DE2406584A1 - Neue anthelmintisch wirksame verbindungen - Google Patents

Description

COOR

In welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R¹ für -SR²," -SOR², -SO₃R², -OR², -SCN, -SC(O)NR³R⁴

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oder -[¹P(CH₉) HR steht, wobei η einen Wert von 1 bis 4 hat, R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl oder

1 2

Aryl steht, vorausgesetzt, daß - wenn R für -SO^Rv, steht - R nicht Aralkyl oder Phenyl bedeutet; R und R unabhängig für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen; Y Amino, Nitro, Acylamino (wobei der Acylteil 1-6 Kohlen- stoffatome hat), -MHC(O)(CH₂) COOH (wobei m einen Wert von 1-6 hat)

oder -NHC(S)MHCOOR steht; Fi und M¹ unabhängig für. 0, S oder S

0 stehen; und R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet. Der R Substituent kann in der 4- oder 5-Stellung stehen.

Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1-4 oder 1-6 Kohlenstoffatomen, und umfaßt somit die primären, sekundären und tertiären Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen umfassen z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl usw. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Die Bezeichung "niedrig Alkenyl" bezieht

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•A-

sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit· 3-6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dpppelbindung, vorausgesetzt, daß diese nicht auf dem ck -Kohlenstoffatom stehen kann. Typische Alkenylgruppen umfassen z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl usw. Die Bezeichnung "niedrig Alkinyl" bezieht sich auf eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatone und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Drei« fachbindung, vorausgesetzt, _ daß diese nicht auf dem c{ -Kohlenstoffatom sein kann. Typische Alkinylgruppen umfassen z.B. 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl usiu. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-

gruppe des R Teils kann wahlweise mit einem oder mehreren Resten, luie Alkoxy, z.B. Hethoxy, Aryl, wie Phenyl, Aroyl, wie Benzoyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Halogen, Cyan oder Nitro, substituiert sein. Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel RO-, in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe gemäß obiger Definition steht. Typische Alkoxygruppen umfassen z.B. Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy usw., Die Bezeichung "Halogen" bezieht sich auf Ood, Brom, Chlor oder Fluor. Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen, die von Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen hergeleitet weSden, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Ualeryl, Isovaleryl, Hexanoyl usw. Die Bezeichnung "Aryl bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe, tuie Phenyl. Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht sich auf eine arylsubstituierte Alkylgruppe, uiie Benzyl. Die Bezeichnung "Aroyl" bezieht sich auf die Gruppe der Formel R¹C- , in welcher R¹ eine Aryl- oder Aral-

Il

0
kylgruppe bedeutet. DiB Aryl- oder Aralkylgruppen köhnen wahlweise

mit einem oder mehreren niedrigen Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-,

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-A-

-V

Nitro-, Cyan-, Thiocyanato-, Isothiocyanate-» Trifluormethyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Acyl- od8r Acylaminosubstituenten (wobei der flcylteil .1-6 Kohlenstoff atome hat),oder -SO₉NR R pder -N(R )S0₉R Resten substituiert sein, wobei R und

voneinander
R unabhängig/für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit

1-6 Kohlenstoffatomen stehen. Die Bezeichnung "Succinamido" bezieht sich auf einen Substituenten dar Formel: • H

-N-C-CH₉CH₉-CQOH

'H ZZ

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten, nichttoxischen Salze derselben besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich der reifen und unreifen parasitischen Formen, wie z.B. der Genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Stron- ". lyoides, ,und insbesondere gegen Nematospiroides dubius, Hyoienolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die Verbindungen zeigen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene helmintische Infektionen des Verdauungstraktes von Nutztieren in Verbindung mit einer niedrigeren systemischen Toxizität gegenüber dem Gasttier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungale Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen auf Nutzpflanzen verwendbar.

Neben den anthelmintischen und antifungalen Eigenschaften können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet

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werden. So kann man z.B. die 4- oder 5-5ulfinylverbindungen herstellung und dann als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der entsprechenden 4- oder 5-Sulfonylverbindungen verwenden.

Wo Y ein basischer Teil ist (z.B. Y = Amino), bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "nicht-toxische Salze" auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäOen Verbindungen, die die anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie z.B. die in der pharmazeutischen Technik üblicherweise verwendeten Salze. Diese nicht-toxischen Salze umfassen z.B. Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, SuIfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure usw. Wo die Verbindung einen Säureteil (z.B. eine Carboxygruppe) hat, umfassen die nicht-toxischen Salze derselben z.B. die Kationsalze, wie die Salze von Natrium, Kalium, Ammonium usw.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und dem Gewicht des zu behandelnden Dzw. Menschen

Tieres/abu dewähnlictr liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des behandelten Tieres. Der aktive Bestandteil wird für Verabreichung durch Mischen mit dem Futter oder durch Mischen mit einem nicht-toxischen Träger zur Bildung eines anthelmintischen Präparates formuliert. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z.B. eine Gelatinekapsel, oder ein für derartige Medikamente üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Terra alba," Lactose, Sucrose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeignete flüssige Träger sind z.B. Erdnußöl.

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Sesamöl oder Wasser.

In Fällen, uio das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Medikament in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension vorliegen.

Gewöhnlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus einer Ausgangsverbindung mit Nitro- und Amino- oder Acylaminosubstituenten (z.B. Acetamido) in der 1- und 2-Stellung und dem gewünschten R Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten

R Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Benzolringes hergestellt werden. Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, die dann mit einem Alkoxycarbohylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden Rono- oder Bis-carbalkoxythioureidobenzolde.rivates umgesetzt werden kann. Soll die Nitrogruppe in der 2-Stellung bewahrt bleiben, dann wird die Aminogruppe mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden Carbalkoxythioureidobenzolderivates umgesetzt. Danach kann die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits umgesetzt werden kann, um in der 2-Stellung eine Acylaminogruppe zu ergeben. Die 1,2-Bis-carbalkoxythioureidobenzolderivate werden aus der entsprechenden 1,2-Diaminoverbindung durch Reaktion mit einer entsprechenden Hange eines Alkoxycarbonylisothiocyanates hergestellt. Das Mono-carbalkoxythioureidobenzolderivat mit einem Carboxyalkylcarbonylarainosubstituenten in der 2-Stellung kann durch Umsetzung der Verbindung, in welcher Y für

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-ι-

Amino steht, mit einem cyclischen Säureanhydrid, wie Bernsteinsäureanhydrid, hergestellt u/erden.

Der funktioneile Teil in der 4- oder 5-Stellung kann z.B. die Thiocyanatogruppe sein, die durch bekannte Reaktionen in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden kann. Die funktioneile Gruppe kann auch ein Halogenatom sein, das zur Bildung einer Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppe ersetzt werden kann. Die Thioverbindungen können ihrerseits nach bekannten Reaktionen in

oder
die Alkyl-/ Arylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen umgewandelt werden. Der funktioneile Teil in der 4- oder 5-Stellung kann auch eine Hydroxygruppe sein, die in einen Alkoxyteil umgewandelt wird; er kann auch eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe sein. In dieser Beziehung sind die Thiocyanato-, Hydroxy-, Phenoxy- usw. -ausgangsmaterialien bereits bekannte Verbindungen.

Eine Reaktionsfolge zur Darstellung dieser Stufen .zur Herstellung verschiedener 4/5-Alkylthio-, -Arylthio-, -Alkylsulfinyl-, —Arylsulfinyl- und -Alkylsulfonylmono- und -bis-carbalkoxythioureidobenzolderivate ist wie folgt:

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NHC(S)HHCOOR

NCS NCS

KHC(S)IIhCOOR

RS

WC(S)IIHCOOR MHC(S)MHCOOR .

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-Irin den obigen Formeln bedeutet Ac eine Acylgruppe_r u/ie Acetyl, und

Z bedeutet, in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und/oder

2 2 "

den verwendeten Reaktionsbedingungen R-S- oder R -S- .

Il Il

.00

Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, das nach dem Verfahren von J.Chetn.Soc., 1364 (1928) hergestellt u/erden kann. Geeignete Ausgangsmaterialien umfassen z.B. weiterhin i-Amino^-hydroxy^-nitrobenzol, 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol, 1-Acetamido-4-phenoxybenzol, 2-AminD-4-chlor-1-nitrobenzol und 2~Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol. ^t?

Die Umwandlung der Thiocyanatogruppe des 1-Acetamido-2-n.'itro-4-tfiiocyanatobenzol-ausgangsmaterials in eine Alkylthiogruppe gleichzeitig mit der Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe (6) kann durch Erhitzen der Thiocyanatoverbindung (z.B. l/erbindung A) mit einem Alkylhalogenid oder einem Cycloalkylhalogenid in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base/ u/ie Kalium-oder Natriumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10-50⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25-12 Stunden unter l/erwendung praktisch molarer Mengen des Halogenidreaktionsteilnehmers. Wo der Kohlenwasserstoffrest des Halogenidreaktionsteilnehmers vom Kohlenwasserstoffrest des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid. Die Thiocyanatogruppe kann wahlweise in die Alkylthiogruppe ohne Veränderung in die Acetamidogruppe umgewandelt werden, dargestellt durch die obigen Stufen (1) und (15), und zwar durch Behandlung des 1-Äcetamido-

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2-nitro-4-thiocyanatobenzols oder 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobanzols bei Zimmertemperatur mit Matriumborhydrid in Dimethylformamid und anschließende Behandlung mit dem oben genannten Halogenidreaktionsteilnehmer unter den oben angegebenen Bedingungen.

Die ,Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe gemäß den obigen Stufen (2), (8), (12)" und (16) kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann die Nitrogruppe z.B. katalytisch unter Veruiendung. von Wasserstoff über einem Palladium/Tierkohle-Katalysator reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, ujie Methanol, bei etwa

für etu/a 0,5-2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, die einen Alkoxy-, Phenoxy-, SuIfinyl- oder Sulfonylsubstituenten in der 4- oder 5-Stellung enthalten.

Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung der nitrohaltigen Verbindung mit Eisenpulver und einem Ferro* salz, luie Ferrosulfat oder Ferrochlorid, in wässrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etiua 1-6 Stunden. Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure und konz. Salzsäure, und andere geeignete Salze umfassen die entsprebhenden Zinksalze. Es ist zu/eckmäßig, das Eisenpulver in getrennten Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge auf einmal) zuzufügen und die Reäktionsteilnehmer und -bedingungen sorgfältig zu überwachen, damit z.B. die Sulfinylverbindungen nicht in die entsprechenden Thioverbindungen reduziert uierden. Dieses Verfahren eignet sich

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• Iff-

für Ausgangsmaterialien, die einen Alkoxy-, Phenoxy-, -Sulfonyl-, Alkylthio- oder Arylthiosubstituenten enthalten.

Ein zur Verwendung mit alkoxy- oder aryloxysubstituentenhaltigen Verbindungen, jedoch insbesondere mit Alkylthio- und Arylthiov/erbindungen geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung dieser Verbindungen mit Stannochlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -2O⁰C. bis etwa 10Q⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur., für etwa 0,5-6 Stunden. Es sollte überschüssiger Stannochloridreaktionsteilnehmer, gewöhnlich etu/a 5 Gem.-Teile pro Gewichtseinheit der nitrogruppenfaältigen Verbindung, verwendet werden.

Die Umwandlung der Aminogryppe in den Carbalkoxythioureidosubstituenten gemäß den obigen Stufen (3), (7), (11) und (17) kann durch Umsetzung der Aminogruppe mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat, wie Hethoxycarbonylisothiocyanat oder Sthoxycarbonylisothiocyanat, in einem inerten Reaktionsmedium, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, erfolgen. Diese Reaktion wird gewöhhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 0-60⁰C.,' meist etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25-120 Stunden unter Verwendung von überschüssigem Isothiocyanatreaktionsteilnehmer, gewöhnlich in etwa zweifachem Überschuß, durchgeführt.

Die Umwandlung der Alkylthio- oder Arylthiogruppe in die entsprechende SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinylgruppe in die Sulfonylgruppe gemäß der Stufe (4) erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in

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- te -

einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. P-Iethylenchlorid oder Chloroform. Ist die behandelte Verbindung nicht im besonderen Reaktionsmedium löslich, das man zu vertuenden wünscht, dann sollte ein Kolösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, in ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet uierden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von -30⁰C. bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5-6 Stunden. Soll die Alkylthio- oder Phenylthiogruppe in die SuIfinylgruppe umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet, und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion nicht weiter als gewünscht geht. Soll die Alkylthiogruppe in die- Alkylsulfonylgruppe oder die Alkylsulfinylgruppe in die Alkylsulfonylgruppe umgewandelt werden, dann wird ein Überschuß des persäurematerials, z.B. 2 Mol Persäure pro Mol behandelter Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig überwacht zu werden. Wahlweise können diese Umwandlungen auch durch Behandlung mit Perjodat in wässrigem Methanol oder wässrigem Acetonitril bei einer Temperatur zwischen etwa -2O⁰C. bis etwa 5O⁰C. für etwa 0,5-12 Stunden durchgeführt werden.

Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z.B.einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe gemäß den obigen Stufen (5), (10) und (14) kann durch Behandlung der acylaminogruppenhaltigen Verbindung mit einer starken Säure oder starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Salzsäure, in wässrigem Methanol bei etwa 20-100⁰C. für etwa 0,25-24 Stunden durchgeführt werden. Die Wahl ,der starken Säure oder starken Base. hängt von dem Substitugnten in der 4- oder 5-Stellung ab; so muß

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z.B. in Anwesenheit eines Thiocyanatosubstituenten eine starke Säure verwendet u/erden, u/enn dieser Substituent gemährt werden soll. Für die anderen, angegebenen Substituenten u/ird gewöhnlich eine starke Base verwendet; das für einen besonderen Substituenten-oder eine Verbindung notwendige Material kann jedoch durch Routine-Versuche bestimmt werden oder ist aus der Natur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung offensichtlich.

Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z.B. aine Acetamidogruppe, gemäß den Stufen (5¹), (9) und (13) kann zweckmäßig durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid, in einem inerten organischen Reaktionsmedium erfolgen, das die behandelte Verbindung löst oder zu deren Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaktionsmedium umfassen z.B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin, Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei einer derartigen Verwendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem Überschuß, gewöhnlich in einer zum Lösen der behandelten Verbindung ausreichenden Menge, anwesend. Für die obigen Zwecke kann auch die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion angewendet werden. Bei einer solchen Reaktion wird die behandelte Verbindung in einer wässrigen Base gelöst, es wird überschüssiges Essigsäureanhydrid zugefügt und das ausgefällte Produkt abfiltriert. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid in diesen Reaktionen kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsuifonsäure, eingesetzt werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -30⁰C. bis etwa Zimmertempera-

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tür für etwa 0,25-24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5-2 Mol) des Acylierungsmittels.

Die Nitrogruppe der obigen Verbindung E kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat gemäß,obigen Angaben, z«B. Stufe (3), zur entsprechenden 2-Acylamino-i-carbalkoxythioureidobenzolverbindung umgesetzt u/erden kann. Die dminohaltige Verbindung kann auch noch eine Acylamidogruppe enthalten, die in eine Aminogruppe überführbar ist; so entsteht eine 1,2-Diaminoverbindung, die z.B. in Stufe (1?) mit 2 molaren Äquivalenten eines Alkoxycarbonylisothiocyanates zur entsprechenden 1^-Bis-carbalkoxythioureidobenzolverbindung umgesetzt u/erden kann. Die 1,2-Diaminouerbindung kann auch durch Reduzieren der Nitrogruppe von Verbindung I erhalten werden.

Die Monocarbalkoxythioureidobenzolverbindung mit einer Aminogruppe in der 2-Stellung kann mit einem cyclischen Säureanhydrid, uiie Bernsteinsäureanhydrid, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt u/erden, in welchen Y für -NHC(O)(CH₉) COOH-steht. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Zimmertemperatur bis etwa Rübkflußtemperatur des Lösungsmittels für etwa 1-24 Stunden durchgeführt werden.

Die Thiocyanatogruppe in der 4- oder 5-Stellung kann in eine Carbamoylthiogruppe umgewandelt werden, indem man z.B. die Verbindung A in konz. Schwefelsäure bei 0°C. für etwa 12-24 Stunden löst und die Reaktionsmischung dann in Eiswasser abschreckt.- Diese Reaktion ist z.B. auf die Herstellung von i-Amina-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol aus 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (d.h. Verbindung A) anwendbar. Die so hergestellte Carbamoylthiover-

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bindung kann die Nitro- und/oder Aminosubstituenten in ursprünglicher Form unc/oder in andere Substituenten durch die obigen Reaktiönsstufen umgewandelt enthalten und liefert die entsprechenden 4- oder S-Carbamoylthio-i-mono- oder -1,2-bis-carbalkoxythioureidobenzolverbindungen der vorliegenden Erfindung.

Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol verwendet, kann dieses durch Reaktion mit einem Alkylmercaptan oder Arylmercaptan in einem inerten Lösungsmittel, u/ie Dimethylformamid, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, u/ie Natriumhyririd, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in die entsprechende 4-Alkylthio- oder 4-Arylthiouerbindung umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 2O-15O°C. (d.h. bis etwa Rückfluß—temperatur des Lösungsmittels) für etwa 0,5-6 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (1,5-2 Mol) des Mercaptanreaktionsteilnehmers. Das Σ-Αιηίπο-^-οπΙοΓ-Ι-πϋίΓΟ-benzol- oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzolausgangsmaterial kann auch durch Austausch des Chlors durch ein Metallarylsulfinat, wie Natriumphenylsulfinat, in die entsprechende 4-Arylsulfonylverbindung umgewandelt werden. Dieser Austausch erfolgt gewöhnlich in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur etwa zwischen Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des besonderen verwendeten Lösungsmittels für etwa 0,5-6 Stunden unter. Verwendung eines praktisch molaren Verhältnisses von Ausgangsmaterial und Metallsulfinat. Die so erhaltenen Verbindungen können in oben beschriebener Weise zur Bildung der erfindungs-

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gemäßen Hono- oder Bis-carbalkoxythioureidobenzolverbindungen behandelt werden.

Die 2-AIniπo-4-chlαΓ-1-nitΓobenzolausgangsrnateΓialien können nach dem oben beschriebenen Austauschverfahren in die entsprechenden Alkoxy- oder Aryloxyverbindungen umgewandelt werden, luobei die 4-Chloruerbindung mit einem Alkyl- oder Arylmercaptan umgesetzt wird; allerdings wird anstelle des Mercaptanreaktionsteilnehmers ein Alkanol oder Arylalkbhol verwendet, und die Reaktionszeit ist etuias langer, gewöhnlich um etwa 1-24 Stunden.

Bei Verwendung von 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol als Ausgangsmaterial kann der Hydroxysubstituent durch Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Alkylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, in Anwesenheit einer geeigneten organischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat usy. in einen Alkoxysubstituenten umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur des besonderen verwendeten Lösungsmittels für etwa 1-24 Stunden unter Verwendung von etwa 1,5-6 Mol des Alkylhalogenids pro Hol Ausgangsmaterial.

Das i-Acetamido-4-phenoxybenzol kann nach den in D.Chem.Soc, 132, 2361 (1929) oder Monatsh. £7, ³1 (1931) beschriebenen Verfahren in 1-Acetamido-2-nitro-4-phenoxybenzol nitriert werden.

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Die so hergestellten 2-Amino-4-alkoxy-1-nitrobenzol-, 2-Amino-4-aryloxy-1-nitrobenzol-, i-Acetamida^-alkoxy^-nitrobenzol- und 1-Acetamido-2-nitro-4-phenoxybenzoluerbindungen können auch in oben beschriebener Weise zur Bildung der gewünschten 4- oder 5-Alkoxy-, -Aryloxy- oder -Phenoxy-i-möno- oder -1,2-bis-carbalkoxythioureidobenzolverbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt u/erden. 5o kann z.B. die Nitrogruppe des 1-Acetatnido-2-nitro-4-phenoxybenzols in eine Aminagruppe reduziert u/erden, u/orauf die Aminogruppe zur Bildung von 2-Acetamido-5-phenoxy-1-carbalkoxythioureidobenzol in die Carbalkoxythioureidogruppe umgewandelt u/ird.

Die Thiocyanatogruppe eines entsprechenden Ausgangsmaterials (wie 1-Acetamido~2-nitro-4-thiocyanatob8nzol) kann mit einem Alkylthioalkylhalogenid oder einem Alkoxyalkylhalogenid zur Bildung der enrsprechenden Alkylthioalkylthio- oder Älkoxyalkylthioverbindung umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in alkoholischem Medium, wie ' Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 10-50⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25-12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Verhältnisse von Halogenidreaktionsteilnehmer und Thiocyanatoausgangsmaterial durchgeführt werden. Wie bei der durch Stufe (6) dargestellten Reaktion, wenn der Kohlenwasserstoff rest des Halbgenidreaktionsteilnehmers vom Kohlenwasserstoffrest des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise mit Dimethylformamid.

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Die Alkoxyalkoxy- oder Alkylthioalkoxyderivate werden durch Reaktion eines 4(5)-Hydroxybenzolderivates (z.B. 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol) mit dem obigen Alkylthio- oder Alkoxyalkylhalogenidraaktionsteilnehmer hergestellt. Diese Reaktion erfolgt ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, ujie Dimethylformamid oder Aceton, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat usu/., bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis etwa Rückflußtemperatur des besonderen verwendeten Lösungsmittels (z.B. bis etwa 150⁰C.) für etwa 1-24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses des Halogenidreaktionsteilnehrners.

Die Nitrogruppe von Verbindung F oder I kann unter den obigen Bedingungen in eine Aminogruppe reduziert werden und liefert eine 1,2-Diaminoverbindung. Diese Verbindungen können mit einer entsprechenden Menge des Alkoxycarbonylisothiocyanatreaktionsteilnehmers umgesetzt werden und liefern die entsprechenden erfindungsgemäßen 1,2-Bis-carbalkoxythioureidoverbindungen.

Die Verbindung M kann mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat unter den oben genannten Bedingungen zur entsprechenden 1-Carbalkoxythioureidobenzolverbindung mit einer o-Nitrogruppe umgesetzt werden, Die Nitrogruppe kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits in eine Acylaminogruppe umgewandelt werden kann, wobei beide Stufen unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen.

In allen oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden, falls nicht anders angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt und vor ihEr Verwendung als Ausgangsmaterialien in der nächsten Verfahrensstufe gereinigt. Diese Abtrennung und Reinigung kann nach

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jedem geeigneten Verfahren durchgeführt werden. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z.B. die Filtration, Extraktion, das Eindampfen, und typische Reinigungsverfahren sind Kristallisation und Dünnschicht- sowie Kolonnenchromatographie. Die für eine gegebene Stufe optimalen Abtrennungs- und Isalierungsverfahren können durch Routineversuche leicht festgestellt werden.

Besondere erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Wahl eines entsprechenden Ausgangsmaterials aus den oben genannten Verbindungen und Auswahl einer oder mehrerer der oben beschriebenen Stufen zur Bildung der gewünschten Verbindung hergestellt u/erden.

In der obigen Reaktionsfolge, wo ein Carbalkoxythioureidosubstituent zuerst auf dem Benzolkern gebildet wird, wird der Substituent in 1-Stellung gebracht, um mit der oben angegebenen Formel übereinzustimmen. Dies erfordert die gleichzeitige Veränderung der Stellung anderer Substituenten auf den Benzolring. Eine Untersuchung der so hergestellten Mono- oder Bis-carbalkoxythioureidoverbindung und ihres Zwischenproduktvorläufers zeigt jedoch, daß dieselbe relative Stellung aller Substituenten bewahrt blieb.

Erfindungsgemäße Verbindungen mit der obigen Strukturformel sind

1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-n-butoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-thiocy.anatobenzol 1,2-3is-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-isopropylsulfinylbenzol

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1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureidD)-4-n-propylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-η-butylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-phenoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-äthylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbometnoxy-2-thioureido)-4-methoxymethoxybenzol 1,2-B is-(3-carbornet ho xy-2-thiourea d.o)-4-at hoxymet ho xy benzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methoxymethylthiobenzol 1,2-Bis~(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-p-chlorphenoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thiQureido)-4-methylthiomethoxybenzol

1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-/i-(2-hydroxy-2-phenyl)-äthoxyy-benzol

2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-methylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-äthylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy~2~thioureido)-5-n-propylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-n-butylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-benzylthiobenzol und 2-Amino-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol.

Die oben genannten Verbindungen iuerden derzeit besonders bevorzugt, da sie eine wesentliche Wirksamkeit gegen Helminthen zeigen.

Andere, erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:

1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thiaureido)-4-njethylsulfonylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-isopropylthiobenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thiouraido)-4-n-butylsulfonylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-n-amylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-benzylsulfinylbenzol

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•Ιοί ,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-isobutylsulfinylbenzol

1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-nitro-5-phenylsulfinylbsnzol 1,2-Bis-(3-carbomethöxy-2-thioureido)-4-isoarnylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-benzyloxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methoxyäthylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methoxyäthoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-p-methoxyphenoxybenzol 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-phenylsulfinylbenzol 1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-methylthiobenzol 1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-methoxybenzol 1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatobenzol 1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-methylsulfonylbenzol 1-(3-Carbotnethoxy-2-thiour8ido)-2-nitro-4-n-butylthiobenzol 1-(3-Carbornethaxy-2-thioureido)-2-ni.tro-4-phenoxybenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomBthoxy-2-thioureido)-5-methylsulfonylbenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-methylsulfinylbenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-n-butylsulfonylbenzol 2-Amino-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4(5)-phenylsulfinylbenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbom8thoxy-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-n-butylsulfinylbenzol 2-Acetamido-1-(3-carbonä;hoxy-2-thioureido)-5-n-butoxybenzol 2-Acetamido-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol 2-Amino-1-(3~carbam8thoxy-2-thioureido)-4-methylthiobenzol 2-Amino-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4fi-butylthiobenzal 2-Amino-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-roethylthiobenzol

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2-Amino-1-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-methylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbäthoxy-2-thioureido)-4-n-propylsulfonylbenzol
1,2-Bis-(3-carbäthoxy-2-thioureido)-4-n-butylsulfinylbenzol
1_t2-Bis-(3-carbopropQxy-2-thioureido)-4-n-propylsulfinylbenzol 1,2-Bis-(3-carbopropoxy-2-thiaureido)-4-n-butylsulfinylbenzol
1,2-Bis-(3-carbobutoxy-2-thioureido)-4-n~propylsulfinylbenzol
1,2-Bis-(3-carbobutoxy-2-thiour8ido)-4-n-butylsulfinylbenzol
2-Acetamido-1-(3-carbäthox.y-2-thioureido)-4-n-propylsulf inylbenzDl

2-Acetamido-1-(3-carbopropoxy-2-thioureido)-4-n«butylsulfinylbenzol

2-Acetamido-1-(3-carbobutoxy-2-thioureido)-4-n-butylsulfiny!benzol 2-Acetamido-ii-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-allylthiobenzol

2-Ac8tamido-1-(4-carbomethoxy-2-thioureido)-5-/i-(3-chlor-2-hydroxy)-propoxy7-benzol

2-Acetamido^-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-5-(2-hydroxy-2-phenyläthoxy)-benzol

1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-^T-(2-hydroxy-3-tnethoxy)-propoxy7-benzol

2-Amino-1-(3-carbäthoxy-2-thioureida)-4-n-propylsulfinylbenzol 2-Amino-1-(3-carbopropoxy-2-thiaureida)-4-n-propylsulfinylbenzol 2-Amino-1-(3-carbobutoxy-2-thioureido)-4-n-butylsulfinylbenzol 1-(3-Carbäthoxy-2-thiourBido)-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol 1-(3-Carbäthoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-n-butylsulfinylbenzol

1-(3-Carbopropoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol 1-(3-Carbobutoxy-2-thioureido)-2-nitro-4-n-butylsulfinylbenzol

1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-(3-carboxypropion-1-ylamido)-4-n-propyIsulfinylbenzol

1-(3-Carbomathoxy-2-thiour8ido)-2-(3-carboxypropion-1-ylamido)-4-n-butylsulfinylbenzol

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-11-

1_(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-(3-carboxypropion-i-ylamido)-5-n-propypysulfinylbenzol

l-(3-Carbomethoxy-2-thiourBido)-2-(3-carboxypropion-1-ylamido)-5-n-butylsulfinylbenzol

1-(3-Carbomethoxy-2-thiouEBido)-2-(4-carboxybutyr—1-ylamino)-4-n-propylsulfiny!benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-phenoxybenzol 2-Amino-1-(3-methoxybarbanyl-2-thioureido)-5-phenoxybenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thioureido)-4-(4-chlorphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbany1-2-thioureido)-5-(4-chlorphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-(4-fluorphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(4-fluorphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxyearbony1-2-thioureido)-4-(3-fluorphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(3-fluorphenoxy)-benzol

2-Amina-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(4-acetylphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-(4-acetylphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thioureido )-4-^(4-methyls ulf inylphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(4-methy.lsulfinylphenoxy)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thioureido)-4-(3f3henoxyäthoxy)-benzol

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2-Atnino-1-(3-niBthoxycarbonyl-2-thiourBido)-5-(2-phBnoxyäthoxybenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thiDureido)-4-methoxyrnethoxybenzol 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methoxymethoxybenzol 2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-äthoxymethoxybenzol 2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-äthoxymethoxybenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-methylthiomethoxybBnzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-methylthiomethoxybenzol

2-Am'ino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thioureido )-4-methylsulfinylmethoxybenzol 2-Amino-1-(3-methoxycarbony 1-2-thioureido )-5-rnethylsulfinylmethoxybenzol 2-Amino-1-(3-mBthoxycarbony1-2-thioureido)-4-phBnylthiobenzol 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(4-fluorphenylthio)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbQnyl-2-thiourBido)-5-(.4-fluorphenylthio)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-mBthoxymethylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-methoxymethylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-äthoxymethylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-äthoxymethylthiobenzol

2- Amino-1 -(3-rne thoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxyäthylthiobenzol

A09837/1101

2-Amino-1-^-methoxycarbonyl^-thioureidoJ-S-methoxyäthylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-äthoxyäthylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-äthoxy;-äthylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenoxyäthylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenoxyäthylthiobenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-methoxymethylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-niethoxymethylsulFinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxyäthylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methoxyäthylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-äthoxy-methylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2~thioureido)-5-äthoxymethylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-äthoxyäthylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-äthoxyäthylsilfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-phenoxyäthylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-phenoxyäthylsulfinylbenzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulfinylb8nzol 2-Aniino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylsulFin'ylbenzol

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- yf -

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(4-fluorphenylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thiourBido)-5-(4-fluorphenylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2~thiouTeido)-4-(naphth-2-ylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-(naphth-2-ylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxxycarbonyl-2-thioureida)-5-(2,2,2-trifluoräthyIthiο)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthiο)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylsuIfinyl)-benzol

2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(2,2,3,3-1 etrafLuorpropylsulfinyl)-benzol

1-(3-Carbomethoxy-2-thioureido)-2-(5-carboxy\/aler-1-ylamido)-4-n-propylsulfinylbenzol.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

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Beispiel

2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol wurden in 10 ecm Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst, und es wurden 0,38 g Natriumborhydrid bei 20-30⁰C. zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann uiurden 2,4 ecm Benzylbromid zugefügt. Nach weiteren 2 Stunden wurde mit Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol.

2,4 g 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol wurden mit 2,4 g Eisepunlver und 1,2 g Ferrosulfat in einer Mischung aus 60 ecm Wasser und 240 ecm Methanol unter Rückfluß 4 Stunden behandelt. Dann wurde die Mischung filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So erhielt man reines i-Acetamido^-amino^-benzylthiobenzol.

1_f6 g 1-Acetamido-2-amino-4-benzylthiobenzol wurden in 32 ecm AcBton gelöst und mit 2,4 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)'-2-acetamido-5-benzyl thiobenzol.

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid, Butylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopentylbromid, Cyclohexylbromid, 2-Propenylbromid, 2-Butenylbromid, 3-Butenylbromid, 2-Pentenylbrornid, 2-Hexenylbromid, 2-Propinylbramid, 2-3utinylbromid, 3-Butinylbromid, 2-Pentinylbromid oder 2-Hexinylbromid anstelle von Benzylbromid

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die entsprechenden Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Alkenylthio- oder Alkinylthioverbindungen, einschließlich 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthiobenzol, 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-Mthylthiobenzol, 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-n-propylthiobenzul und 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thionreido)-5-n-butylthiobenzol.

Durch Verwendung der anderen, oben hergestellten Verbindungen und durch Ersetzen des Methocycarbonylisothiocyanates durch Äthoxycarbonylisothiocyanat, Propoxycarbonylisothiocyanat oder Butoxycarbonylisothiocyanat erhielt man die entsprechenden Alkylthio-, Cycloalkylthio-, Alkenylthio- oder Alkinylthioverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

S'eispiel 2

5 g i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol und 1,7 ecm n-Propylbromid wurden zu einer Lösung aus 4,8 g Kaliumhydroxid in 70 ecm Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und das reine 1-Amino-2-nitro-4-n-propylthiobenzol abfiltriert.

Einige Tropfen konz. Schwefelsäure wurden zu einer Lösung aus 3,7 g i-Amino^-nitro-A-n-propylthiabenzol in .37 ecm Essigsäureanhydrid zugefügt. Die Mischung wurde 1-2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit einem leichten Natriumacetatüberschuß behandelt und eingedampft. Es wurde Wasser, zugefügt und das i-Acetamido^-nitro-^-n-propylthiobenzol abfiltriert.

Eine Lösung aus 3,0 g i-Acetamido-Z-nitro-A-n-propylthiobenzol in 30 ecm Chloroform wurde auf -15⁰C. abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,5 g 40-/öiger Peressigsäure in 4 ecm Methanol ~~ 409837/1101

-JfT-

behandelt. Nach der Zugabe u/urde die Temperatur lagsam auf 20 C. ansteigen gelassen und die Lösung mit Natriumbisulfatlösung und dann mit Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Das Produkt iuurde durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Behandlung mit'Äther gereinigt und lieferte i-Acetamido^-nitro-^-n-propylsulfinylbenzol.

1,5 g 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol tuurden mit 3 ecm 5N-Natriumhydroxidlösung und ausreichend Methanol zum Lösen behandelt. Nach Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für 15 Minuten murde die Mischung mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert und lieferte i-Amino-^-nitro-^-n-propylsulfinylbenzol.

1,07 g 1-Amino-2-nitro-4-n-pi;apylsulfinylbenzol und 1 g 5-^igem Palladium-auf-Tierkohle in 10 ecm Methanol wurden mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur theoretischen WasserstofFaufnahme behandelt (e_tu/a 1 Stunde). Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-n-propylsulfinylbenzol. Dieses wurde in 20 ecm Aceton mit 2,5 g Methoxycarbonylisgthiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen^uraLunter Vakuum konzentriert. Der Rückstand u/urde mit Äther verrieben "und aus Aceton umkristallisiert und lieferte 1,2-Bis-(3-carbomethoxy-2-thioureido)-4-n-propylsülfinylbenzol.

Wurden anstelle von n-Propylbromid die in Beispiel 1 genannten Alkylhalogenide oder Cycloalkylhalogenide verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Alkylsulfinyl- und Cycloalkylsulfinyl-1,2-bi8-(3-carbon3£thoxy-2-thioureido)-verbindungen, einschließlich

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1,2-Bis-(3-m8thoxycarbony1-2-thioureido)-4-methylsulfinylbenzol, 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-äthylsulfinylbenzol, 1,2-Bis-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-isopropylsulfinylbenzol, und 1,2-Bis-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-n-butylsulfinylbenzol. Wurden anstelle υοη Methoxycarbonylisothiocyanat Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocyanat verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 4(5)-5ulfinyl-1,2-bis-(carbalkoxythioureido)-verbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 3

3 g 1-Amino-4-methylthio-2-nitrobenzol (z.B. hergestellt gemäB der ersten Stufe υοη Beispiel 2) wurden in 20 ecm Essigsäureanhydrid gelöst, es wurden 2.Tropfen konz. Schwefelsäurs zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde Natriumacetat zugegeben und dia Mischung unter Vakuum abgestrippt. Der Ruckstand wurde mit Wasser behandelt und das 1-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol abfiltriert. Es kann aus Methanol umkristallisiert oder direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.

2,26 g 1-Acetamido-4~methylthio-2-nitrobenzol wurden in 2G^- ecm Chloroform gelöst und bei etwa -15°C. bis -1O⁰C. mit 2 g 40-^iger Peressigsäure in 2 ecm Methanol behandelt. Die Mischung wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt, worauf sie mit Kaliumbicarbonatlösung und Natriumbisulfitlösung geaaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt wurde. Der Rückstand lieferte nach Umkristalisation reines i-Acetamido^-methylsulfinyl^-nitrobenzol.

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1,5 g 1-Ac8tamido-4-rnethylsulfinyl-2-nitrobenzol wurden bei 1 at Druck in 15G ecm Methanol in Anwesenheit von 1,5 g 5-^igem Palladium-auf-Tierkohle bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme (etu/a 30 Minuten) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die-Lösung unter Vakuum abgestrippt. Das verbleibende 1-Acetamido-2-amino-4-methylsulfinylbenzol wurde in 2D ecm Aceton gelöst und mit 1,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und der Feststoff abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Fethanol-Chloroform erhielt man reines 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-5-methylsulfinylbenzol.

Durch Verwendung der in der ersten Stufe von Beispiel 2 hergestellten Alkylthio- oder Cycloalkylthioverbindungen anstelle der Methylausgangsverbindung erhielt man die entsprechenden Alkylsulfinyl- und Cycloalkylsulfinylverbindungen.

Wurde der Essigsäureanhydrid durch Propionsäure-, Buttersäure-, l/aleriansäure- ader Capronsäureanhydrid ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3-Alkaxycarbonyl-2-thioureido)-2-acylamino-5-alkylsulfinyl-(oder -S-cycloalkylsulfinylJ-benzolverbindungen.

Beispiel 4_

4,0 g i-Acstamido^-methylthio^-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden -in 40 ecm Chloroform mit M ecm 40-^iger Peressigsäure bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung u/urde 1,5 Stunden stehen gelassen^ das Produkt u/urde abfiltriert und mit Methanol gewaschen und lieferte reines i-Acetarnido-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol.

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4 g i-Acetamido^-methylsulfonyl^-nitrobenzol wurden mit 40 ecm konz. Salzsäure in einem Wasserdampfbad 1 Stunde behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das reine 1-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol abfiltriert.

2 g 1-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol wurden in 20 ecm ' Methanol mit Wasserstoff bei 4 at Druck in Anwesenheit eines Raney-Niekel-Katalysators behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert und lieferte reines 1,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol.

1 g 1,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol wurden in 100 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g 3-Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte reines 1,2-Bis-(3-rnethoxycarbony-2-thioureido)-4-methylsulfonylbenzol.

Durch Verwendung der in der ersten Stufe von Beispiel 2 hergestellten Alkylthio- oder Cycloalkylthioverbindungen anstelle der Methylthioausgangsverbindung erhielt man die entsprechenden Alkyleulfonyl- und Cycloalkylsulfonylverbindungen.

Beispiel 5

6 g i-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol wurden in einer Mischung aus 30 ecm konz. Salzsäure und 30 ecm Methanol suspendiert und die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt abfiltriert und lieferte i-Amino^-nitro^-thiocyanatobenzol.

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4 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzDl wurden in 12 ecm konz. Salzsäure suspendiert und auf etwa -4O⁰C. abgekühlt.. Es wurde eine Lösung aus 24 g Stannochlorid in 12 ecm konz. Salzsäure zugefügt. Die Mischung wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und das Produkt nach 20 Minuten abfiltriert und mit 24 ecm 6N-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumbicarbonat behandelt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der Chloroformextrakte und Umkristallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol.

2,6 g 1 ^-Diamino^-thiocyanatobenzol in 48 ecm Aceton wurden über Nacht mit 8 g f-iethoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines 1,2-3is-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-thiocyanatobenzol.

Wurden anstelle von Methoxycarbonylisothiocyanat Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonylisothiocyanat verwendet, dann erhielt man entsprechend 1,2-3is-(3-äthoxycarbonyl-2-thiouraido)-4-thiocyanatobenzol, 1,2-Bis-(3-propoxycarbonyl-2-thioureido)-4-thiocyanatobenzol und 1,2-Bis-(3-butoxycarbonyl-2-thioureido)-4-thiocyanatobenzol.

Beispiel 6

2,0 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Aceton wurden mit 3,0 g Methoxycarbonylisothioeyanat bei Zimmertemperatur 9 Tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Aceton umkristallisiert; so er-

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hielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatobenzol.

Durch Verwendung uon Äthoxy-, Propoxy- und Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methocycarbonylisothiocyanates erhielt man entsprechend 1-(3-Äthoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, 1-(4-Propoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 1-(3-Butoxycarbonyl-2-thioureido)~2-nitr3~ 4-thiocyanatobenzol.

1 g der im obigen Beispiel hergestellten Methocycarbony-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonyluerbindungen wurde mit 2,4 g Eisenpuluer und 1,2 g Ferrosulfat in einer Mischung aus 60 ecm Wasser und 240 ecm Methanol unter Rückfluß 4 Stunden behandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand umkristallisiert; so erhielt man die entsprechenden 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-thiocyanatobenzolderiuate. Zu einer Lösung uon 1 g jedes dieser 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-thiocyanatobenzolderiuate in 5 ecm Essigsäureanhydrid wurden einige Tropfen konz. Schtuefelsäure zugefügt, die Mischung 1-2 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und mit einem leichten Matriumacetatüberschuß behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und die entsprechenden 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-acetamido-4-thiocyanatobenzolderiuate abfiltriert.

Durch Verwendung v/on Propion-, Butter-, Valerian- oder Capronsäureanhydrid anstelle des Essigsäureanhydrids erhielt man die entsprechenden 1-(3-Alkoxycarbony1-2-thioureido)-2-acylamino-4-thiocyanatobenzoIuerbindungen.

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0,5 g der oben hergestellten 1-(4-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-thj.ocyanatobenzolverbindungen wurden mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid in 30 ecm Tetrahydrofuran 6 Stunden bei Rückfluß behandelt. Das Produkt wurde von der konzentrierten Mischung abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation die entsprechenden 1-(4-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamido-4-thiocyanatobenzolderivate.

Beispiel 7

4 g 1-Acetamido-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 2) wurden mit 8 ecm 5N MaOFi in einem Wasserdampfbad 30 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Das 1-Amino-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol war für die nächste Stufe rein genug, kann jedoch gegebenenfalls aus Benzol umkristalliaert werden. Das 1-Amino-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol in 200 ecm Aceton wurde mit 4 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur einige Tage (d.h. bis kein Ausgangsmaterials mehr anwesend war) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und lieferte reines 1-(3-Methoxycarbonyl-2~ thioureido)-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol.

1,5 g 1-(3-Methoxycärbonyl-2-thiaureido)-4-methylsulfinyl-2-nitrobenzol wurde in einer siedenden Mischung aus 240 ecm Methanol und 60 ecm Wasser mit 1,5 g Eisenpulver und 0,75 g Ferrosulfat 3 Stunden behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf ein kleines Uölumen konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der weiße Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol umkri&tallisiert und lieferte reines 2-Amino-4-methylsulfinyl-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol. .

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- -IS

Wurden in diesem Beispiel anstelle des Methylsulfinylausgangsa materials die i-Acetamido-Z-nitro^-alkylsulfinyl- oder-4-cyclosulfinylverbindungen von Beispiel 2 verwendet, dann erhielt man das entsprechende1-(Methoxy-carbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-alkylsulfiny!benzol, 1-(Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro~4-cycIo alkylsulfinylbenzol, 1-(Methoxy-carbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-alkylsulfinylbenzal und 1-(Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-cycloalkylsulfinylbenzol.

Wurden in diesem Beispiel anstelle des Methocycarbonylisothiocyanates Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocanat verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 4-Alkylsulfinyl- oder 4-Cycloalkylsulfinyl-1-(3-alkaxycarbony-2-thioureido)-verb indungen, in u/elchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 8__

2,37 g 1-Acetamido-2-nitΓO-4-thiocyaπatobenzol in 10 ecm Dimethylformamid wurden un.ter Stickstoff bsi 20-30°C. mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde bei 20-30⁰C; wurden 1,5 ecm Chlormethylmethyläther zugefügt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt, das Rohprodukt wurde abfiltirert und aus Cyclohexan umkristallisiert und lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylthiobenzol.

1,4 g i-Acetamido^-nitra^-methoxymethylthiobenzol wurden auf einem Wasserdampfbad 15 Minuten mit 3 ecm 5N-Natriumhydroxid und 6 ecm Methanol behandelt. Dia Mischung wurde konzentriert, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte getrocknet und abgestrippt; so erhielt man 1-Amino-2-nitra-4-methoxymethylthiobenzol als roten Feststoff.

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1,2 g 1-Amino-2-nitro-4-niBthoxymethylthiobenzol u/urden in 80 ecm Methanol und 20 ecm Wasser bei Rückfluß mit 2,4 g Eisenpulver und 0,6 g Ferrosulfat reduziert. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisert; so

reines
erhielt man/1 ^-Diamino-^-methoxymethylthiobenzol.

0,6 g 1,2-Diamino-4-methoxymethylthiobenzol uiurden in 10 ecm Aceton gelöst und über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben und aus Benzol umkristallisiert; so erhielt man reines 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethylthiobenzol.

Wurde anstelle des Chlormethylmethyläthers in diesem Beispiel der Chloräthylmethyläther, Chlorpropylmethyläther, Chlorbutylmethyläther, Chlormethyläthyläther, Chmormethylpropyläther, Chlormethylbutylather, Methylthiomethylchlorid, Methylthioäthylchlorid, Methylthiopropy!chlorid, Methylthiobutylohlorid, Äthylthiomethylchlorid, Propylthiomethylchlorid, Butylthiomethylchlorid und Athylthioäthylchlorid verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1 , 2-Diamino-4-alkoxyalkylthiQbenzol-, 1,2-Diamino-4-alkylthioalkylthiobenzol-, 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkoxyalkylthiobenzol- und 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkylthioalkylthiobenzolverbindungen. Durch Umsetzung der so hergestellten 1^-Diamino-^-alkoxyalkylthiobenzol- oder 1,2-Diamino-4-alkylthioalkylthiobenzolverbindungen mit Äthoxy-, Prop-OXy-und Butoxycarbonylisothiocyanat erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thiourBido)-4-alkoxyalkylthiobeazolverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

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Beispiel 9_

3 g 1-Acetamido-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 1) wurden durch Behandlung mit 6 ecm 5N TJaOH und 6 ecm Äthanol auf einem Wasserdampfbad für eine Stunde hydrolysiert. Die Mischung wurde konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man i-Ämino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol als rotes Öl.

2,5 g 1-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (auch gemäß Beispiel 2 hergestellt) wurden in 25 ecm Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur mit 3 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man reines 4-n-Butylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol.

Wurden anstelle des 4-n-Butylthioausgamgsmaterials in diesem Beispiel die anderen, gemäß Beispiel 1 hergestellten 1-Acetamido-2~ nitro-4-alkylthio- oder -4-cycloalkylthiobenzolverbindungen verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3-Methoxycarbon-2-thioureido)-2-nitro-4-alkylthio- oder -4-cycloalkylthiobenzolverbindungen.

Wurde Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocyanat mit einer der in diesem Beispiel hergestellten Alkylthio- oder Cycloalkylthioverbindungen umgesetzt, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-alkylthio- oder -4-cycloalkylthiobenzolverbindungen, in welchen R für Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

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- MT -

2,5 g 4-n-Butylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido}-2-nitrobenzol wurden mit 2,5 g Eisenpulver und 1,25 g Ferrosulfat in einer zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 200 ecm «Methanol und ecm Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung filtriert, konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt uiurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert und lieferte reines 2-Amino-4-n-butylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thiorureido)-benzol.

Durch Verwendung der oben hergestellten 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkyl- oder -cycloalkyl-thio-2-nitrobenzoluerbindungen als Ausgangsmaterial erhielt man die entsprechenden 2-Aminoderivate derselben.

0,7 g 2-Amino-4-n-butylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden in 20 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 ecm Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert und lieferte reines 2-Acetamido-4-n-butylthio-1-(3-methoxycar.bonyl-2-thioureido)-benzol.

Durch Verwendung der oben hergestellten 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thiouzeido)-4-alkyl- oder -cycloalkyl-thio-2-aminobenzolverbindungen als Ausgangsmaterial erhielt man die entsprechenden 1-Acetamidoderivate derselben.

Durch Verwendung von Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylchlorid anstelle des Acetylchlorids erhielt man die entsprechenden Acylaminoderivate der verwendeten 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-alkyl- oder -cycloalkyl-thiobenzolreaktionsteilnehmer.

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•V·

Beispiel 1O_

5,85 g i-Amino-Z-nitro-^-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff bei 20-3Q⁰C. mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1,5 Stunden wurden'5 ecm Propargylbromid' zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden bai ,20-30⁰C. gerührt, mit Wasser verdünnt und das Produkt als roter Feststoff durch Extrakion in Chloroform isoliert; so erhielt man i-AiTiino-2-nitro-4-propargylthiobenzol.

4,8 g i-Amino^-nitro-^-propargylthiobenzol in 1,4 ecm konz. Salzsäure wurden mit einer Lösung aus 24 g Stannochlorid in 14 ecm konz. Salszäure bei Zimmertemperatur behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt, die Mischung filtriert und der Chloroform-extrakt getrocknet und eingedampft; er hinterließ 1,2-Diamino-4-propargylthiobenzol als farbloses Öl.

4 g 1,2-Diamino-4-propargylthiobenzol in 40 ecm Aceton wurden mit 10 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt, die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur belassen,unter Uakuum abgestrippt und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-propargylthiobenzol.

Durch Verwendung von i-Chlor-2-propen, i-Chlor-2-buten, 1-Chlor-3-buten, i-Chlor-2-hexen, 1-Chlor-2-butin, i-Chlor-3-butin, i-Chlor-2-hexin anstelle von Propargylbromid erhielt man die entsprechenden 1 ^-Diamino^-alkenylthiobenzol-, 1,2-Diamino-4-alkinylthiobenzol-, 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-

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alkenylthiobenzol- und 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkinylthiobenzolverbindungen. Durch Umsetzung der so hergestellten Diaminoverbindungen mit Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkenylthiobenzol- und 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)-4-alkinylthiobenzolverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel Y\_

Eine Mischung aus 2 g Natriumhydroxid, 2,4 g Methylmercaptan und 20 ecm Dimethylformamid u/urde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es ujurden 3,0 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zugefügt und die Mischung 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol reines 2-Amino-4-ιnεthylthio-1-πitΓobenzol.

1,5 g 2-Amino-4-methylthio-1-nitrobenzol in 30 ecm Aceton u/urden mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiojcyanat behandelt. Nach 5 Tagen ujurdä die Mischung unter Uakuum abgestrippt und der Rückstand mit Methanol verrieben; so erhielt man 1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methyIthio-2-nitrobenzol.

1,2g 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthio-2-nitrobenzol wurden 1 Stunde mit 1,2 g Eisenpulver in 240 ecm Methanol und 2,4 ecm Essigsäure zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert j so erhielt man Eines 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthio-2-aminobenzol.

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Durch Verwendung von Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hsxyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, p-Chlopphenyl- und Benzylmercaptan anstelle von Hethylmercaptan in diesem Beispiel erhielt man die entsprechenden 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-5-alkylthio-,-5-cycloalkylthio-, -5-phenylthio-, -5-(p-chlorphenylthio)- und 5-benzylthiobenzolverbindungen und die entsprechenden 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-5-alkylthio-, -5-cycloalkylthio-, -5-phenylthio-, -5-(p-chlorphenylthio)- und -5-benzylthiobenzolverbindungen. Durch Verwendung von Äthoxy-, Propoxy-. oder Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle von Methoxycarbonylisothiocyanat erhielt man die entsprechenden 1-(3-Alkoxy-carbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder ^-amino-S-alkylthio- oder-5-cycloalkylthio- oder -5-arylthio- oder -5-benzylthio-benzolverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel YZ

2,53 g 57-?ai§es Mairiumhydrid in Ölsuspension in 20 ecm Dimethylformamid wurden mit 6,2 ecm Thiophenol unter Stickstoff behandelt. Es wurden 5,0 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zugefügt und die Mischung 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser uiurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Mach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol.

1,8 g 2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol wurden mit 2 g Eisenpulver und 1 g Ferrosulfat in einer zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser 6 Stunden behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das 1 ,Z-Diamino^-phenylthiobenzol als Gumisoliert.

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1,6 g 1,2-Diamino-4-phenylthiobenzol wurden in 30 ecm Aceton gelöst und mit 4 g Methoxycarbonylisothiocyanat über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung u/urde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man reines 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol.

Durch Verwendung von Äthoxy-, Propoxy- und Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man entsprechend *\₃ 2-Bis-(3-äthoxycarbonyl-2-thioureida)-4-phenylthiobenzol, 1,2-Bis-(3-propoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol und 1,2-Bis-(3-butoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol.

Wurde anstelle des Thiophenols p-Chlorphenylmercaptan oder Benzyl-

veru/endet,
mercaptan/ dann erhielt man 1,2-3is-(3-meth'oxycarbonyl-2-thioureido)-4-(p-chlorphenylthio)-benzol und 1,2-Bis-(3-methoxycarbcnyl-2-thioureido)-4-benzylthiobenzol.

Beispiel 12

3,0 g 2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden in 40 ecm Essigsäureanhydrid gelöst, und es uiurden 2 Tropfen Schiuefelsäure zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit wenig Natriumacetat neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. ZUm Rückstand u/urde Wasser zugefügt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Acetamido-4-phenylthio-1-nitrobenzol.

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- ' Vb -

3,5 g Z-Acetamido^-phenylthio-i-nitrobenzol wurden in 35 ecm Chloroform gelöst und bei -25⁰C. bis -2O⁰C. mit 2,5 g 40-^iger Peressigsäure in 5 ecm Methanol behandelt. Die Reaktionsmischung wurde sich langsam auf 20-25⁰C. erwärmen gelassen, 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mit Natriumbisulfitlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels eihtelt man 2-Acetamido-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol als Gum, der mit 20 ecm Methanol und 10 ecm 5N-wässrigem Natriumhydroxid bei 20-25⁰C. eine Stunde behandelt wurde. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man reines 2-Amino-1-nitro-4-phenylsulfinylbenzol.

2,7 g 2-Amino-1-nitro-4-phenylsulfinylbenzol wurden in 270 ecm Methanol in-Anwesenheit °v/on 2,7 g 5-Tbigern Palladium-auf-Tierkohle bei 1 at Druck bis zum theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der .Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentirert. Nach Verreiben des Rückstandes in hei(3em> Benzol erhielt man reines 1 ^-Diamino^-phenylsulfinylbenzol.

2,1 g 1,Z-Diamino^-phenylsulfinylbenzol in 150 ecm Aceton wurden mit 6 g Methoxycarbonylisothiocyanat über Nacht bei 20-25⁰C. behandelt. Die Reaktionsmischung wurde äbgestrippt und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulfinylbenzol.

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Durch Verwendung von Athoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulfinylverbindungen, in welchen R für Äthyl, Prapyl oder Butyl steht.

Beispiel 1Λ

einer

1,26 g/57-;aigep Natriumhydrid-in-Ölsuspension in 20 ecm Dimethylformamid wurden mit 3,9 g p-Chlorphenol behandelt. Nachdem die Mischung homogen wurde, wurden 2,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zugefügt und die Mischung 5 Stunden auf 130-135⁰C₀ erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Filtrieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-(4-chlor>phenoxy)-1-nitrobenzol.

1,2 g 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy)-1-nitrobenzol in 3 ecm konz. Salzsäure wurden mit einer Lösung aus 6 g Stannochlorid in 3 ecm konz. Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad kurz erhitzt (etwa 10 Minuten), abgekühlt und mit Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wurde von der filtrierten Mischung entfernt, getrocknet und eingedampft. Das 1,2-Diamino-4-(4-chlorphenoxy)-benzol wurde als Gum isoliert.

1 g 1,2-Diamino-4-(4-chlorphenoxy)-benzol in 20 ecm Aceton wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentrier», und der Rückstand mit Methanol verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioure-ido)-4-(3-chlorphenoxy)-benzol.

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Durch Verwendung von p-Metboxyphenol, p-Fluorphenol, m-Fluorphenol, p-Acetylphenol, p-Methylsulfinylphenol und p-Hydroxytoluol anstelle von p-Chlorphenol erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-

bzw. -3-(3-meth oxy carbonyl- 2- thioureido) -4- (4-/6ubs tit uiertan-phenoxy )-benzolverbindungen. Durch Verwendung von Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(Α-substituierten-phenoxy)-benzoIverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 1_5

3,92 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitΓobenzol, 5,8 g Chlormethylmethylsulfid und 8,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden über Nacht unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, zur Trockne eingedampft, es wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert;' so erhielt man i-Acetamido^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol als orangefarbenen Gum.

1,8 g 1-Acetamido-4-methylthiomethoxy-2-hitrobenzol wurden mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf einem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiat; so erhielt man 1-Amino-4-methylthiomethoxy-2-nltrobenzol als rotes Öl.

1,5 g 1-Amino-4-methylthiomethoxy-2-nitrabenzol wurden in 100 ecm Methanol mit 1,5 g Eisenpulver und 1 ecm Essigsäure unter Rückfluß behandelt, worauf nach einer Stunde weitere .1 ecm Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt wurden. Nach einer Stunde wurde die Mischung zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, unter Stickstoff filtriert, über Magnesium-

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- aar --kl-

sulfat und Tierkohle getrocknet, nochmals filtriert und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 1,2-Diamino-4-methylthiomethoxybenzol als dunkles viskoses Gl.

Das oben hergestellte 1 ^-Diamino-^-methylthiomethoxybenzol wurde in 60 ecm Aceton gelöst und über Nacht mit 6 g Hethoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit 5GO ecm Wasser verrührt und der braune Feststoff abfiltriert. Der Rückstand wurde mit 250 ecm Dichlormethan extrahiert^ filtriert, mit Tierkohle behandelt und erneut aus Dichlotfmethan-Benzol umkristallisiert; so erhielt man 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methylthiomethoxybenzol.

Durch Verwendung von Chloräthylmethylsulfid, Chlorpropylmethylsulfid, Chlorbutylmethylsulfid, Chlormethyläthylsulfid, Chlormethylpropylsulfid, Chlormethylbutylsulfid, Methylthiomethylchlorid, Methylthioäthylchlorid, Methylthiopropylchlorid, Methylthiobutylchlorid, Äthylthiomethylchlorid, Propylthiomethylchlorid, Butylthiomethylchlorid und Äthylthioäthylchlorid anstelle des Chlormethylmethylsulfids in diesem Beispiel erhielt man die entsprechenden 1 ^-Diamino-^-alkylthio-alkoxybenzol- und 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thiotireido)-4-alkylthioalkoxybenzolverbmdungen. Durch Umsetzung der so hergestellten 1,2-Diamino-4-alkylthioalkoxybenzolverbindungen mit Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyisathiocyanat anstelle des Methocarbonylisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(alkoxycarbonyl-2-thiouraido)-4-alkylthioalkoxybenzolverbindüngen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

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Beispiel .16
0,7 g 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 11) murder» in 20 ecm Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 ecm Acetylchlorid behandelt. Die Mischung wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanpl umkristallisiert; so erhielt man 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol.

Durch Verwendung von Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Caproylchlorid anstelle des Acetylchlorids erhielt man die entsprechenden 2-Acylaminoderivate des 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylthiobenzols.

Durch Verwendung von 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(p-chlorphenylthio)-benzol (hergestellt ähnlich wie in Beispiel 11 beschrieben) und Acetylchlorid erhielt man 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(p-chlorphenylthio)-benzol.

Beispiel 17

1,0 g 2-Amino-4-methylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol (hergestellt gemäß Beispiel' 9) in 30 ecm Tetrahydrofuran wurde mit 1 g Bersteinsaureanhydrid bei Rückfluß 6 Stunden behandelt. Das Produkt u/urde von der konzentrierten Mischung abfiltiert und lieferte nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aceton 2-Succinamido-4-methylthio-1-(3-mBthoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol.

Wurden in diesem Beispiel anstelle des 4-Methylthioreaktionsteilnehmers das gemäß Beispiel 11 hergestellte 2-Amina-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(p-chlorphenylthio)-benzol, die in Beispiel 9 hergestellten 2-Amino-4-alkylthio- oder -4-cyclHlkyl-

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thioverbindungen, die in Beispiel 24 hergestellten 2-Amino-4-alkenylthio- oder -4-alkinylthio-verbindungen, die in Beispiel 11 hergestellte 2-Amino-5-phenylthioverbindung oder die in Beispiel 1 hergestellte 2-Amino-4-benzylthioverbindung verwandet, dann erhielt man die entsprechenden 2-Succinamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4(5)-substituierten-thioverbindungen.

Beispiel 1_8

5 g 1-Acetarnido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 2,B ecm n-Butylbromid wurden zu einer LösLfng aus 4,8 g Kaliumhydroxid in 70 ecm n-Butanol zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gekassen, mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol durch Extraktion mit Chloroform isoliert.

4 g 1-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol u/urden in 12 ecm konz. Salzsäure mit einer Lösung aus 24 g Stannochlorid in 12 ecm konz. Salzsäure behandelt, die Mischung 10 Minuten auf dem Wasserdampfbad gehalten, abgekühlt und das gumartige Produkt mit 12 ecm 6N-Salzsäure geu/aschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid behandelt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der Extrakte und Umkristallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man 1,2-Diamino-4-n-butylthiobenzol.

1,5 g 1,2-Diamino-4-n-butylthiobenzol in 30 ecm Aceton wurden über Nacht mit 4,5 g [iethoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert. So erhielt man 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol.

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Durch Verwendung von Athoxy-, Propoxy- und Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)~4-nbutylthiobenzolderivate, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

In ähnlicher Weise oder gemäß Beispiel 10 erhielt man durch Verwendung von Methyljodid, Äthyljodid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopentylbromid oder Cyclo-

hexylbromid anstelle von n-Butylbromid die entsprechenden 4-Alkylthio- oder 4-Cycloalkylthioverbindungen, in welchen R für Methyl steht.

Durch Verwendung der oben hergestellten 1,2-Diamino\/erbindungen und Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyc'arbonylisothiocyanat anstelle von Methoxycarbonylisothiocaanat erhielt man die entsprechenden 4-Alkylthio- oder-A-Cycloalkylthioverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 19

2 g 2-Acetamido-1-nitro-4-phenylsulfinylbenzol (hergestellt gemäß Beispiel 13) wurden 4 Stunden in" einer zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behanaelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-1-amino-4-phenylsuIfinylbenzol.

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1 g 2-AcBtamido-1-amino-4-phenylsulfinylbenzol in 30 ecm Aceton wurde über Nacht mit 2 g Methoxycarbanylisothiocyanat behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulfinylbenzol.

Durch Verwendung von Propion-, Butter-, l/aJsrian-, oder Capronsäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid in der ersten Stufe von Beispiel 13 erhielt man die entsprechenden 2-Acylaminoderi-.vate von 1 - (3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulf inylben>zol.

Wurde das oben verwendete 2-Acetasiido-1-nitro-4-phenylthiobenzol durch das in Beispiel 1 hergestellte i-Apetamido^-nitro^-benzylthiobenzol ersetzt, dann erhielt man 1-(3-f^Jlethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-acetamido-5-benzylsulfinylbenzol.

Wurde das in Beispiel 12 hergestellte 2-Amino-1-nitro-4-(p-chlorphenylthio)-benzol anstelle des obigen 2-Amino-1-nitro-4-phenylthiobenzols verwendet, dann erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-acetamido-5-(p-chlorphenylsulfinyl)-benzol. Beispiel 2£

2 g i-Acetamido^-nitro^-prDpargylthiabenzal (hergestellt ge^äß Beispiel i) u/urden gemäß dem dritten Absatz von Beispiel 2 zu 1-Acetamido-2-nitro-4-propargylsulfinylbenzol umgesetzt.

2 g 1-Acetamido-2-nitro-4-propargylsulfinylbenzol u/urden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat 3 Stunden behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das

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Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1-Acetamido-2-amino-4-propargylsülfinylbenzol.

1 g 1-Acetamido-2-amino-4-propargylsulfinylbenzol in 30 ecm Acet-Aceton wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-propargylsulfinylbenzol.

Durch Verwendung der in Beispiel 1 hergestellten 1-Acetamido-2-nitro-4-alkenyl- oder -alkinyl-thiobenzolverbindungen anstelle des obigen 1-Acetamido-2-nitro-4-propargylihiobenzols erhielt man die entsprechenden 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-alkenyl- oder -alkinylsulfinylbenzole.

Durch Verwendung der oben hergestellten 1-Acetamido-2-amino-4-sulf inylv/erbi ndungen und Ersetzen des Kethoxycarbonylisothiocyanates durch Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxycarbonyisothiocyanates erhielt man die entsprechenden 2-Acetamido-1-(3-alkoxycarbonyl-2-thioureido)-5-alkenyl- oder -alkinylsulfinylbenzole, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 7Λ_

10 g 1-Amino-5-phenylthio-2-nitrobenzol in 100 ecm Essigsäureanhydrid wurden mit 0,25 ecm konz. Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 20-25⁰C. gehalten, mit Natriumacetat neutralisiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.

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Das erhaltene i-Acetamido-S-phenylthio^-nitrobenzol u/urde in ecm Chloroform gelöst und bei -3O⁰C. mit einer Lösung aus Peressigsäure (1 Äquivalent) in 10 ecm Methanol behandelt. Die Lösung u/urde langsam auf 20-25⁰C. erwärmt und 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann nacheinander mit einer Lösung aus Natriumbisulfit und Natriumcarbonat gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Gum, der mit einer Mischung aus 30 ecm 5N-rJatriumhydroxid und 60 ecm Methanol bei 20-25⁰C. für eine Stunde behandelt luurde. Nach Verdünnung ~mit Wasser und Filtrieren des Produktes erhielt man 1-Amino-5-phenylsulfinyl-2-nitrobenzol, das durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde.

Eine Suspension aus 5,2 g 1-Amino-5-phenylsuIfinyl-2-nitrobenzol in 50 ecm Aceton wurde bei 20-25⁰C. mit einer Lösung aus 100 ecm Methoxycarbonylisothiocyanat ( hergestellt aus jeweils 0,125 Hol Kaliumthiocyanat und Methylchlorformiat) in Aceton behandelt. Nach einigen Tagen wurde das Lösungsmittel unter Uakuum abgestrippt und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol-Chloroform erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylsulfinyl-2-nitrobenzol.

2,0 g der obigen Nitrouerbindung wurden in einer warmen Mischung aus 200 ecm Methanol und 100 ecm Wasser gelöst, worauf 10 g ⁿ Matriumhydrosulfit zugefügt wurden. Nach 10 Minuten unter Rückfluß wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rück-

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Standes aus "Äthanol erhielt man 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylsulfinyl-2-aminobenzol.

Durch Verwendung von 1-Amino-5-(4-chlorphenylthio)-2-nitrobenzol, 1-Amino-5-benzylthio-2-πitΓobenzol, 1-Amino-5-(4-fluorphenylthio)-2-nitrobenzol, 1-Amino-5-(naphth-2-ylthio)-2-nitrobenzol (hergestellt ähnlich wie in Beispiel 12) anstelle des 1-Amino-5-phenylthio-2-nitrobenzols erhielt man 1~(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(4-chlorphenylsulfinyl)-2-amino- oder -nitrobenzol, 1 __ (3-Rethoxycarbony1-2-thioureido)-5-benzylsulfiny1-2-amino- oder -nitrobenzol, 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-5-(4-fluorphenylsulfinyl)-2-amino- oder -nitrobenzol bzw. 1-(3-Methoxycarbonyl)-2-thioureido)-5-(4-naphth-2-ylsulfinyl)-2-amino- oder -nitrobenzol.

Durch Behandlung der obigen hergestellten 2-Aminoverbindungen gemäß dem vierten Absatz von Beispiel 13 erhielt man die entsprechenden 1,2-Bis-(3-methoxycaΓbonyl-2-thiαuΓeido)-4(5)-substituierten-benzolverbindungen einschließlich 1,2-3is-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4(5)-phenylsulfinylbenzol.

Beispiel 22_

3,0 g 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-en-1-yl-thio)-benzol (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 30 ecm Chloroform wurden auf -15⁰C. abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,5 g 40-?oiger Peressigsäure in 4 ecm Methanol behandelt. Nach der Zugabe ujurde die Temperatur langsam auf 20 C, ansteigen gelassen, worauf die Lösung mit Natriumbisulfitlösung und dann mit Natriunnbicarbonatlösung gewaschen wurde. Das Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und gereinigt und lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol.

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Letzteres wurde mit 20 ecm Methanol und 10 ecm 5N-u/ässrigem Natriumhydroxid 1 Stunde bei 20-25⁰C. behandelt. Die Mischung u/urde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation erhielt man 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol.

2 g 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol u/urden 4 Stunden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in ztuei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,2-Diamino-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol.

0,6 g 1,2-Diamino-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol in 30 ecm wurden über Nacht bei Zimmertemperatur mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Lösung u/urde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol.

Durch Verwendung von 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylthio)-benzol anstelle des 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-en-ylthio)-benzols in diesem Beispiel erhielt man 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thio-ureido)-4-(prop-2-in-1-ylsulfinyl)-benzol.

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Beispiel 23_

1,5 g 1-Amino-2-nitro-4-<(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol oder 1-Arnino-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylsuLfinyl) -benzol (hergestellt gemäß Beispiel 22) in 200 ecm Aceton wurden mit 4 g Methoxycarbonylisot-hiocyanat bei Zimmertemperatur einige TagB (d.h. bis kein Ausgangsmaterial mehr anwesend mar) behandelt. Die Mischung uiurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben; er lieferte 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol oder 1-(3-Fiethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylsulfinyl)-benzol.

1,5 g der oben hergestellten Verbindungen wurden 4 Stunden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser und 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen j nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-benzol bzw. . 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-(prop-2-in-1-ylsulfinyl)-benzol.

Beispiel 24

Die in den Beispielen 9-11, 16-18 oder den folgenden Beispiel 25 hergestellten Alkylthioverbindungen wurden mit 2 (oder mehr) Mol Peressigsäure bei Zimmertemperatur 2 Stunden behandelt und lieferten die entsprechenden Sulfonylderivate. Die in Beispiel 2, 3, 7 und 2o sowie 22 und 23 hergestellten Alkylsulfinylverbindungen können wahlweise in ähnlicher Weise auch zur Bildung der entsprechenden Alkylsulfonylderivate behandelt werden.

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- 5β -

Beispiel 25 · *

2 g 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol wurden mit 20 ecm Methanol und 10 ecm 5N-wässrigem Natriumhydroxid bei
20-25⁰C. eine Stunde lang behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Wach Umkristallisation aus Benzol erhielt man 1-Amino-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol. Diese Verbindung wurde in 200 ecm Aceton mit 4 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur einige Tage (d.h* bis kein «usgangsmaterial mehr anwesend war) behandelt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und lieferte 1-(3-Methoxycarbony-2-thioureido)-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol.

1,5g 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol wurden 4 Stunden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in
zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Wach Abdampfen
des Lösungsmittels erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol.

Wurde in diesem Beispiel anstelle von 1-Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-en-1-ylthio)-benzol 1~Acetamido-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylthio)-benzol verwendet, dann erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-(prop-2-in-1-ylthio)-benzol und 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(prop-2-in-1-ylthia)-benzol.

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Beispiel 2jS

1 g i-Amino^-nitro^-methoxymethylthiobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 8) in 50 ecm Aceton wurde mit 3 g Methoxycarbonylisothioeyanat bei Zimmertemperatur einige Tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Aceton umkristallisiert -_r so erhielt man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-methoxymethylthiobenzol; dieses wurde 4 Stunden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und. 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft; so erhielt man 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethylthiobenzol.

1,5 g 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylthiobenzol (hergestellt gemäß Beispiel a) wurden 4 Stunden in einer rückfließenden Mir* achung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man i-Acetamido-^-amino^-methoxymethylthiobenzol.

1,0 g i-Acetamido^-amino^-methoxymethylthiobenzol in 30 ecm Aceton wurden über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisationerhielt man 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-· methoxymethylthiobenzol.

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Das oben hergestellte 2-Amino-1-(3-methoxycarbony-2-thioureido)-4-methoxymethylthiobenzol wurde gemäß de» ersten Absatz von Beispiel 17 behandelt und lieferte 1-(3-l^w!ethoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethylthio-2-succinamido-benzol.

Durch Verwendung von 2,2,2-Trifluor-i-jodäthan, 2,2,3,3-Tetrafluor-1-jodpropan, Chlormethyläthyläther, ChloräthylphenylMther oder Chlormethylmethyläther anstelle des Chlormethylmethyläthers im ersten Absatz von Beispiel 8 und durch Verwendung der in Beispiel 8 hergestellten 1-Amino- oder -Acetamido->2-nitroverbindungen im Verfahren dieses 3eispiels mit luahlu/eisem Erhitzen während der Alkyiierungsstufe erhielt man die folgenden Verbindungen: 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino- oder -acetamido- oder -succinamido-4-(2,2,2-trifluoräthylthio)-benzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino- oder -acetamido- oder -suecinamido-4-(2,2,3,3,tetrafluorpropylthiο)-benzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino- oder -acetamido- oder -succinamido-4-äthoxymethylthiobenzol, 1 -(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino- oder -acetamido- oder -succinamido-4-phenoxyäthylthiobenzol und 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino- oder -acetamido- oder -succinamido-4-methoxymethylthiobenzol.

Beispiel 27

2 g 1-Acetamido- oder 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol u/urden mit 10 ecm kalter konz. Schiuefelsäure behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei 0-5⁰C. gehalten und dann in Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol i-Amdno^-carbamaylthio^-nitrobenzol.

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1 g 1-Amino-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol in 20 ecm Aceton wurden mit 3,0 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur einige tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und lieferte 4-Carbamoylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thiOureido)-2-nitrobenzol.

1,5 g 4-Carbamoylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol wurden 4 Stunden in einer rückfließenden Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser und mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Amino~4-carbamoylthio-1-(3-methaxycarbony1-2-thioureido)-benzol. ·

0,7 g 2- Amino-4-carbamoy It hio-1-(3.-metho χ year bony 1-2- thioureido )-benzol wurden mit 1,5 ecm Aeetylchlorid behandelt. Die Mischung u/urd.e nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand umkristallieiert; so erhielt ©an 2-Acetamido-4-carbamoylthio-1-(3-methoxyearbonyl-2-thioureido)-benzol.

0,5 g 2-Amino-4-carbamoylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid behandelt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde aus der konzentrierten Mischung abfiltriert. Nach Umkristallisation erhielt man 4-Carbamoylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamidobenzol.

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Durch Verwendung von 1-Amino-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol anstelle von 4-Carbamoylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol in der Eisenreduktionsstufe erhielt man 1,2-Diamino-4-carbamoylthiobenzol. 0,5 g der letztgenannten Verbindung in 30 ecm Aceton u/urden über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisotfiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung uiurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 4-Carbamoylthio-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol.

Beispiel 2J3

Die in Beispiel 7, 21 und 23 hergestellten 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4(5)-sulfinylverbindungen wurden gemäß dem ersten Absatz von Beispiel i7 behandelt und lieferten die entsprechenden 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamido-4(5)-sulfinylbenzolderivate.

Beispiel 29_

.Die in Beispiel 24 hergestellten 1-(3-Alkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4(5)-sulfinylderivate wurden gemäß dem ersten Absatz von Beispiel \7 behandelt und lieferten die entsprechenden 1-(3-AIkoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamido-4(5)-sulfanylderivate.

Beispiel 30_

1-Amino-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 15) wurde mit 3,0 g Hethoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur 9 Tage behandelt· Die Lösung uiurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben und umkristallisiert. So erhielt man 1-(3-Kethoxycarbonyl-2-thioureido)-4-inethylthiomethoxy-2-nitrobenzol. Diese letztgenannte Verbindung wurde nach dem Eisenreduktionsverfahren des dritten Absatzes von Beispiel 19 behan-

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Cl'

delt und lieferte 2-Ämino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methylthiomethoxybenzol. Diese Verbindung lieferte nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 16 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbony1-2-thioureido)-4-methylthiomethoxybenzol.

2-Amino-1-(3-methGxycarbanyl-2-thioureido)-4-methylthiomethoxybenzol wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 17 behandelt und lieferte ,1- (3-F:eth ο xycarbony 1-2- thioureido)- 4-m ethyl thio met hoxy-2-succinamidobenzol.

Beispiel 31

1,9 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol und 10 g ujasserfreies Kaliumcarbonat ujurden bei Zimmertempera'tur in 75 ecm Aceton gerührt und über 10 Minuten mit 5 ecm Chlormethylmethyläther behandelt. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Mischung filtriert, zur Trockne eingedampft und das Produkt durch Kieselsäuregel filtriert, wobei mit I-70 Methanol eluiert uiurde. So erhielt man 1-Acetamido-4-methoxymethoxy-2-nitrobenzol.

Das erhaltene 1-Acetamido-4-methoxymethoxy-2-nitrobenzol wurde mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf einem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert; so erhielt man 1-Amino-4-methoxymethoxy-2-nitrobenzol. Dieses wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 behandelt und lieferte 1-(3-Kethoxycarbanyl-2-thiour3ido)-4-methoxymethoxy-2-nitrobenzol. Diese Verbindung wurde nach dem Eisenreduktionverfahren des dritten Absatzes von Beispiel 19 reduziert und lieferte 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethoxybenzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz van Beispiel 16 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethoxybenzol lieferte.

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2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thiourBido)-4-methoxymethoxybenzal uiurde gemäß dem ersten Absatz υσπ Beispiel 17 behandelt und lieferte 1-(3-Methoxycarbünyl-2-thioureido)-4-methoxymethoxy-2~ succinamidobenzol.

1-Amino-4-methoxymethoxy-2-nitrobenzol wurde nach dem katalyti'-schen Hydrierungsverfahren des dritten Absatzes von Beispiel 3 und dem vierten ,Absatz von Beispiel 15 behandelt und lieferte 1,2-Bis-(3-methoxy carbonyl-2-thioureido)-4-methoxymethoxybenzol.

Beispiel 32

Das in Beispiel 8 hergestellte i-Amina^-methylthiomethylthio^- nitrobenzol u/urde mit Kethoxycarbonylisothiocyanat gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 behandelt und lieferte 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methylthiomethylthio-2-nitrobenzol. Diese Verbindung wurde gemäß dem Eisenreduktionsverfahren des dritten Absatzes von Beispiel HS behandelt und lieferte 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thi oureido)-4-methylthiomethylthiobenzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 17 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-4-methyIthiomethylthio-2-succinamidobenzol lieferte.

Das 2-Amino-1-(3-meth oxy carbon yl-2-thioureido )-4-me thy lthiorne thy 1-thio-2-succinamidobenzol wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 16 behandelt und lieferte 2-Acetamida-1-(3-methoxycarbonyl-2-thi oureido)-4-methylthiomethylthiobBnzDl.

Beispiel 33

Das 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy)-1-nitrobenzol von Beispiel 14 wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 behandelt und lieferte 5-(4-Chlorphenoxy)-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol. Dieses wurde gemäß dem Eisenreduktionsverfahren

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des dritten .Absatzes von Beispiel 19 behandelt und lieferte 2-Amino-5-(4-chlorphenoxy)-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 16 2-Acetamido-5-(4-chlorphenoxy)-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol lieferte. Die so hergestellte 2-Aminoverbindung ujurde nach dem ersten Absatz von Beispiel 17 behandelt und lieferte 5-(4-Chlorphenoxy)-1-(3-methoxycarbony-2-thioureido)-2-succinamidobenzol.

Beispiel 34

Beispiel 14 wurde unter Verwendung von Phenol anstelle des p-Chlorphenols wiederholt und lieferte 2-Amino-4-phenoxy-1-nitrobenzol und 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thiour.eido)-4-phenoxybenzol.

2-Amino-4-phenoxy-1-nitrobenzol u/urde nach dem ersten' Absatz von Beispiel 6 behandelt und lieferte 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-5-phenoxybenzol, das nach dem Eisenreduktionsverfahren vom dritten Absatz des Beispiels 19 2-Amino-1-(4-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenoxybenzol lieferte. Diese Uerbindung UJUrde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 16 behandelt und lieferte 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenoxybenzol·

Die oben hergestellte 2-Arainoverbindung lieferte nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 17 1-(3-f^</iethoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenoxy-2-8uccinamidobenzol.

Beispiel 3J?

2,94 g i-Acetamido-^-hydroxy-^-nitrobenzol, 4_t'O g n-Butylbromid und 4,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat in 100 ecm Aceton wurden über Nacht unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. So

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-tr «

erhielt man i-Acetamido^-n-butoxy.^-nitrobenzol. Diese Verbindung iuurde nach dem zweiten Absatz \/on Beispiel 31 behandelt und lieferte i-Amino-^-n-butoxy-Z-nitrobenzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 4-n-Butoxy-1 —(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol ergab. Dieses u/urde nach dem Eisenreduktionsverfahren des dritten Absatzes von Beispiel 19 behandelt und lieferte 2-Amino-4-n-butoxy-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, das durch Behandlung nach dem ersten Absatz von Beispiel 17 4-n-3uroxy-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamidobenzol lieferte.

Das oben hergestellte 1-Acetamido-4-n-butoxy-2-nitrobenzol u/urde nach dem dritten Absatz von Beispiel 3 behandelt und lieferte 2-Acetamido-5-n-butoxy-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol.

Durch Verwendung von Äthyljodid, Propylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopentylbromid und Cyclohexylbromid anstelle von n-Butylbromid erhielt man die entsprechenden 4-Alkoxy- oder 4-Cycloalky!verbindungen.

Wurde das n-3utylbromid durch 2-Propenylbromid oder 2-Propinylbromid ersetzt, dann erhielt man die entsprechenden 4-(Prop-2-en-1-yloxy- oder 4-(Prop-2-in-1-yloxy)-verbindungen.

Beispiel 36_

2,1 g i-Amino-4-n-butoxy-2-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 35) und 1 g 5-^Palladium-auf-Tierkohle in 100 ecm Methanol wurden bei atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Wasserstoff aufnahme mit Wasserstoff behandelt. Die Mischung wurde fil-. triert und das Filtrat eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-nbütoxybenzol. Dieses wurde in 60 ecm Aceton mit 7,0 g Methoxy-

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carbonylisothiocyanat behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, filtriert und aus Dichlormethan/Benzol unkristallisiert und lieferte 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butoxybenzol.

Wurden anstelle des n-Butylbromids Äthyljodid, Propylbromid, Pentylbromid, Hexylbromid, Cyclopentylbromid und Cyclohexylbromid verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 4-Alkoxy- oder 4-Cycloalkoxyverbindungen.

Durch Verwendung von 2-Propinylbromid oder 2-Propenylbromid anstelle des n-Butylbromids erhielt man die entsprenhenden 4-(prop-2-en-1-yloxy)- oder 4-(Prop-2-in-1-yloxy)-verbindungen.

Beispiel 3J7

3,0 g 1-Amino-4-hydroxy-2-nitrobenzol in 80 ecm wässrigem Äthanol, die 0,80 g Natriumhydroxid enthielten, wurden mit 4,0 g Phenacyl-

bromid auf einem Wasserdampfbad unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden behandelt; es wurde Wasser zugefügt und das Produkt abfiltriert. So erhielt man i-Amino^-nitro^-phenacyloxybenzol, das bei 1 at Druck in 150 ecm Methanol in Anwesenheit von Salzsäure und 2,0 g Palladium-auf-Tierkohle bis zur theoretischen Wasserstoff-aufhahme hydriert wurde. Das Katalysator wurde abfiltiBrt und die Lösung unter Vakuum abgestrippt. So erhielt man 1,2-Diamino-4-/i-(2-hydroxy-2-phenyl)-äthoxy_>7-benzol, das über Nacht bei Zimmertemperatur mit 12 g Methoxycarbonylisothiocyanat in 120 ecm Aceton behandelt wurde. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 1,2-Bis-(3'-methoxycarbony-2-thioureido)-4-/~1-(2-hydroxy-2-phenyl)-äthoxy_7-benzol.

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Beispiel __3lB

i-Acetamido^-nitro^-phenoxybenzol u/urde mit 20 ecm Methanol und 10 ecm 5N-wässrigem Natriumhydroxid bei 20-25 C. eine Stunde behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation erhielt man i-Amino-2-nitro-4-phenoxybenzol, das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-phenoxybenzol lieferte.

1-Acetamido-2-nitro-A-phenoxybenzol uiurde nach dem katalytischen Hydrierungsuerfahren des dritten Absatzes von Beispiel 3 behandelt und lieferte 1-Acetamido-2-amino-4-phenoxybenzol, das nach Behandlung gemäß dem dritten Absatz von Beispiel 1 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenoxybenzol lieferte.

1-Acetamido-2-amino-4-phenoxybenzol u/urde mit Salzsäure in wässrigem Methanol zu 1,2-Diamino-4-phenoxybenzol umgesetzt, das seinerseits mit Methoxycarbonylisothiocyanat nach dem Verfahren des dritten Absatzes uon Beispiel 14 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenoxybenzol lieferte.

Beispiel 3_9

2,94 g 1-Acetamido-4-hydroxy-2-nitΓobenaol, 4,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,13 g Benzylbromid wurden über Nacht unter Rühren in 100 ecm Aceton zum Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen und Extraktion des Rückstandes mit Dichlormethan erhielt man i-Acetamido^-benzyloxy^-nitrobenzal, das mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf dem Wasserdampfbad etma 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde; so erhielt man i-Amino-4-benzyloxy-2-nitrobenzol. Dieses wurde 4 Stunden in einer mit Salzsäure an-

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gesäuerten, zum Rückfluß erhitzten Mischung aus 160 ecm Methanol und 40 ecm Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Ferrosulfat behandelt. Die Mischung wurde in -150 ecm konz. Ammoniak gegossen und lieferte nach Extraktion mit Chloroform 1,Z-Diamino-^-benzyloxybenzol. Dieses u/urde gemäß dem vierten Absatz von Beispiel 15 behandelt und lieferte 4-Benzyloxy-1,2-bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol.

i-Acetamido-^-benzyloxy^-nitrobenzol u/urde mit 100 ecm Methanol mit 1,5 g Eisenpulver und 1 ecm Essigsäure bei Rückfluß behandelt, dann wurden nach einer Stunde u/eitere 1 ecm Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt und man erhielt 1-Acetamido-2-amino-4-benzyloxybenzol. Dieses wurde nach dem dritten Absatz von Beispiel 1 behandelt und lieferte 2-Acetamido-5-benzyloxy-1-(3-meth* oxycarbonyl-2-thioureido)-benzol.

Beispiel 4Cl

7,7 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenylthioanilin in 250 ecm Chloroform zugefügt und die Lösung 0,5 Stunden gerührt, auf 0⁰C. abgekühlt, und dann u/urden 15,3 g 38-^ige Peressigsäure in Essigsäurelösung eingetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und zur Trockne eingedampft und lieferte 4-Phenylsulfinylacetanilid.

Eine Lösung aus 19,0 g 4-Phenylsulfinylacetanilid in 12 ecm Essigsäure, 15 ecm Essigsäureanhydrid und 0,5 ecm konz. Schwefelsäure wurde bei O⁰C. mit einer Lösung aus 5,3 g 90-^iger Salpetersäure in 8 ecm Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und auf Eis gegossen. Die Mischung u/urde mit Methylenchlorid

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extrahiert und die organischen Schichten kombiniert und eingedampft; so erhielt man 2-l\!itro-4-phenylsulfinylacetanilid als Öl.

Eine Lösung aus 15,0 g 2-l\litro-4-phenylsulfinylacetanilid in 250 ecm Methanol u/urde mit 40 ecm 5l\!-f\iatriumhydroxidlösung behandelt. Die Lösung wurde 0,5 Stunden erhitzt und mit Wasser verdünnt, die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten vereinigt und eingedampft. So erhielt man ein Öl, das nach Chromatographie 2-Nitro-4-phenylsulfinylanilin lieferte.

2,6 g 2-IMitro-4-phenylsulfinylanilin u/urden in 25 ecm Aceton gelöst und bei 20-25 C. mit 60 ecm einer Lösung aus Methoxycarbonylisothiocyanat (hergestellt aus je 0,075 Mol Kaliumthioeyanat und Methylchlorformiat in Aceton) behandelt. Nach einigen Tagen ujurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Nitro-4-phenylsulfinyl-1-(3-methoxyca-rbonyl-2~thioureido)-benzol,

1,5 g 2-l\Iitro-4-phenylsulfinyl-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol uiurden in einer heißen Mischung aus 450 ecm Methanol und 200 ecm Wasser gelöst. Es wurden 15 g Natriumhydrosulfit zugefügt und nach 10 Minuten langem Erhitzen zum Sieden murde die Lösung konzentriert. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, gründlich mit Chloroform extrahiert und das Produkt durch Abdampfen des Chloroforms isoliert. Wach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylsulfiny!benzol.

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Wurde das obige 4-Phenylthioanilin durch 4-(4-Fluorphenylthio)-anilin oder 4-(Naphth-2-ylthio)-anilin (hergestellt durch Reduktion dBr entsprechenden Nitroverbindungen) ersetzt, dann erhielt man 1-(3-Methoxy-carbony-l-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-(4-fluorphenylsulfinyl)-benzol und 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-(naphth-2-ylsulfinyl)-benzol.

Die Reduktion der oben hergestellten Aminoverbindungen, z.B. mit Eisenpulver in Essigsäure-Methanol bei Rückfluß lieferte die entsprechenden 4-substituierten Thioverbindungen, wie 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-amino-4-phenylthiobenzol und 1-(3-tfethoxycarbony1-2-thioureido)-2-amino-4-(4-fluorphenylthio)-benzol.

Beispiel 4j_

Die Nitrierung von 4-Chlor-4'-acetamidodiphenyläther mit Salpetersäure (spez.Gewicht 1,5) in· Essigsäure gemäß D.Chem.Soc, Seite 2361, (1929) lieferte 4¹-Chlor-3-nitΓα-4-acetamidodipheπyläther.

Die Hydrolyse mit äthanolischer Salzsäure oder methanoüschem Natriumhydroxid lieferte 4'-Chlor-3-nitro-4-aminodiphenyläther. Durch Reaktion mit Methoxycarbonylisothiocyanat in Aceton für eirige Tage (wie in Beispiel 40) erhielt man 4¹ -Chlor-3-nitro-4-(3-methoxycarbony-2-thioureido)-diphenyläther, der mit Natrium-

r
Hydrosulfit uiie in Beispiel 40 (oder mit Eisen/Ferrosulfat wie in Beispiel 7) zu 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy )-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol reduziert ujurde.

Die Reaktion von Phenol oder einem entsprechenden substituierten Phenol, ujie 4-Fluorphenol, 3-Fluorphenol, 4-Methylsulfinylphenol oder 4-Acetylphenol, mit 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenfeol in Anu/esenheit von Natriumhydrid in Dimethylformamid gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 14 lieferte das entsprechende 2-Amino-4-

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phenoxy- oder substituierte -phenoxy-i-nitrobenzol. Die Reaktion mit Methoxycarbonylisothiocyanat lieferte die entsprechenden 1 -(4_Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-5-phenaxy- oder substituierten -phanöxybenzola. Die Reduktion der 2-!\!itrogruppe lieferte die entsprechenden 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thIoureido)-2-amino-5-phenoxy- oder substituierten -phenoxybenzole. Die 1-Nitrogruppe der oben hergestellten 2-AmInO-A-PhBnOXy- oder substituierten -phenoxy-1-nitrobenzole kann reduziert werden und liefert die entsprechenden 1,2-Diaminoverbindungen, die mit Methoxycarbonylisothiocyanat zu den entsprechenden 1,2-3is-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenoxy- oder substituierten -phenoxybenzolen umgesetzt werden können.

Beispiel 42

Eine Mischung aus 2,0 g A-Acetamido^-nitrophenol, 2,2-g" ß-Bromphenetol, 3 g Kaliumcarbonat und 20 ecm Dimsthylformamid wurde unter Stickstoff 16 Stunden auf'i10°C. erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Eisiuasser gegossen. Die ausgefallene Feststoff ujurde gesammelt, mit Wassar gewaschen und getrocknet und lieferte 2-Mitro-4-(2-phenoxyäthoxy)-anilin.

Eine Lösung aus 3,1 g 2-Nltro-4-(2-phenoxyäthoxy)-anilin in 20 ecm Methanol ujurrfe mit 6 ecm 5N-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden erhitzt, mit kaltem Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzol abfiltriert.

Das so erhaltene 1-Amino-2-nitro-4-(phenaxyäthoxy)-benzol murde mit Methoxycarbonylisothiocyanat (wie in Beispiel 40) behandelt und lieferte 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-

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(2-phenoxyäthoxy)-benzol, das mit Natriumhyarosulfit (wie in Beispiel 21) oder Eisen-Ferrosulfat (wie in Beispiel 7) zum 1-(3-Meth-

oxycarbonyl-2 thioureido)~2-amino-4-(phenoxyäthoxy)-benzol

reduziert werden kann. Diese Verbindung wurde weiter mit einem weiteren Äquivalent Methoxycarbonylisothiocyanat zum 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzol umgesetzt.

Durch Verwendung von Chlormethylmethyläther, Chlormethyläthyläther, Chlormethylmethylsulfid oder Chlormethylmethylsulfoxid
anstelle von ß-Bromphenetol erhielt man 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-methoxymethoxybenzol, 1~(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-äthoxyrnethoxybenzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder
-amino-4-methylthiomethoxybenzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-methylsulfinylmethoxybenzol und

entsprechenden

die/1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-verbindungen.

Beispiel 43

5 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ecm Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 0,97 g Natriumborhydrid in 10 ecm
Dimethylformamid bei 20-30⁰C. behandelt. Nach einer Stunde bei 20-25⁰C. wurden 6 g 2,2,3,3-Tetrafluor-1-jodprppan zugefügt und die Mischung 4 Stunden auf 100⁰C. erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung erhielt man 2-f\!itro-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)-anilin als Öl. Die Acetylierung desselben in
Essigsäureanhydrid mit Schwefelsäure-Katalyse gemäß dem ersten

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Absatz von Beispiel 21 lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthip)-benzol, das durch Extraktion in Chloroform isoliert u/erden kann. Diese Verbindung kann auch durch Verwendung von i-Acetamido-2-nitra-4-thiocyanatobenzol im der obigen Alkylierungereaktion hergestellt-werden.

Gemäß dem Verfahren der ersten drei Absätze von Beispiel 21 tuurde 'i-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylsulfinyl)-benzol hergestellt. Durch Verwendung der entsprechenden, in Beispiel 21 hergestellten Ausgangsmaterialien konnten die folgenden Verbindungen: 1-(3-Hethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-(2,2,2-trifluoräthylsulfinyl)-benzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-phen oxy ät hy Isulf in yl benzol, 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -araino-4-äthoxyäthylsulfinylbenzol und 1-(3-Rethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino-4-methoxymethylsulfinylbenzol sowie die 1 ,2-Bis-(3-Methox'ycarbanyl-2-thioureido)-derivate der 2-Aminoverbindungen hergestellt werden, wenn die letztgenannten mit einem weiteren Äquivalent Methoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt werden.

Wurden die in Beispiel 8 hergestellten Methoxymethylthioverbindungen oder die in Beispiel 15 hergestellten Methylthiomethoxyverbindungen als Ausgangsmaterialien an der entsprechenden Stelle im Verfahren dieses Beispiels verwendet, dann erhält man 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro- oder -amino^-methoxy-'methylsulfinylbenzol-und 1-(3-Kethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-

tueiterhin oder -amino-4-methylsulfinylmethoxybenzol-und/die 1,2-Bis-(3-mBthoxycarbonyl-2-thioureido)-derivate der 2-Aminoverbindungen erhalten werden, wenn letzters mit einem weiteren Äquivalent

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Methoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt u/erden.

Beispiel 44

Gemäß Beispiel 12 wurde durch Verwendung von p-Fluorthiophenol und IMaphth-2-ylmercaptan anstelle von Thiophenol 1,2-Bis-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(4-fluorphenylthio)-benzol und 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-(naphth-2-ylthio)-benzol hergestellt.
Beispiel 45

Gemäß Beispiel 31 wurden durch Verwendung von Chlormethyläthyläther oder Chlormethylmethylsulfid anstelle des Chlormethylmethyläthers die entsprechenden 1-(3-Kethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-, -amino-, -acetamid- oder-succinamido-4-äthoxymethoxybenzole und 1-(3-Methoxycarbonyl-2-th±oureido)-2-nitro-, -amino-, -acetamido- oder -succinamido-4-methylthiomethoxybenzole hergestellt. Die 1 ,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-deriuate der 2-Aminoverbindungen wurden durch Umsetzung mit einem weiteren Äquivalent Methoxycarbonylisothiocyanat erhalten.

Beispiel 4fi

Die 2-Amino-1-(3-methoxycarbony-2-thioureido)-5-substituiertenphenoxybenzole von Beispiel 41 wurden gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 16 oder dem ersten Absatz von Beispiel 17 behandelt und lieferten entsprechend die 2-Acetamido- oder 2-Succinamidoderivate derselben.

Beispiel 47_

2-Amino-4-phenylthio-1-nitrobenzol von Beispiel 12 wurde gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6, dem dritten Absatz von Beispiel 19, dem ersten Absatz von Beispiel 16 und dem ersten Absatz von Beispiel 17 behandelt und lieferte 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-

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2-nitro-5-phenylthiobenzol, 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol, 2-Acetamido-3-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phenylthiobenzol und 1-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-succinamido-5-phenylthiobenzol.

Durch Verwendung von p-Fluorphenolmercaptan anstelle von Thiophenol in Beispiel 12 erhielt man 2-Amino-4-(4-fluorphenylthio)-1-nitrobenzol. Durch Verwendung dieser Verbindung in den oben genannten Stufen erhielt man die entsprechenden 5-(4-Fluorphenylthio)~verbindungen.

Die entspr echenden 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-uerbindungen können durch Umsetzung der 2-Aminoverbindungen mit einem weiteren Äquivalent Methoxycarbonylisothiocyanat hergestellt werden.

3 e i s ρ ie 1 4_8

Eine Mischung aus 5 g 2-r-Jitro-5-chloranilin, 7,5 g Natriumsulfid monohydrat in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser auf etwa 150 ecm verdünnt und filtriert. Das Filtrat uiurde mit 2,5 ecm Essigsäure behandelt und das 2-rJitro-5-mercaptoanilin äbfiltriert. .

Eins Lösung aus 3,4 g 2-Nitro-5-meroaptoanilin in 20 ecm Dimethylformamid u/urde mit 0,5 g 100-^igem üatriumhydrid behandelt. Nach einer Stunde wurden 2,2 g Chlormethyläthyläther zugefügt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entferung des Lösungsmittels erhielt man 2-NitEü-5-(äthoxymethylthio)-anilin.

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Durch Verwendung von Chlormethylmethyläther, Chloräthylmethyläther, Chloräthyläthyläther, Chloräthylphenyläther, 1-3od-2,2,2-trifluoräthan, 2,2,3,3-Tetrafluor-i-jodpropan anstelle des obigen Chlormethyläthyläthers und anschließende Reaktion der erhaltenen Verbindungen mit f-'iethoxycarbonylisothiocyanat gemäß dem Verfahren des zweiten Absatzes von Beispiel 21 erhielt man 1-(3-f^/iethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-5-substituierte-benzole, in welchen der Substituent in der 5-Stellung ein Äthoxymethylthio-, Methoxymethylthio-, ftethoxyäthylthio-, Äthoxyäthylthio-, ..Phenoxyäthylthio-, 2,2,2-Trifluoräthylthio- oder 2,2,3,3-Tetrafluorpropylthiosubstituent ist. Die entsprechenden 1-(3-fiethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-5-substituerten-thiobenzole können nach dem zweiten Absatz von Beispiel 7 oder dem dritten Absatz von Beispiel 19 zu den entsprechenden 2-Aminoderivaten reduziert werden, die ihrerseits mit weiterem Rethoxycarbonylisothiocyanat zu den 1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thiouΓeido)-4-substituierten-thiodeΓivateπ umgesetzt oder gemäß dem Brsten Absatz von Beispiel zu den entsprechenden 5-substituierten Sulfinylderivaten behandelt werden können. Letztere können mit weiteren Hethoxycarbonylisothiocyanat umgesetzt werden und liefern die entsprechenden 1,2-Bis-(3-methoxycarfaonyl-2-thioureido)-4-substituierten-sulfinylderivate. Die obige Reaktionfolge liefert mit 1-f\litro-2-aminQ-4-msrcaptobenzol eine weitere Möglichkeit zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen.

In den obigen Beispielen sind bestimmte Reaktionsfolgen in ihrem allgemeinen Sinn auf die Herstellung anderer ähnlicher und verwandter Verbindungen ausgedehnt worden. Bei dieser erweiteren

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Herstellung bestimmter Verbindungen kann es selbstverständlich notwendig oder wünschenswert sein, andere Lösungsmittel, Reaktionsmedien, Verreibungs- oder Umkristallisationsmedien usw. als die angegebenen zu verwenden. Diese Änderungen sind dem Fachmann geläufig und ergeben sich aus den besonderen verwendeten Reaktionsteilnehmern und/oder der besonderen Verbindung, die man herzustellen wünscht.

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Claims (1)

1. Patentansprüche ·

   1,- l/erfahren zur Herstellung won Verbindungen der Formel:

   N—C N—COOR '. ■ -■■ . . -

   in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R¹ für -SR², -SOR², -SO₂R², -OR², -SCN, -SC(O)NR³R⁴

   7 ' 2

   oder -H¹CCH₂) MR steht, wobei η einen Wert von 1 bis 4 hat, R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aral-

   1 2

   kyl oder Aryl steht, vorausgesetzt, daß - wenn R für -SO„R

   ο 3 4

   steht - R nicht Aralkyl oder Phenyl bedeutet,· R und R unabhängig für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen; Y Amino, N.itro, Acylamino (wobei der Acylteil 1-6 Kohlenstoffatomen hat), -NHC(O)(CH₂) CGOH (wobei m einen Wert von 1-6 hat) oder -NHC(S)NHCOOR bedeutet; und M und M¹ unabhängig für 0, S oder '£ stehen; und R⁷ eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
   (i) eine l/erbindung der Formel: .

   mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur"Bildung der Verbindung der Formel (i) umsetzt; oder

   4 09837/1101

   - βο -

   (2) eine Verbindung der Formel (ill):

   III

   mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung der Verbindung der Formel (i), in welcher R für R S- steht, umsetzt und die Verbindung der Formel (i) zu einer Verbindung der Formel (i), in welcher R für RS- oder R²S- steht, oxidiert; oder

   (3) die 2-Nitrogruppe des 1-(3-Carbalkoxy-2-thioureido)-2-nitro-4(5)-R -substituierten-benzols (IV) zur Bildung von 1-(3-Carbalkoxy-2-thioureido)-2-amino-4(5)-R -substituiertem-benzol (V) reduziert; oder

   (4) die Verbindung (V) mit

   (a) eiriem Acylhalogenid zur Bildung des 2-Acylamino-1-(3-carbalkoxy-2-thioureido)-4(5)-R -substituierten-benzols (Vl) oder

   (b) einem cyclischen Säureanhydrid zur Bildung des 1-(3-Carbalkoxy-2-thioureido)-2-carboxyalkylcarbonylamino)-4(5)-R substituierten-benzols (VIl) oder

   (c) einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung des 1,2-Bis-(3-carbalkoxy-2-thioureido)-4(5)-R -substituierten-benzols (VIII) umsetzt.

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   2.- Verbindungen der Formel:

   H S H
   I Il I

   N— C N COOR

   in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R¹ für -SR², -SDR², -SO₂R², -OR², -SCN,
   -SC(O)NR³R⁴ oder -M·(CH₂) MR⁷ steht, wobei η einen Wert von
   1 .bis 4 hat, R eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine niedrige Alkenyl- oder niedrige Alkinylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aralkyl oder Phenyl bedeutet, vorausgesetzt, daß

   1 7 2

   - mann R für -SO₂R steht - R nicht Aralkyl oder Phenyl bedeutet; R und R unabhängig für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen; Y für Amino,
   Nitro, Acylamino (wobei der Acylteil 1-6 Kohlenstoffatome hat), -NHC(0)(CH₂)_mC0DH,(wobei m einen Wert von 1 bis 6 hat) oder

   -NHC(S)NHCOOR steht; M und M¹ unabhängig für 0, S oder J.

   stehen; und R^r eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aryl bedeutet ^
   und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.

   2,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der R Substituent in der 4-Stellung steht.

   4.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der R¹ Substituent in der 5-Stellung steht.

   5.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -SR² steht.

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   6.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -SOR² steht.

   7.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -SO₂R² steht.

   8.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -OR² steht.

   9.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -SCN steht.

   10.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -0(CH₂)_n0R⁷ steht.

   11.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -0(CH₂)_nSR⁷ steht.

   12.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für -S(CH₂)_n0R⁷ steht..

   13.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für niedrig Alkyl steht.

   14.- Verbindungen nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß R² für niedrig Alkenyl steht.

   15.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² für niedrig Alkinyl steht.

   16.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet! daß R² für Aralkyl steht.

   17.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   2
   R für Benzyl steht.

   40983 7/1101

   2 18,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl steht.

   2 19.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für p-Chlorphenyl steht.

   2 20,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für p-Methoxyphenyl steht.

   21.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Amino steht.

   22.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Nitro steht.

   23,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Acetamido steht.

   24,- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für -NHC(S)NHCGDR steht.

   25.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für NHC(S)NHCOOCH₃ steht.

   26.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y für NHC(0)(CH₂)_mC00H steht. . .

   27.- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.

   28.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1^-Bis-carb-methoxythioureido-^-n-butylthiobenzol ist.

   29.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1^-Bis-carbmethoxythioureido-A-n-butoxybenzol ist.

   .409837/1101

   -it - M -

   30.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbomethoxythioureido -4-methylsulfinylbenzol ist.

   31.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1^-Bis-carbmethoxythioureido^-thiocyanatobenzol ist.

   32,- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie
   1^-Bis-carbmethoxythioureido-A-isopropylsulfinylbenzol ist.

   33.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-n-propylsulfinylbenzol ist.

   34.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-n-butylsulfinylbenzol ist.

   35.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureida-4-phenoxybenzol ist.

   36.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-äthylsulfinylbenzol ist.

   37.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-methoxyniethoxybenzol ist.

   38.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-äthoxymethoxybenzol ist.

   39.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-methoxymethylthiobenzol ist.

   40.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-p-chlorphenoxybenzol ist. '

   41.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,2-Bis-carbmethoxythioureido-4-methylthiomethoxybenzol ist.

   42·- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Acetamido-1-carbmethoxythioureido-5-methylthiobenzol ist.

   409837/1101

   43.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Acetamido-1-carbmethoxythioureido-5-äthylthiobenzöl ist.

   A4.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Acetamido-1-carbmethoxythioureido-5-n-propylthiobenzol ist.

   45.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Acetamido-1-carbmethoxythioureido-5-n-butylthiobenzol ist.

   46,- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-Acetamido-1-carbmethoxythioureido-5-benzylthiobenzol ist.

   47.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2~Amino-1-carbmethoxythioureido-5-phenylthiobenzol ist.

   48.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -S(CH₂)_n0R⁷ steht.

   49.- Verbindung naqh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für -0(CH₂)_nSR⁷ steht. ' -

   50.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R für Phenyl steht.

   51.- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R

   • . ι

   für Methyl oder Äthyl steht.

   . 409837/1101

   52. 2-Ajnino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4(-oder 5)-phenylsulfinyl-benzol.

   53. . 2-Amino-t-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4(-oder 5)-

   (4-chlorphenoxy)-benzol.

   54. 2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4(-oder 5)-methoxymethyl-sulfinylbenzol₀

   55ο Arzneimittel zur Bekämpfung von Helminthen bei Mensch und Tier, bestehend aus oder umfassend ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Streckmittel und eine anthelmintisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 2) bis 54).

   Der Patentanwalt :