HUT70944A - Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity - Google Patents

Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity Download PDF

Info

Publication number
HUT70944A
HUT70944A HU9403809A HU9403809A HUT70944A HU T70944 A HUT70944 A HU T70944A HU 9403809 A HU9403809 A HU 9403809A HU 9403809 A HU9403809 A HU 9403809A HU T70944 A HUT70944 A HU T70944A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aminopropanamide
aminobenzyl
formula
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9403809A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403809D0 (en
Inventor
Mario Varasi
Alberto Bonsignori
Philippe Dostert
Paolo Pevarello
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9403809D0 publication Critical patent/HU9403809D0/hu
Publication of HUT70944A publication Critical patent/HUT70944A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya helyettesített (fenil-alkil-amino-benzil)-amino-propánamid-származékok, a vegyületek terápiás hatóanyagként történő alkalmazása, eljárás a vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Más, farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező N-helyettesített α-amino-karboxamid-származékok ismertek a szakterületen, például az 1 140 748. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Az említett szabadalmi dokumentum szerinti vegyületek elsősorban az olyan megbetegedések kezelésében és megelőzésében használhatók fel, amilyen például a szívkoszorú-verőér megbetegedése és az atherosclerosis; ezenkívül ezek a származékok alkalmazhatók továbbá gyulladásos állapotok, például az arthritis deformans kezelése során is.
Enkephalináz inhibitorként, fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő szerként további helyettesített aminosavszármazékok ismerhetők meg például a 0 038 758. számú európai szabadalmi bejelentésből.
Ismét más, helyettesített glicin- és alaninszármazékokat ismertetnek a 4 049 663. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az ebben a szabadalmi dokumentumban leírt vegyületek fájdalomcsillapító hatású orális gyógyszerekként nyernek felhasználást.
A WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentés a központi idegrendszerre ható N-fenil-alkil-helyettesített a-amino-karboxamid-származékokat ismertet.
Azt találtuk, hogy a jelen találmányban meghatározott, új, helyettesített (aril-alkil-amino-benzil)-amino-propánamid-származékok — amelyek a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek egy általunk kiválasztott osztályát képezik — értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és elsősorban mint antiepileptikumok, Parkinson-kór-ellenes szerek, valamint neuroprotektiv, görcsoldó ágensként és/vagy altatóként hasznosíthatók.
A találmány egyik tárgyát olyan új, (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói képezik,
(CH2)n-NH-
K2
I
-ch2-nh-ch-conh2 (I) amelyek képletében n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R és Rí mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá amennyiben egyidejűleg
R jelentése hidrogénatom;
jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1;
akkor
R2 jelentése hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő.
A halogénatom kifejezés előnyösen fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot, különösen előnyösen fluoratomot vagy klóratomot jelent.
A -(CH2)n- általános képletű csoport egyens vagy elágazó szerkezetű alkilénláncot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szerkezetű csoportot jelent, amelynek jellegzetes képviselői közé tartozik a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy a terc-butoxi-csoport, előnyösen a metoxicsoport és az etoxicsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szerkezetű csoportot jelent, amelynek jellegzetes képviselői közé tartozik a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy a terc-butil-csoport, előnyösen a metilcsoport és az etilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői közé — a fenti megkötésekkel — azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói tartoznak, amelyek képletében n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R jelentése hidrogénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; valamint
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőinek egyedi példái közé tartoznak a következő származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói:
2-[4-(2-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(3-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-{4-[2- (trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2—{4—[3-(trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[4- (3-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-[4-(3-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
β
2-[4-(2-fenil-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-{4-[4-(2-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
2-[4-(fenil-butil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
A találmány kiterjed az olyan, (IA) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira is,
CH3
I
-ch2-nh-ch-conh2 (IA) amelyek képletében
R3 jelentése halogénatom.
Az (IA) általános képletű vegyületek ugyancsak a
WO 14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésből kerültek kiválasztásra.
A találmány szerinti, (IA) általános képletű vegyületek előnyös képviselőinek egyedi példái közé tartoznak a következő származékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói:
2-[4-(4-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(4-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(4-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(3—fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(3-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(2-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(2-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(2-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
2-[4-(3-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
A (I) és az (IA) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit a leírás további részeiben aktív vegyületek és találmány szerinti vegyületek néven is említjük.
- 8 A jelen találmány kiterjed az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomerére és az izomerek keverékeire, továbbá a vegyületek metabolitjaira is. Ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható bioprekurzorai és prodrugjai, azaz az olyan vegyületek, amelyek ugyan az (I) és az (IA) általános képlettől eltérő képlettel rendelkeznek, azonban amelyek ennek ellenére egy humán szervezetbe beadva közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté alakulnak át.
Az (I) és az (IA) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal — például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval —, illetve a szerves savakkal — például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval, metánszulfonsavval és szalicilsavakkal — alkotott savaddiciós sókat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során
a) egy (II) általános képletű vegyületet,
(CH2)n-NH-
(II) amelynek képletében
R, Rj_ jelentése és n értéke a fentiekben meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel, r2
H2N-CH-CONH2 (III) amelynek képletében
R2 jelentése a fentiekben meghatározott, reagáltatunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reaktív származékát,
(CH2)n-NH-
R2
I
-CH2-NH-CH-COOH
R1 (IV) amelynek képletében
R, Rí és R2 jelentés, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, ammóniával reagáltatunk; vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet,
R Ri
(V) amelynek képletében
R és Rí jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott, egy (VI) általános képletű vegyülettel, R2
W-CH-CONH2 (VI)
amelynek képletében
R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és
W jelentése halogénatom, reagáltatunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
Valamennyi a fentiekben ismertetett eljárás analóg módszer, amelyeket a szerves kémia területén jól ismert eljárásoknak megfelelően lehet végrehajtani.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakció reduktív aminálási reakció, amelyet jól ismert módszereknek megfelelően hajthatunk végre. Egy előnyös, találmány szerinti megvalósítási mód értelmében a reakciót nitrogénatmoszféra alatt, alkalmas szerves oldószerben, például egy alkoholban, igy egy alacsony szénatomszámú alkanolban, különösen metanolban, vagy pedig acetonitrilben, körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, redukálószer, legalkalmasabban nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1-) (nátrium-ciano-bór-hidrid) jelenlétében • · ·
- 12 végezzük. Adott esetben a reakció elősegítése érdekében molekulaszűrőket is adhatunk a reakcióelegyhez.
A (IV) általános képletű vegyületek reaktív származéka lehet például a vegyületek alkilésztere, azaz egy 1-6 szénatomos alkilésztere, előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilésztere, különösen előnyösen egy metilésztere, etilésztere vagy propilésztere, amely csoportok lehetnek helyettesitétlenek vagy helyettesítheti a csoportokat egy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Előnyösen a (IV) általános képletű vegyületek alkilésztereit alkalmazzuk.
A (IV) általános képletű vegyületeknek vagy ezek reaktív származékainak egy (V) általános képletű aminnal végzett reakcióját az amin feleslegének alkalmazásával, adott esetben víz vagy egy szerves oldószer, például N, N-dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A reakció-hőmérséklet a körülbelül 20 °C és körülbelül 100 °C közötti tartományban van.
A (VI) általános képletű vegyületekben W jelentése előnyösen brómatom vagy klóratom. Az (V) általános képletű vegyületek és a (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót megfelelő szerves oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban, vagy N, N-dimetil-formamidban, körülbelül 40 °C és körülbelül 140 °C közötti hőmérséklet-tartományban és egy alkalmas savakceptor, például vízmentes kálium-karbonát jelenlétében hajthatjuk végre.
« · ·
- 13 Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek — ismert módszerek segítségével — átalakíthatok egy másik találmány szerinti vegyületté.
Hasonlóképpen, ismert, hagyományos módszerekkel lehet végrehajtani a találmány szerinti vegyületek adott esetben elvégzendő sóképzési reakcióját, illetve egy sónak a szabad vegyületté történő átalakítását, továbbá az izomerek keverékeinek egyedi izomerekké történő szétválasztását.
A (II)-(VI) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert módszerekkel előállíthatok, például annak megfelelően, ahogyan az a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben, valamint a következő Példákban ismertetésre került.
Az (IA) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit annak megfelelően állíthatjuk elő, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületek előállításának ismertetése során az a)-c) eljárásváltozatokban leírtuk. Az említett a), b) és c) eljárásváltozat bármelyike alkalmas az (IA) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (IA) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit előnyösen egy olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során egy (VII) általános képletű vegyületet, * · · ·
• · ♦ · · * · · • · » · ···· · ···· «· · 4» • ··· ·· « · « 4 « · ·
- 14 r3
-CH2-NH-^>-CHO (VII) melynek képletében
R3 jelentése a fentiekben meghatározott, egy (VIII) képletű vegyülettel
CH3 h2n-ch-conh2 (Vili) reagáltatunk, és kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy másik (IA) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/~ vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
A (VII) általános képletű vegyületek és a (VIII) képletű vegyület közötti reakciót hasonló reakciókörülmények • · · · ·♦ * · »· • ·«·«« ·· · · ··«· * <*·· · · · 4 · • ·♦♦ ·· ·♦♦ ·««·
- 15 között hajthatjuk végre, mint amit a fentiekben a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakció megvalósításával kapcsolatban ismertettünk.
A fentiekben ismertetett további, adott esetben végrehajtandó reakciókat, valamint a sóképzési reakciókat ismert módszereknek megfelelően végezhetjük.
A (VII) általános képletű vegyületek és a (VIII) képletű vegyület ismertek vagy ismert módszerek segítségével előállíthatok.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületekben és ezek intermedier származékaiban olyan csoportok vannak jelen, amelyeket a fentiekben ismertetett eljárási lépések végrehajtása előtt védeni kell, az ilyen csoportokat a szerves kémia területén jól ismert módszereknek megfelelően a reakciók végrehajtása előtt védhetjük, majd pedig a védőcsoportokat a reakciók végrehajtása után hasonlóképpen eltávolíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló, a fentiekben ismerteti eljárások során alkalmazott intermedier vegyületek egyedi izomer formájában vagy pedig az egyedi izomerek keverékeinek formájában lehetnek. Az intermedier vegyületek előnyösen egy egyedi izomer formájában vannak.
- 16 FARMAKOLÓGIA
A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a központi idegrendszerre, s terápiás felhasználást nyerhetnek például mint antiepileptikumok, továbbá a Parkinson-kór kezelésében és neuroprotektív hatóanyagokként, azaz a normál öregedéssel vagy patológiás állapotokkal társult degeneratív folyamatok — amilyen például az agyi ischaemia — kezelésében. A vegyületek antidepresszánsként, altató- és görcsoldó szerekként is felhasználhatók.
A találmány szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását farmakológiai vizsgálatok alapján értékeltük; az ilyen vizsgálatok közé tartozik például az egerekben bicucullin intravénás injektálásával indukált convulsiós antagonizmus és letalitás [Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury et al., eds., 2nd edition, Raven Press, New York (1982)], illetve a maximális elektrosokkos roham (maximai electroshock seizures; MES) antagonizmusa [Woodbury, L. A. and Davenport V. D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 92: 97-104 (1952)].
A találmány szerinti vegyületek és az összehasonlító anticonvulsánsok neurotoxicitását az ún rotorod vizsgálattal állapítottuk meg [Dunán and Miye, J. Am. Pharm. Áss. Sci. Ed., (1957) 4 6, 208; Kinnard et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (1957) 121, 354; Horowitz, Natúré, (1963) 200, 369] .
Például a következő 1. Táblázatban azokat a MES-tesztben és rotorod-teszt során kapott aktivitási és neuro • 4 «· toxicitási eredményeket foglaljuk össze, amelyeket a találmány szerinti vegyületek egyik reprezentatív csoportjával, valamint a WO 90/14334. közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésből ismert, a technika állásának részét képező összehasonlító vegyülettel, a 2-(4-benzil-amino-benzil)-amino-propánamid-dihidrokloriddal (amelynek belső kódja: FCE 26749) nyertünk.
1. Táblázat
Belső kód FCE mes-ed50 (mg/kg) ROTOROD-TD50 (mg/kg) Terápiás index
28622 18,7 1642 88
28623 17,1 917 54
28639 29, 1 1902 65
28640 26, 5 1676 63
28714 11,3 663 59
27232 6,4 516 81
26749 9,5 217 23
Az 1. Táblázat jelöléseinek magyarázata:
ED50: a kezelt állatok 50 %-ában hatásos dózis
TD5Q: a kezelt állatok 50 %-ában toxikus dózis
Terápiás index: TI = TD5Q/ED5Q
FCE 28622 jelentése: 2-[ 4-(4-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid • · ·»·· • w* »·» ·»» *♦ · · · « · • · · ··· · • · · · ·
FCE 28623 jelentése: 2-[4-(2-fenil-etil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid
FCE 28639 jelentése: 2-[4-(4-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid
FCE 28640 jelentése: 2-[4-(4-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid
FCE 28741 jelentése: 2-[4-(3-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid
FCE 27232 jelentése: 2-[4-(3-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid.
A fenti összehasonlító vizsgálati adatokból egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti vegyületek jobb terápiás indexszel rendelkeznek, mint a technika állása alapján kiválasztott vegyületek.
A találmány szerinti kezelési eljárás értelmében a betegnek beadjuk a találmány szerinti vegyületek egyikének hatásos mennyiségét.
Ily módon a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek, például az epilepszia vagy a Parkinson-kór kezeléséhez; illetve neuroprotektív hatóanyagokként, antidepresszánsokként, altató- vagy görcsoldó anyagokként.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával javítható a betegek állapota.
A találmány szerinti vegyűleteket különféle dózisformákban adhatjuk be. Orális úton történő beadás esetén például tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatú tabletták, folyékony oldatok formájában történhet a felhasználás. Rektális beadás esetén kúpok formájában alkalmazhatjuk a hatóanyagokat. Ά parenterális felhasználás során intramuscularis vagy intravénás injekciókat vagy infúziókat alkalmazhatunk .
A különböző klinikai syndromákra vonatkozó terápiás előírásokat a patológiás típusnak megfelelően adaptálni kell, figyelembe véve az egyéb, szokásos körülményeket, így a beadás módját, a beadandó hatóanyagot tartalmazó készítményformát, továbbá a kezelt személy korát, testtömegét és állapotát.
Általában az orális beadási utat alkalmazzuk valamennyi olyan állapot esetén, amely az ilyen vegyületekkel történő kezelést igényli. Veszélyhelyzetekben viszont előnyt élvez az intravénás injekció.
A fenti célok érdekében a találmány szerinti vegyületek orális felhasználásnál alkalmazott dózisa általában a körülbelül 20 mg/nap és körülbelül 1500 mg/nap tartományban van. Természetesen az adott konkrét esetben ezeket az értékeket az optimális válaszreakcióknak megfelelően kell módosítani, illetve megválasztani.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel együttesen tartalmazó gyógyászati készítmények jellegét elsősorban a beadás módja (útja) határozza meg. A készítményt hagyományos módon, a szokásos kiegészítő anyagokkal formálhatjuk. Például a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok forrná j ában.
így például orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyaggal együttesen hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt; lubrikánsokat, például szilicium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat tartalmazhatnak. Az előbbiek mellett a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még kötőanyagokat, például keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantot, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgőkeverékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és más, általában a gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott nemtoxikus és farmakológiai szempontból inaktív anyagokat. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon, egyebek mellett például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az orális beadásra alkalmas folyékony diszperziók közé tartoznak például a szirupok, emulziók és szuszpenziók.
π *
- 21 A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy manittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuscularis injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület (hatóanyag) mellett gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagként például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók vagy infúziók céljára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen az ilyen készítmények steril vizes izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A kúpok a hatóanyag mellett hordozóanyagként például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsirsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák — korlátozó jelleg nélkül — a találmány illusztrálását szolgálják.
1. Példa
a) Metil-4-(3-fluor-benzil)-amino-benzoát (1)
Metil-4-amino-benzoát-hidrokloridot (40 g; 0,219 mól) száraz metanolban (500 ml) szuszpendálunk, majd nitrogénatmoszféra alatt, kevertetés közben nátrium-[ciano-trihidrido-borát](l-)-ot (nátrium-ciano-bór-hidridet;
Na[BH3CN]) (10 g; 0,159 mól) adunk a szuszpenzióhoz. Tiz perc elteltével egyetlen részletben 3-fluor-benzaldehidet (34,3 g; 0,199 mól) adunk keverékhez. A reakciókeveréket 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ezt követően 16 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk, majd a maradékot felvesszük vízben és a vizes oldatot három alkalommal metilén-kloriddal extraháljuk. Szárítást csökkentett nyomás alatt végzett bepárlást követően a nyers terméket 4:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáljuk. Ennek eredményeképpen 27 g mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyerjük a metil-4-(3-fluor-benzil)-amino-benzoátot.
Olvadáspont: 107-110 °C.
b) Metil-4-[N- (terc-butil-oxi-karbonil)-
-N-(3-fluor-benzil)]-amino-benzoát (2)
Az (1) vegyületet (16 g; 0,0617 mól) feloldjuk metilén-kloridban (350 ml), majd az oldatot 4-(dimetil-amino)23
-piridinnel (10,8 g; 0,0617 mól), di(terc-butil)-dikarbonáttal (26,9 g; 0,123 mól) és trietil-aminnal (12,4 ml) szobahőmérsékleten három órán keresztül reagáltatjuk. Csökkentett nyomás alatt végzett bepárlás után a maradékot 7:3 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen tisztítjuk, s ennek eredményeképpen a (2) vegyületet színtelen olaj formájában nyerjük.
c) 4-[N- (terc-Butil-oxi-karbonil)-
-N- (3—fluor-benzil)]-amino-benzil-alkohol (3)
A (2) N-BOC-amino-észtert (19 g; 0,0528 mól) nitrogénatmoszféra alatt feloldjuk dietil-éterben (500 ml) és az oldatot kevertetés mellett -70 °C hőmérsékleten tartjuk. Miközben a hőmérsékletet -70 °C és -60 °C közötti értéken tartjuk, az előbbi oldathoz lassan diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAH) 1,2 M oldatát (110 ml; 0,132 mól) csepegtetjük. Miután a reakcióelegyet harminc percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertettük, etil-acetátot (31 ml) csepegtetünk a reakciókeverékbe, és a hőmérsékletet hagyjuk -20 °C-ra emelkedni. Ezt követően igen óvatosan vizet (15 ml) adunk a reakciókeverékhez, majd az így nyert keveréket szobahőmérsékleten egy órán keresztül kevertetjük. Szűrést követően a maradékot etil-acetáttal mossuk, extraháljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomás alatt végzett bepárlás után a (3) vegyületet 16,1 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) olaj formájában nyerjük.
d) 4-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-
-N- (3-fluor-benzil)]-amino-benzaldehid (4)
Dimetil-szulfoxid (DMSO; 8,2 ml; 0,116 mól) és metilén-klorid (250 ml) elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt, kevertetés közben -70 °C hőmérsékleten trifluor-ecetsavanhidrid (10,2 ml; 0,0724 mól) metilén-kloriddal (50 ml) készült oldatát adjuk. Tizenöt perc elteltével egy óra alatt 4-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(3-fluor-benzil)]-amino-benzil-alkohol metilén-kloriddal (100 ml) készült oldatát csepegtetjük az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 30 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet -20 °C-ra emeljük és kevertetés közben trietil-amint (65 ml) adunk hozzá. Az igy nyert keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd sóoldatot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az ennek eredményeképpen kapott maradékot 4:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett villámkromatográfiás (flash chromatography) úton tisztítjuk, s így a (4) vegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 7,5 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyerjük.
Olvadáspont: 87-90 °C.
2. Példa
a) (S)—2—{4—[N- (terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(3-fluor-benzil)-amino-benzil]}-amino-propánamid (S)-(+)-2-Amino-propánamid-hidroklorid (2,7 g;
0,0217 mól) metanollal (70 ml) készült oldatához kevertetés közben és nitrogénatmoszféra alatt előbb 4Á molekulaszűrőt (2,7 g) , majd ezt követően szobahőmérsékleten egyetlen részletben nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1-)-ot {NatBHgCNJ; 1 g; 0,0157 mól} adunk. Az előbbi keverékhez 4-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N- (3-fluor-benzil)]-amino-benzaldehidet (6, 5 g; 0,0197 mól) adunk. További három óra múlva szobahőmérsékleten a reakció teljessé válik, a reakciókeveréket szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket 190:10:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/(30 %-os ammónium-hidroxid) oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen gyorskromatográfiás úton tisztítjuk. Ennek eredményeképpen 5 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) olaj formájában nyerjük az (S)-2-{4-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N- (3-fluor-benzil)-amino-benzil] }-amino-propánamidot.
b) (S)-2-[4-(3-Fluor-benzil)-amino-benzil]}-amino-propánamid-dihidroklorid [FCE 27232A] (S) -2-{4-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(3-fluor-benzil)-amino-benzil]}-amino-propánamidot (5 g; 0,0124 mól) feloldunk hidrogén-klorid 3,5 N etanolos oldatában és a keveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül kevertetjük. Miután a védőcsoportot teljesen eltávolítottuk, az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot felvesszük abszolút etanolban, majd ismételten bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éter alatt eldörzsöljük, szűrjük, dietiléterrel mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten, 400 Pa (3 torr) nyomás alatt 3 órán keresztül szárítjuk. A címvegyületet fehér lemezek formájában és 3,1 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyerjük.
Olvadáspont: 170 °C (bomlás közben).
[a]p25 + 3,i° (c 1,2; N, N-dimetil-formamid) .
Analóg módon eljárva, a (4) vegyületből és (R)~ -(-)-2-amino-propánamidból kiindulva a címvegyület (R) enantiomerét állítothatjuk elő.
Olvadáspont: 170 °C (bomlás közben).
[oc]p25 _ 3,o° (c 1,1; N, W-dimetil-formamid) .
Analóg eljárással a megfelelő aldehidből és (R) vagy (S)-α-amino-amidból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő a megfelelő (R)- vagy (S)-enantiomer formájában:
2-[4-(2 — fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 135 °C (bomlás közben)
2-[4-(2-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-[4-(3-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 180 °C (bomlás közben)
2-[4-(2-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-[4-(3-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 180 °C (bomlás közben)
2-[4-(4-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 195 °C (bomlás közben)
2-[4-(4-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 170 °C (bomlás közben)
2-[4-(4-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 150 °C (bomlás közben)
2-{4-[2-(2-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-[4-(2-fenil-etil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
olvadáspont: 145 °C (bomlás közben)
2-[4-(3-fenil-propil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-[4-(4-fenil-butil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2—{4—[4-(2-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid;
2—{4—[4-(3-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid;
— [ 4 — (2-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-[4-(3-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid;
2-(4-[2-(trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid; valamint
2-{4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid-dihidroklorid.
3. Példa
Egyenként 300 mg tömegű és darabonként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a következők szerint:
Összetétel (5000 tabletta számára)
2-[4-(3-Fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidroklorid
500,0 g
Laktóz
710,0 g
Kukoricakeményítő
Talkumpor
Magnézium-sztearát
237,5 g
37,5 g
15, 0 g
A 2-[4-(3-Fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid-dihidrokloridot, a laktózt és a kukoricakeményítő mennyiségének a felét összekeverjük. A keveréket ezt követően átpréseljük egy 0,5 mm-es nyílású szitán. A kukoricakeményitőt (18 g) meleg vízben (180 ml) felszuszpendáljuk.
A kapott pasztát a por granulálásához használjuk.
A granulákat szárítjuk, majd 1,4 mm-es méretű szitán aprítjuk, majd hozzáadjuk a még hátralévő keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot, óvatosan összekeverjük és az igy nyert keveréket tablettákká alakítjuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyűlet vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, (CH2)n-NH- *2
    I
    -CH2-NH-CH-CONH2 (I) amelynek képletében n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R és mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; továbbá amennyiben egyidejűleg
    R jelentése hidrogénatom;
    R]_ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; és n értéke 1;
    akkor
    R2 jelentése hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, amelynek képletében n értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R jelentése hidrogénatom;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; valamint
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. A következő vegyületek vagy ezek gyógyszerésze- ti szempontból elfogadható sóinak egyike:
    2-[4-(2-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(3-metoxi-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-{4-[2-(trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(trifluor-metil)-benzil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[2-(2 — fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[2-(3-fluor-fenil)-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(2-fluor-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[3-(3-fluor-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[4-(3-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-[4-(3-fenil)-propil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-[4-(2-fenil-etil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-{4-[4-(2-fluor-fenil)-butil]-amino-benzil}-amino-propánamid;
    2-[4-(fenil-butil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
  4. 4. Egy (IA) általános képletű vegyület és ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója,
    CHq
    I
    -ch2-nh-ch-conh2 (IA) amelyek képletében
    R3 jelentése halogénatom.
    • ·♦ * · · « » 4 · · · · · ··»« ·· · »
  5. 5. A következő vegyületek vagy ezek gyógyszerésze- ti szempontból elfogadható sóinak egyike:
    2-[4-(4-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(4-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(4-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(3-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(3-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(2-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(2-klór-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(2-fluor-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    2-[4-(3-bróm-benzil)-amino-benzil]-amino-propánamid;
    és megfelelő esetben a vegyületek egyedi (S) vagy (R) izomerei, illetve az egyedi izomerek keverékei.
  6. 6. Eljárás egy az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során ♦ ·♦ ♦· • · * ·« •·»· · «· • 4«·««
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, (CH2)n-NH- (II) amelynek képletében
    R, Ry jelentése és n értéke az 1. igénypontban meghatározott, egy (III) általános képletű vegyülettel, í2
    H2N-CH-CONH2 (III) amelynek képletében
    R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, reagáltatunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reaktív származékát, R1
    -ch2-nh-ch-cooh (IV)
    1.
    • · · · · a ♦ · · · * « · r «*«· · * · • ·*· «· ««·
    - 35 amelynek képletében
    R, Rj_ és R2 jelentés, valamint n értéke az igénypontban meghatározott, ammóniával reagáltatunk; vagy
    c) egy (V) általános képletű vegyületet, (V) amelynek képletében
    R és R]_ jelentése, valamint n értéke az 1.
    pontban meghatározott, egy (VI) általános képletű vegyülettel, igényR2
    W-CH-CONH2 (VI) amelynek képletében
    R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és « ·· * * · « · ·· t » · *·· · ··»· · V ♦ · * * ··· wt ····
    - 36 W jelentése halogénatom, reagáltatunk; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy találmány szerinti vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
  7. 7. Eljárás egy a 4. igénypontban meghatározott (IA) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy (VII) általános képletű vegyületet, (VII) melynek képletében
    R3 jelentése a 4. igénypontban meghatározott, egy (VIII) képletű vegyülettel • ·· l * * · * • · t · · ·*· « ···· · · · · • ··· ·· ·♦· ····
    - 37 CH3 h2n-ch-conh2 (Vili) reagáltatunk, és kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy másik (IA) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (IA) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy sót szabad vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
  8. 8. Gyógyászati készítmény, amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot és/vagy hígítószert, valamint hatóanyagként egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
  9. 9. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója antiepileptikumként, Parkinson-kór ellenes szerként, neuroprotektív szerként, an- • · ·»··
    - 38 tidepresszánsként, görcsoldóként vagy altatóként történő felhasználásra.
  10. 10. Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (IA) általános képletű vegyületnek vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az alkalmazása antiepileptikumként, Parkinson-kór ellenes szerként, neuroprotektiv szerként, antidepresszánsként, görcsoldóként vagy altatóként felhasználható gyógyászati készítmények előállításában .
HU9403809A 1993-04-01 1994-03-15 Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity HUT70944A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939306899A GB9306899D0 (en) 1993-04-01 1993-04-01 Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403809D0 HU9403809D0 (en) 1995-02-28
HUT70944A true HUT70944A (en) 1995-11-28

Family

ID=10733226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403809A HUT70944A (en) 1993-04-01 1994-03-15 Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5449692A (hu)
EP (1) EP0648202B1 (hu)
JP (1) JP3542600B2 (hu)
KR (1) KR950701905A (hu)
CN (1) CN1035939C (hu)
AT (1) ATE152442T1 (hu)
AU (1) AU667169B2 (hu)
CA (1) CA2136008C (hu)
DE (1) DE69402935T2 (hu)
DK (1) DK0648202T3 (hu)
ES (1) ES2104370T3 (hu)
FI (1) FI945582A0 (hu)
GB (1) GB9306899D0 (hu)
GR (1) GR3024150T3 (hu)
HU (1) HUT70944A (hu)
IL (1) IL108970A0 (hu)
NZ (1) NZ263183A (hu)
PL (1) PL306538A1 (hu)
RU (1) RU94046144A (hu)
WO (1) WO1994022809A1 (hu)
ZA (1) ZA941964B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9515412D0 (en) * 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
US6479484B1 (en) 1997-11-21 2002-11-12 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
ATE303162T1 (de) * 1999-04-09 2005-09-15 Euro Celtique Sa Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
SI1809271T1 (sl) * 2004-09-10 2010-10-29 Newron Pharm Spa Uporaba (R)-(halobenziloksi) benzilamino propanamidov kot selektivnih modulatorjev natrijevih in/ali kalcijevih kanalov
JP2009513603A (ja) * 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する（ヘテロ）アリール化合物及びこの化合物を含む医薬

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
DE3010599A1 (de) * 1979-03-22 1980-10-09 Continental Pharma Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4728668A (en) * 1985-04-16 1988-03-01 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4725619A (en) * 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL108970A0 (en) 1994-06-24
GB9306899D0 (en) 1993-05-26
US5449692A (en) 1995-09-12
KR950701905A (ko) 1995-05-17
ES2104370T3 (es) 1997-10-01
PL306538A1 (en) 1995-04-03
GR3024150T3 (en) 1997-10-31
FI945582A (fi) 1994-11-28
DE69402935D1 (de) 1997-06-05
FI945582A0 (fi) 1994-11-28
RU94046144A (ru) 1996-09-27
AU6377694A (en) 1994-10-24
AU667169B2 (en) 1996-03-07
DK0648202T3 (da) 1997-10-27
ZA941964B (en) 1994-10-19
CN1104018A (zh) 1995-06-21
EP0648202A1 (en) 1995-04-19
CA2136008C (en) 2005-06-14
WO1994022809A1 (en) 1994-10-13
CN1035939C (zh) 1997-09-24
DE69402935T2 (de) 1997-11-20
ATE152442T1 (de) 1997-05-15
HU9403809D0 (en) 1995-02-28
NZ263183A (en) 1996-02-27
CA2136008A1 (en) 1994-10-13
JP3542600B2 (ja) 2004-07-14
EP0648202B1 (en) 1997-05-02
JPH08504828A (ja) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU645752B2 (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
US7368472B2 (en) 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
KR100412747B1 (ko) 2-(4-치환된)-벤질아미노-2-메틸-프로판아미드유도체,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
EP0643688B1 (en) Substituted (arylalkoxybenzyl)aminopropanamide derivatives, their preparation and use as anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant agents
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
CA2226886C (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
US6303819B1 (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
HUT70944A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
KR20010033998A (ko) 신경학적 질병 치료용 1,4-디아자시클로헵탄 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal