DE2358592A1

DE2358592A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2358592A1
Application number: DE2358592A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Gerhard Dr Jaeger; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-11-24
Filing date: 1973-11-24
Publication date: 1975-06-05
Also published as: NL7415200A; BE822498A; FR2252096A1; IL46097A0; ZA747478B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten N-|J-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthylJ carbonsäureamiden und deren Salzen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Die Verwendung der N- |J}-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyTJ. carbonsäureamide als Pestizide ist bereits vorbekannt (vgl. Deutsche Offenlegungsschriften 1 946 112 und 2 019 844 ).

Es wurde gefunden, daß die teilweise bekannten N- JT-Imidazo-IyI-(I)-2.2.2-trichlorätnyJ-carbonsäureamide der Formel

0 '

R-C-NH-CH-CCl₃ (I)

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in welcher

R für Wasserstoff , gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl , gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

und deren nichttoxische , physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle , insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die N- R-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl] -carbonsäureamide der Formel (I) und ihre Salze eine hervorragende antimykotische , therapeutisch nutzbare Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden N-[i-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyI] -carbonsäureamide sind durch die Formel I allgemein definiert und sind teilweise bereits bekannt (vgl. Deutsche Offenlegungsschriften 1 946 112 und 2 019 844 ). Ihre Verwendung als Antimykotika ist aber neu.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R steht vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 , insbesondere 1 bis 16 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien ale Alkyl R folgende Reste genannt : Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, n-, iso-, see- und tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, 2,3-Dimethylbutyl, 2-Äthylpropyl, 2,4-Dimethylpentyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Dodecyl, n-Uhdecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl und Pentadecyl. Besonders bevorzugt stehen als Alkyl R Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, tert.-Butyl, 2-Äthylpropyl, iso-Butyl, n-Heptyl und n-Pentadecyl.

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Der Alkylrest R kann ein oder mehrere, -vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Halogenatome tragen, wobei als Halogen insbesondere Chlor steht„

Als gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl R stehen vorzugsweise Reste mit 5 bis 7? insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Cycloalkylreste R folgende Reste genannt : Cyclopentyl₉ Cyclohexyl',,

Die Cycloalkylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3» insbesondere 1 oder 2_f gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage : Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und iso-=>Propyl, n-, iso-, see- und tert.—Butyl, Halogen, insbesondere Chlor, Nitro und Amino.

Gegebenenfalls substituiertes Aryl und. gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R enthält vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff at ome im Arylteil und im Falle von Arakyl 1 bis 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien der Phenyl- oder Benzylrest genannt.

Die Aryl- oder Aralkylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 , insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage : Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, n-, iso-, see- und tert.-Butyl, Halogen, insbesondere Chlor , Alkoxy* Alkylthio, z.B. Methoxy, Äthoxy, Nitro und Amino.

Besonders bevorzugt steht Aryl und Aralkyl für gegebenenfalls durch Chlor oder Nitro einfach substituiertes Phenyl oder Benzyl.

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Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) , in welchen R für die Reste Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, tert.-Butyl, 2-Ä'thylpropyl, iso-Butyl, Heptyl, 2-Methylpropyl und n-Pentadecyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlorphenyl, insbesondere o- und p-Chlorphenyl, Nitrophenyl, insbesondere o-Nitrophenyl, Benzyl, Halogenalkyl, insbesondere Chlormethyl und 2-Chloräthyl stehen und im Falle eines Salzes das Salz einer anorganischen Säure, insbesondere das Hydrochlorid oder das Nitrat vorliegt.

Die Verbindungen der Formel (I) liegen vorwiegend als Racemate vor.

Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt :

N- [i-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl] -formamid

N- JT-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthy3] -essigsäureamid N- B.-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl] -propionsäureamid N- B.-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl| -buttersäureamid N- B.-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyJ -isobuttersäureamid N--ß-lmidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyj] -valeriansäureamid N- jj-lmidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl] -2-methylbuttersäure-

amid N- U-Imidazolyl-(i)-2.2.2-trichloräthyi| -isovaleriansäureamid

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N- ft-Imidazolyl-O )~2.2.2-triehloräthyi] -pivallneäureamid. -Η«. [T-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl] -caproasäureamid U_ Q-Imidazolyl-(1)-2.2_e2-triehloräthyJ -isocaproasäuraamid H- [[-Imidazolyl-d )-2.2«,2-tricliloräthy3 -diäthylessigsäureamid N- H-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräth.yÜ -eaprylsäureamid N- [i-Iinidazolyl-(1 )-2.2.2-triöhloräthyl] -äthylMtylessig-

säureamid

N- Q-Imidazolyl-(1)-2.2.2~trichloräthyl]-caprimsäureamid N-Q-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyi]-laurinsäureamid N-D-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyi]-tetradeoaaeäureamid N-β-lmidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyi] -palmitineäureamid N-[J-Imldazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyj] -chloressigsäureamid N-D-Imidazolyl-(1)-2 _c 2.2-trichloräthyi] -2-chloressigsäure-

amid N-[j-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl] -cyclohexancarbon-

säureamid N- [J -Imidazolyl-( 1 )-2.2.2-trichloräthyi] ^oyclopentancarbon-

Bäureamid

N-Q-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyI] -benzoesäureamid N-Q-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl| ^-chlorbenzöesäure-

amid N-Q-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl]-3-chlorbenzoesäure-

amid N-[j-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl]-4-chlorbenzoesäure-

amid N- [T-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl] -2,4-dichlorbenzoe-

säureamid N-Q-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyl]-2-nitrobenzoesäure-

amid N- JT-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyi] -4-nitrobenzoesäure-

amid N-(J-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthy^ -2-methylbenzoe-

säureamid

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N- [i -Imidazolyl-( 1 )-2.2.2-trichloräthyi] -phenylessigsäure-

amid N- Q-Imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloräthyi} -(p-nitrophenyl)-

essigsäureamid N- [i-Imidazolyl-(i)-2.2.2-trichloräthylj ^-nitro-e-chlor-

benzoesäureamid

N- 5-Imidazolyl-(1 )-2.2.2-trichloräthyl] -3,6-dichlor-

benzoesäureamid

Einzelne der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können aber nach bekannten Verfahren in einfacher Weise hergestellt werden, indem man N-(1.2.2.2-Tetrachloräthyl^carbonsäureamide der Formel

0
Ii
R-C-NH-OH-CGl₃ (II)

Cl

in welcher

R .die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels , wie Acetonitril, und Säurebindemittel , wie Triäthylamin, bei Raumtemperatur umsetzt. Die Reaktionsprodukte isoliert man, indem man das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, aufnimmt und mit Wasser wäscht. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der verbleibende kristalline Rückstand aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umgelöst.

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Die N-(1.2.2.2-Tetrachloräthyl)-carbonsäureamide der Formel II können nach allgemein üblichen, in der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Carbonsäureamide der Formel

j|

R-C-NH₂ ■ (III)

in welcher

E die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Chloral in Gegenwart von Verdünnungsmitteln, wie s.B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen 15 und 25⁰C umsetzt und die Reaktionsprodukte durch Einengen der Reaktionslösung isoliert. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Äther digeriert und abgenutscht. Die so erhaltenen N-(1-Hydroxy-2.2.2-trichloräthyl)-carbonsäureamide der Formel

. 0

Il

R-C-NH-CH-CCl₅ (IV) OH

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

werden nach allgemein üblichen Methoden halogeniert,

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Die Halogenierung kann z.B. mit Thionylchlorid erfolgen. Meist wird die Halogenierung bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, den Rückstand nimmt man in Essigester auf und versetzt die lösung mit Aktivkohle. Man kocht kurz auf, filtriert und engt im Vakuum ein.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Äther, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoff, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gewünschtenfalls gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisch.es Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten, Sproßpilze, Schimmelpilze, sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum und biphasische Pilze, wie Histoplasma, Coccidioides, Sporotrichum. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keineswegs eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden :

Dermatomykosen und Systemmykoeen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten,

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Epidermophytoa floccosum, Sproßpilze und biph&sisch® Pilze, sowie Schimmelpilze«

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden :

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttozischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten !Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und / oder deren Salze enthalten, oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und / oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder

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NACHeERElCHT

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Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmrzeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, ( b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelantine, Polyvinylpyrrolidin, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Mägnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Investinaltrakts gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

■ Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikrorerkajpselter Form vorliegen.

jSuppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe

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NACHGEREICHT I

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enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B* Kakaofett, und höhere Ester ( z.B. C₁*-Alkohol mit C^-Pettsäure ) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, -Silicone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Träger stoffe -enthalten, z«,B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, A'thylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B.

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Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isost earylallcohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummet ahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Pormulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, wie z.B. Pfeffermizöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 biß 99»5 > vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und / oder deren Salze auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und / oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und / oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Verbesserung und / oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.

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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und / oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Interwall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten wird. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die gute mikrobiologishce Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

Auf Grund dieser Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel I und deren Salze als Arzneimittel verwendet werden. Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen konnte nicht vorausgesehen werden und ist als außerordentlich überraschend zu bezeichnen.

Die Präparate zeigen in vitro und vivo eine überraschend gate und breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze, die sich sowohl auf Dermatophyten und andere Mycel-

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pilze als auch auf Sprosspilze, Schimmelpilze und biphasische Pilze erstreckt.

1. Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro. ( Heihenverdünnungstest )

Versuchsbeschreibung :

Als Nährsubetrat dient Sabourauds¹ milieu d'epreuve. Die Bebrütungstemperatur betrug 28⁰C , die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans, Torulopsis glabrata, Trichophyton mentagrophytes, Microsporon canis, Asperigillus niger und Sporotrichum Schenckii eingesetzt.

Tabelle A gibt an, bei welcher Konzentration kein Wachstum mehr feststellbar ist.

Tabelle A Keimspecies MHK - Werte in /ml

Candida albicans 16-32 Torulopsis glabrata 8-16

Trichophyton mentagrophytes 1-8

Microsporon canis 1-4

Aspergillus niger 1-8

Sporotrichum Schenckii 2 - 4-16

Die in Tabelle Ä aufgeführten Werte gelten für die Präparate der Beispiel~Nr. 1,4,7,8,15,17 und

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2. Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Tierexperiment.

a) Candidose der Mäuse

Versuchsbeschreibung ι

Mäuse vom Typ CF₁SPP wurden intravenös mit 1-3x 10

Zellen von Candida albicans infiziert, Unbehandelte Tiere starben an der sich entwickelnden Organcandidose 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5% ·

Die Wirkung der erfindungsgemäß beanspruchten Präparate bei oraler Applikation von täglich 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5» Tag post infektionem - gemessen an der Überlebensrate - ist in der folgenden Tabelle B zusammengest eilt.

Tabelle B .

Wirkung bei Mäuse-Candidose

Verbindung aus Beispiel Nr. Überlebensrate

1 60%

4.

ö . 80%

17 95%

19 85%

Kontrolle 5%

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5G3Ö23/Ö96-4-

b ) In vivo-Wirksamkeit bei oraler Gabe an Trichophyton infizierten Mäusen

Versuchsbeschreibung :

Mäuse des Stammes CP₁SPF wurden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum infiziert. Innerhalb von 12 Tagen entwickeln sich bei unbehandelten Tieren das typische Bild einer Dermatophytose mit Scutula-Bildung.

Werden die infizierten Tiere mit den beanspruchten Präparaten Beispiel Nr. 1 , 4 und 15 behandelt, läßt sich bei oralen Dosen von 2 χ 50 bis 2 χ 100 mg/ kg/ Tag vom 1. bis zum 12. Tag post infektionem das Krankheitebild der Dermato.phytose weitgehend unterdrücken.

c) lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen Trichophytie ( Erreger : Trichophyton mentagrophytes )

Versuchsbeschreibung :

Meerschweinchen wurden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb 14 Tagen entwickelt sich bei unbehandelten Tieren das typische Bild einer Dermatophytose mit Haarausfall und Epitheldefekt. Die infizierten Tiere werden täglich einmal - beginnend mit dem 3. Tag post infektionem - lokal mit einer 1#igen Lösung der Präparate in Dimethylsulfoxid / Wasser / Glycerin ( 10:60:30 ) behandelt.

Bei so behandelten Tieren heilt die Dermatophytose innerhalb von 8 Tagen post infektionem ab, an der Infektionsstelle wachsen neue Haare nach. Bei unbehandelten

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Tieren bleiben die Infektionen über 30 Tage erhalten. Bei diesem Test waren die Präparate mit den Beispiel-Nr. 14 , 15 und 18 am besten wirksam.

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Chemische Herstellungsbeispiele Beispiel 1

O
ι
J₂CH-C-NH-CH-CCl₅

--¹S

Ul

Zu einer Lösung von 1OO,9g (0,4 mol) N- [1,2,2,2-Tetrachloräthyi] -isobuttersäureamid in 600ml Acetonitril werden unter kräftigem Rühren 56 ml ( 0,4 mol ) Triethylamin und 27,2 g ImidaüOl-gelöet in 420ml Acetonitril- innerhalb einer Stunde zugegeben. Man rührt noch 3 Stunden bei Haumtemperatur nach, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf und wäscht gut mit Wasser. Nach, dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird zur Trockne eigeengt und der verbleibende kristalline Rückstand ( 103,5g ) aus 400ml Acetonitril unter Zusatz von Aktivkohle umgelöst. Man erhält so 64,1 g ( 56,3# der Theorie ) N-fi-Imidazolyl-(1)-2,2,2-trichloräthylj-isobuttersäureamid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 148 - 150,5⁰C .

Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt : a)

(CH-

l!H-Cl

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196,2 g (0,837 mol) N-(1-Hydroxy-2.2.2-trichloräthyl)-lsobuttersäureamid werden portionsweise in 1000ml Thionylchlorid eingetragen, wobei sich sofort Schwefeldioxid und Chlorwasserstoff entwickeln. Man läßt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, destilliert das überschüssige Thionylchlorid ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, versetzt die lösung mit Aktivkohle, kocht kurz auf, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält so 144 g (67,8 ?6 der Theorie ). K-(1,2,2,2-Tetrachloräthyl)-isobuttersäureamid vom Schmelzpunkt 135 - 137⁰G *

Das erforderliche N-(1-Hydroxy-2,2,2-trichloräthyl)-isobuttersäureamid wird wie unter b) beschrieben hergestellt.

(CH₃^CH-C-NH-CH-CCl₃

OH

87,2 g (1mol) Isobuttersäureamid werden in einem Gemisch aus 500 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Dichlormethan suspendiert. Man gibt 147,4 g (imol) Chloral zu, läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert. Das Piltrat wird eingeengt, der feste Rückstand mit Äther digeriert und abgenutscht. Es werden so 190,7 g( 81$ der Theorie ) N-(1-Hydroxy-2,2,2-trichloräthyl)-isobutteröäureamid vom Schmelzpunkt 153 - 155⁰C erhalten.

Analog Beispiel 1 werden die Beispiele der Tabelle 1 hergestellt.

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Tabelle

R-C-NH-CH-CCl,

-N

Beispiel-Nr.	R	Schmelzpunkt (C)
2.	-H	110-112
3.	-CH₃	142,5-144
4.	-CH₂-CH₂Cl	120 - 124
5.	-C(CH₃)₃	114 - 118
6.	-C₂H₅	134
7.	-CH(C₂H₅)₂	158 - 160
8.		151,5-154
9.		152 - 154

10.

88 - 89

11.

177 - 178

12.

170 - 171

13.

-J

147 - 150

-be A i j

BAD ORfGiNAL

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Tabelle 1 (Portsetzung)

Beispiel-lfr.

Schmelzpunkt (⁰C)

14. 15. 16. 17. 18. 19.

	160	- 163,5
-C₇H₁₅	128	-129,5
-CH₂Cl	173	- 176

-CH-C₂H₅

129 - 132 154,5- 155 156 - 158

Le A 15 - 21 -

503823/0964

Claims

NACHGEREICHT

Patentansprüche:

Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N- {T-Imidazolyl-(1 )-trichlor-äthyl] carbonsäureamid der Formel

R-C-NH-CH-CC1,

in welcher

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

und deren nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzen.
2.) Verfahren zur Herstellung eines antimykotisehen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man N- lj_-Imidazolyl-(1 )-trichlor-äthyI]-carbonsäureamide und/oder deren nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzen, gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 15 368 - 22 -

509823/096/,