TW202130620A - 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 - Google Patents
5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202130620A TW202130620A TW109135808A TW109135808A TW202130620A TW 202130620 A TW202130620 A TW 202130620A TW 109135808 A TW109135808 A TW 109135808A TW 109135808 A TW109135808 A TW 109135808A TW 202130620 A TW202130620 A TW 202130620A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- specific embodiment
- mixture
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 393
- FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 198
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 163
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 102
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 102
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 75
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 62
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 30
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 29
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 29
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 94
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 R 4 ) Chemical compound 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M magnesium;2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ide;chloride Chemical compound [Cl-].CC1(C)CCCC(C)(C)N1[Mg+] ULKSWZAXQDJMJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 14
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FRUVEMGREZOAGC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopyrazol-1-yl)-3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1N1N=C(Br)C=C1 FRUVEMGREZOAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 10
- CVHYIERLKZMAPH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1C1OCCCC1 CVHYIERLKZMAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VXKOVUFOVCJHBA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClC(Br)C(Cl)(Cl)Br VXKOVUFOVCJHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFCAINPSKAFWCM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound N1=C(Br)C=CN1C1OCCCC1 DFCAINPSKAFWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFZYFZRUPFUEOB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-dibromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(Br)C(=O)OCC PFZYFZRUPFUEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 8
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical group [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1CCCCC1N1N=CC=C1 IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Chemical class 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- INYUNZDEMLMPDE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl INYUNZDEMLMPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本文描述從吡唑或吡唑衍生物合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。
Description
本發明係有關合成5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸的新穎方法。由本文所揭示方法製備之化合物適用於製備特定的磷胺基苯甲醯胺(anthranilamide)化合物,以作為令人感興趣的殺蟲劑,如殺蟲劑剋安勃(chlorantraniliprole)與賽安勃(cyantraniliprole)。
本發明提供用於製備5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸及其衍生物的新穎方法。相較於先前的方法,本發明之方法有眾多益處,包括總產量提高、成本降低、廢料減少、操作複雜性簡化、及線性順序的步驟更少(即更高度的收斂性合成)。
藉由可商購及易於處理之試劑,本發明方法提供約50%的總產率。
本申請案係主張於2019年10月18日提申的美國臨時專利申請號62/916,827之優先權。
在一態樣中,本文提供一製備式VI化合物的方法,其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R13
為有機酸,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式V化合物,其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
R12
係選自於醚、酯、及腈;及
其中式V化合物係依據一方法製備,其包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
ia) 形成一混合物,其包含:
aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
bb) 一溶劑;以及
cc) 一酸;以及
iia) 將混合物反應;
BB) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
CC) 一溶劑;
DD) 一無機鹼;以及
EE) 任意地一添加劑;以及
IIA) 將混合物反應;
b) 一溶劑;
c) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
d) 任意地一添加劑;以及
e) 任意地一第二胺鹼;以及
ii) 將混合物與有機化合物反應;以及
B) 一金屬氫氧化物;以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中,本文提供一製備式VI化合物的方法,其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R13
為有機酸,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
BB) 一溶劑;以及
CC) 一酸;以及
IIa) 將混合物反應;
b) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
c) 一溶劑;
d) 一無機鹼;以及
e) 任意地一添加劑;以及
ii) 將混合物反應;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
D) 任意地一添加劑;以及
E) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與含羰基化合物反應。
在一態樣中,本文提供一製備式II化合物的方法,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
B) 一溶劑;以及
C) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中,本文提供一製備式VII化合物的方法,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
在一態樣中,本文提供一製備式VIII化合物的方法,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
在一態樣中,本文提供一製備式V化合物的方法,其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R12
係選自於醚、酯、及腈,本方法包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
ia) 形成一混合物,其包含:
aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
bb) 一溶劑;以及
cc) 一酸;以及
iia) 將混合物反應;
BB) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
CC) 一溶劑;
DD) 一無機鹼;以及
EE) 任意地一添加劑;以及
IIA) 將混合物反應;
b) 一溶劑;
c) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
d) 任意地一添加劑;以及
e) 任意地一第二胺鹼;以及
ii) 將混合物與有機化合物反應。
在一態樣中,本文提供一製備式III化合物的方法,其中(式III)
R4
為氫;以及
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素,本方法包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
BB) 一溶劑;以及
CC) 一酸;以及
IIa) 將混合物反應;
b) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
c) 一溶劑;
d) 一無機鹼;以及
e) 任意地一添加劑;以及
ii) 將混合物反應。
本文中使用的「包含(comprises)」、「包含有(comprisinsing)」、「包括(includes)」、「包括了(including)」、「具有(has)」、「具備(having)」、「含有(contains)」、「含(containing)」、「特徵在於(characterized by)」等詞或其任何其他變體係旨在涵蓋非排他性之囊括,並取決於任何明確指出之侷限。舉例而言,包含一列元件之組合物、混合物、過程、或方法不一定僅侷限於彼等元件,而是可包括此類組合物、混合物、過程、或方法之其他未明確列出或固有之元件。
連接詞「由~組成(consisting of)」排除任何未經指定之元件、步驟、或成分。在申請專利範圍中,這將使申請專利範圍幾乎不涵蓋彼等列舉之外的材料,除了通常與之相關的雜質外。當在申請專利範圍正文中出現短語「由~組成」,而非緊接在前文之後時,其僅侷限在該子句中所示之元件;整體上申請專利範圍中不排除其他元件。
連接詞「基本上由~組成(consisting essentially of)」用於定義一組合物或方法,該組合物或方法包括從字面上公開的內容,包括材料、步驟、特徵、組分、或元件,前提是彼等額外之材料、步驟、特徵、組分、或元件實質上不影響所主張之本發明的基礎與新穎特徵。「基本上由~組成」乙詞佔據「包含」與「由~組成」之間的中間位置。
當一發明或其一部分由諸如「包含」之類的開放詞定義時,應易於理解的是(除非另有說明),該描述應解釋為亦使用「基本上由~組成」或「由~組成」等詞說明此一發明。
此外,除非另有相反之明確指明,否則「或」意指包含性之「或」而非排他性之「或」。舉例而言,條件A或B滿足以下任一條件:A為真(或存在)且B為假(或不存在),A為假(或不存在)且B為真(或存在),且A與B兩者為真(或存在)。
同時,在本發明之元件或組分之前的不定冠詞「一」與「一者」係旨在不侷限該元件或組分之實例(即事件)的數量。因此,「一」或「一者」應理解為包括一者或至少一者,且該元件或組分之單數形式亦包括複數,除非數字明顯意指單數。
本文中使用的「約」乙詞意指一值之正負10%。
「鹵素」乙詞,不論是單獨詞或複合詞,如「鹵代烷基」,包括氟、氯、溴、或碘。此外,當用於複合詞如「鹵代烷基」時,該烷基可以相同或不同之鹵素原子部分地或完全地取代。
當一基團含有可為氫之取代基時(如R4
),則當將此取代基視為氫時,可理解的是,其等同於該基團未經取代。
「有機鹼」乙詞包括但不侷限於,胺化合物(如一級、二級、及三級胺)、雜環(包括含氮雜環)、及氫氧化銨。
「無機鹼」乙詞包括但不侷限於,具有與酸反應(或中和)以形成鹽類的無機化合物,如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、及磷酸鹽之金屬鹽類。
「鹵化試劑」乙詞包括但不侷限於,鹵素與無機化合物,如溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
「相轉移觸媒」乙詞包括在反應發生時促使反應物從一相遷移至另一相的化合物。相轉移催化反應意指在添加相轉移觸媒後反應加速。
「酯」乙詞包括但不侷限於,包含酯鍵(C(=O)-O-)之官能基。在一些態樣中,包含酯鍵之官能基為具有1至8個碳原子的烷基(或環烷基),如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-甲基庚基(meptyl)等。
「醚」乙詞包括但不侷限於,包含醚鍵(C-O-C)之官能基。
「腈」乙詞包括但不侷限於,包含腈鍵(-C≡N)之官能基。
「羧酸」乙詞包括但不侷限於,包含羧酸鍵(C(=O)-OH)之官能基。
「有機酸」乙詞包括但不侷限於,賦予酸度之官能基團,且由選自於碳、氮、氧、及氫之原子組成。
「碳環」乙詞包括但不侷限於,含有環或環系統之官能基團,其中形成環主鏈之原子僅選自於碳。
「雜環」乙詞包括但不侷限於,含有環或環系統之官能基團,其中形成環主鏈之至少一原子不為碳,如氮、氧、或硫。
「飽和」乙詞意指包含主鏈之官能基團,該主鏈由利用單鍵彼此連接之原子組成;除非另有指明,否則剩餘的原子價由氫原子佔有。
「不飽和」乙詞意指包含主鏈之官能基團,該主鏈包含至少一雙鍵。除非另有指明,「不飽和」官能基團可為部分不飽和或完全不飽和。
「環烯」乙詞包括但不侷限於,含有環或環系統之官能基團,其中形成環主鏈之原子僅選自於碳,且其中環或環系統包含至少一雙鍵。
「雜環烯」乙詞包括但不侷限於,含有環或環系統之官能基團,其中形成環主鏈之至少一原子不為碳,如氮、氧、或硫,且其中環或環系統包含至少一雙鍵。
本發明之特定化合物可以一或多個立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、構型異構物、及幾何異構物。本領域通常知識者將理解到,當相對於其他立體異構物時或當從其他立體異構物分開時,一立體異構物可更具活性及/或可呈現有益效果。此外,通常知識者通曉如何分開、富集化、及/或選擇性地製備該立體異構物。
本發明之具體實施例包括:
具體實施例1. 一製備式VI化合物的方法,其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R13
為有機酸,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式V化合物,其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
R12
係選自於醚、酯、及腈;及
其中式V化合物係依據一方法製備,其包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
ia) 形成一混合物,其包含:
aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
bb) 一溶劑;以及
cc) 一酸;以及
iia) 將混合物反應;
BB) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
CC) 一溶劑;
DD) 一無機鹼;以及
EE) 任意地一添加劑;以及
IIA) 將混合物反應;
b) 一溶劑;
c) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
d) 任意地一添加劑;以及
e) 任意地一第二胺鹼;以及
ii) 將混合物與有機化合物反應;以及
B) 一金屬氫氧化物;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例2. 如具體實施例1之方法,其中金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
具體實施例3. 如具體實施例2之方法,其中鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀。
具體實施例4. 如具體實施例2之方法,其中鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣與氫氧化鋇。
具體實施例5. 如具體實施例1之方法,其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約90℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例6. 如具體實施例1之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑(Grignard reagent)。
具體實施例7. 如具體實施例1之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例8. 如具體實施例1之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、六甲基二矽氮烷、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例9. 如具體實施例1之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物的化學計量或催化量存在。
具體實施例10. 如具體實施例1之方法,其中鹼基為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例11. 如具體實施例1之方法,其中鹼基包含MeMgCl與i
Pr2
NH。
具體實施例12. 如具體實施例1之方法,其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例13. 如具體實施例1之方法,其中有機化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例14. 如具體實施例13之方法,其中有機化合物為碳酸二甲酯。
具體實施例15. 如具體實施例1之方法,其中添加劑d)係選自於LiCl、TMEDA、及其組合。
具體實施例16. 如具體實施例1之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例17. 如具體實施例16之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例18. 如具體實施例17之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約10℃至約25℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例19. 如具體實施例1之方法,其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例20. 如具體實施例1之方法,其中無機鹼DD)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例21. 如具體實施例1之方法,其中溶劑CC)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例22. 如具體實施例1之方法,其中添加劑EE)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例23. 如具體實施例22之方法,其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例24. 如具體實施例1之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例25. 如具體實施例1之方法,其中溶劑bb)係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例26. 如具體實施例1之方法,其中酸cc)係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。
具體實施例27. 如具體實施例1之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例28. 如具體實施例1之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例29. 如具體實施例1之方法,其中R12
係選自於酯與腈。
具體實施例30. 如具體實施例1之方法,其中式VIII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例31. 如具體實施例30之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例32. 如具體實施例30之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例33. 如具體實施例30之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例34. 如具體實施例30之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例35. 如具體實施例30之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例36. 如具體實施例30之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例37. 如具體實施例36之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例38. 如具體實施例37之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例39. 如具體實施例30之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例40. 如具體實施例39之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例41. 如具體實施例30之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例43. 如具體實施例30之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例44. 如具體實施例30之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例45. 如具體實施例44之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例46. 如具體實施例44之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例47. 如具體實施例44之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例48. 如具體實施例44之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例49. 如具體實施例44之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例50. 如具體實施例49之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例51. 一製備式VI化合物的方法,其中(式VI)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R13
為有機酸,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
BB) 一溶劑;以及
CC) 一酸;以及
IIa) 將混合物反應;
b) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
c) 一溶劑;
d) 一無機鹼;以及
e) 任意地一添加劑;以及
ii) 將混合物反應;
B) 一含羰基化合物;
C) 一溶劑;
D) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
E) 任意地一添加劑;以及
F) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例52. 如具體實施例51之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例53. 如具體實施例51之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例54. 如具體實施例51之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、六甲基二矽氮烷、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例55. 如具體實施例51之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物的化學計量或催化量存在。
具體實施例56. 如具體實施例51之方法,其中鹼基為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例57. 如具體實施例51之方法,其中鹼基包含MeMgCl與i
Pr2
NH。
具體實施例58. 如具體實施例51之方法,其中溶劑C)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例59. 如具體實施例51之方法,其中含羰基化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、二氧化碳、及其組合。
具體實施例60. 如具體實施例59之方法,其中含羰基化合物為二氧化碳。
具體實施例61. 如具體實施例51之方法,其中添加劑E)係選自於LiCl、TMEDA、及其組合。
具體實施例62. 如具體實施例51之方法,其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例63. 如具體實施例62之方法,其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例64. 如具體實施例63之方法,其中使混合物反應的方法步驟II)在約10℃至約25℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例65. 如具體實施例51之方法,其中無機鹼d)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例66. 如具體實施例51之方法,其中溶劑c)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例67. 如具體實施例51之方法,其中添加劑e)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例68. 如具體實施例67之方法,其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例69. 如具體實施例51之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例70. 如具體實施例51之方法,其中溶劑BB)係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例71. 如具體實施例51之方法,其中酸cc)係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。
具體實施例72. 如具體實施例51之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例73. 如具體實施例51之方法,其中式VIII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例74. 如具體實施例73之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例75. 如具體實施例73之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例76. 如具體實施例73之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例77. 如具體實施例73之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例78. 如具體實施例73之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例79. 如具體實施例73之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例80. 如具體實施例79之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例81. 如具體實施例80之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例82. 如具體實施例73之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例83. 如具體實施例82之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例84. 如具體實施例73之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例86. 如具體實施例73之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例87. 如具體實施例73之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例88. 如具體實施例87之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例89. 如具體實施例87之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例90. 如具體實施例87之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例91. 如具體實施例87之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例92. 如具體實施例87之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例93. 如具體實施例92之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例94. 一製備式II化合物的方法,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
B) 一溶劑;以及
C) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例95. 如具體實施例94之方法,其中溶劑係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例96. 如具體實施例94之方法,其中酸係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。
具體實施例97. 如具體實施例94之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例98. 如具體實施例94之方法,其中式VIII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例99. 如具體實施例98之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例100. 如具體實施例98之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例101. 如具體實施例98之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例102. 如具體實施例98之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例103. 如具體實施例98之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例104. 如具體實施例98之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例105. 如具體實施例104之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例106. 如具體實施例105之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例107. 如具體實施例98之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例108. 如具體實施例107之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例109. 如具體實施例98之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例111. 如具體實施例98之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例112. 如具體實施例98之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例113. 如具體實施例112之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例114. 如具體實施例112之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例115. 如具體實施例112之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例116. 如具體實施例112之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例117. 如具體實施例112之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例118. 如具體實施例117之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例119. 一製備式VII化合物之方法,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例120. 如具體實施例119之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例121. 如具體實施例119之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例122. 如具體實施例119之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例123. 如具體實施例119之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例124. 如具體實施例119之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例125. 如具體實施例124之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例126. 一製備式VIII化合物的方法,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素,本方法包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例127. 如具體實施例126之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例128. 如具體實施例126之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例129. 如具體實施例126之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例130. 如具體實施例126之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例131. 如具體實施例126之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例132. 如具體實施例126之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例133. 如具體實施例132之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例134. 如具體實施例133之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例135. 如具體實施例126之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例136. 如具體實施例135之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例137. 如具體實施例126之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例139. 如具體實施例126之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例140. 如具體實施例126之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例141. 如具體實施例140之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例142. 如具體實施例140之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例143. 如具體實施例140之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例144. 如具體實施例140之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例145. 如具體實施例140之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例146. 如具體實施例145之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例147. 一製備式V化合物的方法,其中(式V)
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及
R12
係選自於醚、酯、及腈,本方法包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式III化合物,其中(式III)
R4
為氫;
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中式III化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
ia) 形成一混合物,其包含:
aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
bb) 一溶劑;以及
cc) 一酸;以及
iia) 將混合物反應;
BB) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
CC) 一溶劑;
DD) 一無機鹼;以及
EE) 任意地一添加劑;以及
IIA) 將混合物反應;
b) 一溶劑;
c) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;
d) 任意地一添加劑;以及
e) 任意地一第二胺鹼;以及
ii) 將混合物與有機化合物反應。
具體實施例148. 如具體實施例147之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例149. 如具體實施例147之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例150. 如具體實施例147之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、六甲基二矽氮烷、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例151. 如具體實施例147之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物的化學計量或催化量存在。
具體實施例152. 如具體實施例147之方法,其中鹼基為i
Pr2
NMgCl。
具體實施例153. 如具體實施例147之方法,其中鹼基包含MeMgCl與i
Pr2
NH。
具體實施例154. 如具體實施例147之方法,其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例155. 如具體實施例147之方法,其中有機化合物係選自於碳酸二甲酯、N,N-二甲基乙醯胺、及其組合。
具體實施例156. 如具體實施例155之方法,其中有機化合物為碳酸二甲酯。
具體實施例157. 如具體實施例147之方法,其中添加劑d)係選自於LiCl、TMEDA、及其組合。
具體實施例158. 如具體實施例147之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例159. 如具體實施例158之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約30℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例160. 如具體實施例159之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約10℃至約25℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例161. 如具體實施例147之方法,其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例162. 如具體實施例147之方法,其中無機鹼DD)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例163. 如具體實施例147之方法,其中溶劑CC)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例164. 如具體實施例147之方法,其中添加劑EE)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例165. 如具體實施例164之方法,其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、aliquat-336、18-冠-6、及其組合。
具體實施例166. 如具體實施例147之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約100℃至約200℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例167. 如具體實施例147之方法,其中溶劑bb)係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例168. 如具體實施例147之方法,其中酸cc)係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。
具體實施例169. 如具體實施例147之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIA)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例170. 如具體實施例147之方法,其中R12
係選自於酯與腈。
具體實施例171. 如具體實施例147之方法,其中式VIII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例172. 如具體實施例171之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例173. 如具體實施例171之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例174. 如具體實施例171之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例175. 如具體實施例171之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例176. 如具體實施例171之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例177. 如具體實施例171之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例178. 如具體實施例177之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例179. 如具體實施例178之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例180. 如具體實施例171之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例181. 如具體實施例180之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例182. 如具體實施例171之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例184. 如具體實施例171之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例185. 如具體實施例171之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例186. 如具體實施例185之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例187. 如具體實施例185之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例188. 如具體實施例185之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例189. 如具體實施例188之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例190. 如具體實施例185之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例191. 如具體實施例190之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例192. 一製備式III化合物的方法,其中(式III)
R4
為氫;以及
R5
– R10
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素,本方法包含:
i) 形成一混合物,其包含:
a) 一式II化合物,其中(式II)
R4
、R5
、及R6
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
其中R4
、R5
、及R6
之至少一者為氫;及
其中式II化合物係依據一方法製備,其包含:
IA) 形成一混合物,其包含:
AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
R15
、R16
、及R17
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及
其中R15
、R16
、及R17
之至少一者為鹵素;
BB) 一溶劑;以及
CC) 一酸;以及
IIa) 將混合物反應;
b) 一式IV化合物,其中(式IV)
R7
– R11
之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;
c) 一溶劑;
d) 一無機鹼;以及
e) 任意地一添加劑;以及
ii) 將混合物反應。
具體實施例193. 如具體實施例192之方法,其中式III之R5
與R6
每一者係獨立地為氫。
具體實施例194. 如具體實施例192之方法,其中無機鹼d)係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。
具體實施例195. 如具體實施例192之方法,其中溶劑c)係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、及其組合。
具體實施例196. 如具體實施例192之方法,其中添加劑e)係選自於碘化鉀、相轉移觸媒、及其組合。
具體實施例197. 如具體實施例196之方法,其中相轉移觸媒係選自於丁基氯化銨、四丁基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(aliquat-336)、18-冠-6、及其組合。
具體實施例198. 如具體實施例192之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約100℃至約180℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例199. 如具體實施例192之方法,其中溶劑BB)係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
具體實施例200. 如具體實施例192之方法,其中酸cc)係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。
具體實施例201. 如具體實施例192之方法,其中使混合物反應的方法步驟IIa)在約20℃至約150℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例202. 如具體實施例192之方法,其中式VIII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 一式VII化合物,其中(式VII)
R14
係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環;
B) 一溶劑;
C) 一鹼基,其包含:
一包含金屬之化合物;以及
任意地一第一胺鹼;以及
D) 任意地一第二胺鹼;以及
II) 將混合物與鹵化試劑反應。
具體實施例203. 如具體實施例202之方法,其中鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。
具體實施例204. 如具體實施例202之方法,其中溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
具體實施例205. 如具體實施例202之方法,其中包含金屬之化合物為格氏試劑。
具體實施例206. 如具體實施例202之方法,其中包含金屬之化合物係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合。
具體實施例207. 如具體實施例202之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼每一者係獨立地選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合。
具體實施例208. 如具體實施例202之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約1莫耳%至約90莫耳%範圍之量存在。
具體實施例209. 如具體實施例208之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約5莫耳%至約50莫耳%範圍之量存在。
具體實施例210. 如具體實施例209之方法,其中第一胺鹼與第二胺鹼之至少一者係以相對於包含金屬之化合物在約10莫耳%至約20莫耳%範圍之量存在。
具體實施例211. 如具體實施例202之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約0℃至約60℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例212. 如具體實施例211之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約40℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例213. 如具體實施例202之方法,其中本方法產生式VIII化合物之混合物。
具體實施例215. 如具體實施例202之方法,其中R14
為四氫吡喃基。
具體實施例216. 如具體實施例202之方法,其中式VII化合物係依據一方法製備,其包含:
I) 形成一混合物,其包含:
A) 吡唑或吡唑衍生物;
B) 環烯或雜環烯;
C) 任意地一溶劑;以及
D) 一酸;以及
II) 將混合物反應。
具體實施例217. 如具體實施例216之方法,其中環烯或雜環烯係選自於3,4-二氫吡喃、3,6-二氫吡喃、環己烯、及其組合。
具體實施例218. 如具體實施例216之方法,其中溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。
具體實施例219. 如具體實施例216之方法,其中酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。
具體實施例220. 如具體實施例216之方法,其中酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。
具體實施例221. 如具體實施例216之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約25℃至約120℃範圍之反應溫度下進行。
具體實施例222. 如具體實施例221之方法,其中使混合物反應的方法步驟在約60℃至約95℃範圍之反應溫度下進行。
本態樣包括在酸存在下及任意地在有機溶劑中將吡唑與3,4-二氫吡喃(DHP)反應。在一具體實施例中,有機溶劑係選自於甲苯、二甲苯、庚烷、及其組合。在另一具體實施例中,有機溶劑為甲苯。在一具體實施例中,酸係選自於有機酸、無機酸、及其組合。在另一具體實施例中,酸係選自於三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、及其組合。在一具體實施例中,酸係以一催化量使用。在另一具體實施例中,酸係以一範圍為約1莫耳%至約10莫耳%之催化量使用。在另一具體實施例中,酸為一催化量之三氟乙酸或硫酸。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約25℃至約120℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約60℃至約95℃。
本態樣包括在有機溶劑中將式VII化合物與鹼基試劑反應,隨後是鹵化試劑。在一具體實施例中,首先將式VII化合物、有機溶劑、及鹼基試劑混合,以形成金屬化之中間物,隨後將所得混合物與鹵化試劑反應。在一具體實施例中,鹵化試劑係選自於Br2
、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、DBTCE、及其組合。在另一具體實施例中,鹵化試劑係選自於溴、N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化銨、三溴化物之四級銨鹽、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯、及其組合。在另一具體實施例中,鹵化試劑為DBTCE。在一具體實施例中,溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、2-Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中,溶劑為THF。在一具體實施例中,鹼基試劑係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑為i
Pr2
NMgCl。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑(如MeMgCl、MeMgBr、i
PrMgCl、i
PrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、t
BuMgCl、及其組合)與胺鹼(如i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、c-己基2
NH、及其組合)之組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合,其中催化量之胺鹼的範圍為約1莫耳%至約90莫耳%。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合,其中催化量之胺鹼的範圍為約5莫耳%至約50莫耳%。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合,其中催化量之胺鹼的範圍為約10莫耳%至約20莫耳%。在另一具體實施例中,鹼基試劑為MeMgCl與一催化量之i
Pr2
NH的組合。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約0℃至約60℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約40℃至約50℃。在一具體實施例中,本態樣產生兩個不同的式VIII化合物。在另一具體實施例中,本態樣產生兩個不同的式VIII化合物,其中不同的式VIII化合物為異構物。在另一具體實施例中,兩個不同的式VIII化合物為5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑與3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。
本態樣包括在有機溶劑中將式VIII化合物與酸反應。在一具體實施例中,有機溶劑係選自於MeOH、EtOH、i
PrOH、甲苯、1,4-二噁烷、THF、及其組合。在另一具體實施例中,溶劑為MeOH。在一具體實施例中,酸係選自於鹽酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氫溴酸、及其組合。在另一具體實施例中,酸為MeSO3
H。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約20℃至150℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約20℃至50℃。在一具體實施例中,本態樣包括將至少兩個不同的式VIII化合物反應。在另一具體實施例中,本態樣包括將5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑與3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑反應。
本態樣包括在無機鹼與任意地添加劑存在下之溶劑中將式II化合物與式IV化合物混合。在一具體實施例中,無機鹼係選自於粉末氫氧化鈉、粉末氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀、粉末甲醇鈉、粉末三級丁醇鉀、及其組合。在另一具體實施例中,無機鹼為粉末化磷酸鉀。在一具體實施例中,溶劑係選自於甲苯、N,N-二甲基甲醯胺 (DMF)、N,N-二甲基乙醯胺 (DMAc)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、及其組合。在另一具體實施例中,溶劑為乙腈。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約100℃至約200℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約100℃至約180℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約130℃至約180℃。在另一具體實施例中,溫度範圍為約145℃至約160℃。在另一具體實施例中,溫度範圍為約135℃至約145℃。
本態樣包括在鹼基試劑與任意地添加劑存在下之溶劑中將式III化合物與CO2
混合。在一具體實施例中,首先將式III化合物、溶劑、鹼基試劑、及任意地添加劑混合,以形成金屬化之中間物,隨後將所得混合物與CO2
反應。在一具體實施例中,將式III化合物、溶劑、鹼基試劑、任意地添加劑、及CO2
同時混合,且隨後進行反應。在一具體實施例中,鹼基試劑係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑為i
Pr2
NMgCl。在一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與胺鹼之組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑(其選自於MeMgCl、MeMgBr、iPrMgCl、iPrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合)與一催化量之胺鹼(其選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、六甲基二矽氮烷(HMDS)、c-己基2
NH、及其組合)之組合。在其他具體實施例中,鹼基試劑為MeMgCl與i
Pr2
NH之組合。在一具體實施例中,溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中,溶劑為THF。在另一具體實施例中,溶劑為THF。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約0℃至約60℃。在另一具體實施例中,溫度範圍為約0℃至約30℃。在另一具體實施例中,溫度範圍為約10℃至約20℃。在一具體實施例中,添加劑係選自於LiCl、TMEDA、及其組合。
本態樣包括在鹼基試劑與任意地添加劑存在下之溶劑中將式III化合物與碳酸二甲酯(DMC)混合。在一具體實施例中,首先將式III化合物、溶劑、鹼基試劑、及任意地添加劑混合,以形成金屬化之中間物,隨後將所得混合物與碳酸二甲酯反應。在一具體實施例中,將式III化合物、溶劑、鹼基試劑、任意地添加劑、及碳酸二甲酯同時混合,且隨後進行反應。
在一具體實施例中,鹼基試劑係選自於i
Pr2
NMgCl、i
Pr2
NMgBr、Et2
NMgCl、TMPMgCl、TMPMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgCl•LiCl、i
Pr2
NMgBr•LiCl、及其組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑為i
Pr2
NMgCl。在一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與胺鹼之組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑與一催化量之胺鹼的組合。在另一具體實施例中,鹼基試劑係選自於格氏試劑(其選自於MeMgCl、MeMgBr、iPrMgCl、iPrMgBr、nBuMgCl、nBuMgBr、tBuMgCl、及其組合)與一催化量之胺鹼(其選自於i
Pr2
NH、TMP、Et2
NH、六甲基二矽氮烷(HMDS)、c-己基2
NH、及其組合)之組合。在其他具體實施例中,鹼基試劑MeMgCl與i
Pr2
NH之組合。在一具體實施例中,溶劑係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。在另一具體實施例中,溶劑為THF。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約0℃至約50℃。在另一具體實施例中,溫度範圍為約10℃至約25℃。在一具體實施例中,添加劑係選自於LiCl、TMEDA、及其組合。
本態樣包括將式V化合物與水性金屬氫氧化物溶液反應。在一具體實施例中,金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。在一具體實施例中,鹼金屬氫氧化物係選自於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、及其組合。在一具體實施例中,鹼土金屬氫氧化物係選自於氫氧化鈣、氫氧化鋇、及其組合。在另一具體實施例中,金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一具體實施例中,反應溫度範圍為約0℃至約90℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約30℃至約60℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約60℃至約80℃。在另一具體實施例中,反應溫度範圍為約40℃至約70℃。
實施例
無需進一步闡述,據信使用前面描述之本領域通常知識者可最大程度地使用本發明。因此,下列實施例僅視為示意性,且不以任何方式侷限本發明。下列實施例之起始材料不一定利用特定製備操作製備,其製備程序在其他實施例中說明。亦應理解的是,本文引用之任何數值範圍包括下限值至上限值之所有數值。舉例而言,若一範圍表示成10-50,則本說明書旨在明確地表示成12-30、20-40、或30-50等數值。彼等僅特定意圖之示例,且在列舉之最低值與最高值之間(且包括最低值與最高值)的所有可能數值組合皆應視為在本申請案中明確聲明。
實施例1. 保護反應
在1分鐘內將0.2 mL三氟乙酸(TFA)添加至23.2克之吡唑與31.5克之DHP的混合物中。最初將所得混合物自行加熱至130℃以上。反應在130℃下維持1小時。在減壓下利用蒸餾將粗淺棕色油純化。在90℃下收集47克之透明液體。
實施例2. 保護反應
將1.46克之對甲苯磺酸單水合物添加至104.7克之吡唑與350 mL之甲苯的混合物中,隨後加熱至87℃。隨後,在30分鐘內添加145克之3,4-二氫-2H
-吡喃。所得混合物在90與95℃之間攪拌2.5小時。在冷卻至30℃後,溶液以300 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液清洗,並濃縮成黃色油(242克)。
實施例3. 鹵化反應
在室溫下之1小時內,將5 mL之i
Pr2
NH與120 mL之含有1.3 Mi
PrMgCl/LiCl之THF添加至含有19.4克之1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑之225 mL THF溶液中。在添加過程中,將溫度維持在19℃至27℃之溫度範圍內。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。在冷卻至5℃後,於30 min內添加1,2-二溴四氯乙烷(51克,溶於100 mL THF)溶液,在此期間溫度維持在低於10℃。在升至室溫後,添加飽和NH4
Cl (aq)。將有機層分開並濃縮,以得包含5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑與3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑的深色油。
實施例4. 鹵化反應
在室溫下之10分鐘內,將2.0 mL之i
Pr2
NH與50 mL之含有3 M MeMgCl之THF添加至含有18.3克之1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑之210 mL THF溶液中。在50℃下將所得混合物攪拌2小時。在冷卻至10℃後,於20分鐘內添加1,2-二溴四氯乙烷(43克,溶於70 mL THF)溶液。在升至室溫後,添加300 mL之水與20 mL之2N HCl。將有機層分開並濃縮,以得包含5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑與3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑的棕色油。
實施例5. 鹵化反應
在室溫下將6.2 mL之i
Pr2
NH添加至含有71克之1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑之800 mL THF溶液中。隨後,在30分鐘內添加200 mL之含有3M MeMgCl之THF。在室溫下將所得混合物攪拌20小時。在冷卻至6℃後,於30分鐘內分批添加148克之1,2-二溴四氯乙烷固體,在此期間溫度維持在低於15℃。隨後,在15℃下將混合物攪拌1小時,隨後添加含有60克之NaOAc的300 mL水溶液。將有機層分開並濃縮,以得122.7克之包含5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑主成分與3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑次成分的深棕色油。在室溫下靜置3天後,5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑係異構化為3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。在利用管柱層析法純化後,得85.2克之3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑。
實施例6. 移除保護基團
將50 mL之MeOH與50 mL之含有3M HCl之MeOH添加至12克之含有3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑)的粗油(5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑中。在室溫下將所得混合物攪拌4小時,隨後在減壓濃縮機上濃縮。殘餘物以100 mL之EtOAc稀釋,以飽和NaHCO3
清洗,並濃縮,以得11克之粗3-溴-1H-吡唑。
實施例7. 移除保護基團
將20 mL之MeOH與1 mL之MeSO3
H添加至2克之粗油(5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑)中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時,隨後在減壓濃縮機上濃縮。殘餘物以20 mL之EtOAc稀釋,以飽和NaHCO3
清洗,並濃縮,以得1.6克之粗3-溴-1H-吡唑。
實施例8. 移除保護基團
將96.2克之MeSO3
H添加至內含含有3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑)之8000 mL MeOH的109.7克粗油(5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時,隨後濃縮成深色油。在攪拌下,將3N NaOH加入,直到pH值約8。隨後,添加NaCl固體直到飽和,隨後以300 mL之EtOAc萃取。將有機層分開並濃縮,以得64.6克之粗3-溴-1H-吡唑棕色油。
實施例9. 偶合反應
將151克之2,3-二氯吡啶(151克)、135.9克之3-溴-1H-吡唑、210克之粉末化K3
PO4
、及700 mL之CH3
CN裝入高壓滅菌器中。將混合物密封,並在140℃下攪拌8小時。在冷卻至室溫後,添加400 mL之水,並將有機層分開。利用蒸餾移除溶劑,以得220克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶固體。
實施例10. 在格氏試劑存在下反應
在8℃下之30分鐘內,將9.3 mL之含有1.0 M TMPMgCl•LiCl溶液之THF添加至含有2.04克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶之28 mL之THF溶液中。在10℃下將所得混合物攪拌2小時。將氣態CO2
導入溶液中5分鐘,隨後添加100 mL之水,並藉由添加1N NaOH水溶液,將pH值調整至約9。所得溶液以50 mL之甲苯清洗,並利用2N HCl (aq)將水性層酸化成pH值約3,隨後以50 mL之EtOAc萃取。將有機層分開且濃縮,以得1.9克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸灰白色固體。
實施例11. 在格氏試劑存在下反應
在2℃下之10分鐘內,將22 mL之含有0.4 Mi
Pr2
NMgCl•LiCl溶液之THF (由i
Pr2
NH與含有i
PrMgCl•LiCl之THF在室溫下隔夜新鮮製備)添加至含有2.0克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶之20 mL之THF溶液中。在5℃下將所得混合物攪拌3小時。將氣態CO2
導入溶液中5分鐘,隨後添加50 mL之水,並藉由添加1N NaOH水溶液,將pH值調整至約9。以30 mL之甲苯萃取,得1.23克之回收的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。利用2N HCl (aq)將水層酸化成pH值約2,隨後以50 mL之EtOAc萃取,以得 0.82克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸米色固體。
實施例12. 在格氏試劑存在下反應
在7.5℃下之10分鐘內,將4.0 mL之含有3M MeMgCl溶液之THF添加至內含含有2.0克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶之20 mL之甲苯、0.39 mL之HMDS、及1.3 mL之TMEDA的溶液中。在7℃下將所得混合物攪拌隔夜(17小時)。將氣態CO2
導入溶液中5分鐘,隨後添加50 mL之水,並將pH值調整至約9。將有機層分開且濃縮,以得0.71克之回收的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶黃色固體。利用2N HCl (aq)將水層酸化成pH值約2,隨後以20 mL之EtOAc萃取,以得0.77克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸。
實施例13. 在格氏試劑存在下反應
在0℃下之10分鐘內,將含有i
Pr2
NMgCl之THF混合物(由8 mL之i
Pr2
NH與18 mL之含有3M MeMgCl溶液之THF製備)添加至含有10.0克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶之40 mL之甲苯與6.0 mL之TMEDA的溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌3小時。將氣態CO2
導入溶液中10分鐘,隨後添加100 mL之水,並將pH值調整至約9。將有機層分開且濃縮,以得6.6克之回收的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。利用2N HCl (aq)將水層酸化成pH值約2,並將漿體過濾與乾燥,以得3.2克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸黃色固體。
實施例14. 在格氏試劑存在下反應
在5℃下之45分鐘內,將含有i
Pr2
NMgCl之THF混合物(由32克之i
Pr2
NH與98 mL之含有3M MeMgCl溶液之THF製備)添加至60.0克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶與含有11克之LiCl的300 mL THF與50 mL甲苯的溶液中。在8℃至15℃下將所得混合物攪拌6小時。將氣態CO2
導入溶液中15分鐘,隨後添加100 mL之水,並以2N HCl將pH值調整至約1。將有機層分開,並利用旋轉蒸發濃縮。殘餘物以200 mL之2N NaOH處理,並以100 mL之甲苯萃取,以得17.2克之回收的2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。利用2N HCl (aq)將水層酸化成pH值約1,並將漿體過濾與乾燥,以得46克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸。
實施例15. 在格氏試劑存在下反應及水解反應
在5℃下之30分鐘內,將含有i
Pr2
NMgCl之THF混合物(由在50℃下將10.9克之i
Pr2
NH與35 mL之含有3M MeMgCl溶液之THF的50 mL THF混合3小時而製備)添加至20.1克之2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶與含有3.6克之LiCl之100 mL THF的溶液中。在10℃下將所得混合物攪拌3小時,隨後添加60 mL之碳酸二甲酯。在45℃下將所得混合物攪拌3小時。將200 mL之1N HCl加入,並將有機層分開且濃縮成27克之粗3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。將80 mL之甲苯與200 mL之1N NaOH加入,並在60℃下將混合物攪拌3小時。將水相分開,並以濃HCL酸化成pH值約1,隨後將固體過濾與乾燥,以得16.1克之5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-羧酸固體。
本說明書以實施例闡述本發明,包括最佳模式,且亦使本領域通常知識者能實踐本發明,包括製造與使用任何裝置或系統,以及進行任何引入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍所定義,且可包括彼等本領域通常知識者想到之其他實例。倘若此類其他實例具有與申請專利範圍之字面語意相同的結構元件,或倘若其包括與申請專利範圍之字面語意無實質差異的等效結構元件,則其係旨在落入申請專利範圍之範疇內。
無。
Claims (19)
- 一種製備式VI化合物的方法,其中(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及 R13 為有機酸,該方法包含: I) 形成一混合物,其包含: A) 一式V化合物,其中(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; R12 係選自於醚、酯、及腈;及 其中式V化合物係依據一方法製備,其包含: i) 形成一混合物,其包含: a) 一式III化合物,其中(式III) R4 為氫; R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中式III化合物係依據一方法製備,其包含: IA) 形成一混合物,其包含: AA) 一式II化合物,其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫;及 其中式II化合物係依據一方法製備,其包含: ia) 形成一混合物,其包含: aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環; R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素; bb) 一溶劑;以及 cc) 一酸;以及 iia) 將該混合物反應; BB) 一式IV化合物,其中(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; CC) 一溶劑; DD) 一無機鹼;以及 EE) 任意地一添加劑;以及 IIA) 將該混合物反應; b) 一溶劑; c) 一鹼基,其包含: 一包含金屬之化合物;以及 任意地一第一胺鹼; d) 任意地一添加劑;以及 e) 任意地一第二胺鹼;以及 ii) 將該混合物與有機化合物反應;以及 B) 一金屬氫氧化物;以及 II) 將該混合物反應。
- 如請求項1之方法,其中該金屬氫氧化物係選自於鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、及其組合。
- 如請求項1之方法,其中使混合物反應的方法步驟II)在約0℃至約90℃範圍之反應溫度下進行。
- 如請求項1之方法,其中該包含金屬之化合物為格氏試劑。
- 如請求項1之方法,其中該第一胺鹼與該第二胺鹼每一者係獨立地選自於i Pr2 NH、TMP、六甲基二矽氮烷、Et2 NH、c-己基2 NH、及其組合。
- 如請求項1之方法,其中溶劑b)係選自於THF、甲苯、1,4-二噁烷、Me-THF、及其組合。
- 如請求項1之方法,其中使混合物反應的方法步驟ii)在約0℃至約50℃範圍之反應溫度下進行。
- 一種製備式VI化合物的方法,其中(式VI) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及 R13 為有機酸,該方法包含: I) 形成一混合物,其包含: A) 一式III化合物,其中(式III) R4 為氫; R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中式III化合物係依據一方法製備,其包含: i) 形成一混合物,其包含: a) 一式II化合物,其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫;及 其中式II化合物係依據一方法製備,其包含: IA) 形成一混合物,其包含: AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環; R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素; BB) 一溶劑;以及 CC) 一酸;以及 IIa) 將該混合物反應; b) 一式IV化合物,其中(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; c) 一溶劑; d) 一無機鹼;以及 e) 任意地一添加劑;以及 ii) 將該混合物反應; B) 一溶劑; C) 一鹼基,其包含: 一包含金屬之化合物;以及 任意地一第一胺鹼; D) 任意地一添加劑;以及 E) 任意地一第二胺鹼;以及 II) 將該混合物與含羰基化合物反應。
- 如請求項10之方法,其中該包含金屬之化合物為格氏試劑。
- 如請求項12之方法,其中該溶劑係選自於甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、及其組合。
- 如請求項15之方法,其中該包含金屬之化合物為格氏試劑。
- 一種製備式V化合物的方法,其中(式V) R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;以及 R12 係選自於醚、酯、及腈,本方法包含: i) 形成一混合物,其包含: a) 一式III化合物,其中(式III) R4 為氫; R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中式III化合物係依據一方法製備,其包含: IA) 形成一混合物,其包含: AA) 一式II化合物,其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫;及 其中式II化合物係依據一方法製備,其包含: ia) 形成一混合物,其包含: aa) 一式VIII化合物,其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環; R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素; bb) 一溶劑;以及 cc) 一酸;以及 iia) 將該混合物反應; BB) 一式IV化合物,其中(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; CC) 一溶劑; DD) 一無機鹼;以及 EE) 任意地一添加劑;以及 IIA) 將該混合物反應; b) 一溶劑; c) 一鹼基,其包含: 一包含金屬之化合物;以及 任意地一第一胺鹼; d) 任意地一添加劑;以及 e) 任意地一第二胺鹼;以及 ii) 將該混合物與有機化合物反應。
- 如請求項17之方法,其中該包含金屬之化合物為格氏試劑。
- 一種製備式III化合物的方法,其中(式III) R4 為氫;以及 R5 – R10 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素,該方法包含: i) 形成一混合物,其包含: a) 一式II化合物,其中(式II) R4 、R5 、及R6 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; 其中R4 、R5 、及R6 之至少一者為氫;及 其中式II化合物係依據一方法製備,其包含: IA) 形成一混合物,其包含: AA) 一式VIII化合物,其中(式VIII) R14 係選自於經取代或未經取代之碳環及經取代或未經取代之雜環; R15 、R16 、及R17 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素;及 其中R15 、R16 、及R17 之至少一者為鹵素; BB) 一溶劑;以及 CC) 一酸;以及 IIa) 將該混合物反應; b) 一式IV化合物,其中(式IV) R7 – R11 之每一者係獨立地選自於氫與鹵素; c) 一溶劑; d) 一無機鹼;以及 e) 任意地一添加劑;以及 ii) 將該混合物反應。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962916827P | 2019-10-18 | 2019-10-18 | |
US62/916,827 | 2019-10-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202130620A true TW202130620A (zh) | 2021-08-16 |
Family
ID=73198480
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109135808A TW202130620A (zh) | 2019-10-18 | 2020-10-16 | 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230002347A1 (zh) |
EP (2) | EP4253379A3 (zh) |
JP (1) | JP2022552277A (zh) |
KR (1) | KR20220084131A (zh) |
CN (1) | CN114555582A (zh) |
AR (1) | AR120235A1 (zh) |
AU (1) | AU2020368460A1 (zh) |
BR (1) | BR112022007241A2 (zh) |
HU (1) | HUE062971T2 (zh) |
IL (2) | IL294706A (zh) |
MA (1) | MA56052A (zh) |
MX (1) | MX2022004630A (zh) |
PL (1) | PL3976588T3 (zh) |
TW (1) | TW202130620A (zh) |
WO (1) | WO2021076838A1 (zh) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140912A (en) * | 2004-07-26 | 2010-01-29 | Du Pont | Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents |
CL2008000979A1 (es) * | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Sumitomo Chemical Co | Proceso para producir un compuesto derivado de 2-piridin-2-il-2h-pirazol-3-fenilamida; compuestos intermediarios; el compuesto en si; composicion plaguicida que contiene a dicho compuesto; uso de dicho compuesto como plaguicida; y metodo para control |
JP2008280340A (ja) * | 2007-04-12 | 2008-11-20 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤 |
US8399490B2 (en) * | 2007-07-16 | 2013-03-19 | Syngenta Crop Protection Llc | Insecticides |
KR20140064849A (ko) * | 2011-08-12 | 2014-05-28 | 바스프 에스이 | 아닐린 유형 화합물 |
WO2013105100A1 (en) * | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof |
WO2014184343A1 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Basf Se | Process for preparing n-substituted 1h-pyrazole-5-carboxylic acid compounds and derivatives thereof |
US20160159773A1 (en) * | 2013-07-30 | 2016-06-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CA3002027A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | William Marsh Rice University | Epothilone analogs, methods of synthesis, methods of treatment, and drug conjugates thereof |
-
2020
- 2020-10-16 KR KR1020227016371A patent/KR20220084131A/ko unknown
- 2020-10-16 BR BR112022007241A patent/BR112022007241A2/pt unknown
- 2020-10-16 US US17/769,798 patent/US20230002347A1/en active Pending
- 2020-10-16 HU HUE20804066A patent/HUE062971T2/hu unknown
- 2020-10-16 JP JP2022521270A patent/JP2022552277A/ja active Pending
- 2020-10-16 IL IL294706A patent/IL294706A/en unknown
- 2020-10-16 WO PCT/US2020/055894 patent/WO2021076838A1/en unknown
- 2020-10-16 AR ARP200102858A patent/AR120235A1/es unknown
- 2020-10-16 TW TW109135808A patent/TW202130620A/zh unknown
- 2020-10-16 EP EP23168252.7A patent/EP4253379A3/en active Pending
- 2020-10-16 PL PL20804066.7T patent/PL3976588T3/pl unknown
- 2020-10-16 AU AU2020368460A patent/AU2020368460A1/en active Pending
- 2020-10-16 MX MX2022004630A patent/MX2022004630A/es unknown
- 2020-10-16 CN CN202080072850.6A patent/CN114555582A/zh active Pending
- 2020-10-16 MA MA056052A patent/MA56052A/fr unknown
- 2020-10-16 EP EP20804066.7A patent/EP3976588B1/en active Active
-
2022
- 2022-04-04 IL IL291940A patent/IL291940B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4253379A2 (en) | 2023-10-04 |
IL291940A (en) | 2022-06-01 |
IL294706A (en) | 2022-09-01 |
AU2020368460A1 (en) | 2022-04-21 |
EP4253379A3 (en) | 2023-11-15 |
HUE062971T2 (hu) | 2023-12-28 |
JP2022552277A (ja) | 2022-12-15 |
IL291940B1 (en) | 2023-05-01 |
EP3976588A1 (en) | 2022-04-06 |
MA56052A (fr) | 2022-04-06 |
EP3976588B1 (en) | 2023-04-19 |
PL3976588T3 (pl) | 2023-08-21 |
KR20220084131A (ko) | 2022-06-21 |
AR120235A1 (es) | 2022-02-09 |
MX2022004630A (es) | 2022-06-08 |
WO2021076838A1 (en) | 2021-04-22 |
IL291940B2 (en) | 2023-09-01 |
BR112022007241A2 (pt) | 2022-07-05 |
US20230002347A1 (en) | 2023-01-05 |
CN114555582A (zh) | 2022-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2007102499A1 (ja) | 4-オキソキノリン化合物の製造方法 | |
KR101250820B1 (ko) | 개선된 로사르탄 제조 방법 | |
TW202130620A (zh) | 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 | |
JPWO2014046244A1 (ja) | トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法 | |
TWI438194B (zh) | 1-聯苯甲基咪唑化合物之製法 | |
EP3976591B1 (en) | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
KR102246226B1 (ko) | 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법 | |
EP3976590B1 (en) | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid | |
JP6197868B2 (ja) | ピリダジノン化合物の製造方法 | |
AU2016374914B2 (en) | Method for producing benzoxazole compound | |
TW202124371A (zh) | 5-溴-2-(3-氯-2-吡啶基)-2h-吡唑-3-羧酸的製備方法 | |
KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
EA046383B1 (ru) | Способы получения 5-бром-2-(3-хлорпиридин-2-ил)-2h-пиразол-3-карбоновой кислоты | |
WO1992022546A1 (en) | Substituted 1,5-dihydro-3h-2,4-benzodioxepines as optically active glyderaldehydes or glycidaldehydes | |
JP2000344742A (ja) | 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 |