FI86182C - Foerfarande foer framstaellning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(d-(-)- -amino- -fenylacetamido) penicillansyra. - Google Patents

Description

1 86182

Menetelmä 6-(D—(—)-α-amino-a-fenyyliasetamido)penisil-laanihapon 1-etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 832363

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää 6-(D-(-)-a-amino-a-fenyyliasetamido)penisillaanihapon 1-etoksikarbonyy-lioksietyyliesterin valmistamiseksi, jolla on kaava 10 /CHa CH-CO-NH-CH - CH cC (I) I III ch3 15 NH, CO - N - CH - C00 - CH - 0 - C00C,H5 CH3

Mainittu yhdiste I on ampisilliiniesteri, joka on erittäin 20 tärkeä terapeuttiselta kannalta katsottuna, koska se absorboituu hyvin annosteltuna oraalisesti ja aikaansaa paljon korkeampia ampisilliinien pitoisuuksia veressä kuin itse ampisilliini.

25 Tämä esteri erotetaan hydrokloridin muodossa ja sitä nimitetään nimellä bakampisilliini-hydrokloridi.

Aikaisemmin tunnettujen menetelmien (vrt. BE-patenttia 772 723) perusteella voidaan bakampisilliini-hydrokloridia ‘30 valmistaa synteettisesti kahdella seuraavalla menetelmällä: .·.*. A) Kaliumbentsyylipenisilliinin reaktion avulla a-kloori- dietyylikarbonaatin kanssa orgaanisissa liuottimissa tai dioksaanin 70-%:isessa vesiliuoksessa natriumbikarbonaatin " _ 35 läsnäollessa. Bentsyylipenisilliinin 1-etoksikarbonyyliok-sietyyliesteri, joka saadaan tällöin, saatetaan reaktioon, *:*: jossa poistetaan fenyylietikkahappoketju iminokloridi-imino- ···· eetterin kautta, jolloin saadaan 6-aminopenisillaanihapon 1- etoksikarbonyylioksietyyliesteri, joka erotetaan hydroklori-‘••40 dina. Kondensoitaesssa tämän jälkeen viimemainittu välituote 2 86182 D-(-)-a-fenyyliglysiinin kanssa saadaan kaavan I mukainen yhdiste.

B) Esteröimällä 6-(D-(-)-a-atsido-a-fenyyliasetamido)peni-5 sillaanihappo α-klooridietyylikarbonaatin kanssa polaari sessa liuottimessa.

Tämän jälkeen saadaan suoritettaessa 6-(D-(-)-a-atsido-a-fenyyliasetamido)penisillaanihapon 1-etoksikarbonyyliok-10 sietyyliesterin katalyyttinen hydraus kaavan I mukainen yhdiste.

Kuten voidaan todeta, niin nämä menetelmät ovat erittäin monimutkaisia, koska ne käsittävät useiden raaka-aineiden 15 käytön ja pitkät käsittelyajat.

Lisäksi tunnetaan US-patenttijulkaisusta 4 072 677 menetelmä, jolla voidaan valmistaa kaavan I mukainen esteri. Tämän menetelmän mukaan jäljempänä esitetyn kaavan II mukaisen 20 enamiinilla suojatun ampisilliinin vesiliuos saatetaan reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on etoksikarbonyylioksieta-nolia tai sen reaktiokykyistä esteröivää johdannaista veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa, faasinsiirto-katalyytin läsnäollessa. Työskentely kaksifaasisysteemissä 25 on monimutkaista ja vaatii ylimääräisiä menetelmävaiheita, **·*: kuten enamiinin muodostamisessa käytetyn asetonin poistami- . sen alennetussa paineessa.

: .·. Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sellai- nen menetelmä bakampisilliinin valmistamiseksi käyttäen am-!! pisilliinia lähtöaineena, joka on helpompi toteuttaa teolli- ' ' sessa mittakaavassa, jolloin haluttu tuote saadaan erittäin puhtaana.

V 35 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisen 6-(D-(-)-α-amino-a-fenyyliasetamido)penisillaanihapon 1-etoksi-karbonyylioksietyyliesterin valmistamiseksi on tunnusomais- • ta, että 3 86182 a) ampisilliini, joka edullisesti on alkalisuolan muodossa, saatetaan reagoimaan asetoetikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa aproottisessa, polaarisessa liuottimessa vastaavan enamiinin muodostamiseksi, jolla on kaava 5 /-\ /S\ U >CH - CO - NH - CH - CH (II) V=/ | | | | CH3

10 N CO - N - CH - COOX

R1-C H

a 11

R2-C O

15 V

i.

20 jossa R1 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R3 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai aminoryhmä, ja X on alkalimetalli, maa-alkalimetalli tai orgaaninen emäs, 25 b) reaktioseokseen lisätään kvaternäärinen ammoniumsuola esteröimiskatalyyttinä ja α-klooridietyylikarbonaatti, jolla on kaava

Cl -CH-0-C00C2H5 (III) • : 30 | : CH3 vastaavan esterin muodostamiseksi, jolla on kaava V: 35 // /V" W/ I III ^CH3 N CO - N - CH-C00-CH-0-C00C2H5

:·: / \ I

... 40 R1-C H CH3

R2-C O

'r 45 | R3 (IV) 4 86182 jossa R1, Rz ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja c) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla varovainen hyd-rolyysi happamassa väliaineessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

5

Esteröimiskatalyytin käyttö lyhentää huomattavasti reaktio-aikoja ja aikaansaa tuotteen suuria saantoja sekä suuremman puhtausasteen.

10 Esteröintikatalyyttinä voidaan esimerkiksi käyttää tetrabu-tyyliammoniumbromidia.

Katalyyttiä voidaan käyttää määrässä, joka vaihtelee alueella 0,005-0,10 moolia 1 moolia kohden kaavan III mukaista 15 yhdistettä, aina sellaisiin määriin saakka, jotka ovat ekvi-molaarisia yhdisteen III kanssa. Eräässä edullisessa toteuttamismuodossa käytetään tetrabutyyliammoniumbromidia määrässä 0,01-0,10 moolia 1 moolia kohden yhdistettä III.

20 Kuvaavia esimerkkejä ryhmistä R , R ja R ovat seuraavat: alkyyli: CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9 alkoksi (R3 ainoastaan): OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, 0(CH2)3CH3 •.25 Radikaali X on valittu ryhmistä, jotka ovat tältä alalta hyvin tunnettuja, kuten esimerkiksi: alkalimetalli: Na, K *·*·' maa-alkalimetalli: Ca, Mg ·.'. : orgaaninen emäs: sellaiset orgaaniset emäkset, jotka ovat : ’.30 tunnettuja penisilliinien synteesistä, esimerkiksi tertiää-* ♦ : : : riset aminoryhmät, trietyyliamiini, etyylipiperidiini ja metyylimorfoliini.

• · .·;·. Keksinnön eräässä edullisessa toteuttamismuodossa on se ryh- • 35 mä, joka suojaa ampisilliinin aminoryhmää, 1-metoksi-karbo-“· nyyli-propen-2-yyliryhmä tai l-etoksi-karbonyyli-propen-2- ..." yyliryhmä, jolloin edullinen kaavan II mukainen välituote on N-(l-metoksi-karbonyyli-propen-2-yyli)penisillaanihapon ja li 5 86182 vastaavasti N-(l-etoksi-karbonyylipropen-2-yyyli)penisil-laanihapon natrium- tai kaliumsuola (R1 = metyyli; R2 = metyyli; R3 = metoksi tai etoksi ja X = Na tai K).

5 Välituote IV on pysyvä neutraalissa tai alkalisessa väliaineessa, kun taas happamassa väliaineessa on mahdollista poistaa aminoryhmän suojaryhmä yksinkertaisesti, nopeasti ja selektiivisesti.

10 Tarkemmin sanoen keksinnön erään edullisen toteuttamismuodon mukainen menetelmä käsittää seuraavat vaiheet - ampisilliinitrihydraatin muuttamisen polaarisessa liuotti-messa, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa, suolakseen, esimerkiksi kaliumsuolaksi, ja tämän jälkeen vastaavan ena- 15 miinin (II) muodostamisen reaktion avulla asetoetikkahappo-johdannaisen, esimerkiksi metyyliasetoasetaatin, kanssa, - esteröimiskatalyytin, edullisesti tetrabutyyliammoniumbro-midin, lisäämisen, - α-klooridietyylikarbonaatin lisäämisen reaktioseokseen 20 ampisilliinin 1-etoksikarbonyylioksietyyliesterin muodosta miseksi enamiinin (IV) muodossa, - suojaryhmän hydrolyysin HCl:n avulla, joka on laimennettu orgaanisella liuottimena, esimerkiksi n-butyyliasetaat-ti/vedellä, . . 25 - bakampisilliini-hydrokloridin talteenottamisen kyllästä mällä vesifaasissa esimerkiksi natriumkloridin avulla ja uuttamalla sopivalla liuottimena, kuten n-butyyliasetaatil-la, - väkevöimällä liuos alhaisessa paineessa n-butyyliasetaa- ' 30 tissa tarkoituksella kiteyttää tuote erittäin puhtaaksi, jolloin tämä tuote erotetaan suodattamalla.

____: Keksinnön mukaisen menetelmän pääetujen joukossa tärkein on se, että tällä menetelmällä on mahdollista saada bakampisil-’· 35 liini-hydrokloridia käytännöllisesti katsoen yhdessä käsittelyssä ja erittäin puhtaana.

6 86182

Todellisuudessa ne epäpuhtaudet, jotka esiintyvät keksinnön mukaisella menetelmällä saadussa tuotteessa, ovat mitättömät verrattuna aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin.

5 Eräs toinen tärkeä etu on se, että lähtöaineena käytetään ampisilliinitrihydraattia, joka on tunnettu antibiootti ja jota saadaan helposti puhtaassa muodossa ja halvoin kustannuksin .

10 Välituote (II) voidaan valmistaa helposti siten kuin esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 991 586 on esitetty, yli 95 %:n saannolla saattamalla ampisilliinitrihydraatti reagoimaan metyyli- tai etyyliasetoasetaatin kanssa käyttäen tätä 10-50 % suurempaa määrää stökiometriseen määrään ver-15 rattuna, orgaanisen emäksen tai alkalimetallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.

Aproottisena, polaarisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi N,N-dimetyyliasetamidia, Ν,Ν-dimetyyliforraamidia, 20 dimetoksietaania, dimetyylisulfoksidia, tetrahydrofuraania tai dioksaania.

Reaktion saattamiseksi tapahtumaan täydellisesti on riittävää pitää seoksen aineosat kosketuksissa toistensa kanssa 25 lämpötilassa välillä 0 ja 60°C, edullisesti välillä 20 ja : 30°C, 2-8 tuntia, edullisesti 3 tuntia.

Esteröimisreaktio tapahtuu α-klooridietyylikarbonaatin lisäämisen jälkeen tähän seokseen lämpötilassa välillä 15 ja -30 80°C, edullisesti välillä 45 ja 55°C, 1-24 tunnin, edulli- . sesti 5-10 tunnin, kuluessa.

Helpoimmissa ja sopivimmissa olosuhteissa teollisuustarkoi-' tuksia varten erotetaan esteröity enamiini (IV) laimentamal- 55 la reaktioseos vedellä ja uuttamalla tämän jälkeen sopivalla : liuottimena, joka ei sekoitu veden kanssa, esimerkiksi n- butyyliasetaatilla.

Il 7 86182

Asetaattifaasia sekoitetaan HCl:n laimean liuoksen (0,2-0,3 N) kanssa siksi, kunnes suojaryhmä on täysin hydrolysoitunut, mikä vaatii 2-8 tunnin, edullisesti 4-5 tunnin, pituisen kosketusajan tavallisissa lämpötiloissa.

5

Lisättäessä natriumkloridia erottuu yhdiste (I) vesifaasista hydrokloridin muodossa, joka uutetaan sopivalla liuottimel-la, esimerkiksi n-butyyliasetaatilla.

10 Väkevöitäessä orgaaninen faasi alhaisessa paineessa lämpöti lassa 40°C siksi, kunnes tilavuus on pieni, tapahtuu kaavan (I) mukaisen yhdisteen kiteytyminen.

Kiteytetty tuote erotetaan suodattamalla, pesemällä ja kui-15 vaarnalla tyhjössä.

Keksinnön mukaisesti ei ole välttämätöntä käyttää kvaternää-ristä ammoniumsuolaa stökiometrisessä määrässä ampisilliinin suhteen, vaan pienempi kuin stökiometrinen määrä on riittä-20 vä.

Keksinnön mukaisesti voidaan käyttää 1-25 % 1 ekvivalenttis-ta, kvaternääristä ammoniumsuolaa kutakin ekvivalenttia kohden ampisilliinin metallisuolaa, ja vielä edullisemmin . 25 1-10 % kvaternäärisen ammoniumsuolan ekvivalenttisesta mää- ' ; rästä laskettuna.

Ampisilliinin sopivia metallisuoloja ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, litium-, \ : 30 magnesium- ja kalsiumsuolat. Ampisilliinin sopivia kvater- näärisiä ammoniumsuoloja ovat esimerkiksi tetra-alkyyli-am-moniumsuolat, kuten tetra-n-butyyli-ammoniumbromidi ja — | setyylitrimetyyli-ammoniumbromidi, ja kvaternääriset pyri- diniumsuolat, kuten setyylipyridiniumbromidi.

Ampisilliinin kvaternäärinen ammoniumsuola valmistetaan sopivasti ampisilliinin metallisuolan reaktion avulla hapon kvaternäärisen ammoniumsuolan kanssa. Happo on tavallisesti • 35 8 86182 mineraalihappo, kuten kloorivety-, bromivety- tai rikkihappo.

Keksinnön mukaisesti käytetään edullisesti 5-100 % ylimäärin 5 α-kloori-dietyylikarbonaattia kutakin ekvivalenttia kohden ampisilliinin suolaa ja vielä edullisemmin tämä ylimäärä on 20-60 %.

Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.

10

Esimerkki 16,2 ml (0,15 moolia) metyyliasetoasetaattia ja 30,2 g (0,075 moolia) ampisilliinitrihydraattia lisättiin suspensioon, jossa oli 12,54 g (0,0907 moolia) hienojakoista vede-15 töntä kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia.

Seosta pidettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 22-23°C 3 tuntia ja tämän ajan kuluttua voitiin todeta massan huomattava fluidisoituminen.

20 Tämän jälkeen lisättiin 17,8 g (0,117 moolia) a-kloori-di-etyyli-karbonaattia, 3 g (0,01 moolia) tetrabutyyliammonium-bromidia ja 50 ml N,N-dimetyyliformamidia tässä järjestyksessä.

. 25

Seosta kuumennettiin samalla sekoittaen 5 tuntia lämpötilassa 45-50eC ja sen annettiin sitten seistä lämpötilassa +5°C 15 tuntia.

v 30 Reaktiomassa kaadettiin seokseen, jossa oli 600 ml vettä ja 200 ml n-butyyliasetaattia, ja sitä sekoitettiin siksi, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti, vesifaasi otettiin talteen ja uutettiin vielä 50 ml:11a n-butyyliasetaattia.

Jälleen toisiinsa yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti kummallakin kertaa 50 ml:11a vettä. Orgaaniseen faasiin lisättiin 75 ml IN HC1 ja 185 ml vettä samalla sekoit- ' .35 li 9 86182 taen ja sekoittamista jatkettiin lämpötilassa 22-23°C 4 tuntia.

Vesipitoinen faasi otettiin talteen ja orgaaninen faasi uu-5 tettiin 50 ml:11a vettä. Uudelleenyhdistetyt vesipitoiset faasit saatettiin pH-arvoon 4 10-%:isen Na2C03:n vesiliuoksen avulla, tämän jälkeen lisättiin valkaisuhiiltä ja suodatettiin.

10 150 ml n-butyyliasetaattia ja 40 g natriumkloridia lisättiin vesipitoiseen suodokseen.

Orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin 100 ml :11a n-butyyliasetaattia.

15

Butyyliasetaatissa olevat yhdistetyt faasit väkevöitiin alhaisessa paineessa lämpötilassa 40°C noin 150 ml:n tilavuuteen.

20 Tuotteen annettiin kiteytyä 15 tuntia lämpötilassa +5°C.

Se suodatettiin, pestiin n-butyyliasetaatilla (50 ml) ja etyyliasetaatilla (50 ml).

25 Se kuivattiin tyhjössä 10 mm Hg paineessa kosteuden läsnäollessa lämpötilassa 25°C 24 tunnin kuluessa.

Saanto: 20,8 g (55 %) 6-(D(-)-a-amino-a-fenyyliasetamido)-penisillaanihappo-hydrokloridin 1-etoksikarbonyylioksietyy-: 30 liesteriä, sp. 159-161°C, jonka ominaisuudet vastasivat autenttista näytettä.

Tulokset esteröitäessä ampisilliinisuola etyyliasetoasetaa-tin kanssa edellä olevan esimerkin mukaisesti 35

Saanto: 16,1 g valkoista kiteistä tuotetta

Sp. 144-148°C (Tottoli-laitteisto) IR/TLC vastaa tuotetta 10 861 82 KF 0,35 % pH 3,55 (2-%:inen vesiliuos)

Koe T.Q. 95,2 % Jäännösliuottimia 5 kaikkiaan 3,5 %

Muunnokset:

Kloori-dietyylikarbonaatin lisääminen suoritettiin kahdessa faasissa: 10

Ensimmäinen faasi 9 g välittömästi, toinen faasi, vielä 9 g 2 tunnin kuluttua. Kuumennettiin 3 tuntia lämpötilassa 45°C.

Tulokset: 15 Saanto: 13,7 g kiteistä kellertävää tuotetta

Sp. 143-146°C (Tottoli-laitteisto) IR/TLC vastaa tuotetta KF 0,2 % pH 3,43 (2-%:inen vesiliuos) 20 Koe T.Q. 94,8 % Jäännösliuottimet 2,6 %

II

11 86182 Förfarande för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6 - (D- (-) -a-amino-ct-fenylacetamido )penicillansyra 5 Avdelad frän ansökan 832363 Föreliggande uppfinning avser ett nytt förfarande för fram-ställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D-(-)-a-ami-ηο-α-fenylacetamido)penicillansyra med formeln 10 /H, </ \cH-C0-NH-CH - CH cC (I) \=/1 I I I CH3 15 NH2 CO - N - CH - COO - CH - O - COOC2Hs CH3 Nämnda förening I är en ampicillinester som är extremt vik-20 tig frän terapeutisk synpunkt eftersom den absorberas väl vid oral administration och ger mycket högre halter av ampi-cillin i blodet än ampicillin självt.

Denna ester isoleras i form av en hydroklorid och är känd 25 som bacampicillin-hydroklorid.

Med utgängspunkt frän tidigare kända förfaranden (jämför BE-patentskriften 772723) kan bacampicillin-hydroklorid synte-tiseras enligt följande tvä metoder: : : :30 A) Reaktion mellan kaliumbensylpenicillin och a-klorodi-etylkarbonat i organiska lösningsmedel eller i en 70-ig lös-ning av dioxan i vatten i närvaro av natriumbikarbonat. Den erhällna 1-etoxikarbonyloxietylestern av bensylpenicillin - 35 bringas att reagera sä att fenylättiksyrakedjän avlägsnas, via iminoklorid-iminoetern, sä att 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-aminopenicillansyra erhälles, som isoleras som hydrokloriden. Genom efterföljande kondensering av den sist-nämnda mellanprodukten med D-(-)-α-fenylglycin erhälles 40 föreningen enligt formeln I.

i2 861 82 B) Förestring av 6-(D-(-)-α-azido-a-fenylacetamido)penicil-lansyran med α-klorodietylkarbonat i ett polärt lösnings-medel.

5 Därefter erhälles föreningen med formeln I genom katalytisk hydrering av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D-(-)-a-azido-a-fenylacetamido)penicillansyran.

Härav framgär att dessa metoder är ganska komplicerade dä de 10 omfattar användning av ett flertal utgängsmaterial och krä-ver läng tid.

Genom US-patentskriften 4 072 677 känner man därtill ett förfarande med vilket man kan framställa estern med formeln 15 I. Enligt detta förfarande omsättes en vattenlösning av ett enamin-skyddat ampicillin enligt den efterföljande formeln II med en lösning av etoxikarbonyloxietanol eller ett reak-tivt esterifierande derivat därav i ett organiskt lösnings-medel som ej är blandbart med vatten i närvaro av en fas-20 överföringskatalysator. Att arbeta med ett tv&fassystem är omständligt och kräver ytterligare förfarandesteg, säsom avlägsnande av aceton, som använts vid enaminbildningen, under reducerat tryck.

25 Syftet med föreliggande uppfinning är att ästadkomma ett : förfarande för framställning av bacampicillin under använd ning av ampicillin som utgängsmaterial, som är enklare att förverkliga i industriell skala och ger den önskade produk-ten en hög renhetsgrad.

.· JO

Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av 6-(D-(-)-α-amino-a-fenylacetamido )penicillansyra med formeln I kännetecknas av att man a) omsätter ampicillin, företrädesvis i form av ett alka-‘.35 lisalt, med ett reaktivt derivat av acetoättiksyra i ett aprotiskt, polärt lösningsmedel för bildande av motsvarande enamin med formeln 11 i3 861 82 /S\ yC«3 CH - CO - NH - CH - CH c'f (II) I I I I ch3

yN. CO - N - CH - COOX

R1-C H

2 I

10 R-C ,0

V

R3 15 väri R1 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R3 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller en aminogrupp, och 20 X är en alkalimetall, en jordalkalimetall eller en organisk bas, b) till reaktionsblandningen sätter ett kvaternärt am-moniunisalt som förestringskatalysator och a-klordietylkar-bonat med formeln 25

Cl-CH-0-C00C2H5 (III) ch3 för bildande av motsvarande ester med formeln . .30

S CHS

' 35 (f 'S-CH - CO - NH - CH - CH cf \=/| I I I^ch3 jj co - n - ch-coo-ch-o-cooc2h5

! X \ I

. . R-C H CH3 '••'•40 I i R \/° c (IV) :.. 4 5 R3 i4 86 1 82 väri R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, och c) utför pä i och för sig känt sätt en mild hydrolys i ett surt medium för bildande av föreningen med formeln I.

5 Användningen av en förestringskatalysator förkortar reak-tionstiden avsevärt och ger produkten i ett högre utbyte och med en högre renhetsgrad.

Som förestringskatalysator kan man exempelvis använda tetra-10 butylammoniumbromid.

Katalysatorn kan användas i en mängd som varierar frän 0,005 tili 0,10 mol per mol av föreningen III tili en med föreningen III ekvimolär mängd. I en föredragen utföringsform an-15 vändes tetrabutylammoniumbromid i en mängd av frän 0,01 tili 0,10 mol per mol av föreningen III.

Belysande exempel pä grupperna R1, R2 och R3 är: alkyls CH3, C2H5, n—C3H7, i—C3H7, n—C4H9 20 alkoxi (endast R3): OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, 0(CH2)3CH3.

Radikalen X är vald bland grupper som är väl kända inom tek-niken, tili exempel:

. 25 alkalimetall: Na, K

alkalisk jordartsmetall: Ca, Mg organisk bass organiska baser som är kända vid syntetisering av penicilliner, tili exempel tertiära ammoniumgrupper, tri-etylamin, etylpiperidin och metylmorfolin.

30

Vid den föredragna utföringsformen enligt uppfinningen är den grupp som skyddar aminogruppen i ampicillin en 1-metoxi-karbonyl-propen-2-yl-grupp eller en 1-etoxi-karbonyl-propen- 2-yl-grupp varför den föredragna mellanprodukten med formeln 35 II är natrium- eller kaliumsaltet av N-(1-metoxi-karbonyl-propen-2-yl)penicillansyra respektive N-(1-etoxi-karbonyl- ' * ' 12 3 propen-2-yl)penicillansyra (R = metyl; R = metyl; R = metoxi eller etoxi och X = Na eller K).

is 86182

Mellanprodukten IV är stabil i ett neutralt eller alkaliskt medium, under det att i surt medium gruppen som skyddar aminogruppen kan avlägsnas pä ett enkelt, snabbt och selek-tivt sätt.

5 Förfarandet enligt en föredragen utföringsform av förelig-gande uppfinning omfattar därför mer specifikt följande steg: - omvandling av ampicillintrihydrat i ett polärt lösningme-10 del, till exempel N,N-dimetylformamid, tili ett sait därav, tili exempel kaliumsalt, och efterföljande framställning av motsvarande enamin (II) genom reaktion med ett derivat av acetoättiksyra, tili exempel metylacetoacetat, - tillsats av en förestringskatalysator, lämpligen tetrabu- 15 tylammoniumbromid, - tillsats av α-klorodietylkarbonat tili reaktionsblandnin-gen för framställning av 1-etoxikarbonyloxietylestern av ampicillinen i form av enaminen (IV), - hydrolys av skyddsgruppen med HCl utspädd i ett organiskt 20 lösningsmedel, tili exempel n-butylacetat/vatten, - ätervinning av bacampicillin-hydrokloriden genom raättning i vattenfas, tili exempel med natriumklorid och extraktion med ett lämpligt lösningsmedel, tili exempel n-butylacetat, - koncentration av lösningen vid lägt tryck i n-butylacetat 25 för kristallisering av produkten tili en hög renhetsgrad, • : varefter produkten isoleras genom filtrering.

Bland de största fördelarna med förfarandet enligt uppfin-ningen är den mest väsentliga att man enligt detta förfaran--30 de kan erhälla bacampicillinhydroklorid praktiskt taget i ett arbetsförfarande och med en hög renhetsgrad.

De föroreningar som föreligger i den produkt som erhälles enligt förfarandet enligt uppfinningen är faktiskt försum-.35 bara i jämförelse med de kända förfarandena enligt teknikens .·. : ständpunkt.

*· En annan lika viktig fördel är att ampicillintrihydrat an- vändes som utgängsmaterial, vilket är ett känt antibiotikum ie 86182 som lätt kan erhällas i ren form och till l&g kostnad.

Mellanprodukten (II) kan lätt framställas säsom till exempel finns beskrivet i GB-patentskriften 991586 i ett utbyte av 5 over 95 % genom reaktion mellan ampicillintrihydrat och me-tyl- eller etylacetoacetat, 10 till 50 % mer än det stökio-metriska förhällandet, i närvaro av en organisk bas eller ett alkalimetallkarbonat tili exempel kaliumkarbonat.

10 Som aprotiskt polärt lösningsmedel kan man exempelvis använ-da N,N-dimetylacetamid, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetoxietan, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran eller dioxan.

För att avsluta reaktionen är det tillräckligt att lämna 15 komponenterna i blandningen i kontakt med varandra vid en temperatur mellan 0°C och 60°C, lämpligen mellan 20°C och 30°C under 2 till 8 timmar, lämpligen 3 timmar.

Förestringsreaktionen efter tillsats av a-klorodietylkar-20 bonat tili blandningen, sker vid en temperatur mellan 15°C och 80°C, lämpligen mellan 45°C och 55°C, under en tid frän 1 timme tili 24 timmar, lämpligen frän 5 tili 10 timmar.

Vid de enklaste och mest lämpliga betingelserna för indust-25 riellt syfte, isoleras den förestrade enaminen (IV) genom spädning av reaktionsblandningen med vatten och efterföljan-de extraktion med ett lämpligt lösningsmedel som ej är blandbart med vatten tili exempel n-butylacetat.

30 Acetatfasen skakas med en utspädd lösning (0,2-0,3 N) av HC1 tills skyddsgruppen hydrolyserats fullständigt, vilket krä-ver en kontakttid av 2 tili 8 timmar, lämpligen 4-5 timmar vid normal temperatur.

V"35 Genom tillsats av natriumklorid separerar föreningen (I) frän vattenfasen i form av hydrokloriden, som extraheras med ett lämpligt lösningsmedel, tili exempel n-butylacetat.

Il i7 86182

Genoiri koncentrering av den organiska fasen vid lägt tryck vid en temperatur av 40°C tills en liten volym äterstär, sker kristallisering av produkten enligt formel (I).

5 Den kristallina produkten isoleras genom filtrering, tvätt-ning och torkning i vakuum.

Enligt föreliggande uppfinning är det ej nödvändigt att an-vända det kvaternära ammoniumsaltet i en stökiometrisk mängd 10 i förhällande till ampicillinet utan en mindre mängd än den stökiometriska är tillräckligt.

Enligt uppfinningen kan det användas mellan 1 % och 25 % av en ekvivalent av det kvaternära airnnoniumsaltet för varje 15 ekvivalent av metallsaltet av ampicillinet, och företrädes-vis användes mellan 1 % och 10 % av den ekvivalenta mängden av det kvaternära ammoniumsaltet.

Lämpliga metallsalter av ampicillinet är alkalimetallsalter 20 och alkaliska jordartsmetallsalter säsom natrium-, kalium-, litium-, magnesium- och kalciumsalter. Lämpliga kvaternära ammoniumsalter av ampicillinet är tili exempel tetraalkyl-ammoniumsalter s&som tetra-n-butyl-ammoniumbromid och cetyltrimetylammoniumbromid och kvaternära pyridiniumsalter 25 säsom cetylpyridiniumbromid.

Det kvaternära ammoniumsaltet av ampicillinet framställes lämpligen genom reaktion mellan ett metallsalt av ampicillinet och ett kvaternärt ammoniumsalt av en syra. Syran är 30 vanligen en mineralsyra säsom saltsyra, bromvätesyra eller svavelsyra.

Enligt uppfinningen användes lämpligen ett överskott av mellan 5 och 100 % av α-klorodietylkarbonat för varje ekviva-- '35 lent av saltet av ampicillinet och företrädesvis är detta överskott mellan 20 och 60 %.

.··. Följande exempel belyser uppfinningen.

ib 86182

Exempel 16,2 ml (0,15 mol) metylacetoacetat och 30,2 g (0,075 mol) ampicillintrihydrat sättes till en suspension av 12,54 g (0,0907 mol) finpulveriserat vattenfritt kaliumkarbonat i 5 100 ml N,N-dimetylformamid.

Blandningen hälles under omröring vid 22°C-23°C i 3 timmar och efter denna tid kan man iakta en avsevärd fluidisering av massan.

10 17,8 g (0,117 mol) α-klorodietylkarbonat, 3 g (0,01 mol) tetrabutylammoniumbromid och 50 ml N,N-dimetylformamid till-sättes därefter i angiven ordning.

15 Blandningen upphettas under omröring i 5 timmar vid 45 °C-50°C och fär därefter stä vid +5°C i 15 timmar.

Reaktionsmassan hälles i en blandning bestäende av 600 ml vatten och 200 ml n-butylacetat och omröres tills en full-20 ständig lösning erhälles, varefter vattenfasen uppsamlas och extraheras med ytterligare 50 ml n-butylacetat.

D& äterförenade organiska faserna tvättas 2 ganger med var-dera 50 ml vatten. 75 ml IN HC1 och 185 ml vatten sättes 25 till den organiska fasen som omröres; den bibehälls under omröring vid 22°C-23°C i 4 timmar.

• : : Vattenfasen uppsamlas och den organiska fasen extraheras med 50 ml vatten. De äterförenade vattenfasema ställes pä pH 4 .30 med en 10 %-ig vattenlösning av Na2C03, därefter tillsättes koi för blekning oh filtreras.

150 ml n-butylacetat och 40 g natriumklorid sättes tili det . „ vattenhaltiga filtratet.

:;/35

Den organiska fasen separeras och vattenfasen extraheras med 100 ml n-butylacetat.

De äterförenade faserna av butylacetat koncentreras vid lägt 40 tryck vid 40°C tili en volym av cirka 150 ml.

li i9 86182

Produkten fär kristallisera under 15 timmar, vid +5°C.

Den filtreras, tvättas med n-butylacetat (50 ml) och etyl-acetat (50 ml).

5

Den torkas under ett vakuum av 10 mm Hg i närvaro av funkt vid 25°C i 24 timmar.

Utbyte: 20,8 g (55 %) 1-etoxikarbonyloxietylester av 6-(D-10 (-)-ct-amino-fenylacetamido)penicillansyra-hydeoklorid med smältpunkten 159-161°C och egenskaper i överensstämmelse med ett autentiskt prov.

Resultat vid forestring av ampicillinsaltet med etylaceto-15 acetat i enlighet med exemplet ovan

Utbyte: 16,1 g av vit kristallin produkt

Sp. 144-148°C (Tottoli-apparat) IR/TLC motsvarar produkten 20 KF 0,35 % pH 3,55 (2 %ig vattenlösning)

Analys T.Q. 95,2 %

Restlösnings- medel totalt 3,5 % 25

Modifieringar:

Tillsatsen av klorodietylkarbonat utfördes i tvä. faser: Första fasen 9 g omedelbart, andra fasen, ytterligare 9 g 30 efter 2 timmar. Upphettades i 3 timmar vid 45°C.

Resultat:

Utbyte: 13,7 g av kristallin beige produkt

Sp. 143-146°C (Tottoli-apparat) * - ‘35 IR/TLC motsvarar produkten KF 0,2 % pH 3,43 (2 %ig vattenlösning)

Analys T.Q. 94,8 %

Restlösningsmedel 2,6 %

Claims (7)

20 861 82

1. Menetelmä 6-(D- ( - ) -α-amino-ct-f enyyliasetamido )penisil-laanihapon 1-etoksikarbonyylioksietyyliesterin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 /c«3 V y-CH-CO-NH-CH - CH (I) \=/ | I I I >h3

10 NHZ CO - N - CH - COO - CH - O - COOC2H5 ch3 tunnettu siitä, että 15 a) ampisilliini, joka edullisesti on alkalisuolan muodossa, saatetaan reagoimaan asetoetikkahapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa aproottisessa, polaarisessa liuottimessa vastaavan enamiinin muodostamiseksi, jolla on kaava 20 /\ /CH3 QCH - CO - NH - CH - dH cC (II) I I I I^CH3 25 ✓Nv CO - N - CH - COOX R1-C H 2 “ R-C O 30 \/ C l3 R ' 35 jossa R1 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 2 R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3 R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai aminoryhmä, ja .•.40 X on alkalimetalli, maa-alkalimetalli tai orgaaninen emäs, b) reaktioseokseen lisätään kvaternäärinen ammoniumsuola esteröimiskatalyyttinä ja α-klooridietyylikarbonaatti, jolla ’- on kaava 2i 86182 Cl-CH-0-C00C2H5 (III) ch3 5 vastaavan esterin muodostamiseksi, jolla on kaava S c„, / '/-CH - CO - NH - CH - CH 10 \=/ I I I I^chj /Nv CO - N - CH-C00-CH-0-C00C2H5 ! / \ I R-C H CH3 2 »

15 R-Cv O \/ C (IV) R3 20 jossa R1, Rz ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja c) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla varovainen hyd-rolyysi happamassa väliaineessa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinä käytetään tetrabutyyliammoniumbromi- dia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että käytetään 0,005-0,10 moolia, edullisesti 0,01-0,10 moolia katalyyttiä yhtä moolia kohden a-kloori-dietyylikarbonaattia (III).

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että enamiinin (II) muodostaminen toteutetaan saattamalla ampisilliinin alkalisuola reagoimaan alkyyliase-toasetaatin, edullisesti metyyli- tai etyyliasetoasetaatin kanssa, jonka määrä on edullisesti 10-50 % suurempi kuin . 40 stökiometrinen määrä, lämpötilassa välillä 0 ja 60°C 2-8 tunnin kuluessa, edullisesti orgaanisen emäksen tai alkali-karbonaatin läsnäollessa. 22 861 82

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aproottisena, polaarisena liuottimena käytetään N,N-dimetyyliasetamidia, Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetoksietaania, dimetyylisulfoksidia, tetrahydrofuraania 5 tai dioksaania.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enamiinin muodostumisreaktio toteutetaan lämpötilassa välillä 20 ja 30°C. 10

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan käyttäen laimeata kloorivetyhappoa esterin (IV) erottamisen jälkeen. 15