JPH0425947B2

JPH0425947B2 -

Info

Publication number: JPH0425947B2
Application number: JP25019785A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kanai; Kyoto Goto; Kinji Hashimoto; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-11-07
Filing date: 1985-11-07
Publication date: 1992-05-06
Also published as: JPS62108859A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、アミノフエノール誘導体及びその塩
に関する。従来の技術本発明のアミノフエノール誘導体及びその塩
は、文献未載の新規化合物である。発明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。問題点を解決するための手段本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるア
ミノフエノール誘導体が提供される。〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、
低級アルキル基又はフエニル基を有することであ
る２−チアゾリル基、ベンゼンスルホニル基、低
級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基又はベン
ゾイル基で置換されることのあるアミノチオカル
ボニル基を示す。R²は低級アルキル基又は低級
アルキル基で置換されることのあるフエニル基を
示す。R³はアルキル基、フエニル低級アルキル
基又はカルボキシ低級アルキル基を示す。〕本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、ポリピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。アルキル基としては、上記例示の
低級アルキル基の他、例えばヘプチル、オキチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基等
を例示できる。フエニル低級アルキル基として
は、例えばベンジル、フエニチル、１−フエニル
ポリピル、２−フエニルプロピル、３−フエニル
プロピル、３−フエニルブチル、４−フエニルブ
チル、２−メチル−３−フエニルプロピル、５−
フエニルペンチル、６−フエニルヘキシル基等を
例示できる。低級アルキルカルボニル基として
は、例えばアセチル、エチルカルボニル、プロピ
ルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチル
カルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチカ
ルボニル、ヘキシルカルボニル基等を例示でき
る。低級アルキル基又はフエニル基を有すること
のある２−チアゾリル基としては、例えば２−チ
アゾリル、２−（４−メチルチアゾリル）、２−
（４−エチルチアゾリル）、２−（４−プロピルチ
アゾリル）、２−（４−イソプロピルチアゾリル）、
２−（４−ブチルチアゾリル）、２−（４−sec−ブ
チルチアゾリル）、２−（４−ペンチルチアゾリ
ル）、２−（４−ヘキシルチアゾリル）、２−（５−
メチルチアゾリル）、２−（５−エチルチアゾリ
ル）、２−（５−プロピルチアゾリル）、２−（５−
イソプロピルチアゾリル）、２−（５−ブチルチア
ゾリル）、２−（５−sec−ブチルチアゾリル）、２
−（５−ペンチルチアゾリル）、２−（５−ヘキシ
ルチアゾリル）、２−（４−フエニルチアゾリル）、
２−（５−フエニルチアゾリル）基等を例示でき
る。低級アルキルスルホニル基としては、例えば
メタンスルホン、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル基等を例示できる。カルボキシ低級アルキ
ル基としては、例えばカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−
カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５
−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル
基等を例示できる。上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その塩は、プロスタグランジン類やロイコトリエ
ン類生合成の遮断作用や調節作用を有し、動物と
りわけ哺乳動物に対して抗炎症、抗アレルギー、
抗リウマチ、鎮痛、利尿、血小板凝集阻止、血圧
降下等の薬理作用を有し、従つて、抗炎症剤、抗
アレルギー剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、利尿剤、
抗血栓剤、降圧剤等の医薬品として有用である。本発明のアミノフエノール誘導体(1)は、各種の
方法により製造することができる。その具体例を
下記反応工程式に示す。〔式中R²は前記に同じである。R⁴は低級アルキ
ル基を示す。〕上記反応工程式−１によれば、一般式(1)におい
てR¹が水素原子でR³が低級アルキル基である本
発明化物が製造される。上記において、１，４−ベンゾキノン(2)とチオ
ール類(3)との付加反応は、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール等の適当な溶媒中、約０
℃〜溶媒の沸点範囲の温度条件下に実施される。
ここでチオール類(3)の使用量は、特に限定されな
いが、通常１，４−ベンゾキノン(2)に対して等モ
ル量程度、好ましくは1.0〜1.3モル倍程度とする
のがよい。上記反応により高収率で付加体である
ヒドロキノン(4)を製造できる。該ヒドロキノン(4)
は、精製してもよいが、通常精製することなく引
続くアルキル化反応に供することができる。アルキル化反応は、常法に従い、例えば塩基の
存在下、不活性溶媒中で実施できる。用いられる
アルキル化剤としては、通常のもの例えばヨウ化
メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル
等の低級アルキルハライドやジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸等のジ低級アルキル硫酸等を例示でき
る。之等のアルキル化剤は、ヒドロキノン(4)に対
して通常２倍モル量、好ましくは約２〜20倍モル
量で溶いるのがよい。塩基としては、例えば水酸
化ナトリウム等の水酸化アルカリ類、水素化ナト
リウム等の水素化物、炭酸カリウム等の金属炭酸
塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド等のナトリウムアルコキシド等を使用でき、之
等はヒドロキノン(4)に対して通常約２〜10倍モル
量で溶いられる。不活性溶媒としては、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラ
ヒドロフラン（THF）、水、アセトン、エタノー
ル等を使用できる。上記アルキル化反応は０℃〜
溶媒の沸点範囲の温度条件下に良好に進行し、か
くして化合物(5)を収得できる。得られる化合物(5)のニトロ化反応は、通常の方
法、例えば硝酸と硫酸との混酸を用いる方法、酢
酸中で酢酸と硫酸との混合物を反応させる方法、
酢酸中で硝酸を反応させる方法等により、容易に
実施でき、之等各反応の条件も通常のそれらと同
様のものとすることができる。上記ニトロ化反応により得られる化合物６を、
次いで選択的に脱アルキル化反応させることによ
り化合物(7)を得る。該脱アルキル化反応は、酢酸
原子との親和性を有するルイス酸として知られて
いる例えばBCl₃、BBr₃等のトリハロゲンノボラ
ンを用いた酸素原子近傍の酸素一炭素結合の切断
反応〔例えばフイーザー（Fieser）らのリエイジ
エンツフオーオーガニツクシンセシス
（Reagents for Organic Synthesis）、Vol.1、66
−67、Vol.2、33−35、Wiley、NewYork等参
照〕を応用して実施できる。即ち、例えばジクロ
メタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶
媒中、化合物(6)に対して約１／３〜３倍モル量、
好ましくは約１〜1.5倍モル量のトリハロゲンボ
ランを、−80〜30℃の温度範囲で化合物(6)に作用
されることにより、ニトロ基近傍のアルキル基と
脱離反応を高選択的に実施でき、かくして化合物
(7)を収得できる。化合物(7)のニトロ基の環基反応は、通常の方法
に従い、例えば化合物(7)に対して約１〜50倍モル
量のハイドロサルフアイトナトリウム
（Na₂S₂O₄）を溶解した水溶液と、化合物(7)とを、
エーテル、THF、ジオキサン、エタノール、メ
タノール等の適当な溶媒中で撹拌するか、或いは
更に所望によりアンモニア水を添加して撹拌する
ことにより実施できる。〔式中R²及びR³は前記に同じである。R⁵はアル
キル基、フエニル低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、カルボキシ低級ア
ルキル基を示す。〕上記反応工程式−２に示す方法は、フジタ（S.
Fujita）の報文〔シンセシス（Synthesis）、1982
年、68〕に記載のベツクマン転位を利用した５−
ヒドロキシベンズオキサゾール類を中間体とする
２−アミノ−４−アルコキシフエノール類の合成
法に従うものであり、該方法によれば、一般式(1)
においてR¹が水素原子である本発明化合物が製
造される。該反応工程式−２に示す方法において、ヒドロ
キノン(4)のアセチル化反応は、常法に従い、例え
ば該ヒドロキノン(4)に対して約１〜10倍モル量の
BF₃・エーテル溶液等の存在下に、酢酸中で室温
から溶媒の沸点温度範囲で実施できる。上記により得られるアセチル体(8)のオキシム化
反応は、例えばピリジン、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、炭酸水素ナトリウム等の適当な塩基
の存在下に、化合物(8)と塩酸ヒドロキシルアミン
とを適当な溶媒中で縮合反応させることにより実
施される。ここで塩基及び塩酸ヒドロキシルアミ
ンは、各々原料化合物(8)に対して通常約１〜５倍
モル量の範囲で使用されるのがよい。溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、ピリジン、
THF、クロロホルム、ベンゼン等を好ましく利
用できる。縮合反応は、通常０℃〜溶媒の沸点範
囲の温度下に行ない。得る。上記で得られるオキシム(9)のベツクマン転位反
応は、上記報文に従い、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
アセトミド（DMA）とアセトニトリルとの混合
溶媒中、オキシ塩化リン（POCl₃）を、オキシム
(9)に対して約１〜1.1倍モル量用いて、０〜30℃
の温度範囲で反応させることにより実施され、こ
の反応により５−ヒドロキシベンズオキサゾール
誘導体(10)を好適に製造できる。上記５−ヒドロキシベンズオキサゾール誘導体
(10)をアルキル化反応は、通常のフエノールのアル
キル化反応と同様にして、例えば前記反応工程式
−１に示したヒドロキン(4)から化合物(5)を得る反
応と同様の条件下に行なうことができる。ここで
用いられるアルキル化剤としては、前記例示の各
種アルキルハライドの他、例えばプロム酢酸メチ
ル、ブロム酢酸エチル、２−ブロムプロピオン酸
エチル、３−ブロムプロピオン酸ブチル、４−ク
ロロブチリツク酸プロピル、６−ブロムヘキサノ
イツク酸メチル等の低級アルコキシカルボニル低
級アルキハライドやベンジルクロライド、α−フ
エネチルブロマイド、β−フエネチルクロライ
ド、（３−クロロプロピル）ベンゼン、（２−クロ
ロプロピル）ベンゼン、（１−クロロプロピル）
ベンゼン、（４−ブロムブチル）ベンゼン、（２−
ブロムブチル）ベンゼン、（５−ブロムペンチル）
ベンゼン、（６−ブロムヘキシル）ベンゼン等の
フエニル低級アルキルハライド等を例示できる。上記アルキル化反応により得られる化合物
（11）の加水分解反応は、一ぱに酸による方法が
好適に実施される。該酸を用いる加水分解反応
は、例えばメタノール、エタノール、THF、ジ
メトキシエタン等の水溶性有機溶媒中、化合物１
１に対して約１〜10倍モル量の酸、例えば塩酸、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いて、約30
〜120℃の温度範囲で実施され、かくして目的化
合物１ｂを収得できる。また、化合物（11）の有するR⁵基が低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基である化合物で
は、これをエタノール、メタノール、THF、水
等の適当な溶媒中、0.5〜3Nの水酸化アルカリを
用いて加水分解することにより、上記R⁵基がカ
ルボキシ低級アルキル基である化合物（11）に変
換した後、前記酸を用いる加水分解反応に付して
R³がカルボキシ低級アルキル基を有する目的化
合物（1b）を収得することもできる。〔式中R²及びR³は前記に同じである。R⁶はフエ
ニル基又は低級アルキル基を、R⁷はフエニル低
級アルキル基又は低級アルキル基を、R⁸はフエ
ニル基又は低級アルキル基を、またR⁹はフエニ
ル基又は低級アルキル基を各々を示す。〕反応工程式−３に示す報方によれば、一般式(1)
においてR¹が水素原子以外の基である本発明化
合物が収得される。上記において化合物（1b）のアシル化反応は、
適当なアシル化剤を用いて、不活性溶媒中で実施
される。該アシル化剤としては、例えばアセチル
クロライド、アセチルブロマイド、ブロピオニル
クロライド、ブチリルクロライド、イソブチリル
クロライド、バレリルクロライド、イソバレリル
クロライド、ピバロイルクロライド、ヘプタノイ
ルクロライド等の低級アルキルカルボニルハライ
ド及びベンゾイルクロライド等を使用できる。不
活性溶媒としては、例えばTHF、エーテル、ク
ロロホルム、ジクロメタン、DMF、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMA）等を使用できる。
また上記アシル化反応は、例えばピリジン、コリ
ジン等の適当な塩基の存在下に良好に進行する。
アシル化剤及び塩基は通常原料化合物（1b）に
対してそれぞれ約１〜３倍モル量、好ましくは約
１〜1.1倍モル量で溶いられるのがよく、反応は
一般に約−20〜30℃の温度範囲で良好に進行す
る。更に上記アシル化反応は、例えばエーテル、
THF、クロロホルム、ジクロルメタン等の不活
性溶媒中で、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキ
サン酸等とクロロ炭酸エチル及びトリエチルアミ
ンとを、約−20〜30℃、好ましくは約−10〜０℃
の温度で、それぞれ等モル量反応させて得られる
低級アルキルカルボン酸の活性エステル類を化合
物（1b）に対して等モル量で用いて、約−20〜
50℃の温度範囲で反応させることによつても実施
することができる。かくして得られる化合物（1c）の還元反応は、
例えばエーテル、THF等の不活性溶媒中、
LiAlH₄を用いて好適に行ない得る。用いられる
LiAlH₄の量は、通常化合物（1c）に対して約１
〜10倍モル量の範囲とするのがよく、反応は０℃
付近〜溶媒の沸点範囲の温度下に進行し、この還
元反応により、化合物（1d）を収得できる。また化合物（1b）のスルホニル化反応は、適
当なスルホニル化剤を用いて、上記した化合物
（1b）のアシル化反応と同様の不活性溶媒中、同
様の条件下に実施することができ、該スルホニル
化反応により化合物（1e）を収得できる。ここで
用いられるスルホニル化剤としては、例えばメタ
ンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロ
ライド、プロパンスルホニルクロライド、ブタン
スルホニルクロライド、ペンタスルホニルクロラ
イド、ヘプタンスルホニルクロライド、等及びベ
ンゼンスルホニルクロライド等を例示できる。また化合物（1b）のチオアミド化反応は、例
えば公知のベンゾイルイソチオシアネートを原料
化合物（1b）に対して等モル量用いて、アセト
ン、クロロホルム、DMF、THF等の不活性溶媒
の沸点範囲の温度条件下に実施することができ
る。上記スルホニル化反応により得られる化合物
（1f）は、次いでこれを加水分解反応後、環化反
応させることにより化合物（1h）に誘導できる。
この化合物（1f）の加水分解反応は、通常のアル
カリ加水分解反応と同様にして行なうことがで
き、特に例えば50〜30％程度の水酸化アルカリ水
溶液を、化合物（1f）に対して約５〜30倍モル量
用い、沸点に加熱した後、反応混合物を酸性にす
る方法が好ましく適用できる。上記加水分解反応により得られる化合物（1g）
の環化反応は、適当な溶媒中で、該化合物（1g）
を、例えばクロロアセトアルデヒド、ジエチルア
セタール、２−クロロアセトフエノン、２−ブロ
モアセトフエノン、クロロ−２−プロパノン、ク
ロロ−２−ブタノン、クロロ−２−ペンタノン、
クロロ−３，３−ジメチル−２−ブタノ、クロロ
−２−ヘキサノン、クロロ−４−メチル−２−ペ
ンタノン、クロロ−２−ヘプタノン、クロロ−２
−オクタノン等の１−ハロ−２−カルボニル低級
アルキル化合物、２−ハロアセトフエノン化合物
又はハロアセトアルデヒド合成等価体と反応させ
るとにより行なわれる。上記各反応試薬は、通常
原料化合物（1g）に対して約１〜３倍モル量の
範囲で溶いられる。溶媒としては、例えばエタノ
ール、メタノール、酢酸、水等の不活性溶媒を好
適に利用できる。反応は通常約40℃〜溶媒の沸点
範囲にて進行し、かくして目的とする化合物
（1h）を収得できる。上記各反応工程式に示す反応により得られる目
的化合物及び本発明化合は、慣用の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、
例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフ
イー等を例示できる。またかくして得られる本発明化合物は、容易に
医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、
該酸付加塩は遊離形状の本発明化合物と同様の薬
理活性を有しており、本発明はかかる酸付加塩を
も包含する。上記酸付加塩を形勢する酸性化合物
としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を
例示できる。実施例以下、本発明を更に詳細に説明するため本発明
化合物の製造例を実施例として挙げる。実施例１２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フタノール・塩酸塩の製造 (1‐a) ４−メトキシ−２−フエニルチオアニソー
ルの製造１，４−ベンゾキノン70ｇのエタノール
1000ml溶液に、チオフエノール77ｇを氷冷撹
拌下にゆつくり加え、滴下後、更に20分間撹
拌を続けた。次いで、減圧下にエタノールを
留去し、油状の２−フエニルチオ−１，４−
ハイドロキノンを得た。このものに、硫酸ジ
メチル350mlを加え、氷冷撹拌下に30分間を
要して水酸化カリウム280ｇの水490ml溶液を
適下し、更に30分間撹拌を続けた。その後、
水約2000mlに反応混合物を移し、エーテルに
て抽出し、有機層を乾燥（MgSO₄）後、濃
縮して、４−メトキシ−２−フエニルチオア
ニソール153ｇを油状物質として得た。そのNMR分析結果（δ値（ppm）、内部
標準：テトラメチルシラン、以下同じ）は次
の通りである。 NMR（CDCl₃）δ 7.15−7.50（ｍ、5H） 6.70−6.90（ｍ、2H） 6.55−6.65（ｍ、1H） 3.81（ｓ、3H） 3.62（ｓ、3H）このものは、精製することなく次の反応に
使用できる。 (1‐b) ４−メトキシ−２−ニトロ−５−フエニル
チアニソールの製造４−メトキシ−２−フエニルチオアニソー
ル10ｇを酢酸25mlに溶解し、これに氷冷撹拌
下、濃硝酸４ｇを適下して黄色結晶を析出さ
せる。室温にて更に15分間撹拌を続けた後、
反応混合物を水に移し、結晶を取し、更に
エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３混液で洗浄
し、減圧下に乾燥して黄色結晶9.6ｇを得た。融点164−165℃ (1‐c) ４−メトキシ−２−ニトロ−５−フエニル
チアニソールの製造４−メトキシ−２−ニトロ−５−フエニル
チオアニソール６ｇを、ジクロメタン130ml
に溶解した後、−78℃にてBBr₃5.7ｇを加え、
更に撹拌を20分間続けた。この間反応温度は
−20℃以下であつた。次いで、反応混合物を
水に移し、ジクロルメタンで抽出し、有機層
を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して黄
色結晶を得た。このものをエーテル：ｎ−ヘ
キサン＝１：５混液で洗浄しながら取して
黄色結晶の目的化合物５ｇを得た。融点152−153℃ (1‐d) ２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニル
チオフエノール・塩酸塩の製造４−メトキシ−２−ニトロ−５−フエニル
チオフエノール1.6ｇを、THF30ml及び濃ア
ンモニア水20mlに溶解し、これにNa₂S₂O₄10
ｇの水40ml溶液を、室温撹拌下に加え、反応
混合物が赤色から無色になるまで、約10分間
撹拌を続け、次いで反応混合物を水に移し、
エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して、油状
物質を得た。このものを再度エーテルで希釈
した後、4N塩酸／酢酸エチル３mlを加え、
析出した塩を取して、目的化合物1.3ｇを
得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
１として示す。実施例２２−アミノ−４−メトキシ−５−Ｎ−ブチルチ
オフエノール・塩酸塩の製造 (2‐a) ２−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシアニソ
ールの製造１，４−ベンゾキノン20ｇ、ｎ−ブタンチ
オール18ｇ及びエタノール300mlから出発し、
実施例（１−ａ）と同様の操作により、硫酸
ジメチル100ml及び水酸化カリウム76ｇの水
140ml溶液を用いて目的化合物を得、蒸留に
より精製した。収量20ｇ沸点125−130℃／0.5mmHg (2‐b) ５−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−
ニトロアニソールの製造実施例（１−ｂ）と同様の操作により、２
−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシアニソール
７ｇ、酢酸20ml及び濃酢酸３ｇから、黄色結
晶の目的化合物3.9ｇを製造した。融点93−93.5℃ (2‐c) ５−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−
ニトロフエノールの製造実施例（１−ｃ）と同様の操作により、５
−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−ニト
ロアニソール3.8ｇ、BBr₃3.9ｇ及びジクロル
メタン80mlから、黄色結晶の目的化合物２ｇ
を製造した。融点109−110℃ (2‐d) ２−アミノ−４−メトキシ−５−ｎ−ブチ
ルチオフエノール・塩酸塩の製造実施例（１−ｄ）と同様の操作により、５
−ｎ−ブチルチオ−４−メトキシ−２−ニト
ロフエノール1.32ｇ、Na₂S₂O₄10ｇの水40ml
溶液、濃アンモニア水25ml及びTHF30mlを
用い、4N塩酸／酢酸エチル３ml添加により、
目的化合物1.3ｇを製造した。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
２として示す。実施例３２−アミノ−４−メトキシ−５−（４−メチル
フエニルチオ）フエノールの製造 (3‐a) ４−メトキシ−２−（４−メチルフエニル
チオ）アニソールの製造１，４−ベンゾキノン18.7ｇ、ｐ−チオク
レゾール16.3ｇ及びエタノール300mlから出
発し、実施例（１−ａ）と同様の操作によ
り、硫酸ジメチル100ml及び水酸化カリウム
76ｇの水140ml溶液を用いて目的化合物を得、
シリカゲルカラクロマトグラフイー（クロロ
ホルム：ｎ−ヘキサン＝３：５）により精製
して、白色結晶の目的化合物23ｇを得た。融点86−88℃ (3‐b) ４−メトキシ−５−（４−メチルフエニル
チオ）−２−ニトロアニノールの製造実施例（１−ｂ）と同様の操作により、４
−メトキシ−２−（４−メチルフエニルチオ）
アニソール10ｇ、酢酸38ml及び濃硝酸3.8ｇ
から、黄色結晶の目的化合物9.1ｇを製造し
た。融点143.5−145.5℃ (3‐c) ４−メトキシ−５−（４−メチルフエニル
チオ）−２−ニトロフエノールの製造実施例（１−ｃ）と同様の操作により、４
−メトキシ−５−（４−メチルフエニルチオ）
−２−ニトロアニソール9.1ｇ、BBr₃12.1ｇ
及びジクロメタン300mlから、黄色結晶の目
的化合物７ｇを製造した。融点120−122℃ (3‐d) ２−アミノ−４−メトキシ−５−（４−メ
チルフエニルチオ）フエノールの製造実施例（１−ｄ）と同様の操作により、４
−メトキシ−５−（４−メチルフエニルチオ）
−２−ニトロフエノール1.5ｇ、Na₂S₂O₄10
ｇの水40ml溶液、濃アンモニア水18ml及び
THF28mlより、目的化合物0.8ｇを製造し
た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
３として示す。実施例４２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−５−フエニ
ルチオフエノール・塩酸塩の製造 (4‐a) ２，５−ジヒドロキシ−４−フエニルチオ
アセトフエノンの製造実施例（１−ａ）で製造した２−フエニル
チオ−１，４−ハイドロキノン90ｇを酢酸
200ml及びBF₃・Et₂O200ml中で48時間加熱
還流した。その後、水に移し、ジクロメタン
で抽出し、有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ジクロルメタン）で精製し、更
にジクロルメタン／ｎ−ヘキサンで再結晶し
て、淡黄色結晶としての目的化合物25ｇを得
た。融点149−151℃ (4‐b) ２，５−ジヒドロキシ−４−フエニルチオ
アセトフエノンオキシムの製造２，５−ジヒドロキシ−４−フエニルチオ
アセトフエノン25ｇを、エタノール400ml及
びジクロメタン100mlに溶解し、これにトリ
エチルアミン25ml及び塩酸ヒドロキシアミン
13ｇを加え、20時間室温で撹拌を続けた。そ
の後、反応混合物を水に移し、ジクロメタン
で抽出し、有機層を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、濃縮して得られる結晶を、エーテル／ｎ
−ヘキサンから再結晶して白色結晶としての
目的化合物20ｇを得た。融点123−124℃ (4‐c) ２−メチル−６−フエニルチオ−５−ベン
ズオキサゾロールの製造２，５−ジヒドロキシ−４−フエニルチオ
アセトフエノキシム6.9ｇを、DMA5ml及び
アセトニトリル15mlに溶解し、氷冷下、撹拌
下にオキシ塩化リン2.4mlを20分間を要して
適下した後、室温にて更に30分間撹拌を続け
た。３％酢酸ナトリウム200mlを加えた後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得ら
れた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：５）にて精製して、白色結晶の目的化合
4.8ｇを得た。融点156−157℃ (4‐d) ２−メチル−６−フエニルチオ−５−ｎ−
プロポキシベンズオキサゾールの製造２−メチル−６−フエニルチオ−５−ベン
ズオキサゾロール２ｇを、NaH330mgの
DMF40ml懸濁液中に、室温撹拌下に加え、
次いでｎ−プロピルブロマイド1.1ｇの
DMF5ml溶液を加え、更に反応混合物を20時
間室温で撹拌し、その後、水に移し、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水洗し、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して得られる粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５→１：３）
で精製して、油状を目的化合物1.8ｇを得た。 NMR（CDCl₃）δ 7.20−7.40（ｍ、5H） 7.17（ｓ、1H） 7.11（ｓ、1H） 3.98（ｔ、2H、Ｊ＝6.2） 2.57（ｓ、3H） 1.60−1.90（ｍ、2H） 0.97（ｔ、3H、Ｊ＝7.0） (4‐e) ２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−５−フ
エニルチオフエノール・塩酸塩の製造２−メチル−６−フエニルチオ−５−ｎ−
プロポキシベンズオキサゾール1.8ｇを、エ
タノール７ml及び濃塩酸1.3mlと共に1.5時間
加熱還流した後、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に移し、クロロホルムで抽出し、有機層
を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得
られる粗生成物に、4N塩酸／酢酸エチル３
mlを加え、更にエーテル100mlを加え、析出
した塩を取し、乾燥して、目的化合物1.5
ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
４として示す。実施例５２−アミノ−４−ｎ−ヘキシルオキシ−５−フ
エニルチオフエノール・塩酸塩の製造 (5‐d) ５−ｎ−ヘキシルオキシ−２−メチル−６
−フエニルチオベンズオキサゾールの製造実施例４で得た２−メチル−６−フエニル
チオ−５−ベンズオキサゾロール2.3ｇ、
NaH380mg、DMF40ml及び１−ブロモヘキ
サン1.6ｇから、実施例４の（４−ｄ）と同
様にして、目的化合物３ｇを油状物質として
得た。 NMR（CDCl₃）δ 7.10−7.40（ｍ、5H） 7.18（ｓ、1H） 7.12（ｓ、1H） 4.00（ｔ、2H、Ｊ＝6.3） 2.57（ｓ、3H） 1.00−1.90（ｍ、8H） 0.88（br、ｔ、3H） (4‐e) ２−アミノ−４−ｎ−ヘキシルオキシ−５
−フエニルチオフエノール・塩酸塩の製造実施例４中（４−ｅ）と同様にして、５−
ｎ−ヘキシルオキシ−２−メチル−６−フエ
ニルチオベンズオキサゾール３ｇ、濃塩酸
1.8ml及びエタノール10mlから、目的化合物
の塩酸塩1.9ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
５として示す。実施例６２−アミノ−４−ｎ−デシルオキシ−５−フエ
ニルチオフエノール・塩酸塩の製造 (6‐d) ５−ｎ−デシルオキシ−２−メチル−６−
フエニルチオベンズオキサゾールの製造実施例４で得た２−メチル−６−フエニル
チオ−５−ベンズオキサゾロール1.5ｇ、
NaH250mg、DMF40ml及び１−ブロモデカ
ン1.4ｇから、実施例４の（４−ｄ）と同様
にして、目的化合物1.8ｇを油状物質として
得た。 NMR（CDCl₃）δ 7.10−7.40（ｍ、5H） 7.18（ｓ、1H） 7.11（ｓ、1H） 4.00（ｔ、2H、Ｊ＝6.2） 2.57（ｓ、3H） 1.00−1.90（ｍ、8H） 0.87（br、ｔ、3H） (6‐e) ２−アミノ−４−ｎ−デシルオキシ−５−
フエニルチオフエノール・塩酸塩の製造実施例４中（４−ｅ）と同様にして、５−
ｎ−デシルオキシ−２−メチル−６−フエニ
ルチオベンズオキサゾール1.8ｇ、濃塩酸１
ml及びエタノール６mlから、目的化合物の塩
酸塩1.2ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
６として示す。実施例７２−アミノ−４−フエネチルオキシ−５−フエ
ニルチオフエノール・塩酸塩の製造 (7‐d) ２−メチル−５−フエネチルオキシ−６−
フエニルチオベンズオキシゾールの製造実施例４で得た２−メチル−６−フエニル
チオ−５−ベンズオキサゾロール３ｇ、
K₂CO₃2.6ｇ、DMF40ml及びブロモエチルベ
ンゼン2.4ｇを用い、実施例４の（４−ｄ）
においてNaHをK₂CO₃に代えた他は同様に
して、目的化合物２ｇを油状物質として得
た。 NMR（CDCl₃）δ 7.10−7.40（ｍ、10H） 7.17（ｓ、1H） 7.10（ｓ、1H） 4.20（ｔ、2H、Ｊ＝7.0） 3.04（ｔ、2H、Ｊ＝7.0） 2.56（ｓ、3H） (7‐e) ２−アミノ−４−ワエネチルオキシ−
５−フエニルチオフエノール・塩酸塩の製造実施例４中（４−ｅ）と同様にして、２−
メチル−５−フエネチルオキシ−６−フエニ
ルチオベンズオキサゾール２ｇ、濃塩酸1.2
ml及びエタノール６mlから、目的化合物の塩
酸塩1.8ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
７として示す。実施例８２−アミノ−４−カルボキシメチルオキシ−５
−フエニルチオフエノール・塩酸塩の製造 (8‐d) ５−カルボキシメチルオキシ−２−メチル
−６−フエニルチオベンズオキサゾールの製
造実施例４で得た２−メチル−６−フエニル
チオ−５−ベンズオキサゾロール４ｇ、
K₂CO₃3.2ｇ及びブロモ酢酸エチル3.2ｇを、
DMF60mlに懸濁させ、室温で20時間撹拌し
た後、水に移し、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して
得られる粗生成物を、エーテル／ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して、５−エトキシカルボニル
メチルオキシ−２−メチル−６−フエニルチ
オベンズオキサゾール５ｇを白色結晶として
得た。融点88−89℃ 次いで、得られた化合物2.5ｇを、エタノ
ール40mlに溶解し、2N−水酸化ナトルム水
溶液30mlを加え、室温で1.5時間撹拌した後、
2N−塩酸30ml、次いで20％酢酸40mlを加え、
反応混合物をジクロルメタンで抽出した。乾
燥（MgSO₄）し、濃縮後、得られた結晶を、
エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１で洗浄しな
がら取して、５−カルボキシメチルオキシ
−２−メチル−６−フエニルチオベンズオキ
サゾール２ｇを白色結晶として得た。融点185−186℃ (8‐e) ２−アミノ−４−カルボキシメチルオキシ
−５−フエニルチオフエノール・塩酸塩の製
造実施例４中（４−ｅ）と同様にして、５−
カルボキシメチルオキシ−２−メチル−６−
フエニルチオベンズオキサゾール２ｇ、濃塩
酸1.4ml及びエタノール10mlから、目的化合
物の塩酸塩1.2ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.
８として示す。実施例９２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−メト
キシ−５−フエニルチオフエノールの製造２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール5.47ｇ及びベンゾイルイソチオシアネ
ート4.11ｇを、アセトン100ml中で室温にて１時
間撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を
取した。乾燥後、アセトン／ヘキサンにより再
結晶して目的化合物7.5ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.９と
して示す。実施例 10 ２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フエチ
オフエノールの製造２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−メト
キシ−５−フエニルチオフエノール10ｇに、水酸
化ナトリウム10ｇを溶解した水溶液50mlを加え、
30分間還流した。冷却後、析出した結晶を過
し、液を希塩酸で酸性とした後、クロロホルム
で抽出した。乾燥後、濃縮し、得られた結晶をエ
ーテルで洗浄して、目的化合物5.3ｇを得た。得
られた化合物の物性を第１表に実施例No.10として
示す。実施例 11 ２−（２−チアゾリルアミノ）−４−メトキシ−
５−フエニルチオフエノール・２塩酸塩の製造２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フエニ
ルチオフエノール1.2ｇ、クロルアセトアルデヒ
ドジエチルアセタール600mg及びｐ−トルエンス
ルホン酸30mgを、酢酸10ml中、95〜100℃で1.5時
間撹拌した。冷却後、水を加え、クロロホルムで
抽出した。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒クロロホル：酢酸エチル＝７：
１）にて精製した。得られた油状物をエーテル10
mlに溶かし、これに4N塩酸一酢酸エチル溶液0.3
mlを加え、析出結晶として目的化合物180mgを得
た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.11と
して示す。実施例 12 ２−（４−メチル−２−チアゾリルアミノ）−４
−メトキシ−５−フエニルチオフエノールの製
造２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フエニ
ルチオフエノール1.5ｇ、クロロ−２−プロパノ
ン1.3ｇ及びエタノール100mlを用いて、実施例11
と同様の操作を行ない、目的化合物0.7ｇを得た。
得られた化合物の物性を第１表に実施例No.12とし
て示す。実施例 13 ２−（４−フエニル−２−チアゾリルアミノ）−
４−メトキシ−５−フエニルチオフエノールの
製造２−チオウレイド−４−メトキシ−５−フエニ
ルチオフエノール2.1ｇ、２−ブロモアセトフエ
ン1.4ｇ及びエタノール100mlを用いて、実施例11
と同様の操作を行ない、目的化合物0.7ｇを得た。
得られた化合物を物性を第１表に実施例No.13とし
て示す。実施例 14 ４−メトキシ−２−メチルスルホニルアミノ−
５−フエニルチオフエノールの製造２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール2.23ｇ及びピリジン3.57ｇをDMA13.5
mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド1.03ｇ
を室温にて加え、３時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄
した。乾燥後、濃縮し、カラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒クロロホルム：酢酸エチル＝10：
１）にて精製して、目的化合物１ｇを得た。得ら
れた化合物の物性を第１表に実施例No.14として示
す。実施例 15 ４−メトキシ−２−フエニルスルホニルアミノ
−５−フエニルチオフエノールの製造２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール2.23ｇ、ベンゼンスルホニルクロライ
ド1.60ｇ及びピリジン3.57ｇを用いて、実施例14
と同様の操作を行ない、目的化合物1.3ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.15と
して示す。実施例 16 ２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−５−フ
エニルチオフエノールの製造安息香酸1.1ｇ及びトリエチルアミン910mg
THF8mlに溶解し、０℃〜−５℃でクロロ炭酸エ
チル980mgを加え、−５℃で25分間撹拌した。これ
に２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール2.1ｇをTHF5mlに溶解した溶液を、−
５℃で加え、その後室温で21時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、
濃縮し、カラムクロマトグラフイー（展開溶媒ク
ロロホルム：酢酸エチル＝25：１）にて精製し
て、目的化合物1.95ｇを得た。得られた化合物の
物性を第１表に実施例No.16として示す。実施例 17 ２−エチルカルボニルアミノ−４−メトキシ−
５−フエニルチオフエノールの製造２−アミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール3.1ｇ、プロピオン酸983mg、トリエチ
ルアミン1.35ｇ、THF12ml及びクロロ炭酸エチ
ル1.45ｇを用い、実施例16と同様の操作により、
目的化合物2.8ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.17と
して示す。実施例 18 ２−ベンジルアミノ−４−メトキシ−５−フエ
ニルチオフエノールの製造〓 LiAlH₄385mgのTHF溶液６mlに、氷冷下に
２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−５−フ
エニルチオフエノール1.7ｇのTHF溶液30mlを
加え、その後室温にて６時間撹拌した。反応液
に水を加え、エーテルで抽出した。乾燥後、濃
縮し、カラムクロマトグラフイー（展開溶媒エ
ーテル：ヘキサン＝２：１）にて精製した。得
られた油状物をエーテル10mlに溶解させ、10％
塩酸のエタノールー溶液１mlを加えた。析出し
た結晶を取して、目的化合物800mgを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.18
として示す。実施例 19 ４−メトキシ−５−フエニルチオ−２−プロピ
ルアミノフエノールの製造 LiAlH₄380mg、THF30ml及び２−エチルカル
ボニルアミノ−４−メトキシ−５−フエニルチオ
フエノール1.5ｇを用い、実施例18と同様して、
目的化合物0.8ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.19と
して示す。実施例 20 ４−メトキシ−５−ｎ−ブチルチオ−２−プロ
ピルアミノフエノール・塩酸塩の製造２−アミノ−５−ｎ−ブチルチオー４−メトキ
シフエノール2.65ｇ、プロピオン酸865mg、トリ
エチルアミン1.18ｇ、THF16ml及びクロロ炭酸
エチル1.27ｇを用い、実施例16と同様にして５−
ｎ−ブチルチオ−２−エチルカルボニルアミノ−
４−メトキシフエノール2.53ｇを製造し、次いで
これをLiAlH₄683mg及びTHF40mlを用い、実施
例18と同様に処理して、目的化合物１ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に実施例No.20と
して示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は水素原子、低級アルキル基、フエニ
ル低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、
低級アルキル基又はフエニル基を有することのあ
る２−チアゾリル基、ベンゼンスルホニル基、低
級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基又はベン
ゾイル基で置換されることのあるアミノチオカル
ボニル基を示す。 R²は低級アルキル基又は低級アルキル基で置換
されることのあるフエニル基を示す。 R³はアルキル基、フエニル低級アルキル基又
はカルボキシ低級アルキル基を示す。〕で表わされるアミノフエノール誘導体及びその
塩。