/MeCN
구배 조건: A 90%일 때 0.0~0.5분, A 90%~ 1%일 때 선형 구배 0.5~4.2분, A 1%~99%일 때 선형 구배 4.2~4.4분
유량: 3.5 mL/분
UV: 220nm
조건 B
* 표가 실시예의 표에 붙으면, 조건들은 다음과 같다:
용매: A = 0.05 % TFA/H2O, B = 0.035 % TFA/MeOH
구배 조건: A 60%일 때 0.0~1.0 분, A 60%~1%일 때 선형 구배 1.0~4.7분, A 1%~60%일 때 선형 구배 4.7~5.7분
유량: 1.8 mL/분
UV: 220nm
참고예 1:
(2'- 플루오로바이페닐 -2-일)아세트산
Figure pct00012
(단계 1)
0℃에서 DMF(50ml) 중의 2-브로모페닐아세트산(12.8g) 및 탄산칼륨(16.4g)의 용액에 DMF(20ml) 중의 요오드화 에틸(5.7ml) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 데우고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 오일 상태의 에틸(2-브로모페닐)아세테이트(13.3g)를 얻었다.
(단계 2)
디옥산-물(10:1)(44ml) 중의 에틸(2-브로모페닐)아세테이트(4.01g), 2-플루오로페닐보론산(3.46g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.95g) 및 탄산칼륨(6.82g)의 혼합물을, 질소 스트림 하에서 110℃로 8시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 오일 상태의 에틸(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(3.87g)를 얻었다.
(단계 3)
THF(5.0ml) 중의 에틸(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.00g)의 용액에 물(5.0ml)과 메탄올(5.0ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.19g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응에 AMBERLITE® IR-120 PLUS (H)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 pH 4로 조절한 뒤 여과하였고, 여액을 농축시켰다. 침전된 결정을 여과기를 통해 수거하여 결정 상태의 (2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트산(0.89g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.57(s, 2H), 7.13(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.23~7.28(m, 3H), 7.34~7.40(m, 3H).
참고예 2-26:
표 1에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여 참고예 1의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
참고예 27:
2-( 바이페닐 -2-일) 프로파논산
Figure pct00015
(단계 1)
-78℃에서, THF(25ml) 중의 에틸 바이페닐-2-일 아세테이트(2.50g)의 용액에 소듐 헥사메틸 디실라지드(THF 중의 1.9M)(7.2ml)를 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 요오드화메틸(0.78ml)을 적가하고, 혼합물을 -40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 에틸 2-(바이페닐-2-일)프로파노에이트(2.57g)를 얻었다.
(단계 2)
THF(5.0ml) 중의 에틸 2-(바이페닐-2-일)프로파노에이트(1.20g)의 용액에 물(5.0ml)과 메탄올(5.0ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.24g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 AMBERLITE® IR-120 PLUS(H)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 pH 4로 조절하여 여과하고, 여액을 농축시켰다. 침전된 결정을 여과기를 통해 수거하여 결정 상태의 2-(바이페닐-2-일)프로파논산(1.03g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H), 3.93 (q, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.34-7.45 (m, 7H).
참고예 28:
메틸 바이페닐 -2- 일(히드록시)아세테이트
Figure pct00016
(단계 1)
(2-브로모페닐)(히드록시)아세트산(7.00g)을 톨루엔(20ml)과 메탄올(20ml)의 혼합물에 용해시켰다. 반응물에 트리메틸실릴 디아조메탄(헥산 중의 2mol/l)(23ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 오일 상태의 메틸(2-브로모페닐)(히드록시)아세테이트(4.12g)를 얻었다.
(단계 2)
디옥산(10ml) 중의 (메틸(2-브로모페닐)(히드록시)아세테이트(613mg), 페닐보론산(457mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(1:1)(204mg) 및 인산칼륨(1.59g)의 용액을 질소 스트림 하에서 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 오일 상태의 메틸바이페닐-2-일(히드록시)아세테이트(190mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.25 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 8H).
참고예 29:
메틸(2'- 플루오로바이페닐 -2-일)(히드록시)아세테이트
하기 화합물은 적절한 출발 화합물을 사용하여, 참고예 28의 제조법과 유사항 방법으로 제조하였다.
Figure pct00017
참고예 30:
바이페닐 -2- 일(메톡시)아세트산
Figure pct00018
(단계 1)
빙-냉 조건 하에서, DMF(50ml) 중의 메틸 바이페닐-2-일(히드록시)아세테이트(4.79g) 및 요오드화메틸(2.5ml)의 용액에 수소화나트륨(1.11g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 추가로 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크리마토그래피에서 정제하여 결정 상태의 메틸 바이페닐-2-일(메톡시)아세테이트(3.64g)를 얻었다.
(단계 2)
THF(10ml) 중의 메틸 바이페닐-2-일(메톡시)아세테이트(1.61g)의 용액에 물(10ml) 및 메탄올(10ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.49g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 10% 구연산을 그것에 첨가하여 반응 용액을 pH 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였고, 용매를 증발시켜서 오일 상태의 바이페닐-2-일(메톡시)아세트산(1.52g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 7.31- 7.35 (m, 1H), 7.40- 7.51 (m, 8H).
참고예 31:
1-( 바이페닐 -2-일) 시클로프로판 -카르복실산
Figure pct00019
(단계 1)
1-(2-브로모페닐)시클로프로판-카르복실산(2.00 g) 및 페닐보론산 (1.52 g)을 N,N-디메틸포름아미드(48 ml)에 용해시키고, 이 반응물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드ㆍ디클로로메탄 착물(0.34g)과 2N 탄산나트륨 수용액(12ml)을 첨가하였다. 질소로 치환한 후, 혼합물을 80℃로 가열하면서 40 시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가한 뒤, 불용해성 침전물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 여액을 에틸아세테이트로 세척하고, 진한 염산으로 처리하여 pH 1로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 백색 결정 상태의 1-(바이페닐-2-일)시클로프로판-카르복실산(1.58g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (br, 2H), 1.20 (br, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 8H).
참고예 32 및 33:
표 2에 나타낸 화합물들은 적절한 출발 물질들을 사용하여, 참고예 31의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00020
참고예 34:
플루오로(3'- 플루오로바이페닐 -2-일)아세트산
Figure pct00021
(단계 1)
질소 대기 하에서, 에틸(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.50g)을 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시키고, 리튬 헥사메틸디실라지드(톨루엔 중의 1M)를 (6.4ml) -78℃에서 혼합물에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라히드로퓨란(10ml) 중의 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠-술폰아미드(3.36g)의 용액을 적가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 데우고 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 무색 오일 상태의 에틸플루오로(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.46 g)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (t, 3H), 4.15-4.29 (m, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.57-7.59 (m, 1H).
(단계 2)
에틸 플루오로(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.46g)을 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시키고, 이 반응물에 물(10ml)과 메탄올(10ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.67 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 교반하고, 수성 10 % 구연산으로 처리하여 반응 용액을 pH 3으로 조절하였으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용매를 증발시켜 백색 결정 상태의 플루오로(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트산(1.32g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.88 (d, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.59-7.62 (m, 1H).
참고예 35:
플루오로(바이페닐-2-일)아세트산
하기 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여, 참고예 34의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00022
참고예 36:
플루오로(2'- 플루오로바이페닐 -2-일)아세트산
Figure pct00023
(단계 1)
메틸 (2'-플루오로바이페닐-2-일)히드록시아세테이트(1.70g)를 디클로로메탄 (20ml)에 용해시키고, 빙-냉 조건 하에서 이 반응물에 [비스(2-메톡시에틸)-아미노]설퍼 트리플루오리드(2.0ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 무색 오일 상태의 메틸플루오로(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.33g)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (s, 3H), 5.72 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.60 (br, 1H).
(단계 2)
메틸플루오로(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.33g)를 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시키고, 이 반응물에 물(10ml)과 메탄올(10ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.64g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 2 N 염산을 첨가하여 pH 3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 상태의 플루오로(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트산(1.33g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.76 (d, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.37 (br, 3H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.62 (br, 1H).
참고예 37:
플루오로(4'- 플루오로바이페닐 -2-일)아세트산
하기 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여, 참고예 36의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00024
참고예 38:
플루오로(3'-클로로바이페닐-2-일)아세트산
Figure pct00025
(단계 1)
에틸 2-브로모페닐-히드록시아세테이트(1.74g)를 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 빙-냉 조건 하에서 [비스(2-메톡시에틸)-아미노]설퍼 트리플루오리드(2.1ml)를 이 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 얼음물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 무색 오일 상태의 에틸 2-브로모페닐-플루오로아세테이트(1.20g)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (t, 3H), 4.18-4.36 (m, 2H), 6.20 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H).
(단계 2)
에틸 2-브로모페닐-플루오로아세테이트(1.20g)와 3-클로로페닐보론산(1.08g)을 1,4-디옥산(20ml)에 용해시켰다. 이 반응물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.27g), 3-클로로페닐보론산(1.08g), 탄산칼륨(1.91g) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 질소로 치환한 후, 혼합물을 80℃로 가열하면서 밤새 교반한 뒤, 물로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 갈색 오일 상태의 플루오로(3'-클로로바이페닐-2-일)아세트산(540mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.86 (d, 1H), 7.31-7.50 (m, 7H), 7.59-7.61 (m, 1H).
참고예 39:
바이페닐 -2- 일(디플루오로)아세트산
Figure pct00026
(단계 1)
에틸 바이페닐-2-일(디플루오로)아세테이트(1.59g)를 테트라히드로퓨란(10ml)에 용해시켰다. 이 반응물에 물(10ml)과 메탄올(10ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(0.72g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 10 % 구연산으로 처리하여 pH 3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 상태의 카르복실산(1.53g)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ: 7.21-7.24 (m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 14.5 (br, 1H).
참고예 40:
(2'- 플루오로바이페닐 -2-일) 디플루오로아세트산
Figure pct00027
(단계 1)
질소 대기 하에서, 에틸(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세테이트(1.5g)를 테트라히드로퓨란(20ml)에 용해시키고, 이 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 이 반응물에 소듐 헥사메틸디실라지드(톨루엔 중의 1.06M)(12.1ml)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. -78℃에서 혼합물에 테트라히드로퓨란(20ml) 중의 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠-술폰아미드(4.03g)의 용액을 적가하고, 그런 다음 온도를 천천히 실온까지 데우고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하여 산성화하고, 물과 에틸아세테이트로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척한 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 무색 오일 상태의 에틸(2'-플루오로바이페닐-2-일)디플루오로아세테이트(973mg)를 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (t, 3H), 3.98-4.06 (m, 2H), 7.08-7.39 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H).
(단계 2)
에틸 (2'-플루오로바이페닐-2-일)디플루오로아세테이트(973mg)을 테트라히드로퓨란(5ml)에 용해시키고, 이 반응물에 물(5ml)과 메탄올(5ml) 중의 수산화리튬(1수화물)(416mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 수성 10 % 구연산을 첨가하여 pH 3으로 조절한 뒤, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 백색 결정 상태의 (2'-플루오로바이페닐-2-일)디플루오로아세트산(792mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.00-7.10 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 1H).
참고예 41 및 42:
표 3에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 참고예 40의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00028
참고예 43~71:
표 4에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여 참고예 1의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
참고예 72-73:
표 5에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 참고예 27과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00031
참고예 74~86:
표 6과 표 7에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 참고예 28의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
참고예 94~97:
표 8에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여 참고예 30의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00034
실시예 1:
2-(2'- 플루오로바이페닐 -2-일) 아세트아미드
Figure pct00035
디클로로메탄(8.0ml) 중의 참고예 1에서 제조한 (2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트산(0.96 g)의 현탁액에 DMF(0.05ml)와 옥살릴 클로라이드(0.43ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켜 옅은 황색 결정을 얻었다. 결정을 THF(3.0ml)에 용해시키고, 수성 28% 암모니아(2.0ml)를 이 용액에 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과기에서 수거하고 건조하여 결정 상태의 2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드(0.93g)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (s, 2H), 5.24 (br, 2H), 7.13-7.44 (m, 8H)
MS (m/z) 230 (MH+), Rt= 2.88 분.
실시예 2~48:
표 9에서 나타난 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 1의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 49:
2-(4'- 브로모바이페닐 -2-일) 아세트아미드
Figure pct00044
참고예 15에서 제조한 2-(4'-브로모바이페닐-2-일)아세트산(391mg), 탄산수소암모늄 (148mg) 및 디-t-부틸 디카보네이트(351mg)를 피리딘(0.5ml) 및 디옥산(10ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 처리한 후 농축시켰다. 생성된 결정을 여과기를 통해 수거하여 결정 상태의 2-(4'-브로모바이페닐-2-일)아세트아미드(356mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.52 (s, 2H), 5.33 (br, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H), 7.53-7.56 (m, 2H).
MS (m/z) 290 (MH+), Rt = 3.26분.
실시예 50-52:
표 10에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 49의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00045
실시예 53:
2-(4'- 브로모바이페닐 -2-일)-N- 메틸아세트아미드
Figure pct00046
DMF(10ml) 중의 참고예 15에서 제조한 2-(4'-브로모바이페닐-2-일)아세트산(391mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필카보디이미드)염산(515mg), 1-히드록시벤조트리아졸(1수화물)(363mg), 메틸아민 염산(272 mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.70 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액은 수성 10 % 구연산으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액과 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰고, 잔류물을 헥산으로 처리하여 여과기를 통해 수거해 결정 상태의 2-(4'-브로모바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드(353mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.73 (d, 3H), 3.50 (s, 2H), 5.25 (br, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.52-7.55 (m, 2H).
MS (m/z) 304 (MH+), Rt = 3.32 분.
실시예 54-55:
표 11에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 53의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00047
실시예 56:
2-( 바이페닐 -2-일) 프로판아미드
Figure pct00048
참고예 27에서 제조한 2-(바이페닐-2-일)프로파논산(1.03g)을 디클로로메탄(8.0ml)에 현탁시켰다. 반응물에 DMF(0.05ml)와 옥살릴 클로라이드(0.51ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 농축시켜 옅은 황색 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 THF(2.0ml)에 용해시키고, 수성 28% 암모니아(1.5ml)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과기에서 수거하고 건조하여 결정 상태의 2-(바이페닐-2-일)프로판아미드(0.31g)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (d, 3H), 3.74 (q, 1H), 5.17 (br, 2H), 7.25-7.53 (m, 9H)
MS (m/z) 226 (MH+), Rt = 3.09 분.
실시예 57-58:
표 12에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 56의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 59:
2-( 바이페닐 -2-일)-2- 히드록시아세트아미드
Figure pct00050
참고예 28에서 제조한 메틸 바이페닐-2-일(히드록시)아세테이트(190mg)를 메탄올(10ml) 중의 7mol/l 암모니아의 용액에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 이 용액에 첨가하고, 메탄올을 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 결정을 여과기를 통해 수거하고 물로 세척하고 건조하여 결정 상태의 2-(바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드(86mg)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.92 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33-7.50 (m, 8H), 7.57-7.60 (m, 2H).
MS (m/z) 228 (MH+), Rt = 2.52 분.
실시예 60:
2-(2'- 플루오로바이페닐 -2-일)-2- 히드록시아세트아미드
하기 화합물을 참고예 29에서 제조한 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 59의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00051
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.74 (br, 1H), 6.04 (d, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H).
MS (m/z) 246 (MH+), Rt = 2.56 분.
실시예 61:
2-( 바이페닐 -2-일)-2- 메톡시아세트아미드
Figure pct00052
참고예 30에서 제조한 바이페닐-2-일(메톡시)아세트산(506mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시켰다. 이 반응물에 DMF(0.05ml), 그리고 디클로로메탄(2.1ml) 중의 2 M 옥살릴 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 농축하여 갈색 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 THF(10ml)에 용해시키고 이 반응물에 수성 28% 암모니아(2ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 용액을 수성 10 % 구연산으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하여, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 결정 상태의 2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드(475mg)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 6.76 (br, 1H), 7.26-7.51 (m, 9H).
MS (m/z) 242 (MH+), Rt = 3.05 분.
실시예 62-63:
표 13에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 61의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00053
실시예 64:
2-(2'-3'-5'- 트리클로로바이페닐 -2-일) 아세트아미드
Figure pct00054
2-브로모아세트아미드(3.84g), 2,3,5-트리클로로페닐보론산(6.04g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(4.12g), 2 N 탄산나트륨 수용액(27ml), 바륨 히드록시드 옥타하이드레이트(1.12g) 및 에탄올(24ml)을 톨루엔(84ml)에 첨가하였다. 질소로 치환한 후, 혼합물을 20시간 가열하여 환류시키고, 물로 처리하고 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 백색 결정 상태의 2-(2'-3'-5'-트리클로로바이페닐-2-일)아세트아미드(640mg)을 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 5.25 (br, 1H), 5.33 (br, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H).
MS (m/z) 314 (MH+), Rt = 4.41 분*.
실시예 65~108:
표 14에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 64의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 109~173:
표 15에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 1의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 174:
표 16에 나타낸 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여, 실시예 49의 제조법에 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 175~177:
표 17에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 56의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00073
실시예 178~198:
표 18 및 표 19에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 59의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 199~206:
표 20에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 61의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 207 및 208:
2-( 바이페닐 -2-일)- 2R - 히드록시아세트아미드 및 2-( 바이페닐 -2-일)- 2S - 히드록시아세트아미드
Figure pct00080
실시예 59에서 제조한 화합물의 일부분을 Daicel CHIRALPAK® IA (이동상: Hex-EtOH-MeOH)에서 분할하여, 첫 번째 피크(거울상 이성질체 A)와 두 번째 피크 (거울상 이성질체 B)를 제공하였다.
실시예 207 (거울상 이성질체 A): 머무름 시간 4.13분, Chiral HPLC
(Chiralpak®IA, 0.46cmI.D. x 25cmL, 이동상: Hex/EtOH/MeOH = 60/20/20, 유량: 1.0 ml/분, 온도: 40℃, 파장: 260nm), [α] D20.4 = +127.0˚(c 0.521, CH3OH)
실시예 208(거울상 이성질체 B): 머무름 시간 6.99분, Chiral HPLC
(Chiralpak® IA, 0.46cmI.D. x 25cmL, 이동상: Hex/EtOH/MeOH = 60/20/20, 유량: 1.0ml/분, 온도: 40℃, 파장: 260nm), [α] D20.4 = -125.8˚(c 0.985, CH3OH)
실시예 209~214:
표 21에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 207 및 208의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 215 및 216:
2-(3',5'- 디클로로바이페닐 -2-일)- 2R - 히드록시아세트아미드 및 2-(3',5'- 디클로로바이페닐 -2-일)- 2S - 히드록시아세트아미드
Figure pct00083
(단계 1)
실시예 183(2.62g)을 톨루엔(34ml)에 용해시키고, 그 반응물에 피리디늄 p-톨루엔술폰산(22mg)과 (S)-알릴-2-옥사바이시클로[3,3,0]옥트-8-엔(2.66g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 뒤, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 충족시켰다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 그런 다음 무수 황산마그네슘으로 처리하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 부분입체이성질체들을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 분할하여 각각 백색 결정 상태의 제1차-용출 화합물(1.74g)과 제2차-용출 화합물(1.66g)을 얻었다.
제1차-용출 화합물: 1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48-1.68(m, 6H), 1.75-1.81(m, 1H), 1.90-1.94(m, 1H), 2.12-2.17(m, 1H), 2.29-2.34(m, 1H), 3.04(dd, 1H), 3.50-3.56(m, 1H), 5.07-5.14(m, 2H), 5.20(s,1H), 5.43(br, 1H), 5.78-5.88(m, 1H), 6.63(br, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.29-7.40(m, 3H), 7.48(d, 1H), 7.53(d, 2H).
제2차-용출 화합물: 1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.03(m, 1H), 1.37-1.52(m, 5H), 1.70-1.77(m, 1H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.09-2.14(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H), 3.71-3.77(m, 1H), 3.82-3.87(m, 1H), 5.06-5.14(m, 2H), 5.30(s,1H), 5.47(br, 1H), 5.75-5.85(m, 1H), 6.74(br, 1H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54(br, 2H).
(단계 2)
제1차-용출 화합물인 에테르 화합물(1.74g)을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 반응물에 p-톨루엔술폰산(1수화물)(74mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 뒤, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 급속히 멈추었다(quenched). 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 백색 무정형 생성물로서 알코올 화합물(896mg)을 얻었다.
실시예 215 (거울상 이성질체 A): 머무름 시간 13.3분, Chiral HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H, 0.46 cm I.D. x 25cmL, 이동상: Hex/EtOH = 90/10, 유량: 1.0ml/분, 온도: 30℃, 파장: 254nm).
제2차-용출 화합물인 에테르 화합물(1.74g)을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 이 반응에 p-톨루엔술폰산(1수화물)(71mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 뒤, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 급속히 멈추었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 건조하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 백색 무정형 생성물로서 알코올 화합물(783mg)을 얻었다.
실시예 216 (거울상 이성질체 B): 머무름 시간 14.2분, Chiral HPLC (Daicel Chiralpak® AD-H, 0.46 cm I.D. x 25cmL, 이동상: Hex/EtOH = 90/10, 유량: 1.0 ml/분, 온도: 30℃, 파장: 254nm).
실시예 217-220:
표 22에 나타낸 화합물들을 적절한 출발 물질들을 사용하여, 실시예 215 및 216의 제조법과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00084
(시험)
아래에서, 본 발명의 몇몇 대표 화합물들의 약제학적 시험 결과들과 그것들의 설명을 나타내었지만, 본 발명이 그것으로 제한된다고 해석되어서는 안 된다.
각 약물의 간질 치료 작용을 평가하기 위해, 최대 전기충격 발작(MES) 모델, 피하 펜테트라졸-주입 모델(scPTZ) 및 래트에서의 편도 킨들링 모델을 사용하였는데, 이 모델들이 양호한 임상 예측을 나타내기 때문이다. 어떤 화합물이 이들 모델 중 어느 하나에서 항경련 활성을 보이면, 그 화합물의 의약은 임상에서 사용할 때 간질치료 활성을 나타낼 것으로 기대된다. 그리고 만약 어떤 화합물이 MES 및 scPTZ 두 모델에서 동일하게 항경련 활성을 나타낼 경우, 그 화합물의 의약은 발프로산과 같이, 임상적으로 사용될 때 부분 발작 및 전신발작에 대해 광범위한 간질 치료 범위를 나타낼 수 있는 간질 치료제가 될 것이라고 기대할 수 있다. 게다가, 6Hz 정신운동성 발작 모델은 기존의 간질 치료 약물에 대한 특징적인 내성을 나타낸다. 따라서, 만약 어떤 화합물이 이 모델에서 항경련 활성을 나타내면, 그 화합물의 약물은 기존의 간질 치료 약물로 잘 낫지 않는 환자에게 효능이 있을 것으로 기대된다. 결과적으로, 만약 어떤 화합물이 MES, scPTZ 및 6 Hz 모델 모두에서 동일하게 활성을 보이면, 그 화합물은 기존의 간질 치료 약물들 중에서 발견하기 어려운 임상적 활용성을 가질 수 있다.
한편, 양극성 장애에 대한 효능 개선을 평가하기 위해 적절한 임상 예측을 제공하는 동물 모델에 대한 보고서는 없다. 그러나, 양극성 장애는 "조증"과 "울증"을 포함하고, 일부 동물들이 각 병리학적 상태의 개선을 개별적으로 평가하기 위해 모델로서 유용하다고 보고된 바 있다. 일반적으로, 조증의 지표는 메스암페타민과 클로르디아제폭시드을 조합하여 투여함으로써 유도되는 과도한 과잉행동이고, 울증의 지표는 강요된 수영에 의해 유도되는 부동성(immobility)이다. 만약 어떤 화합물이 두 가지 모델 모두에서 개선된 활성을 나타내면, 그 화합물의 약물은 조증과 울증 사이의 교란적인 감정-변화를 안정화할 것으로 기대된다.
시험 1: 최대 전기충격 발작( MES ) 모델을 이용한 시험
시험 1은 약물들의 항경련 활성을 평가한다. 여기서 사용되는 동물 모델은 전신 강직 발작 및 2차적 전신 강직-간대 발작의 임상적 표현형을 대표한다. 시험 화합물들(50 또는 100mg/kg)을 Slc: ddY 수컷 마우스(각 집단에 마우스 3마리, 체중 20~30g)에 경구투여하였다. 투여하고 한 시간 후, 그들의 각막을 전기적으로 자극(60Hz, 25mA, 0.2초)하여 강직성 경련(그들의 뒷다리에서의 강직성 신근(tonic extensor))을 유도하였다. 그런 다음, 마우스들을 관찰하여 그들의 뒷다리의 신근이 억제되었는지 여부를 조사하였다. 대조군 마우스들에게, 0.5 % 트라가칸스 용액 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다. 그 결과들을 표 23에 나타내었다.
시험 2: 피하 펜테트라졸 -주입 모델( scPTZ )에서의 시험
시험 1과 유사하게, 시험 2는 약물들의 항경련 활성을 평가한다. 그러나 시험 1과 달리, 여기서 사용되는 동물 모델은 전신 결신 발작 및 근육간대경련 발작의 임상적 표현형을 대표한다. 시험 화합물들(50 또는 100mg/kg)을 Slc: ddY 수컷 마우스(각 집단에 마우스 3마리, 체중 20~30g)에 경구투여하였다. 한 시간 후, 펜테트라졸(85 mg/kg)을 피하 주사로 투여하였다. 그런 다음, 마우스들을 30분 동안 관찰하여 간대 발작이 발현되는지 여부를 조사하였다. 대조군 마우스들에게, 0.5% 트라가칸스 용액 또는 0.5% 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다. 그 결과들을 표 23에 나타내었다.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
표 23에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 최대 전기충격 발작(MES) 모델 시험 및/또는 피하 펜테트라졸-주입 모델(scPTZ) 시험에서 경구 투여를 통해 항경련 활성을 보인다. 특히, 실시예 1, 13, 16, 20, 25, 41, 57, 67, 71, 80, 88, 90, 91, 109, 140, 152, 162, 178, 183, 185, 186, 190, 207, 209, 210, 211 및 212의 화합물들에 대한 항경련 활성을 두 가지 시험 모두에서 관찰하였다.
시험 3: 래트 대상 편도- 킨들링 모델을 이용한 시험
시험 3은 시험 1 및 2에서의 마우스가 아닌, 래트에서 약물들의 항경련 활성을 평가한다. 여기서 사용되는 동물 모델(킨들링 모델)은 초점성 발작(focal onset seizures)(즉, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 2차적 전신강직-간대 발작)의 임상적 발견들과 아주 유사한 모델로, 이것은 뛰어난 임상예측을 제공하는 것으로 알려져 있다. 만성 전극(chronic electrode)을 Slc: Wistar 래트 수컷(체중 250~300g)의 대뇌피질(전두엽 및 후측)과 편도에 이식했다. 상기 수술 일주일 후, 약 2주 동안 1일 1회 편도에 전기 자극(50Hz, 400μA, 1초)을 실시하였다. 자극 조건은 로셰 등[Epilepsy Res., 40: 63-77 (2000)]의 방법에 따라 결정하였다. 자극은 라신(Racine) 등[Motor seizure. Electroenceph. Clin. Neurophysiol., 32:281-294(1972)]의 방법에 따라 발작 중증 단계의 발작 단계 5를 연속 10회 관찰할 때까지 계속 실시하였다. 그렇게 해서 킨들링 모델을 완료하였다. 이때, 시험 화합물(100mg/kg)을 이 모델에 경구투여하였다. 투여 한 시간 후, 래트들을 세 가지 매개변수를 근거로 평가하였다. 즉, 발작을 유도하기 위한 임계 자극 전류(즉, 발작 역치), 뇌파도에서 관찰되는 후발사 시간(the duration of afterdischrage) 및 발작 중증도 (단계 점수 1~5). 발작 역치 및 후발사 시간의 결과들은 각 시험 화합물 투여 전에 얻은 전처리 값(pretreatment value)으로부터 변경값의 평균 백분율로 나타내었다. 대조군 래트에, 0.5 % 트라가칸스 용액을 투여하였다. 그 결과들을 표 24에 나타내었다. 마이너스(-)는 감소 또는 단축을 의미한다.
Figure pct00092
표 24에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 25의 화합물들은 100mg/kg의 용량으로 경구 투여한 결과로, 편도-킨들링 모델에서 대한 강력한 효능을 나타내었다
시험 4: 6 Hz 정신운동 발작 모델의 시험
시험 1 및 2와 유사하게, 시험 4는 약물들의 항경련 활성을 평가한다. 그러나, 시험 1 및 2와는 달리, 여기서 사용되는 동물 모델은 간질 치료 약물에 내성이 있는 발작의 임상적 표현형을 대표한다. 각각의 시험 화합물(100 mg/kg)을 Slc: ddY 수컷 마우스(각 집단에 마우스 5마리씩, 체중 20~30g)에 경구투여하였다. 투여하고 30분 또는 1시간이 지난 후, 그들의 각막에 전기자극(6Hz, 32mA, 3초)을 주어 그들의 앞다리에서의 간대성근경련, 스트라우브 꼬리(Straub tail) 그리고 부동성의 증상들을 유도하였다. 그런 다음, 마우스들을 관찰하여, 이러한 증상들이 모두 억제되는지 여부를 조사하였다. 대조군 마우스들에게, 0.5 % 트라가칸스 용액, 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액, 또는 올리브 오일을 투여하였다. 그 결과들을 표 25에 나타내었다.
Figure pct00093
표 25에 나타낸 바와 같이, 실시예 1, 25, 91, 185, 190 및 207의 화합물들은 100mg/kg의 용량을 경구투한 결과로, 6 Hz 정신운동 발작 모델에서 강력한 효능을 보였다.
시험 5: 로타로드 수행능력 시험( Rotarod performance test )
시험 5는 약물들에 의해 운동 방해가 일어나는지 여부를 평가한다. 시험 전 날, Slc: ddY 수컷 마우스(체중 20~30g)를 3분 동안 로타로드 시험기에서 추락 없이 걸을 수 있게 훈련시켰다. 로타로드 시험기는 직경 4cm의 실린더로 분당 13회 회전한다. 시험 화합물들을 마우스 10마리로 이루어진 집단에 경구투여하였다. 투여 한 시간 후, 마우스들을 로타로드 시험기에 올려놓고, 100초 동안 그들의 걷기 수행능력을 관찰하였다. 마우스들이 운동 협응 능력의 장애로 인해 100초 이내에 추락하면, 이들 마우스들은 양성으로 분류하였다. 대조군 마우스들에게, 0.5 % 메틸 셀룰로오스 용액을 투여하였다. 그 결과들을 표 26에 나타내었다.
Figure pct00094
시험 6: 항우울 효과의 평가
시험 6은 약물들의 항우울 작용을 평가하는 전형적인 시험이다(Porsolt et al., Nature, 266: 730-732, 1977, Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol., 47: 379- 391, 1978). Crl: CD (SD) 수컷 래트(각 집단에 래트 12마리, 체중 200~250g)를 직경 200mm의 풀장에서 15분 동안 강제로 수영하게 했다. 바닥으로부터 수심 205mm가 되도록 풀장에 물을 채워서, 래트의 뒷다리가 풀장 바닥에 닿지 않게 했다. 강제 수영 완료 후 15분이 지나서, 시험 화합물들을 해당 래트들에게 경구 투여하였다. 그 다음날, 시험 화합물들을 그 전날과 동일한 용량으로 래트들에게 투여하였고, 그런 다음 전날과 같은 시각에 래트를 풀장에 넣어 5분 동안 있게 하였다. 각 래트에 대해 부동성 시간(즉, 래트가 수영하지 않는 시간)을 관찰하였다. 대조군과 비교하여 부동성 시간이 얼마나 단축되었는지를 계산함으로써 항우울 효과를 평가하였다. 대조군에, 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다. 위와 동일한 조건에서, 부동성 시간은 양극성 장애 치료에 효능이 있는 약물로 알려진 라모트리진(Lamotrigine)에 의해 용량-의존적으로 단축되었음을 유의해야 한다. 결과들을 표 27에 나타내었다.
Figure pct00095
시험 7: 항조증 효과의 평가
시험 7은 약물들의 항조증 효과를 평가한다. 평가 체계는 임상적으로 감정-안정화 약물로 사용하지만 정신분열증에는 사용하지 않는 잘 알려진 항조증제에 대해 활용도가 이미 확인된 바 있는 시험 체계이다(Arban et al., Behav. Brain Res., 158:123-132, 2005, Foreman et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 89: 523-534, 2008). 시험 화합물들을 Slc: C57BL/6J 수컷 마우스들(각 집단에 마우스 8마리, 체중 20~26g)에게 경구투여하였다. 투여 30분 후, 메트암페타민(4 mg/kg)과 클로르디아제폭시드(10mg/kg)을 복강 내로 투여하였다. 그런 다음, 마우스들을 아크릴 우리(W 360mm x D 230 mm x H 310 mm) 내에서 90분 동안 자유롭게 움직이게 했다. 마우스의 이동 거리를 Ethovision 소프트웨어(Ver. 3.1)로 측정하였다. 90분 중에서, 초반 30분의 새로운 환경에 적응하는 동안의 결과는 제외하고 후반 60분 동안의 결과를 이동 거리의 데이터로 사용하였다. 이동 거리가 대조군에 비해 얼마나 단축되었는지를 계산하여 항조증 효과를 평가하였다. 대조군 마우스들에게, 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다. 위와 동일한 조건에서, 양극성 장애 치료에 임상적으로 효능이 있는 약물로 알려진 라모트리진에 의해 용량-의존적으로 단축되었음을 유의해야 한다. 결과들을 표 28에 나타내었다.
Figure pct00096
제제예 1: 정제
종래의 방법으로, 실시예 1의 화합물(250g), 옥수수 전분(54g), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(40g), 미세결정(microcrystalline) 셀룰로오스(50g) 및 스테아린산마그네슘(6g)을 혼합하고 과랍화하고 400mg의 정제로 압착하여 그것의 정제 1000개를 제공하였다.
제제예 2: 분말제
종래의 방법으로, 실시예 1의 화합물(500g), 젖당(470g), 히드록시프로필셀룰로오스(25g) 및 경질 무수 규산(5g)을 혼합하여 분말을 제조하였다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 바이페닐아세트아미드 유도체는 모든 평가 모델에서, 즉, 간질 치료 약물을 평가하기 위한 대표적인 모델인 최대 전기충격 발작(MES) 모델, 피하 펜테트라졸-주입 모델(scPTZ), 6 Hz 정신운동 발작 모델 및 래트에서의 편도-킨들링 모델에서 강력한 항경련 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물들은 그렇기 때문에 부분 발작(예를 들면, 단순 부분 발작, 복합 부분 발작 및 2차적 전신강직-간대 발작) 및 전신 발작(예를 들면, 결신 발작, 근육간대경련 발작, 간대 발작, 강직 발작, 강직-간대 발작, 비강직 발작, 웨스트 증후군 및 레녹스-가스토 증후군)과 같은 질병들을 예방 및/또는 치료하기 위한 간질 치료 약물로 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 종래의 약물들로는 치료가 힘들었던 난치성 간질을 예방 및/또는 치료할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 항우울증 효과 및 항조증 효과를 평가하기 위한 모델 체계에서 효능을 보이고, 그럼으로써 본 발명의 화합물들은 또한 항우울제, 항조증제 및/또는 양극성 장애 치료 및/또는 예방용 약물로 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식(A)의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00097

    여기서,
    R1, R2, R3, Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, C1 -6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n- 및 시안기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬과 알킬-S(O)n-는 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는데, 단 R1, R2, R3, Ra 및 Rb 중 어느 두 개가 각각 2´-메틸 및 3´-메틸일 때, 나머지 치환체들 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것임을 조건으로 하고,
    R4, R5, Rc 및 Rd 는 이들이 부착된 벤젠 고리에서 대체가능한 수소 원자를 갖는 서로 다른 탄소 원자에 각각 결합되어 있고, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1-6 알킬, 불소 원자 1~3개로 치환된 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬-S(O)n-, 시안기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 알킬 -S(O)n-는, 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시기일 때, 다른 하나는 불소 원자, 히드록시기 또는 C1 -6 알콕시가 아닌 것을 조건으로 하고, 또는 R6 및 R7은 그들이 부착된 탄소 원자와 결합되어 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 메틸, 에틸, 알콕시 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
    R8 및 R9 는 수소 원자, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬-알킬 및 시클로알킬은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고,
    n은 0~2의 정수이고,
    단, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc 및 Rd 가 모두 수소 원자이고, R6 및 R7이 둘 다 수소 원자 일 때, R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 원자임을 조건으로 하고, 그리고
    R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 모두 수소 원자이고, R6 및 R7 중 하나 이상이 알콕시일 때, R8 및 R9는 수소 원자, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨을 조건으로 한다.
  2. 제1항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 모두 수소 원자인 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, R8 및 R9가 수소 원자, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬-C1 -3 알킬 그리고 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬-알킬 및 시클로알킬이 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있고, 단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소 원자일 때 R8 및 R9 중 하나 이상은 수소 원자임을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1, R2 및 R3 이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -3 알킬-S(O)n- 및 시안기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬-S(O)n-은 불소 원자 1~5개로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 수소 원자인 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, C1 -3 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 수소 원자, 메틸, 에틸, 히드록시기 및 C1 -3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시기일 때, 다른 하나는 히드록시기 또는 C1 -3 알콕시임을 조건으로 하는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  9. 제2항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R4 및 R5는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6 및 R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R6 및 R7 중 하나가 히드록시일 때, 다른 하나는 히드록시기 또는 메톡시가 아닌 것을 조건으로 하고,
    R8은 수소 원자, 메틸, 또는 에틸이고, 그리고
    R9는 수소 원자인 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  10. 제2항 또는 제9항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 동시에 모두 수소 원자가 아닌 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물.
  11. 제2항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
    N,N-디메틸-2-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-아세트아미드,
    2-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-아세트아미드,
    N-메틸-2-[3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-아세트아미드,
    N-메틸-2-[2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-아세트아미드,
    N-에틸-2-[2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-아세트아미드,
    2-(3',4'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
    N-메틸-2-(3'-메틸바이페닐-2-일)-아세트아미드,
    2-(5-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(2',4-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2',4-디플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(3'-클로로-4-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4'-브로모바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3'-브로모바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4'-브로모바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)프로판아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-프로판아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-(2',3',5'-트리클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-[3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[3'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(2',4'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[2'-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(2'-클로로-3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2',3',4'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-[2'-플루오로-5'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(2',5'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    N-메틸-2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(2'-플루오로-5-니트로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(5-클로로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(5-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(5-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-[4-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(3',5'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3',5'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    1-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-시클로프로판-카르복사미드,
    1-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸-시클로프로판-카르복사미드,
    2-플루오로-2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-플루오로-2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-플루오로-2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2-플루오로아세트아미드,
    2,2-디플루오로-2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2,2-디플루오로아세트아미드,
    2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)프로판아미드,
    2-(5-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3',5-디플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3',5'-디클로로-5-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3',4-디플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3',5'-디클로로-4-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(5'-클로로-2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N-메틸아세트아미드,
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    2-(4'-플루오로바이페닐-2-일)-2-메톡시-N,N-디메틸아세트아미드, 또는
    2-(3'-클로로바이페닐-2-일)-2-메톡시아세트아미드.
  12. 제2항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물:
    2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    N-메틸-2-[4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(3'-클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2'-클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2',3'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2',5-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-N-메틸프로판아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2'-플로오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2',3',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3',5'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-[5'-클로로-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]아세트아미드,
    2-(4,4'-디클로로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4,4'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(4,4'-디플루오로바이페닐-2-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(3,3'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(2',5'-디플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(바이페닐-2-일)-2-플루오로아세트아미드,
    2-플루오로-2-(2'-플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드,
    2-(3'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3',5'-디클로로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(4-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(2'-클로로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드,
    2-(3'-클로로-5'-플루오로바이페닐-2-일)-2-히드록시아세트아미드, 또는
    2-히드록시-2-(3',4',5'-트리플루오로바이페닐-2-일)아세트아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물 그리고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 간질 치료 약물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물을 활성 성분으로서 포함하는 양극성 장애를 위한 감정-안정화 약물.
  16. 간질치료 약물 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 수화물 또는 용매화물의 용도.
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