KR20220084131A - 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2h-피라졸-3-카복실산의 제조 방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
피라졸 또는 피라졸 유도체로부터 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 합성하는 신규한 방법이 본원에 기재되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/916,827호에 대한 이익을 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은, 예를 들어 살충제 클로란트라닐리프롤 및 시안트라닐리프롤과 같이 살충제로서 관심있는 특정 안트라닐아미드 화합물의 제조에 유용하다.
본 개시내용은 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산 및 이의 유도체를 제조하는 데 유용한 신규한 방법을 제공한다. 본 개시내용의 방법은 종래 방법에 비해 많은 이점을 가지며, 이 이점에는 개선된 전체 수율, 비용 감소, 폐기물 감소, 작업 복잡성의 단순화 및 선형 순서에서의 단계 감소(즉, 보다 수렴성이 높은 합성)가 포함된다.
개시된 방법은 시판되고 있고 용이하게 취급가능한 시약을 사용하여 약 50%의 전체 수율을 제공한다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택되며;
화학식 V의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계; 및
B) 금속 수산화물; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
D) 선택적으로, 첨가제; 및
E) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 카보닐-함유 화합물과 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 II]
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
B) 용매; 및
C) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 V]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계.
일 양태에서, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며,
[화학식 III]
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하다" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 망라하는 것이며, 명시적으로 표시된 임의의 제한이 적용된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하거나 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
전이 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위의 경우, 상기에 의해 청구범위는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 전제부 바로 다음에 오는 것이 아니라 청구범위의 본체부에 있는 경우, 이는 본체부에 기술된 요소만을 한정하는 것이고, 다른 요소들이 전체적으로 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
전이 어구 "본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 논의된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 한정하는 데 사용되지만, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 발명 또는 이의 일부는 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 한정되는 경우, 본 명세서는 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"을 사용하여 그러한 발명을 또한 설명하는 것으로 해석해야 하는 것을 쉽게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재) B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재) B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정 관사는 요소 또는 성분의 경우의 수(즉, 출현)에 관해 제한적이지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
단독으로 사용되는 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서의 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물 단어에서 사용될 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
기가 수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 R4를 함유하는 경우, 이러한 치환기가 수소를 취할 때, 이는 상기 기가 치환되지 않은 것과 동등한 것으로 인식된다.
용어 "유기 염기"는 제한없이, 아민 화합물(예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민), 질소-함유 헤테로환을 포함하는 헤테로환, 및 수산화암모늄을 포함한다.
용어 "무기 염기"는 제한없이, 산과 반응하거나 산을 중화시켜, 예를 들어 수산화물, 탄산염, 탄산수소염 및 인산염의 금속 염과 같은 염을 형성하는 능력을 갖는 무기 화합물을 포함한다.
용어 "할로겐화 시약"은 제한없이 할로겐 및 무기 화합물, 예를 들어 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 "상 전이 촉매"는 한 상으로부터 반응이 일어나는 다른 상으로의 반응물의 이동을 촉진하는 화합물을 포함한다. 상 전이 촉매 작용은 상 전이 촉매의 첨가 시에 반응의 가속화를 지칭한다.
용어 "에스테르"는 제한없이, 에스테르 결합(C(=O)-O-)을 포함하는 작용기를 포함한다. 일부 양태에서, 에스테르 결합을 포함하는 작용기는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-메틸헵틸(멥틸) 등과 같이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬(또는 시클로알킬)이다.
용어 "에테르"는 제한없이, 에테르 결합(C-O-C)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "니트릴"은 제한없이, 니트릴 결합(-C≡N)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "카복실산"은 제한없이, 카복실산 결합(C(=O)-OH)을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "유기산"은 제한없이, 산성을 부여하고, 탄소, 질소, 산소 및 수소로부터 선택되는 원자로 이루어진 작용기를 포함한다.
용어 "탄소환"은 제한없이, 고리 백본(backbone)을 형성하는 원자가 오직 탄소로부터 선택되는 고리 또는 고리 시스템을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "헤테로환"은 제한없이, 고리 백본을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소가 아닌, 예를 들어 질소, 산소 또는 황인 고리 또는 고리 시스템을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "포화된"은 달리 명시되지 않는 한, 단일 결합에 의해 서로 연결된 원자로 이루어진 백본을 포함하고, 나머지 원자가는 수소 원자가 차지하는, 작용기를 지칭한다.
용어 "불포화된"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 백본을 포함하는 작용기를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, "불포화된" 작용기는 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화될 수 있다.
용어 "시클로알켄"은 제한없이, 고리 백본을 형성하는 원자가 오직 탄소로부터 선택되고, 고리 또는 고리 시스템이 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 고리 또는 고리 시스템을 포함하는 작용기를 포함한다.
용어 "헤테로시클로알켄"은 제한없이, 고리 백본을 형성하는 적어도 하나의 원자가 탄소가 아닌, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이고, 고리 또는 고리 시스템이 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 고리 또는 고리 시스템을 포함하는 작용기를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부할 경우 또는 다른 입체이성질체(들)로부터 분리될 경우 더 활성이고/이거나 이로운 효과를 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, 당업자는 상기 입체이성질체를 어떻게 분리하고, 풍부하게 하고/하거나 선택적으로 제조하는 지를 안다.
본 개시내용의 실시형태는 다음을 포함한다:
실시형태 1. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택되며;
화학식 V의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계; 및
B) 금속 수산화물; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 금속 수산화물은 알칼리 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, 알칼리 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 4. 실시형태 2에 있어서, 알칼리 토금속 수산화물은 수산화칼슘 및 수산화바륨으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 5. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드(Grignard) 시약인, 방법.
실시형태 7. 실시형태 1에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, 헥사메틸디실라잔, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 화학량론량 또는 촉매량으로 존재하는, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1에 있어서, 염기는 iPr2NMgCl인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 1에 있어서, 염기는 MeMgCl 및 iPr2NH를 포함하는, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1에 있어서, 용매 b)는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 13. 실시형태 1에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1에 있어서, 첨가제 d)는 LiCl, TMEDA 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 19. 실시형태 1에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 20. 실시형태 1에 있어서, 무기 염기 DD)는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 21. 실시형태 1에 있어서, 용매 CC)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 22. 실시형태 1에 있어서, 첨가제 EE)는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트(aliquat)-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 IIA)는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 1에 있어서, 용매 bb)는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 26. 실시형태 1에 있어서, 산 cc)는 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 iia)는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 1에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 29. 실시형태 1에 있어서, R12는 에스테르 및 니트릴로부터 선택되는, 방법.
실시형태 30. 실시형태 1에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 32. 실시형태 30에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 33. 실시형태 30에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 34. 실시형태 30에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 30에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 36. 실시형태 30에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 37. 실시형태 36에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 39. 실시형태 30에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 40. 실시형태 39에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 41. 실시형태 30에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 42. 실시형태 30에 있어서,
실시형태 43. 실시형태 30에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 44. 실시형태 30에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 45. 실시형태 44에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 46. 실시형태 44에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 47. 실시형태 44에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48. 실시형태 44에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 49. 실시형태 44에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 50. 실시형태 49에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 51. 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계;
B) 카보닐-함유 화합물;
C) 용매;
D) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
E) 선택적으로, 첨가제; 및
F) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 52. 실시형태 51에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 53. 실시형태 51에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 54. 실시형태 51에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, 헥사메틸디실라잔, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 55. 실시형태 51에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 화학량론량 또는 촉매량으로 존재하는, 방법.
실시형태 56. 실시형태 51에 있어서, 염기는 iPr2NMgCl인, 방법.
실시형태 57. 실시형태 51에 있어서, 염기는 MeMgCl 및 iPr2NH를 포함하는, 방법.
실시형태 58. 실시형태 51에 있어서, 용매 C)는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 59. 실시형태 51에 있어서, 카보닐-함유 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, 이산화탄소 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 60. 실시형태 59에 있어서, 카보닐-함유 화합물은 이산화탄소인, 방법.
실시형태 61. 실시형태 51에 있어서, 첨가제 E)는 LiCl, TMEDA 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 62. 실시형태 51에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 63. 실시형태 62에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 II)는 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 65. 실시형태 51에 있어서, 무기 염기 d)는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 66. 실시형태 51에 있어서, 용매 c)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 67. 실시형태 51에 있어서, 첨가제 e)는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 68. 실시형태 67에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 69. 실시형태 51에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 70. 실시형태 51에 있어서, 용매 BB)는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 71. 실시형태 51에 있어서, 산 CC)는 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 51에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 IIa)는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 73. 실시형태 51에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 74. 실시형태 73에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 75. 실시형태 73에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 76. 실시형태 73에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 77. 실시형태 73에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 78. 실시형태 73에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 79. 실시형태 73에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 80. 실시형태 79에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 81. 실시형태 80에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 82. 실시형태 73에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 83. 실시형태 82에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 84. 실시형태 73에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 85. 실시형태 73에 있어서,
실시형태 86. 실시형태 73에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 87. 실시형태 73에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 88. 실시형태 87에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 89. 실시형태 87에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 90. 실시형태 87에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 91. 실시형태 87에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 92. 실시형태 87에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 93. 실시형태 92에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 94. 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 II]
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
B) 용매; 및
C) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 95. 실시형태 94에 있어서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 96. 실시형태 94에 있어서, 산은 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 97. 실시형태 94에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 98. 실시형태 94에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 99. 실시형태 98에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 100. 실시형태 98에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 101. 실시형태 98에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 102. 실시형태 98에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 103. 실시형태 98에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 104. 실시형태 98에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 105. 실시형태 104에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 106. 실시형태 105에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 107. 실시형태 98에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 108. 실시형태 107에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 109. 실시형태 98에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 110. 실시형태 98에 있어서,
실시형태 111. 실시형태 98에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 112. 실시형태 98에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 113. 실시형태 112에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 114. 실시형태 112에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 115. 실시형태 112에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 116. 실시형태 112에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 117. 실시형태 112에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 118. 실시형태 117에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 119. 화학식 VII의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 120. 실시형태 119에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 121. 실시형태 119에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 122. 실시형태 119에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 123. 실시형태 119에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 124. 실시형태 119에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 125. 실시형태 124에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 126. 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 127. 실시형태 126에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 128. 실시형태 126에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 129. 실시형태 126에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 130. 실시형태 126에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 131. 실시형태 126에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 132. 실시형태 126에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 133. 실시형태 132에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 134. 실시형태 133에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 135. 실시형태 126에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 136. 실시형태 135에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 137. 실시형태 126에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 138. 실시형태 126에 있어서,
실시형태 139. 실시형태 126에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 140. 실시형태 126에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 141. 실시형태 140에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 142. 실시형태 140에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 143. 실시형태 140에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 144. 실시형태 140에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 145. 실시형태 140에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 146. 실시형태 145에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 147. 화학식 V의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계.
실시형태 148. 실시형태 147에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 149. 실시형태 147에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 150. 실시형태 147에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, 헥사메틸디실라잔, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 151. 실시형태 147에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 화학량론량 또는 촉매량으로 존재하는, 방법.
실시형태 152. 실시형태 147에 있어서, 염기는 iPr2NMgCl인, 방법.
실시형태 153. 실시형태 147에 있어서, 염기는 MeMgCl 및 iPr2NH를 포함하는, 방법.
실시형태 154. 실시형태 147에 있어서, 용매 b)는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 155. 실시형태 147에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 156. 실시형태 155에 있어서, 유기 화합물은 디메틸카보네이트인, 방법.
실시형태 157. 실시형태 147에 있어서, 첨가제 d)는 LiCl, TMEDA 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 158. 실시형태 147에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 159. 실시형태 158에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 160. 실시형태 159에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 161. 실시형태 147에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 162. 실시형태 147에 있어서, 무기 염기 DD)는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 163. 실시형태 147에 있어서, 용매 CC)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 164. 실시형태 147에 있어서, 첨가제 EE)는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 165. 실시형태 164에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 166. 실시형태 147에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 IIA)는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 167. 실시형태 147에 있어서, 용매 bb)는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 168. 실시형태 147에 있어서, 산 cc)는 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 169. 실시형태 147에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 iia)는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 170. 실시형태 147에 있어서, R12는 에스테르 및 니트릴로부터 선택되는, 방법.
실시형태 171. 실시형태 147에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 172. 실시형태 171에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 173. 실시형태 171에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 174. 실시형태 171에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 175. 실시형태 171에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 176. 실시형태 171에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 177. 실시형태 171에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 178. 실시형태 177에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 179. 실시형태 178에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 180. 실시형태 171에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 181. 실시형태 180에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 182. 실시형태 171에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 183. 실시형태 171에 있어서,
실시형태 184. 실시형태 171에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 185. 실시형태 171에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 186. 실시형태 185에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 187. 실시형태 185에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 188. 실시형태 185에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 189. 실시형태 188에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 190. 실시형태 185에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 191. 실시형태 190에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 192. 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조된다:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 193. 실시형태 192에서, 화학식 III의 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소인, 방법.
실시형태 194. 실시형태 192에 있어서, 무기 염기 d)는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 195. 실시형태 192에 있어서, 용매 c)는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 196. 실시형태 192에 있어서, 첨가제 e)는 요오드화칼륨, 상 전이 촉매 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 197. 실시형태 196에 있어서, 상 전이 촉매는 부틸 암모늄 클로라이드, 테트라 부틸 암모늄 브로마이드, 알리쿼트-336, 18-크라운-6 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 198. 실시형태 192에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 ii)는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 199. 실시형태 192에 있어서, 용매 BB)는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 200. 실시형태 192에 있어서, 산 CC)는 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 201. 실시형태 192에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계 IIa)는 약 20℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 202. 실시형태 192에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계.
실시형태 203. 실시형태 202에 있어서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 204. 실시형태 202에 있어서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 205. 실시형태 202에 있어서, 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법.
실시형태 206. 실시형태 202에 있어서, 금속 포함 화합물은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl, MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 207. 실시형태 202에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법.
실시형태 208. 실시형태 202에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 209. 실시형태 208에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 210. 실시형태 209에 있어서, 제1 아민 염기 및 제2 아민 염기 중 적어도 하나는 금속 포함 화합물에 대해 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위의 양으로 존재하는, 방법.
실시형태 211. 실시형태 202에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 212. 실시형태 211에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 213. 실시형태 202에 있어서, 화학식 VIII의 화합물의 혼합물을 생성하는, 방법.
실시형태 214. 실시형태 202에 있어서,
실시형태 215. 실시형태 202에 있어서, R14는 테트라히드로피라닐인, 방법.
실시형태 216. 실시형태 202에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 혼합물을 반응시키는 단계.
실시형태 217. 실시형태 216에 있어서, 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄은 3,4-디히드로피란, 3,6-디히드로피란, 시클로헥센 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 218. 실시형태 216에 있어서, 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 219. 실시형태 216에 있어서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 220. 실시형태 216에 있어서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 221. 실시형태 216에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
실시형태 222. 실시형태 221에 있어서, 혼합물을 반응시키는 방법 단계는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 2]
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 3]
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 4에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 4]
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 5에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 5]
일 양태에서, 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산은 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 제조된다.
[반응식 6]
일 양태에서, 화학식 VII의 화합물은 반응식 7에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 7]
이 양태는 산의 존재 하에 선택적으로 유기 용매에서 피라졸을 3,4-디히드로피란(DHP)과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔, 자일렌, 헵탄 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 유기 용매는 톨루엔이다. 일 실시형태에서, 산은 유기산, 무기산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 산은 촉매량으로 사용된다. 다른 실시형태에서, 산은 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 범위의 촉매량으로 사용된다. 다른 실시형태에서, 산은 촉매량의 트리플루오로아세트산 또는 황산이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 25℃ 내지 약 120℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 95℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 반응식 8에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 8]
이 양태는 화학식 VII의 화합물을 유기 용매 중의 염기 시약과 반응시킨 후 할로겐화 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 VII의 화합물, 유기 용매 및 염기 시약을 먼저 혼합하여 금속화된 중간체를 형성한 후, 생성된 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시킨다. 일 실시형태에서, 할로겐화 시약은 Br2, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, DBTCE 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 할로겐화 시약은 브롬, N-브로모석신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸힐히단토인, 1,2-디브로모테트라클로로에탄, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 트리브로마이드의 4차 암모늄 염, 1,2-디브로모트리클로로에탄, 디에틸 디브로모말로네이트 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 할로겐화 시약은 DBTCE이다. 일 실시형태에서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, 2-Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl이다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약, 예컨대 MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합과, 아민 염기, 예컨대 iPr2NH, TMP, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택되며, 이때 촉매량의 아민 염기는 약 1 몰% 내지 약 90 몰% 범위이다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택되며, 이때 촉매량의 아민 염기는 약 5 몰% 내지 약 50 몰% 범위이다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택되며, 이때 촉매량의 아민 염기는 약 10 몰% 내지 약 20 몰% 범위이다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl과 촉매량의 iPr2NH의 조합이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위이다. 일 실시형태에서, 이 양태는 화학식 VIII의 2개의 개별 화합물을 생성한다. 다른 실시형태에서, 이 양태는 화학식 VIII의 2개의 개별 화합물을 생성하며, 화학식 VIII의 개별 화합물은 이성질체이다. 다른 실시형태에서, 화학식 VIII의 2개의 개별 화합물은 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 및 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸이다.
일 양태에서, 화학식 II의 화합물은 반응식 9에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 9]
이 양태는 유기 용매에서 화학식 VIII의 화합물을 산과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 유기 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, 톨루엔, 1,4-디옥산, THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 MeOH이다. 일 실시형태에서, 산은 염산, 황산, 인산, 메틸설폰산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 산은 MeSO3H이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 150℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 50℃ 범위이다. 일 실시형태에서, 이 양태는 화학식 VIII의 적어도 2개의 개별 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 이 양태는 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸과 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 반응시키는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 화학식 III의 화합물은 반응식 10에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 10]
이 양태는 무기 염기 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 무기 염기는 분말 수산화나트륨, 분말 수산화칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 분말 나트륨 메톡사이드, 분말 칼륨 t-부톡사이드 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 무기 염기는 분말화된 인산칼륨이다. 일 실시형태에서, 용매는 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 아세토니트릴 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 아세토니트릴이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 100℃ 내지 약 180℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 130℃ 내지 약 180℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 145℃ 내지 약 160℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 135℃ 내지 약 145℃ 범위이다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 11에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 11]
이 양태는 염기 시약 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 III의 화합물을 CO2와 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 III의 화합물, 용매, 염기 시약, 및 선택적으로 첨가제를 먼저 혼합하여 금속화된 중간체를 형성한 후, 생성된 혼합물을 CO2와 반응시킨다. 일 실시형태에서, 화학식 III의 화합물, 용매, 염기 시약, 선택적으로 첨가제 및 CO2를 동시에 혼합하고 이어서 반응시킨다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl이다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는 그리냐드 시약과, iPr2NH, TMP, Et2NH, 헥사메틸디실라잔(HMDS), c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl과 iPr2NH의 조합이다. 일 실시형태에서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃ 범위이다. 일 실시형태에서, 첨가제는 LiCl, TMEDA 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 양태에서, 화학식 V의 화합물은 반응식 12에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 12]
이 양태는 염기 시약 및 선택적으로 첨가제의 존재 하에 용매에서 화학식 III의 화합물을 디메틸카보네이트(DMC)와 혼합하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 화학식 III의 화합물, 용매, 염기 시약, 및 선택적으로 첨가제를 먼저 혼합하여 금속화된 중간체를 형성한 후, 생성된 혼합물을 디메틸카보네이트와 반응시킨다. 일 실시형태에서, 화학식 III의 화합물, 용매, 염기 시약, 선택적으로 첨가제 및 디메틸카보네이트를 동시에 혼합하고 이어서 반응시킨다.
일 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl, iPr2NMgBr, Et2NMgCl, TMPMgCl, TMPMgCl·LiCl, iPr2NMgCl·LiCl, iPr2NMgBr·LiCl 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 iPr2NMgCl이다. 일 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 그리냐드 시약과 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl, MeMgBr, iPrMgCl, iPrMgBr, nBuMgCl, nBuMgBr, tBuMgCl 및 이들의 조합으로부터 선택되는 그리냐드 시약과, iPr2NH, TMP, Et2NH, 헥사메틸디실라잔(HMDS), c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 촉매량의 아민 염기의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 염기 시약은 MeMgCl과 iPr2NH의 조합이다. 일 실시형태에서, 용매는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 THF이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위이다. 일 실시형태에서, 첨가제는 LiCl, TMEDA 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 양태에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 13에 나타낸 방법에 따라 제조된다. R기는 본 개시내용의 임의의 부분에서 정의된 바와 같다.
[반응식 13]
이 양태는 화학식 V의 화합물을 금속 수산화물 수용액과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 금속 수산화물은 알칼리 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알칼리 수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 알칼리 토금속 수산화물은 수산화칼슘, 수산화바륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 금속 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 일 실시형태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 30℃ 내지 약 60℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위이다. 다른 실시형태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 70℃ 범위이다.
실시예
더 자세한 설명 없이도, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 하기 실시예에서 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예에 기재된 특정한 제조 실시에 의해 반드시 제조되지 않을 수도 있다. 또한, 본원에서 인용되는 임의의 수치 범위는 하한 값 내지 상한 값의 모든 범위를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 범위가 10 내지 50으로 언급되는 경우, 12 내지 30, 20 내지 40, 또는 30 내지 50 등과 같은 값이 본 명세서에서 명시적으로 열거되는 것으로 의도된다. 이는 구체적으로 의도된 것의 예일 뿐이고, 열거된 최저 값 및 최고 값을 포함하여 그 사이의 모든 가능한 수치 값들의 조합이 본 출원에 명시적으로 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1. 보호 반응
0.2 mL의 트리플루오로아세트산(TFA)을 1분에 걸쳐 23.2 g의 피라졸과 31.5 g의 DHP의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물은 초기에 130℃ 초과로 자가-가열되었다. 반응을 130℃에서 1시간 동안 유지하였다. 조질 담갈색 오일을 감압 하에 증류하여 정제하였다. 47 g의 투명한 액체를 90℃에서 수집하였다.
실시예 2. 보호 반응
1.46 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 104.7 g의 피라졸과 350 mL의 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 이어서 87℃로 가열하였다. 다음으로, 145 g의 3,4-디히드로-2H-피란을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 90 내지 95℃에서 교반하였다. 30℃로 냉각한 후, 용액을 300 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황색 오일(242 g)로 농축하였다.
실시예 3. 할로겐화
THF 중 5 mL의 iPr2NH 및 120 mL의 1.3 M iPrMgCl/LiCl을 실온에서 1시간에 걸쳐 225 mL THF 중 19.4 g의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 19℃ 내지 27℃의 온도로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5℃로 냉각한 후, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(100 mL THF 중 51 g)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였고, 그 동안 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 실온으로 가온시킨 후, 포화 NH4Cl(aq)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 농축하여 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 및 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 포함하는 암색 오일을 제공하였다.
실시예 4. 할로겐화
THF 중 2.0 mL의 iPr2NH 및 50 mL의 3 M MeMgCl을 실온에서 10분에 걸쳐 210 mL THF 중 18.3 g의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10℃로 냉각한 후, 1,2-디브로모테트라클로로에탄(70 mL THF 중 43 g)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 300 mL의 물 및 20 mL의 2 N HCl을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 농축하여 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 및 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 포함하는 갈색 오일을 제공하였다.
실시예 5. 할로겐화
6.2 mL의 iPr2NH를 실온에서 800 mL THF 중 71 g의 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 이어서, THF 중 200 mL의 3 M MeMgCl을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 6℃로 냉각한 후, 148 g의 1,2-디브로모테트라클로로에탄 고체를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였고, 그 동안 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 다음으로, 혼합물을 1시간 동안 15℃에서 교반한 후, 300 mL 물 중 60 g NaOAc의 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하여, 주요 성분으로서 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 및 부 성분으로서 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 포함하는 122.7 g의 암갈색 오일로 농축하였다. 3일 동안 실온에서 정치시킨 후, 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸은 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로 이성질체화되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 85.2 g의 3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 수득하였다.
실시예 6. 보호기의 제거
12 g의 조질 오일(3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 함유하는 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸)에, 50 mL의 MeOH 및 MeOH 중 50 mL의 3 M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후 회전증발농축기에서 농축하였다. 잔여물을 100 mL의 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고 농축하여 11 g의 조질 3-브로모-1H-피라졸을 제공하였다.
실시예 7. 보호기의 제거
2 g의 조질 오일(5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸)에, 20 mL의 MeOH 및 1 mL의 MeSO3H를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 회전증발농축기에서 농축하였다. 잔여물을 20 mL의 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고 농축하여 1.6 g의 조질 3-브로모-1H-피라졸을 제공하였다.
실시예 8. 보호기의 제거
8000 mL MeOH 중 109.7 g의 조질 오일(3-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 함유하는 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸)의 용액에, 96.2 g의 MeSO3H를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 암색 오일로 농축하였다. 진탕하면서, 3 N NaOH를 pH가 약 8이 될 때까지 첨가하였다. 다음으로, NaCl 고체를 포화될 때까지 첨가한 후, 300 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 농축하여 갈색 오일로서 64.6 g의 조질 3-브로모-1H-피라졸을 제공하였다.
실시예 9. 커플링 반응
151 g의 2,3-디클로로피리딘(151 g), 135.9 g의 3-브로모-1H-피라졸, 210 g의 분말화된 K3PO4, 및 700 mL의 CH3CN을 오토클레이브에 충전하였다. 혼합물을 밀봉하고, 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 400 mL의 물을 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 용매를 증류에 의해 제거하여 고체로서 220 g의 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 제공하였다.
실시예 10. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
THF 중 9.3 mL의 1.0 M TMPMgCl·LiCl 용액을 30분에 걸쳐 8℃에서 28 mL의 THF 중 2.04 g의 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 기체 CO2를 5분 동안 용액에 도입시킨 후, 100 mL 물을 첨가하고, 1N NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH를 약 9로 조절하였다. 생성된 용액을 50 mL 톨루엔으로 세척하고, 수성 층을 2N HCl(aq)에 의해 약 3의 pH로 산성화하고 이어서 50 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고 농축하여 회백색 고체로서 1.9 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
실시예 11. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
THF 중 22 mL의 0.4 M iPr2NMgCl·LiCl 용액(실온에서 밤새 THF 중 iPr2NH 및 iPrMgCl.LiCl로부터 새롭게 제조됨)을 10분에 걸쳐 2℃에서 20 mL의 THF 중 2.0 g 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 기체 CO2를 5분 동안 용액에 도입시킨 후, 50 mL 물을 첨가하고, 1N NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH를 약 9로 조절하였다. 30 mL 톨루엔으로 추출하여 1.23 g의 회수된 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 제공하였다. 수성 층을 2N HCl(aq)에 의해 약 2의 pH로 산성화하고 이어서 50 mL EtOAc로 추출하여 베이지색 고체로서 0.82 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
실시예 12. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
THF 중 4.0 mL의 3 M MeMgCl 용액을 10분에 걸쳐 7.5℃에서 20 mL의 톨루엔, 0.39 mL HMDS 및 1.3 mL TMEDA 중 2.0 g의 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 7℃에서 밤새(17시간) 교반하였다. 기체 CO2를 5분 동안 용액에 도입시킨 후, 50 mL 물을 첨가하고, pH를 약 9로 조절하였다. 유기 상을 분리하고 농축하여 황색 고체로서 0.71 g의 회수된 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 제공하였다. 수성 층을 2N HCl(aq)에 의해 약 2의 pH로 산성화하고 이어서 20 mL EtOAc로 추출하여 0.77 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
실시예 13. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
THF 중 iPr2NMgCl의 혼합물(THF 중 8 mL iPr2NH 및 18 mL의 3 M MeMgCl 용액으로부터 제조됨)을 10분에 걸쳐 0℃에서 40 mL의 톨루엔 및 6.0 mL TMEDA 중 10.0 g 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 기체 CO2를 10분 동안 용액에 도입시킨 후, 100 mL 물을 첨가하고, pH를 약 9로 조절하였다. 유기 상을 분리하고 농축하여 6.6 g의 회수된 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 제공하였다. 수성 층을 2N HCl(aq)에 의해 약 2의 pH로 산성화하고, 슬러리를 여과하고 건조하여 황색 고체로서 3.2 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
실시예 14. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응
THF 중 iPr2NMgCl의 혼합물(THF 중 32 g iPr2NH 및 98 mL의 3 M MeMgCl 용액으로부터 제조됨)을 45분에 걸쳐 5℃에서 300 mL의 THF 및 50 mL 톨루엔 중 60.0 g 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘 및 11 g LiCl의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8℃ 내지 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 기체 CO2를 15분 동안 용액에 도입시킨 후, 100 mL 물을 첨가하고, 2 N HCl에 의해 pH를 약 1로 조절하였다. 유기 상을 분리하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔여물을 200 mL 2N NaOH로 처리하고 100 mL 톨루엔으로 추출하여 17.2 g의 회수된 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘을 제공하였다. 수성 층을 2N HCl(aq)에 의해 약 1의 pH로 산성화하고, 슬러리를 여과하고 건조하여 46 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
실시예 15. 그리냐드 시약의 존재 하에서의 반응 및 가수분해
THF 중 iPr2NMgCl의 혼합물(3시간 동안 50℃에서 50 mL THF에서 10.9 g iPr2NH 및 THF 중 35 mL의 3 M MeMgCl 용액을 혼합하여 제조됨)을 30분에 걸쳐 5℃에서 100 mL의 THF 중 20.1 g 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘 및 3.6 g LiCl의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 60 mL 디메틸카보네이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 200 mL 1 N HCl을 첨가하고, 유기 상을 분리하여 27 g 조질 메틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트로 농축하였다. 80 mL 톨루엔 및 200 mL 1 N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 수성 상을 분리하고 진한 HCl에 의해 약 1의 pH로 산성화한 후, 고체를 여과하고 건조하여 고체로서 16.1 g의 5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카복실산을 제공하였다.
상술한 바와 같은 설명은 최선의 실시형태를 포함하여 본 개시내용을 예시하고, 또한 당업자가 임의의 장치 또는 시스템을 제조하고 사용하며 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 포함하여 본 개시내용의 실시를 가능하게 하는 예를 사용한다. 본 개시내용의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 정의되며, 당업자가 구상 가능한 다른 예를 포함할 수 있다. 그러한 다른 예는 청구범위의 문자 그대로의 언어와 상이하지 않는 구조적 요소를 가지고 있는 경우, 또는 청구범위의 문자 그대로의 언어와 실질적으로 차이가 없는 등가의 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (19)
- 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
[식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택되며;
상기 화학식 V의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
상기 화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 상기 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 상기 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 상기 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계]; 및
B) 금속 수산화물; 및
II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계. - 제1항에 있어서,
상기 금속 수산화물은 알칼리 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
혼합물을 반응시키는 상기 방법 단계 II)는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 금속 포함 화합물은 그리냐드(Grignard) 시약인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 아민 염기 및 상기 제2 아민 염기는 iPr2NH, TMP, 헥사메틸디실라잔, Et2NH, c-헥실2NH 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 용매 b)는 THF, 톨루엔, 1,4-디옥산, Me-THF 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
혼합물을 반응시키는 상기 방법 단계 ii)는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응 온도에서 일어나는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 VIII의 화합물을 다음을 포함하는 방법에 따라 제조하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 상기 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계. - 제30항에 있어서,
및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물을 생성하는, 방법.
- 화학식 VI의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VI]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 유기산임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
[식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
상기 화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 상기 혼합물을 반응시키는 단계;
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 상기 혼합물을 반응시키는 단계];
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
D) 선택적으로, 첨가제; 및
E) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 상기 혼합물을 카보닐-함유 화합물과 반응시키는 단계. - 제10항에 있어서,
상기 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법. - 화학식 II의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 II]
(식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
B) 용매; 및
C) 산; 및
II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계. - 제12항에 있어서,
상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법. - 화학식 VII의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 피라졸 또는 피라졸 유도체;
B) 시클로알켄 또는 헤테로시클로알켄;
C) 선택적으로, 용매; 및
D) 산; 및
II) 상기 혼합물을 반응시키는 단계. - 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
I) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
A) 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택됨);
B) 용매;
C) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기; 및
D) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
II) 상기 혼합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 단계. - 제15항에 있어서,
상기 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법. - 화학식 V의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 V]
(식 중, R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 에테르, 에스테르 및 니트릴로부터 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
[식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 화학식 III의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
상기 화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
ia) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
aa) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
bb) 용매; 및
cc) 산; 및
iia) 상기 혼합물을 반응시키는 단계;
BB) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
CC) 용매;
DD) 무기 염기; 및
EE) 선택적으로, 첨가제; 및
IIA) 상기 혼합물을 반응시키는 단계];
b) 용매;
c) 다음을 포함하는 염기:
금속 포함 화합물; 및
선택적으로, 제1 아민 염기;
d) 선택적으로, 첨가제; 및
e) 선택적으로, 제2 아민 염기; 및
ii) 상기 혼합물을 유기 화합물과 반응시키는 단계. - 제17항에 있어서,
상기 금속 포함 화합물은 그리냐드 시약인, 방법. - 화학식 III의 화합물의 제조 방법으로서,
[화학식 III]
(식 중, R4는 수소이고;
R5 내지 R10 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨)
다음의 단계를 포함하는, 방법:
i) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
[식 중, R4, R5 및 R6 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소이며;
상기 화학식 II의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 따라 제조됨:
IA) 다음을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계:
AA) 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
(식 중, R14는 치환되거나 비치환된 탄소환 및 치환되거나 비치환된 헤테로환으로부터 선택되고;
R15, R16 및 R17 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R16 및 R17 중 적어도 하나는 할로겐임);
BB) 용매; 및
CC) 산; 및
IIa) 상기 혼합물을 반응시키는 단계];
b) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(식 중, R7 내지 R11 각각은 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택됨);
c) 용매;
d) 무기 염기; 및
e) 선택적으로, 첨가제; 및
ii) 상기 혼합물을 반응시키는 단계.
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