JP2022552277A - ５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製のための方法 - Google Patents

５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製のための方法 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載されるのは、ピラゾール又はピラゾール誘導体から５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を合成する新規な方法である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１６，８２７号明細書の利益を主張するものである。
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を合成する新規な方法を対象とする。本明細書において開示される方法によって調製される化合物は、殺虫剤、例えば殺虫剤であるクロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールとしての、目的とする特定のアントラニルアミド化合物の調製のために有用である。
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸及びその誘導体の調製に有用な新規な方法を提供する。従前の方法と比較した本開示の方法の利点は、多数であり、全収率の改善、コストの低減、廃棄物の低減、操作の複雑さの単純化及び直線工程におけるより少ないステップ（すなわちより高度に収束的な合成）を含む。
開示される方法は、市販であり且つ容易に取り扱われる試薬により約５０％の全収率を提供する。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＶＩ
Figure 2022552277000001
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１３は、有機酸である）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552277000002
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
の化合物であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000003
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＩＩ
Figure 2022552277000004
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ｉａ）混合物であって、
ａａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000005
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ｂｂ）溶媒；及び
ｃｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ｉｉａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ＢＢ）式ＩＶ
Figure 2022552277000006
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ＣＣ）溶媒；
ＤＤ）無機塩基；及び
ＥＥ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩＡ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
ｄ）任意選択で、添加物；及び
ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を有機化合物と反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；及び
Ｂ）金属水酸化物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＶＩ
Figure 2022552277000007
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１３は、有機酸である）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000008
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2022552277000009
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000010
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ＢＢ）溶媒；及び
ＣＣ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552277000011
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ｃ）溶媒；
ｄ）無機塩基；及び
ｅ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
Ｄ）任意選択で、添加物；及び
Ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をカルボニル含有化合物と反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＩＩ
Figure 2022552277000012
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000013
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
Ｂ）溶媒；及び
Ｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＶＩＩ
Figure 2022552277000014
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000015
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000016
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式Ｖ
Figure 2022552277000017
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000018
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＩＩ
Figure 2022552277000019
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ｉａ）混合物であって、
ａａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000020
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ｂｂ）溶媒；及び
ｃｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ｉｉａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ＢＢ）式ＩＶ
Figure 2022552277000021
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ＣＣ）溶媒；
ＤＤ）無機塩基；及び
ＥＥ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩＡ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
ｄ）任意選択で、添加物；及び
ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を有機化合物と反応させることと
を含む。
一態様において、本明細書において提供するのは、式ＩＩＩ
Figure 2022552277000022
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物を調製する方法であり、この方法は、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2022552277000023
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000024
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ＢＢ）溶媒；及び
ＣＣ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552277000025
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ｃ）溶媒；
ｄ）無機塩基；及び
ｅ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を反応させることと
を含む。
本明細書において使用する場合、用語「含む」、「含んでいる」、「包含する」、「包含している」、「有する」、「有している」、「含有する」、「含有している」、「～によって特徴付けられる」又はそれらの任意の他の変化形は、明示的に示される限定があることを前提として、非排他的な包含をカバーすることを意図する。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセス又は方法は、必ずしもそれらの要素のみに限定されないが、明確に列挙されていないか、又はこのような組成物、混合物、プロセス若しくは方法に固有の他の要素を含み得る。
移行句「からなる」は、特定されていない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。特許請求の範囲において、これは、特許請求の範囲がそれと通常関連する不純物を除いて列挙したもの以外の材料を含むことを排除する。語句「からなる」が、前文の直後よりむしろ、特許請求の範囲の特徴部分において出現するとき、これは、その部分において記載した要素のみを限定し；他の要素は、特許請求の範囲から全体として除外されない。
移行句「から本質的になる」は、文字通り開示されるものに加えて、材料、ステップ、特色、構成要素又は要素を含む組成物又は方法を定義するために使用されるが、ただし、これらのさらなる材料、ステップ、特色、構成要素又は要素は、特許請求される本発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を与えない。用語「から本質的になる」は、「含む」及び「からなる」の間の中間を占める。
発明又はその部分がオープンエンド用語、例えば「含む」と共に定義される場合、（他に記述しない限り）この記載は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を使用してもこのような発明が説明されると解釈すべきであることが容易に理解されるべきである。
さらに、特に明示的に逆の記載がない限り、「又は」は、包括的な又はを指し、排他的な又はを指さない。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれかの１つによって満たされる：Ａは、真であり（又は存在し）、Ｂは、偽（又は非存在）であること、Ａは、偽（又は非存在）であり、Ｂは、真である（又は存在する）こと、Ａ及びＢの両方は、真である（又は存在する）こと。
また、本発明の要素又は構成要素に先行する不定冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、要素又は構成要素の実例（すなわち出現）の数に関して非限定的であることが意図される。したがって、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は少なくとも１つを含むと読むべきであり、要素又は構成要素の単数語形は、数が明らかに単数であることを意味しない限り、複数も含む。
本明細書において使用する場合、用語「約」は、値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
用語「ハロゲン」は、単独で又は複合語、例えば「ハロアルキル」中においてフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。さらに、複合語、例えば「ハロアルキル」において使用されるとき、前記アルキルは、同じ又は異なり得るハロゲン原子で部分的に又は完全に置換され得る。
基が、水素、例えばＲ４であり得る置換基を含有するとき、次いでこの置換基が水素と見なされるとき、これは、前記基が非置換であると等しいと認識される。
用語「有機塩基」は、これらに限定されないが、アミン化合物（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン）、窒素含有複素環を含めた複素環及び水酸化アンモニウムを含む。
用語「無機塩基」は、これらに限定されないが、酸と反応するか又は酸を中和して、水酸化物、炭酸、炭酸水素及びリン酸の塩、例えば金属塩を形成することができる無機化合物を含む。
用語「ハロゲン化試薬」は、これらに限定されないが、ハロゲン及び無機化合物、例えば臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せを含む。
用語「相間移動触媒」は、１つの相から、反応が起こる別の相への反応剤の移行を促進する化合物を含む。相間移動触媒作用は、相間移動触媒の添加による反応の促進を指す。
用語「エステル」は、これらに限定されないが、エステル結合（Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を含む官能基を含む。いくつかの態様において、エステル結合を含む官能基は、１～８個の炭素原子を有するアルキル（又はシクロアルキル）、例えばメチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、１－メチルヘプチル（メプチル）などである。
用語「エーテル」は、これらに限定されないが、エーテル結合（Ｃ－Ｏ－Ｃ）を含む官能基を含む。
用語「ニトリル」は、これらに限定されないが、ニトリル結合（－Ｃ≡Ｎ）を含む官能基を含む。
用語「カルボン酸」は、これらに限定されないが、カルボン酸結合（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）を含む官能基を含む。
用語「有機酸」は、これらに限定されないが、酸性度を与え、且つ炭素、窒素、酸素及び水素から選択される原子からなる官能基を含む。
用語「炭素環」は、これらに限定されないが、環骨格を形成する原子が炭素のみから選択される、環又は環系を含む官能基を含む。
用語「複素環」は、これらに限定されないが、環骨格を形成する少なくとも１個の原子が炭素でなく、例えば窒素、酸素又は硫黄である、環又は環系を含む官能基を含む。
用語「飽和」は、単結合によって互いに連結している原子からなる骨格を含む官能基を指し；他に特定しない限り、残りの原子の原子価は、水素原子によって占有されている。
用語「不飽和」は、少なくとも１個の二重結合を含む骨格を含む官能基を指す。他に記述しない限り、「不飽和」官能基は、部分不飽和又は完全不飽和であり得る。
用語「シクロアルケン」は、これらに限定されないが、環骨格を形成する原子が炭素のみから選択され、且つ環又は環系が少なくとも１個の二重結合を含む、環又は環系を含む官能基を含む。
用語「ヘテロシクロアルケン」は、これらに限定されないが、環骨格を形成する少なくとも１個の原子が炭素でなく、例えば窒素、酸素又は硫黄であり、且つ環又は環系が少なくとも１個の二重結合を含む、環又は環系を含む官能基を含む。
本発明の特定の化合物は、１種又は複数の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。１つの立体異性体は、他の立体異性体と比べて濃縮されるとき又は他の立体異性体から分離されるとき、より活性であり得、且つ／又は有益な効果を示し得ることを当業者は認識する。さらに、当業者は、前記立体異性体をどのように分離し、濃縮し、且つ／又は選択的に調製するかを知っている。
本開示の実施形態は、以下を含む。
実施形態１．式ＶＩ
Figure 2022552277000026
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１３は、有機酸である）
の化合物を調製する方法であって、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552277000027
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
の化合物であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000028
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＩＩ
Figure 2022552277000029
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ｉａ）混合物であって、
ａａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000030
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ｂｂ）溶媒；及び
ｃｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ｉｉａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ＢＢ）式ＩＶ
Figure 2022552277000031
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ＣＣ）溶媒；
ＤＤ）無機塩基；及び
ＥＥ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩＡ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
ｄ）任意選択で、添加物；及び
ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を有機化合物と反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；及び
Ｂ）金属水酸化物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法。
実施形態２．金属水酸化物は、水酸化アルカリ、アルカリ土類金属水酸化物及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．水酸化アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される、実施形態２に記載の方法。
実施形態４．アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムから選択される、実施形態２に記載の方法。
実施形態５．混合物を反応させる方法ステップＩＩ）は、約０℃～約９０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１に記載の方法。
実施形態６．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態１に記載の方法。
実施形態７．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態８．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、ヘキサメチルジシラザン、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態９．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して化学量論量又は触媒量で存在する、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０．塩基は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである、実施形態１に記載の方法。
実施形態１１．塩基は、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ２ＮＨを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１２．溶媒ｂ）は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１３．有機化合物は、炭酸ジメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１４．有機化合物は、炭酸ジメチルである、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５．添加物ｄ）は、ＬｉＣｌ、ＴＭＥＤＡ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１６．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１に記載の方法。
実施形態１７．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約１０℃～約２５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９．式ＩＩＩのＲ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素である、実施形態１に記載の方法。
実施形態２０．無機塩基ＤＤ）は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態２１．溶媒ＣＣ）は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態２２．添加物ＥＥ）は、ヨウ化カリウム、相間移動触媒及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態２３．相間移動触媒は、ブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ａｌｉｑｕａｔ－３３６、１８－クラウン－６及びこれらの組合せから選択される、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．混合物を反応させる方法ステップＩＩＡ）は、約１００℃～約２００℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１に記載の方法。
実施形態２５．溶媒ｂｂ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態２６．酸ｃｃ）は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態２７．混合物を反応させる方法ステップｉｉａ）は、約２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１に記載の方法。
実施形態２８．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態１に記載の方法。
実施形態２９．Ｒ１２は、エステル及びニトリルから選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３０．式ＶＩＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000032
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３１．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３３．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３４．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３５．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３６．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３７．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態３７に記載の方法。
実施形態３９．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態３０に記載の方法。
実施形態４０．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態３０に記載の方法。
実施形態４２．
Figure 2022552277000033
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態３０に記載の方法。
実施形態４３．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態３０に記載の方法。
実施形態４４．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態３０に記載の方法。
実施形態４５．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４７．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４８．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４９．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態４４に記載の方法。
実施形態５０．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１．式ＶＩ
Figure 2022552277000034
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１３は、有機酸である）
を調製する方法であって、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000035
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2022552277000036
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000037
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ＢＢ）溶媒；及び
ＣＣ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552277000038
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ｃ）溶媒；
ｄ）無機塩基；及び
ｅ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
Ｅ）任意選択で、添加物；及び
Ｆ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法。
実施形態５２．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５４．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、ヘキサメチルジシラザン、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５５．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して化学量論量又は触媒量で存在する、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５６．塩基は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５７．塩基は、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ２ＮＨを含む、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５８．溶媒Ｃ）は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５９．カルボニル含有化合物は、炭酸ジメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、二酸化炭素及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６０．カルボニル含有化合物は、二酸化炭素である、実施形態５９に記載の方法。
実施形態６１．添加物Ｅ）は、ＬｉＣｌ、ＴＭＥＤＡ及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６２．混合物を反応させる方法ステップＩＩ）は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６３．混合物を反応させる方法ステップＩＩ）は、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４．混合物を反応させる方法ステップＩＩ）は、約１０℃～約２５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．無機塩基ｄ）は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６６．溶媒ｃ）は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６７．添加物ｅ）は、ヨウ化カリウム、相間移動触媒及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態６８．相間移動触媒は、ブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ａｌｉｑｕａｔ－３３６、１８－クラウン－６及びこれらの組合せから選択される、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態５１に記載の方法。
実施形態７０．溶媒ＢＢ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態７１．酸ＣＣ）は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態７２．混合物を反応させる方法ステップＩＩａ）は、約２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態５１に記載の方法。
実施形態７３．式ＶＩＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000039
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態５１に記載の方法。
実施形態７４．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７６．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７７．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７８．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７９．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８０．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態８０に記載の方法。
実施形態８２．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８３．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態８２に記載の方法。
実施形態８４．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８５．
Figure 2022552277000040
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８６．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８７．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８８．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態８７に記載の方法。
実施形態８９．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９０．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９１．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９２．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態８７に記載の方法。
実施形態９３．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態９２に記載の方法。
実施形態９４．式ＩＩ
Figure 2022552277000041
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物を調製する方法であって、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000042
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
Ｂ）溶媒；及び
Ｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法。
実施形態９５．溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９６．酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９７．混合物を反応させる方法ステップは、約２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９８．式ＶＩＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000043
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態９４に記載の方法。
実施形態９９．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１００．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０１．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０２．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０３．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０４．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０５．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０６．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０７．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０８．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１０７に記載の方法。
実施形態１０９．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１１０．
Figure 2022552277000044
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１１１．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１１２．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１１３．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１４．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１５．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１６．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１７．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１８．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１１７に記載の方法。
実施形態１１９．式ＶＩＩ
Figure 2022552277000045
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物を調製する方法であって、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法。
実施形態１２０．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２１．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２２．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２３．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２４．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１１９に記載の方法。
実施形態１２５．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１２４に記載の方法。
実施形態１２６．式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000046
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物を調製する方法であって、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000047
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法。
実施形態１２７．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１２８．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１２９．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３０．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３１．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３２．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３３．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１３２に記載の方法。
実施形態１３４．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３５．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３６．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１３５に記載の方法。
実施形態１３７．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３８．
Figure 2022552277000048
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１３９．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１４０．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態１２６に記載の方法。
実施形態１４１．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４２．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４３．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４４．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４５．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１４０に記載の方法。
実施形態１４６．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１４５に記載の方法。
実施形態１４７．式Ｖ
Figure 2022552277000049
 （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
の化合物を調製する方法であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552277000050
 （式中、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＩＩ
Figure 2022552277000051
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ｉａ）混合物であって、
ａａ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000052
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ｂｂ）溶媒；及び
ｃｃ）酸
を含む混合物を形成することと；
ｉｉａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ＢＢ）式ＩＶ
Figure 2022552277000053
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ＣＣ）溶媒；
ＤＤ）無機塩基；及び
ＥＥ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ＩＩＡ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；
ｄ）任意選択で、添加物；及び
ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を有機化合物と反応させることと
を含む方法。
実施形態１４８．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１４９．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５０．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、ヘキサメチルジシラザン、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５１．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して化学量論量又は触媒量で存在する、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５２．塩基は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５３．塩基は、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ２ＮＨを含む、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５４．溶媒ｂ）は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５５．有機化合物は、炭酸ジメチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５６．有機化合物は、炭酸ジメチルである、実施形態１５５に記載の方法。
実施形態１５７．添加物ｄ）は、ＬｉＣｌ、ＴＭＥＤＡ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５８．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１５９．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１５８に記載の方法。
実施形態１６０．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約１０℃～約２５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１５９に記載の方法。
実施形態１６１．式ＩＩＩのＲ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素である、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６２．無機塩基ＤＤ）は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６３．溶媒ＣＣ）は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６４．添加物ＥＥ）は、ヨウ化カリウム、相間移動触媒及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６５．相間移動触媒は、ブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ａｌｉｑｕａｔ－３３６、１８－クラウン－６及びこれらの組合せから選択される、実施形態１６４に記載の方法。
実施形態１６６．混合物を反応させる方法ステップＩＩＡ）は、約１００℃～約２００℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６７．溶媒ｂｂ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６８．酸ｃｃ）は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１６９．混合物を反応させる方法ステップｉｉａ）は、約２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１７０．Ｒ１２は、エステル及びニトリルから選択される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１７１．式ＶＩＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000054
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態１４７に記載の方法。
実施形態１７２．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７３．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７４．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７５．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７６．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７７．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１７８．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１７７に記載の方法。
実施形態１７９．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態１７８に記載の方法。
実施形態１８０．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１８１．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１８０に記載の方法。
実施形態１８２．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１８３．
Figure 2022552277000055
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１８４．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１８５．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態１７１に記載の方法。
実施形態１８６．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１８５に記載の方法。
実施形態１８７．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１８５に記載の方法。
実施形態１８８．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１８５に記載の方法。
実施形態１８９．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１８８に記載の方法。
実施形態１９０．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１８５に記載の方法。
実施形態１９１．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９２．式ＩＩＩ
Figure 2022552277000056
 （式中、Ｒ４は、水素であり；及び
Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物を調製する方法であって、
ｉ）混合物であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 2022552277000057
 （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
の化合物であって、
ＩＡ）混合物であって、
ＡＡ）式ＶＩＩＩ
Figure 2022552277000058
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
の化合物；
ＢＢ）溶媒；及び
ＣＣ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩａ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、化合物；
ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552277000059
 （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物；
ｃ）溶媒；
ｄ）無機塩基；及び
ｅ）任意選択で、添加物
を含む混合物を形成することと；
ｉｉ）混合物を反応させることと
を含む方法。
実施形態１９３．式ＩＩＩのＲ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素である、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９４．無機塩基ｄ）は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９５．溶媒ｃ）は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９６．添加物ｅ）は、ヨウ化カリウム、相間移動触媒及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９７．相間移動触媒は、ブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ａｌｉｑｕａｔ－３３６、１８－クラウン－６及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９６に記載の方法。
実施形態１９８．混合物を反応させる方法ステップｉｉ）は、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態１９９．溶媒ＢＢ）は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態２００．酸ＣＣ）は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態２０１．混合物を反応させる方法ステップＩＩａ）は、約２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態２０２．式ＶＩＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）式ＶＩＩ
Figure 2022552277000060
 （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）塩基であって、
金属を含む化合物；及び
任意選択で、第１のアミン塩基
を含む塩基；及び
Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態１９２に記載の方法。
実施形態２０３．ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０４．溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０５．金属を含む化合物は、グリニャール試薬である、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０６．金属を含む化合物は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択される、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０７．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０８．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２０９．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態２０８に記載の方法。
実施形態２１０．第１のアミン塩基及び第２のアミン塩基の少なくとも１つは、金属を含む化合物に対して約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲の量で存在する、実施形態２０９に記載の方法。
実施形態２１１．混合物を反応させる方法ステップは、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２１２．混合物を反応させる方法ステップは、約４０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態２１１に記載の方法。
実施形態２１３．式ＶＩＩＩの化合物の混合物を生成する、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２１４．
Figure 2022552277000061
 から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２１５．Ｒ１４は、テトラヒドロピラニルである、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２１６．式ＶＩＩの化合物は、
Ｉ）混合物であって、
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
Ｄ）酸
を含む混合物を形成することと；
ＩＩ）混合物を反応させることと
を含む方法によって調製される、実施形態２０２に記載の方法。
実施形態２１７．シクロアルケン又はヘテロシクロアルケンは、３，４－ジヒドロピラン、３，６－ジヒドロピラン、シクロヘキセン及びこれらの組合せから選択される、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２１８．溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２１９．酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２０．酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２１．混合物を反応させる方法ステップは、約２５℃～約１２０℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態２１６に記載の方法。
実施形態２２２．混合物を反応させる方法ステップは、約６０℃～約９５℃の範囲の反応温度において起こる、実施形態２２１に記載の方法。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000062
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム２によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000063
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム３によって表される方法によって調製される。
Figure 2022552277000064
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム４によって表される方法によって調製される。
Figure 2022552277000065
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム５によって表される方法によって調製される。
Figure 2022552277000066
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム６によって表される方法によって調製される。
Figure 2022552277000067
一態様において、式ＶＩＩの化合物は、スキーム７によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000068
この態様は、酸の存在下及び任意選択で有機溶媒中においてピラゾールを３，４－ジヒドロピラン（ＤＨＰ）と反応させることを含む。一実施形態では、有機溶媒は、トルエン、キシレン、ヘプタン及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、有機溶媒は、トルエンである。一実施形態では、酸は、有機酸、無機酸及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸及びこれらの組合せから選択される。一実施形態では、酸は、触媒量で使用される。別の実施形態では、酸は、約１ｍｏｌ％～約１０ｍｏｌ％の範囲の触媒量で使用される。別の実施形態では、酸は、触媒量のトリフルオロ酢酸又は硫酸である。一実施形態では、反応温度は、約２５℃～約１２０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約６０℃～約９５℃の範囲である。
一態様において、式ＶＩＩＩの化合物は、スキーム８によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000069
この態様は、有機溶媒中で式ＶＩＩの化合物をベース試薬と、それに続いてハロゲン化試薬と反応させることを含む。一実施形態では、式ＶＩＩの化合物、有機溶媒及びベース試薬を最初に混合し、メタル化中間体を形成し、次いでこのように得られた混合物をハロゲン化試薬と反応させる。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、Ｂｒ２、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ＤＢＴＣＥ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ハロゲン化試薬は、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、１，２－ジブロモテトラクロロエタン、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、三臭化物の第四級アンモニウム塩、１，２－ジブロモトリクロロエタン、ジブロモマロン酸ジエチル及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ハロゲン化試薬は、ＤＢＴＣＥである。一実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、２－Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬、例えばＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せと、アミン塩基、例えばｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せとの組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択され、ここで、触媒量のアミン塩基は、約１ｍｏｌ％～約９０ｍｏｌ％の範囲である。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択され、ここで、触媒量のアミン塩基は、約５ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の範囲である。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択され、ここで、触媒量のアミン塩基は、約１０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％の範囲である。別の実施形態では、ベース試薬は、ＭｅＭｇＣｌ及び触媒量のｉＰｒ２ＮＨの組合せである。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約６０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約４０℃～約５０℃の範囲である。一実施形態では、この態様は、式ＶＩＩＩの２つの別個の化合物を生成する。別の実施形態では、この態様は、式ＶＩＩＩの２つの別個の化合物を生成し、ここで、式ＶＩＩＩの別個の化合物は、異性体である。別の実施形態では、式ＶＩＩＩの２つの別個の化合物は、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールである。
一態様において、式ＩＩの化合物は、スキーム９によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000070
この態様は、有機溶媒中において式ＶＩＩＩの化合物を酸と反応させることを含む。一実施形態では、有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、トルエン、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨである。一実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸は、ＭｅＳＯ３Ｈである。一実施形態では、反応温度は、約２０℃～１５０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約２０℃～５０℃の範囲である。一実施形態では、この態様は、式ＶＩＩＩの少なくとも２つの別個の化合物を反応させることを含む。別の実施形態では、この態様は、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを反応させることを含む。
一態様において、式ＩＩＩの化合物は、スキーム１０によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000071
この態様は、溶媒中、無機塩基及び任意選択で添加物の存在下において式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と混合することを含む。一実施形態では、無機塩基は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、無機塩基は、粉末状リン酸カリウムである。一実施形態では、溶媒は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。一実施形態では、反応温度は、約１００℃～約２００℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約１００℃～約１８０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約１３０℃～約１８０℃の範囲である。別の実施形態では、温度は、約１４５℃～約１６０℃の範囲である。別の実施形態では、温度は、約１３５℃～約１４５℃の範囲である。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１１によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000072
この態様は、溶媒中、ベース試薬及び任意選択で添加物の存在下において式ＩＩＩの化合物をＣＯ２と混合することを含む。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物、溶媒、ベース試薬及び任意選択で添加物を最初に混合し、メタル化中間体を形成し、次いでこのように得られた混合物をＣＯ２と反応させる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物、溶媒、ベース試薬、任意選択で添加物及びＣＯ２を併行的に混合し、それに続いて反応させる。一実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである。一実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及びアミン塩基の組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択されるグリニャール試薬並びにｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せから選択される触媒量のアミン塩基の組合せから選択される。他の実施形態では、ベース試薬は、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ２ＮＨの組合せである。一実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約６０℃の範囲である。別の実施形態では、温度は、約０℃～約３０℃の範囲である。別の実施形態では、温度は、約１０℃～約２０℃の範囲である。一実施形態では、添加物は、ＬｉＣｌ、ＴＭＥＤＡ及びこれらの組合せから選択される。
一態様において、式Ｖの化合物は、スキーム１２によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000073
この態様は、溶媒中、ベース試薬及び任意選択で添加物の存在下において式ＩＩＩの化合物を炭酸ジメチル（ＤＭＣ）と混合することを含む。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物、溶媒、ベース試薬及び任意選択で添加物を最初に混合し、メタル化中間体を形成し、次いでこのように得られた混合物を炭酸ジメチルと反応させる。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物、溶媒、ベース試薬、任意選択で添加物及び炭酸ジメチルを併行的に混合し、それに続いて反応させる。
一実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ２ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ２ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、ｉＰｒ２ＮＭｇＣｌである。一実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及びアミン塩基の組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、グリニャール試薬及び触媒量のアミン塩基の組合せから選択される。別の実施形態では、ベース試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ｎＢｕＭｇＣｌ、ｎＢｕＭｇＢｒ、ｔＢｕＭｇＣｌ及びこれらの組合せから選択されるグリニャール試薬並びにｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、Ｅｔ２ＮＨ、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せから選択される触媒量のアミン塩基の組合せから選択される。他の実施形態では、ベース試薬は、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ２ＮＨの組合せである。一実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦである。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約５０℃の範囲である。別の実施形態では、温度は、約１０℃～約２５℃の範囲である。一実施形態では、添加物は、ＬｉＣｌ、ＴＭＥＤＡ及びこれらの組合せから選択される。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１３によって表される方法によって調製される。Ｒ基は、本開示のいずれかに定義した通りである。
Figure 2022552277000074
この態様は、式Ｖの化合物を金属水酸化物水溶液と反応させることを含む。一実施形態では、金属水酸化物は、水酸化アルカリ、アルカリ土類金属水酸化物及びこれらの組合せから選択される。一実施形態では、水酸化アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び組合せから選択される。一実施形態では、アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム、水酸化バリウム及びこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、金属水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約９０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約３０℃～約６０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約６０℃～約８０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約４０℃～約７０℃の範囲である。
さらなる詳述を伴わずに、前述の説明を使用する当業者は、本発明をその最も完全な程度まで利用することができると考えられる。したがって、下記の実施例は、単に例示的なものと解釈され、本開示を決して限定するものではない。下記の実施例のための出発材料は、その手順が他の実施例において記載される特定の調製操作によって必ずしも調製されていなくてもよい。本明細書において列挙した任意の数値域は、より低い値からより高い値までの全ての値を含むことも理解される。例えば、ある範囲が１０～５０と記述される場合、１２～３０、２０～４０又は３０～５０などの値が本明細書において明確に列挙されることが意図される。これらは、特に意図されるものの単に例であり、列挙される（最も低い値及び最も高い値を含めた）最も低い値及び最も高い値間の数値の全ての可能な組合せは、本出願において明確に記述されていると考えられる。
実施例１．保護反応。
０．２ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を２３．２ｇのピラゾール及び３１．５ｇのＤＨＰの混合物に１分にわたり加えた。このように得られた混合物を１３０℃超に最初に自己加熱した。反応物を１３０℃において１時間保持した。淡褐色の粗油を減圧下で蒸留によって精製した。４７グラムの透明な液体を９０℃において集めた。
実施例２．保護反応。
１．４６グラムのｐ－トルエンスルホン酸一水和物を１０４．７ｇのピラゾール及び３５０ｍＬのトルエンの混合物に加え、それに続いて８７℃に加熱した。次に、１４５ｇの３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを３０分にわたり加えた。このように得られた混合物を９０～９５℃で２．５時間撹拌した。３０℃に冷却した後、溶液を３００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、黄色の油（２４２ｇ）に濃縮した。
実施例３．ハロゲン化。
ＴＨＦ中の５ｍＬのｉＰｒ２ＮＨ及び１２０ｍＬのｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ（１．３Ｍ）を１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１９．４ｇ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液に１時間にわたり室温において加えた。添加中、温度を１９℃～２７℃の温度で維持した。このように得られた混合物を室温において一晩撹拌した。５℃に冷却した後、１，２－ジブロモテトラクロロエタン（１００ｍＬのＴＨＦ中５１ｇ）の溶液を３０分にわたり加え、その間、温度を１０℃未満に維持した。室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを含む色の濃い油を得た。
実施例４．ハロゲン化。
ＴＨＦ中の２．０ｍＬのｉＰｒ２ＮＨ及び５０ｍＬのＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ）を１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１８．３ｇ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）溶液に１０分にわたり室温において加えた。このように得られた混合物を５０℃において２時間撹拌した。１０℃に冷却した後、１，２－ジブロモテトラクロロエタン（７０ｍＬのＴＨＦ中４３ｇ）の溶液を２０分にわたり加えた。室温に温めた後、３００ｍＬの水及び２０ｍＬのＨＣｌ（２Ｎ）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを含む茶色の油を得た。
実施例５．ハロゲン化。
６．２ｍＬのｉＰｒ２ＮＨを１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７１ｇ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に室温において加えた。次いで、ＴＨＦ中の２００ｍＬのＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ）を３０分にわたり加えた。このように得られた混合物を室温において２０時間撹拌した。６℃に冷却した後、１４８ｇの１，２－ジブロモテトラクロロエタン固体を３０分にわたり少しずつ加え、その間、温度を１５℃未満に維持した。次に、混合物を１５℃において１時間撹拌し、次いでＮａＯＡｃ（６０ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液を加えた。有機層を分離し、主要構成要素として５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び微量構成要素として３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを含む１２２．７ｇの濃褐色の油に濃縮した。室温において３日間静置した後、５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに異性化した。カラムクロマトグラフィーによる精製後、８５．２ｇの３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。
実施例６．保護基の除去。
１２ｇの原油（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを含有する５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール）にＭｅＯｈ中の５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＨＣｌ（３Ｍ）を加えた。このように得られた混合物を室温において４時間撹拌し、次いでｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、１１ｇの粗３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを得た。
実施例７．保護基の除去。
２ｇの原油（５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール）に２０ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＭｅＳＯ３Ｈを加えた。このように得られた混合物を室温において２時間撹拌し、次いでｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮した。残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、１．６ｇの粗３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを得た。
実施例８．保護基の除去。
原油（１０９．７ｇ）（３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを含有する５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール）のＭｅＯＨ（８０００ｍＬ）溶液に９６．２ｇのＭｅＳＯ３Ｈを加えた。このように得られた混合物を室温において２時間撹拌し、次いで色の濃い油に濃縮した。撹拌しながら、ｐＨが約８となるまで３ＮのＮａＯＨを加えた。次に、飽和となるまでＮａＣｌ固体を加え、次いで３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、６４．６ｇの粗３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを茶色の油として得た。
実施例９．カップリング反応。
１５１ｇの２，３－ジクロロピリジン（１５１ｇ）、１３５．９ｇの３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール、２１０ｇの粉末状Ｋ３ＰＯ４及び７００ｍＬのＣＨ３ＣＮをオートクレーブに充填した。混合物を密封し、１４０℃において８時間撹拌した。室温に冷却した後、４００ｍＬの水を加え、有機層を分離した。溶媒を蒸留によって除去し、２２０ｇの２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを固体として得た。
実施例１０．グリニャール試薬の存在下での反応。
ＴＨＦ中の９．３ｍＬの１．０ＭのＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（２．０４ｇ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に８℃において３０分にわたり加えた。このように得られた混合物を１０℃において２時間撹拌した。気体ＣＯ２を溶液中に５分間導入し、次いで１００ｍＬの水を加え、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えることによってｐＨを約９に調節した。このように得られた溶液を５０ｍＬのトルエンで洗浄し、水層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）によって約３のｐＨに酸性化し、それに続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、１．９ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸をオフホワイト色の固体として得た。
実施例１１．グリニャール試薬の存在下での反応。
ＴＨＦ中の２２ｍＬのｉＰｒ２ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（０．４Ｍ）（ＴＨＦ中のｉＰｒ２ＮＨ及びｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌから室温において一晩新たに調製）を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２℃において１０分にわたり加えた。このように得られた混合物を５℃において３時間撹拌した。気体ＣＯ２を溶液中に５分間導入し、次いで５０ｍＬの水を加え、１ＮのＮａＯＨ水溶液によってｐＨを約９に調節した。３０ｍＬのトルエンによる抽出により、１．２３ｇの回収された２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを得た。水層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）によって約２のｐＨに酸性化し、それに続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、０．８２ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸をベージュ色の固体として得た。
実施例１２．グリニャール試薬の存在下での反応。
ＴＨＦ中の４．０ｍＬのＭｅＭｇＣｌ溶液（３Ｍ）を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（２．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）、ＨＭＤＳ（０．３９ｍＬ）及びＴＭＥＤＡ（１．３ｍＬ）溶液に７．５℃において１０分にわたり加えた。このように得られた混合物を７℃において一晩（１７時間）撹拌した。気体ＣＯ２を溶液中に５分間導入し、次いで５０ｍＬの水を加え、ｐＨを約９に調節した。有機相を分離し、濃縮し、０．７１ｇの回収された２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを黄色の固体として得た。水層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）によって約２のｐＨに酸性化し、それに続いて２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、０．７７ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を得た。
実施例１３．グリニャール試薬の存在下での反応。
ＴＨＦ中のｉＰｒ２ＮＭｇＣｌの混合物（ＴＨＦ中の８ｍＬのｉＰｒ２ＮＨ及び１８ｍＬの３ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液から調製）を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（１０．０ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）及びＴＭＥＤＡ（６．０ｍＬ）溶液に０℃において１０分にわたり加えた。このように得られた混合物を０℃において３時間撹拌した。気体ＣＯ２を溶液中に１０分間導入し、次いで１００ｍＬの水を加え、ｐＨを約９に調節した。有機相を分離し、濃縮し、６．６ｇの回収された２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを得た。水層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）によって約２のｐＨに酸性化し、スラリーを濾過し、乾燥させ、３．２ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を黄色の固体として得た。
実施例１４．グリニャール試薬の存在下での反応。
ＴＨＦ中のｉＰｒ２ＮＭｇＣｌの混合物（ＴＨＦ中の３２ｇのｉＰｒ２ＮＨ及び９８ｍＬの３ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液から調製）を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（６０．０ｇ）及びＬｉＣｌ（１１ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）溶液に５℃において４５分にわたり加えた。このように得られた混合物を８℃～１５℃において６時間撹拌した。気体ＣＯ２を溶液中に１５分間導入し、次いで１００ｍＬの水を加え、ｐＨを２ＮのＨＣｌで約１に調節した。有機相を分離し、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。残渣を２００ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）で処理し、１００ｍＬのトルエンで抽出し、１７．２ｇの回収された２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを得た。水層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）によって約１のｐＨに酸性化し、スラリーを濾過し、乾燥させ、４６ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を得た。
実施例１５．グリニャール試薬の存在下での反応及び加水分解。
ＴＨＦ中のｉＰｒ２ＮＭｇＣｌの混合物（５０ｍＬのＴＨＦ中の１０．９ｇのｉＰｒ２ＮＨ及び３５ｍＬのＭｅＭｇＣｌ溶液（３Ｍ）を５０℃において３時間混合することから調製）を２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジン（２０．１ｇ）及びＬｉＣｌ（３．６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に５℃において３０分にわたり加えた。このように得られた混合物を１０℃において３時間撹拌し、次いで６０ｍＬの炭酸ジメチルを加えた。このように得られた混合物を４５℃において３時間撹拌した。２００ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）を加え、有機相を分離し、２７ｇの粗メチル３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートに濃縮した。８０ｍＬのトルエン及び２００ｍＬのＮａＯＨ（１Ｎ）を加え、混合物を６０℃において３時間撹拌した。水相を分離し、濃ＨＣＬで約１のｐＨに酸性化し、次いで固体を濾過し、乾燥させ、１６．１ｇの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を固体として得た。
この記述した記載内容は、実施例を使用して最良の態様を含めた本開示を例示し、また任意の当業者が、任意の装置又はシステムを作製及び使用し、任意の組み込まれた方法を行うことを含めて本開示を実行することを可能にする。本開示の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、特許請求の範囲の文章の言語と異ならない構造要素を有する場合又は特許請求の範囲の文章の言語からの実体のない差異を有する等しい構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (19)

  1. 式ＶＩ
    Figure 2022552277000075
     （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
    Ｒ１３は、有機酸である）
    の化合物を調製する方法であって、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）式Ｖ
    Figure 2022552277000076
     （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
    の化合物であって、
    ｉ）混合物であって、
    ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2022552277000077
     （式中、Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物であって、
    ＩＡ）混合物であって、
    ＡＡ）式ＩＩ
    Figure 2022552277000078
     （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
    の化合物であって、
    ｉａ）混合物であって、
    ａａ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000079
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物；
    ｂｂ）溶媒；及び
    ｃｃ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉａ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ＢＢ）式ＩＶ
    Figure 2022552277000080
     （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物；
    ＣＣ）溶媒；
    ＤＤ）無機塩基；及び
    ＥＥ）任意選択で、添加物
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩＡ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ｂ）溶媒；
    ｃ）塩基であって、
    金属を含む化合物；及び
    任意選択で、第１のアミン塩基
    を含む塩基；
    ｄ）任意選択で、添加物；及び
    ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉ）前記混合物を有機化合物と反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；及び
    Ｂ）金属水酸化物
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法。
  2. 前記金属水酸化物は、水酸化アルカリ、アルカリ土類金属水酸化物及びこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記混合物を反応させる前記方法ステップＩＩ）は、約０℃～約９０℃の範囲の反応温度において起こる、請求項１に記載の方法。
  4. 金属を含む前記化合物は、グリニャール試薬である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第１のアミン塩基及び前記第２のアミン塩基は、ｉＰｒ２ＮＨ、ＴＭＰ、ヘキサメチルジシラザン、Ｅｔ２ＮＨ、ｃ－ヘキシル２ＮＨ及びこれらの組合せからそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記溶媒ｂ）は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ及びこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記混合物を反応させる前記方法ステップｉｉ）は、約０℃～約５０℃の範囲の反応温度において起こる、請求項１に記載の方法。
  8. 前記式ＶＩＩＩの化合物は、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）式ＶＩＩ
    Figure 2022552277000081
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
    の化合物；
    Ｂ）溶媒；
    Ｃ）塩基であって、
    金属を含む化合物；及び
    任意選択で、第１のアミン塩基
    を含む塩基；及び
    Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
    を含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
  9. Figure 2022552277000082
     から選択される化合物及びこれらの組合せを生成する、請求項３０に記載の方法。
  10. 式ＶＩ
    Figure 2022552277000083
     （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
    Ｒ１３は、有機酸である）
    の化合物を調製する方法であって、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2022552277000084
     （式中、Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物であって、
    ｉ）混合物であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 2022552277000085
     （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
    の化合物であって、
    ＩＡ）混合物であって、
    ＡＡ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000086
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物；
    ＢＢ）溶媒；及び
    ＣＣ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩａ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ｂ）式ＩＶ
    Figure 2022552277000087
     （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物；
    ｃ）溶媒；
    ｄ）無機塩基；及び
    ｅ）任意選択で、添加物
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    Ｂ）溶媒；
    Ｃ）塩基であって、
    金属を含む化合物；及び
    任意選択で、第１のアミン塩基
    を含む塩基；
    Ｄ）任意選択で、添加物；及び
    Ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物をカルボニル含有化合物と反応させることと
    を含む方法。
  11. 金属を含む前記化合物は、グリニャール試薬である、請求項１０に記載の方法。
  12. 式ＩＩ
    Figure 2022552277000088
     （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
    の化合物を調製する方法であって、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000089
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物；
    Ｂ）溶媒；及び
    Ｃ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法。
  13. 前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及びこれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 式ＶＩＩ
    Figure 2022552277000090
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
    の化合物を調製する方法であって、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
    Ｂ）シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン；
    Ｃ）任意選択で、溶媒；及び
    Ｄ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法。
  15. 式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000091
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物を調製する方法であって、
    Ｉ）混合物であって、
    Ａ）式ＶＩＩ
    Figure 2022552277000092
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択される）
    の化合物；
    Ｂ）溶媒；
    Ｃ）塩基であって、
    金属を含む化合物；及び
    任意選択で、第１のアミン塩基
    を含む塩基；及び
    Ｄ）任意選択で、第２のアミン塩基
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩ）前記混合物をハロゲン化試薬と反応させることと
    を含む方法。
  16. 金属を含む前記化合物は、グリニャール試薬である、請求項１５に記載の方法。
  17. 式Ｖ
    Figure 2022552277000093
     （式中、Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；及び
    Ｒ１２は、エーテル、エステル及びニトリルから選択される）
    の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）混合物であって、
    ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2022552277000094
     （式中、Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物であって、
    ＩＡ）混合物であって、
    ＡＡ）式ＩＩ
    Figure 2022552277000095
     （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
    の化合物であって、
    ｉａ）混合物であって、
    ａａ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000096
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物；
    ｂｂ）溶媒；及び
    ｃｃ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉａ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ＢＢ）式ＩＶ
    Figure 2022552277000097
     （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物；
    ＣＣ）溶媒；
    ＤＤ）無機塩基；及び
    ＥＥ）任意選択で、添加物
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩＡ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ｂ）溶媒；
    ｃ）塩基であって、
    金属を含む化合物；及び
    任意選択で、第１のアミン塩基
    を含む塩基；
    ｄ）任意選択で、添加物；及び
    ｅ）任意選択で、第２のアミン塩基
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉ）前記混合物を有機化合物と反応させることと
    を含む方法。
  18. 金属を含む前記化合物は、グリニャール試薬である、請求項１７に記載の方法。
  19. 式ＩＩＩ
    Figure 2022552277000098
     （式中、Ｒ４は、水素であり；及び
    Ｒ５～Ｒ１０のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物を調製する方法であって、
    ｉ）混合物であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 2022552277000099
     （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水素である）
    の化合物であって、
    ＩＡ）混合物であって、
    ＡＡ）式ＶＩＩＩ
    Figure 2022552277000100
     （式中、Ｒ１４は、置換又は非置換炭素環及び置換又は非置換複素環から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７の少なくとも１つは、ハロゲンである）
    の化合物；
    ＢＢ）溶媒；及び
    ＣＣ）酸
    を含む混合物を形成することと；
    ＩＩａ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法によって調製される、化合物；
    ｂ）式ＩＶ
    Figure 2022552277000101
     （式中、Ｒ７～Ｒ１１のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物；
    ｃ）溶媒；
    ｄ）無機塩基；及び
    ｅ）任意選択で、添加物
    を含む混合物を形成することと；
    ｉｉ）前記混合物を反応させることと
    を含む方法。
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