NO154014B - Fremgangsmaate til fremstilling av basisk substituerte alkylteofyllinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av basisk substituerte alkylteofyllinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154014B NO154014B NO792110A NO792110A NO154014B NO 154014 B NO154014 B NO 154014B NO 792110 A NO792110 A NO 792110A NO 792110 A NO792110 A NO 792110A NO 154014 B NO154014 B NO 154014B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- preparation
- derivatives
- alkyltyphylline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 9
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 halogen ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QODJHYBESCIPOG-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-5-acetyloxyphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(OC(C)=O)=CC(C(C)=O)=C1 QODJHYBESCIPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)CBr DRSZTATWOSZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(benzylamino)propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC1=CC=CC=C1 OVKWXBYMGXFCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUVSJJEOLUMIN-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[benzyl-[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-oxoethyl]amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 PZUVSJJEOLUMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003434 Perkow synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008422 chlorobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Forbindelser med den generelle formel
hvori T betyr teofyllinyl-(7)-resten, Alk en rettlinjet eller forgrenet alkylenkjede med 2-4 C-atomer og R betyr hydrogen eller en C]_-Cg-alkylgruppe, n betyr tallene 1 eller 2 og de fenoliske OH-grupper og/eller det basiske nitrogenatom kan være beskyttet, er viktige mellomprodukter til fremstilling av de farmakologisk anvendte forbinderser med den generelle formel:
hvori Alk, R og n har den ovennevnte angitte betydning.
For fremstilling av slike mellomprodukter med den generelle formel A anbefales i tysk patent 1.545.725 å omsette benzylaminoalkyl-teofyllinene med den generelle formel II med halogenketonene med den generelle formel Illa.
Ved denne reaksjon er det ofte hensiktsmessig, spesielt for tilfellet n = 2 å beskytte OH-gruppene méd acyl-
eller benzylgrupper. Eksempler herpå er omtalt i DOS 2.136.643 samt i "Arzneimittelforschung" 27, 4-14 (1977). Således byr den på side 13 i denne publikasjon under punkt 4.7.1 til 4.7.3. angitte fremgangsmåte for fremstilling av 7-{3-/2-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-okso-etyl-benzylaminq7-propyl}-teofyllin fordeler i forhold til den i Eks. 2 i det tyske patent 1.545.725 omtalte fremgangsmåte med ubeskyttede fenoliske hydroksygrupper.
Oksydasjonsfølsomheten av mellomproduktene med formel Illa kunne fjernes ved acetyl-beskyttelsesgruppene. Dessuten er eksempelvis 3,5-diacetoksy-a-bromacetofenon lett tilgjengelig ved bromering av handelsproduktet 3,5-diacetoksyacetofenon, men det i eksempel 2 i tysk Offenlegungsschrift 1.545.725 anvendte 3,5-dihydroksy-a-kloracetofenon må oppbygges i en firetrinns syntese fra 3,5-dihydroksybenzosyre (se for 2,5-isomeren J.Org. Chem. 20, 38 (1955) ) .
På grunn av de omtalte fordeler egner eksempelvis en fremgangsmåte som går ut fra 3,5-diacetoksy-acetofenon seg som grunnlag for en produksjonsfremgangsmåte. I praksis opptrer imidlertid vedøkning av blandingene spesielt i produksjonsmålestokk følgende betraktelige vanskeligheter: 1) Det ved bromering av dialkanoyloksyacetofenon dannede bromketon inneholder alltid større mengder (eksempelvis 10-20%) av videre høyere bromerte biprodukter (di- og tri-bromketoner, samt også kjernebromerte produkter). Disse biprodukter kan ikke fjernes tilfredsstillende. 2) Utbyttene ved kombinasjonen av det ved den vanlige bromering dannede forurensede bromketon III med aminer med formel II er spesielt utilfredsstillende ved større blandinger. 3) Det således dannede mellomprodukt IV gir ved entacetylering et ved den etterfølgende hydrogenering for urent produkt. Den derfor nødvendige omkrystallisering er i produksjons-
målestokk altfor taprik.
Det er nu funnet at man kan unngå de omtalte ulemper ved at man etter bromeringen av 3,5-dialkanoyloksyacetofenon V etterbehandler reaksjonsoppløsningen med et trialkylfosfit. Den nu isolerte bromketon er fri for overbromerte ketoner og gir ved følgende kondensasjonstrinn overraskende i 90 til 100%-ig utbytte mellomproduktet med formel IV. Avacyleringen forløper likeledes i over 90%-ig utbytte. Det derved dannede produkt med formel I
er allerede så ren, at det uten videre rensing kan anvendes til katalytisk hydrogener ing, idet okso-gruppen reduseres til hydroki_y-gruppen og benzylbeskyttelsesgruppen avspaltes på det midlere nitrogenatom.
For gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir ketonet med den generelle formel:
hvori R betyr hydrogen eller en metylgruppe og R<1>betyr en lavere alkylrest (fortrinnsvis med 1-4 C-atomer), bromert i et organisk oppløsningsmiddel på vanlig måte. Som oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning: C-^-C^-polyhalogenalkaner (eksempelvis polykloralkaner), spesielt C1-C2-dikloralkaner, C1-C2-dibrom-alkaner, C-^-C2-trikloralkaner, C^-C2-tetrakloralkaner, C-^-C2-tri-bromalkaner eller C-L-C2-tetrabromalkaner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner som klorbenzener eller
C^-C^-alkylbenzener (toluen,xylen), lavere alifatisk mettede symme-triske eller usymmetriske etere med alkylrester av 1-6 C-atomer som dietyleter, dibutyleter, iseddik. Fortrinnsvis anvendes bromoverskudd mellom 5% og 30%. Brom tildryppes ufortynnet eller oppløst i et av de ovennevnte oppløsningsmidler til den omrørte oppløsning av ketonet.
Bromet kan også innføres dampformet ved hjelp av gasstrøm (nitrogen, CC^, luft) i reaksjonsoppløsningen. For fjerning av dannet bromhydrogen er det også ved tildrypningsmetoden å anbefale bromering i en gasstrøm. Man arbeider i et temperatur-området fra 0 til 60°C, fortrinnsvis ved 10 til 40°C.
Etter bromeringen settes fortrinnsvis til reaksjonsblandingen som danner en blanding av de tilsvarende mono- og overbromerte ketoner, samt ytterligere biprodukter, eddiksyre, glycin eller en annen syre med en PK~verdi større enn 2 (eksempelvis P -verdi 2-10) og en lavere trialkylester (fortrinnsvis med alkylresten av 1-4 C-atomer) av fosforsyrling i det til det anvendte bromoverskudd omtrent ekvivalent mengde og etteromrøres kort tid (5 min.-2 timer) ved 0°C til 30°C, idet temperaturen eventuelt økes til 4 0-100°C, resp. inntil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Ser man bort fra tilsetning av syren så får man likeledes rent monobromketon. I dette tilfelle kan undertiden imidlertid utbyttene være noe mindre, da eksempelvis det opprinnelige til-stedeværende dibromketon ikke går over i monobromketon, men reagerer i henhold til Perkow-reaksjonen med fosfit bare til bromvinylfos-
Den således dannede fosforsyreester krystalliserer ved opparbeidelsen imidlertid ikke som forstyrrende biprodukt, men for-blir overraskende i oppløsning ved monobromketonets krystallisering.
Av fosfittilsetningen skal det ved bromeringen dannede bromhydrogen fjernes mest mulig fullstendig fra reaksjonsmediet (eksempelvis 1-3 timers gjennomføring av en inert gass som nitrogen, luft, CC>2, hydrogen gjennom reaksjonsblandingen) .
Spesielt ved større blandinger er det eventuelt hensikts messig etter bromeringen, eksempelvis ved tilsetning av et tertiært amin, (eksempelvis pyridin eller lavere trialkylaminer som trietylamin) og innstille et pH-område på ca. 3-6,5 og da først.å tilsette syren og fosfitet. Er det ennu for meget HBr tilstede (pH <3) synker utbyttet og dibromidet elimineres ikke helt; pH bør imidlertid ikke øke over 6,5, da man ellers får en sterkt farvet og forurenset bromketon som i tørkeskap renner ut til en mørk sirup.
Det rene monobromketon med formel III omsettes deretter med et aminoalkylteofyllin med den generelle formel II
på vanlig måte til forbindelsen med formel IV
Dette mellomprodukt med formel IV oppstår i meget gode utbytter og kan på vanlig måte ved sur avacylering og etterfølgende katalytisk hydrogenering overføres i de farmakologisk interessante sluttprodukter med den generelle formel B
(se eksempelvis Arzneimittelforschung 27, 4-14 (1977)).
På grunn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det også mulig å gjennomføre kondensasjonen av bromketonet III med aminet II til forbindelsen IV, samt avacyleringen av denne forbindelse IV i et reaksjonstrinn. Hertil filtreres eksempelvis reaksjonsblandingen som inneholder forbindelsen IV, en del av oppløsningsmidlet fjernes i vakuum (eksempelvis 50-80%), residuet opptas i en C-^-C^-alkohol eller i en alkohol-vann-blanding
(blanding av C2-C^-alkoholer og vann eksempelvis i forhold 10-6:1)
og surgjøres deretter med 10-20%ig alkoholisk vandig mineralsyre
(eksempelvis 10%ig metanolisk vandig saltsyre eller svovelsyre)
og oppvarmes til 50-100°C.
Overlegenheten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i forhold til den i Arzneimittelforschung omtalte fremgangsmåte påvises eksempelvis for den allerede nevnte syntese av forbindelsen med formel B, hvori R = H, Alk= (CH2)3, n=2 og OH-gruppen står i 3,5-stilling ved hjelp av følgende tall:
Teknisk målestokk (5kg til 200 kg blanding)
Eksempel
a) a-brom-3,5-diacetoksyacetofenon
8,25 kg 3,5-diacetoksyacetofenon oppløses i en 100 1
glassapparatur i 40 1 diklormetan. Under kraftig omrøring og gjennomføring av nitrogen tilføres en oppløsning av 6,44 kg tørr brom i 12,5 liter diklormetan iløpet av 4 timer ved ca. 15°C. Til fullstendig fjerning av dannet HBr føres nitrogen ennu én time gjennom oppløsningen.
Tilsetter man 0,258 kg iseddik og 0,694 kg trietyl-fosfit, omrører én time ved ca. 20-25°C og koker deretter 15 minut-ter under tilbakeløp. Man avdestillerer oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 28 liter isopropanol og den dannede oppløsning avkjøles til ca. 10°C under omrøring. Etter tre timers henstand ved denne temperatur sentrifugeres og etter-vaskes med noe kold isopropanol. Man tørker ved 4 0°C i vakuum.
Utbytte: 9,3 kg = 85% av det teoretiske.
Smp. 70°C.
DC (flytemiddel: kloroform): 1 HF,
biflekker: 0 til 1%.
b) 7—{3-[2-(3,5-diacetoksyfenyl)-2-okso-etyl-benzylamino]-propyl}-teofylling-hydroklorid
En blanding av 6,9 kg ct-brom-3,5-diacetoksyacetof enon, 15,05 kg 7-(3-benzylamino-propyl)-teofyllin og 57 liter toluen kokes 1^5time under omrøring og gjennomføring av nitrogen under tilbakeløp. Man lar det avkjøles i 50°C, frasentrifugerer utfelt HBr-salt av overskytende benzylaminopropylteofyllin, vasker med ca. 5 liter toluen og destillerer fra filtratet ca. 80% av til-stedeværende toluen i vakuum. Deretter oppløses residuet i 44 liter isopropanol og 7 liter vann, den dannede oppløsning avkjøles til 15-20°C og surgjøres med en isopropanolisk-vandig saltsyre. (pH 2-3).
Etter tre timers henstand under vannavkjøling sentri-fugerer man, vasker med kold isopropanol og fastslår utbyttet ved hjelp av en prøvetørking.
Utbytte: 12.8 kg = 97,5% av det teoretiske.
Smp. 115°C.
c) 7- {3-[2-(3,5-dihydroksyfenyl)-2-okso-etyl-benzyl-amino]-propyl}-teofyllin-hydroklorid
Det 12,8 kg diacetylforbindelse holdige fuktige produkt fra trinn b) has i 25,6 liter m.e.tanol og 12,8 liter 10%ig saltsyre. Man koker én time under tilbakeløp, blander med noe aktivkull og kiselgur, filtrerer og lar det avkjøle.
Neste dag sentrifugeres, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 10,1 kg = 92% av det teoretiske
Smp. 215°C .■
DC: 1 HF, ingen biflekker.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av teofyllinderivater med den generelle formel:hvori T betyr teofyllinyl-(7)-resten, R betyr hydrogen eller en metylgruppe, ved omsetning av et aminoalkylteofyllin med formelhvori T har den ovennevnte betydning med et bromketon med den generelle formel: hvori R betyr hydrogen eller en metylgruppe, R' betyr en lavere alkylrest til en mellomforbindelse med den generelle formel:og etterfølgende hydrolytisk avspaltning av R 1CO-beskytt-;elsesgruppen, karakterisert vedat det anvendes et dibromidfritt bromketon med formel III som er blitt fremstilt ved bromering av et keton med den generelle formel:hvori R og R' har den ovenfor angitte betydning og etter-følgende etterbehandling med et lavere trialkylfosfit.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7827707 | 1978-06-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792110L NO792110L (no) | 1979-12-28 |
| NO154014B true NO154014B (no) | 1986-03-24 |
| NO154014C NO154014C (no) | 1986-07-02 |
Family
ID=10498101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792110A NO154014C (no) | 1978-06-23 | 1979-06-22 | Fremgangsmaate til fremstilling av basisk substituerte alkylteofyllinderivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4245093A (no) |
| JP (1) | JPS552692A (no) |
| AR (1) | AR221879A1 (no) |
| AT (1) | AT361943B (no) |
| AU (1) | AU522554B2 (no) |
| BE (1) | BE877176A (no) |
| CA (1) | CA1101856A (no) |
| CH (1) | CH642613A5 (no) |
| DE (1) | DE2924492A1 (no) |
| DK (1) | DK150072C (no) |
| ES (1) | ES481795A1 (no) |
| FI (1) | FI68053C (no) |
| FR (1) | FR2429217A1 (no) |
| GB (1) | GB2027426B (no) |
| HU (1) | HU181421B (no) |
| IN (1) | IN151137B (no) |
| MX (1) | MX152789A (no) |
| NL (1) | NL181652C (no) |
| NO (1) | NO154014C (no) |
| PT (1) | PT69796A (no) |
| SE (1) | SE436358B (no) |
| SU (1) | SU936814A3 (no) |
| ZA (1) | ZA793129B (no) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL128805C (no) | 1965-11-16 | |||
| AT308139B (de) * | 1970-07-27 | 1973-06-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen, ihren Isomeren und Säureadditionssalzen |
| US3728346A (en) * | 1971-07-16 | 1973-04-17 | Degussa | Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines |
-
1979
- 1979-06-06 AR AR276830A patent/AR221879A1/es active
- 1979-06-18 DE DE19792924492 patent/DE2924492A1/de active Granted
- 1979-06-19 FR FR7915647A patent/FR2429217A1/fr active Granted
- 1979-06-19 MX MX178134A patent/MX152789A/es unknown
- 1979-06-20 AU AU48219/79A patent/AU522554B2/en not_active Ceased
- 1979-06-21 FI FI791988A patent/FI68053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 SE SE7905518A patent/SE436358B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 GB GB7921756A patent/GB2027426B/en not_active Expired
- 1979-06-21 PT PT69796A patent/PT69796A/pt unknown
- 1979-06-21 US US06/050,744 patent/US4245093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-21 BE BE6/46869A patent/BE877176A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ZA ZA793129A patent/ZA793129B/xx unknown
- 1979-06-22 HU HU79DE1000A patent/HU181421B/hu unknown
- 1979-06-22 AT AT440679A patent/AT361943B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ES ES481795A patent/ES481795A1/es not_active Expired
- 1979-06-22 CA CA330,439A patent/CA1101856A/en not_active Expired
- 1979-06-22 CH CH588779A patent/CH642613A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 SU SU792777650A patent/SU936814A3/ru active
- 1979-06-22 NL NLAANVRAGE7904918,A patent/NL181652C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 JP JP7822579A patent/JPS552692A/ja active Granted
- 1979-06-22 NO NO792110A patent/NO154014C/no unknown
- 1979-06-22 DK DK262979A patent/DK150072C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-10 IN IN707/CAL/79A patent/IN151137B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171469B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-phosphonomethylglycin | |
| CN112174989B (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| US3577427A (en) | Bromination of 2,1,3,-benzothiadiazoles and benzofurazans | |
| NO154014B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av basisk substituerte alkylteofyllinderivater. | |
| US3978085A (en) | Process for benz[f]-2,5-oxazocines | |
| Ajao et al. | The preparation and oxidative dimerisation of 2‐acetyl‐7‐hydroxy‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroisoquinoline. A new approach to tetrahydroisoquinoline synthesis | |
| Boyer et al. | Preparation of picryl chloride | |
| JPS5824569A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 | |
| CS272215B2 (en) | Method of 9-/-hydroxyethoxymethyl/guanine production | |
| Montevecchi et al. | Approach to the synthesis of symmetrically substituted thianthrenes | |
| GB1597428A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| US5756757A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxy-N-benzimidazolon-5-yl-2-naphthamide in the high purity required of azo pigments | |
| Bogert et al. | FURTHER STUDIES OF SYRINGIC ACID AND ITS DERIVATIVES1 | |
| US4144239A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| Malament et al. | . beta.,. beta.,. beta.',. beta.'-Tetrabromoazoethenes. Synthesis, bromine addition, and molecular decomposition | |
| Dime et al. | Synthesis of isoquinolines from indenes | |
| JPH05500797A (ja) | ケトン化合物の調製についての改良された方法 | |
| US3994972A (en) | Synthesis of N,N',N",N'"-tetra-salicylidene pentaerythrityl tetramine | |
| Abarca et al. | Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines | |
| HU192584B (en) | Process for producing 4-quinolinones | |
| JPH0881456A (ja) | １，１，３，３−テトラクロロ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体の製造法 | |
| JPS6213936B2 (no) | ||
| Gulland et al. | CXCV.—The isomeric 2-amino-α-arylcinnamic acids | |
| US4356121A (en) | Process for the production of N-cyanolactams | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 |