CN1122026C - 羰基二咪唑,由其衍生的酯及它们的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物，以及由此衍生的叔丁酯；其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氢或甲基。
Description
本发明涉及某些羰基二咪唑，由其衍生的酯，它们的制备方法和用途。
在从氨基酸合成肽的方法中，为了获得同类产物绝对需要对不参与反应的官能团进行保护。对于氨基酸的氨基来说，最重要的保护基之一，并且也是工业上使用的保护基是叔丁氧羰基，通常将其缩写为BOC。在此情况下，氨基官能团是以尿烷的形式被保护起来，且所述保护基在温和的酸性条件下可被除去。
通常，氨基与氯代甲酸酯反应制得尿烷，但是，氯代甲酸叔丁酯极不稳定，这给操作带来很大难度，因此，该方法不适于引入BOC保护基。在文献中曾记载了许多用BOC来保护氨基的化合物。
最常用来引入BOC保护基的化合物是二碳酸二叔丁酯，又称焦碳酸二叔丁酯或BOC酐((CH3)3C-O-CO-O-CO-O-C(CH3)3)。制备BOC酐的方法已被公开，例如见US5162565和EP-A-0468404。BOC酐的制备方法是多步骤的，并且还包括使用昂贵化学品的精细步骤。这就是BOC酐价格昂贵和在工业上使用起来很勉强的原因。
用以引入BOC的其它化合物的实例是BOC氟化物，参见莱比锡化学纪事(Liebigs Ann.Chem.)716(1968)175-185。
有机化学杂志(J.Org.Chem.)50(1985)3951-3953描述了碳酸1，2，2，2-四氯乙基·叔丁基酯的制备方法及其用于引入BOC保护基的用途。
瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)44(1961)，2151，Spec.Chem.13(1993)，67-69和EP-A-0236888中描述了由羰基二咪唑制备叔丁氧羰基咪唑的方法，及叔丁氧羰基咪唑用于引入BOC保护基的用途。
鉴于BOC氟化物只能通过羰基氟化物氯化物来合成，该制备方法是复杂的，且因此而没有什麽重要性，两种其它的化合物都是需要复杂的分离和纯化技术的固体。由于其它BOC引入试剂的不稳定性致使它们不能在工业上使用。
本发明的目的是提供引入BOC保护基的化合物，该化合物可以从容易获得的化合物起始且通过更简单步骤制得。此外，该化合物在室温下应为液体，并且能够在减压蒸馏的情况下不分解。而且，该化合物应具有长的保存期限和能够避免已知化合物的缺点。
我们发现通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以实现本发明的目标：其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氢或甲基。
通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以通过以下方式制备：在作为溶剂的被取代的芳烃中，通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物
其中R1是C1-4-烷基以及R2是氢或甲基，与叔丁醇反应，并且，将生成的反应混合物用水萃取以除去同时形成的通式IIa和IIb咪唑其中R1和R2具有上述含义。
通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以通过下述方法制备：在作为溶剂的取代的芳烃中，通式IIa和IIb表示的至少一种咪唑与光气反应，其中，同时形成的上述IIa和IIb表示的至少一种咪唑的盐酸盐被以熔化物的形式通过相分离方法从反应混合物中除去。
一般来说，由咪唑和光气制备羰基二咪唑的方法公开于EP-A-0692476中，但是，所述反应(见实施例1)生成的咪唑盐酸盐是固体，必须将其滤除，于是，需要转移反应混合物，这是非常不利的，因为所形成的羰基二咪唑对水分十分敏感，并且，因为这个原因难以进行后处理。
按照本发明，我们发现在反应条件下通式IIa和IIb咪唑的盐酸盐是以液体(熔化物)的形式生成的，并且因而通过简单的相分离方法能够在实际上完全将其从反应混合物中除去。以此途径得到的盐酸盐可以通过中和方法转化回通式IIa和IIb咪唑，并在合成中循环使用。
因此，与EP-A-0692476中所述方法相比，本发明明显简化了盐酸盐的除去，并且降低了所需羰基二咪唑分解的危险。
在通式IIa和/或IIb咪唑的反应中以混合物的形式形成通式Ia、Ib和Ic羰基二咪唑。在反应期间会在咪唑中出现双键和质子的位移，于是，甚至由单独的通式IIa和IIb咪唑也可得到产物混合物。但是，主要得到的产物是其中不需要双键和质子位移的那种产物。通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以通过将反应混合物冷却沉淀而分离出来，但是，它们也可以直接在除去咪唑盐酸盐的反应混合物中进一步反应，而不需要进行分离。而且，可以使用未经进一步处理的热的粗品溶液。
通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物可以应用于大量反应中，例如，用于制备相应的咪唑-1-羧酸叔丁酯，用于羰基转移，或用于脱水，尤其是用于从羧酸制备酯或酰胺。
通常，将至少一种通式IIa和IIb所示的咪唑置于溶剂中，在60至130℃，优选80至130℃，特别优选90至130℃下将光气通入。可以使用的溶剂是任何合适的取代的芳烃，优选使用的溶剂实例为氯苯、二甲苯、邻二氯苯。通过用惰性气体如氮气汽提可以除去未反应的光气。必要时，可以将生成的反应混合物进一步加热直至形成液体两相体系，并可以进行相分离。
在作为溶剂的取代的芳烃中，通过与叔丁醇反应可以进行通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物向通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的转化；优选使用的溶剂如上所述，特别是与第一反应步骤所用溶剂相同的溶剂；因而，可以在不除去溶剂的情况下，接着使用在第一反应步骤中得到的反应混合物。与叔丁醇的反应优选在50至140℃，尤其优选60至120℃，特别是70至90℃下进行。在这种情况下的收率可以在较低温度下增高。在通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物与叔丁醇的反应中，不仅形成所需的叔丁酯，而且形成通式IIa和IIb咪唑。通过用水萃取生成的反应混合物可以将这些咪唑除去，然后，可以将其从含水咪唑相中分离出来并返回到制备羰基二咪唑的过程中。
按照本发明，已经发现，可以用水萃取生成的反应混合物而不造成通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物分解(水解)，因而，在所需咪唑甲酸酯保留在有机相中的情况下进行简单的水萃取成为可能，减压蒸除溶剂后，可进行分馏，从而得到纯的通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物。
本发明还涉及通过用水萃取反应混合物从含有通式IIa和IIb咪唑或其混合物和通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的反应混合物中除去咪唑的方法。
通过至少一种通式IIa和IIb所示的咪唑与二碳酸二叔丁酯(BOC酐)反应也可以制备通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物；在此情况下的副产物是二氧化碳和叔丁醇。但是，由于BOC酐的成本高，因此，本发明优选在前所述的方法。
在上述通式中，R1是C1-4-烷基以及R2是氢或甲基；优选R1是C1-4-烷基以及R2是氢；就此而论，R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；R1优选C1-3烷基，尤其甲基或乙基，特别是甲基。
于是，特别优选的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑是羰基二-4-甲基咪唑、羰基-4-甲基咪唑-5-甲基咪唑和羰基二-5-甲基咪唑。在此情况下使用的通式IIa和IIb咪唑是4-甲基咪唑和5-甲基咪唑。在合成中特别优选使用4-甲基咪唑，由此主要制得羰基二-4-甲基咪唑。
异构的羰基二甲基咪唑与叔丁醇反应生成作为通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯的5-和4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。当只使用4-甲基咪唑作为起始物时，主要得到4-甲基咪唑异构体。5-甲基咪唑异构体的含量大约是6至7％。在0.4巴下，可以将产物混合物在大约为63至64℃的沸点下蒸馏，而不分解。
通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物可以用来将BOC保护基引入氨基官能团，为此的常规方法述于Spec.Chem.13(1993)，67-69，其中是将含有氨基官能团的化合物与通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物反应，在反应期间，再次释放出咪唑，于是，得到与所用甲酸酯的异构体无关的单一保护基。
按照本发明方法可以从易于以合理的价格得到的化学品起始，以一釜法的方式，在无需对中间体进行后处理的情况下，制备室温下为液体并且易于蒸馏的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物。
借助下文中的实施例对本发明进行详细解释。
实施例
实施例1羰基二-4-甲基咪唑的制备
将2摩尔4-甲基咪唑溶于经部分蒸馏脱水的氯苯中，接着，在60℃下，通入0.5摩尔光气(直至光气回流)。完成上述引入过程后，反应继续进行1小时；然后，用氮气将过量的光气汽提掉。将所形成的悬浮液在80至100℃下加热直至下面的相完全熔化，接着，将下面的相完全除去，该相中只含有甲基咪唑盐酸盐。
上面的相中含有在冷却的情况下可完全结晶出来的羰基二-4-甲基咪唑，羰基二-4-甲基咪唑可以通过减压蒸发溶剂被分离出来，或者直接在溶液中进一步反应。羰基二-4-甲基咪唑中总是含有一定比例的异构的羰基-4-甲基咪唑-5-甲基咪唑，这是光气与另一个N原子反应产生的，但就保护适当氨基酸这种用途来说，因为咪唑残基并不残留在在目标分子中，所以对于进一步应用上述产物的影响不大。羰基二-4-甲基咪唑的熔点： 101-107℃分离后的收率： 89％IR： 羰基谱带在1717cm-1C9H10N4O的计算值： C：56.83 H：5.30 N：29.46实测值： C：56.50 H：5.30 N：29.60
实施例24-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯的制备
将2摩尔4-甲基咪唑溶于经部分蒸馏脱水的二甲苯中，接着，在60℃下，通入O.5摩尔光气(直至光气回流)。完成上述引入过程后，反应继续进行1小时；然后，用氮气将过量的光气汽提掉。将所形成的悬浮液在130℃下加热直至下面的相完全熔化，接着，将下面的相完全除去。
将羰基二-4-甲基咪唑(上面的相)的二甲苯溶液与等摩尔量叔丁醇混合，并沸煮回流2小时。通过GC监控转化情况。(形成4-甲基咪唑和4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯，叔丁醇和羰基二-4-甲基咪唑的谱带消失)。
转化完成后，用水萃取反应溶液两次，从而将4-甲基咪唑从该溶液中除去。
将有机相进行分馏，目标产物(叔丁氧羰基-4-甲基咪唑)在63至64℃和0.4巴的条件下馏出。IR： 羰基谱带在1752cm-1C9H14N2O2的计算值： C：59.32 H：7.74 N：15.37实测值： C：59.10 H：7.60 N：15.50
产物中含有一部分异构的5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯(6至7％)。这对于作为保护基试剂的用途来说没有影响，因为该用途只涉及到BOC基团的转移。
实施例3另一种合成路线
于18℃下，在N2气氛下，伴随着搅拌将47.96g(0.22mol)二碳酸二叔丁酯(BOC酐)经过大约1分钟的过程加入16.4g(O.2mol)4-甲基咪唑和1.2g(0.01mol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)在250ml无水乙腈中形成的溶液中。经过5分钟的过程反应溶液升温至22℃，接着搅拌1小时。于45℃下，在10至20毫巴压力的旋转蒸发器中浓缩后，将剩下的37.5g液体残余物在1毫巴下进行短途蒸馏。
在底部温度为82℃和顶部温度为65℃的条件下，得到28.0g主要馏出物，该馏出物是透明的流性液体，并按照GC和NMR分析具有以下组成：
83.0％ 4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯，
11.0％ 5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。
初始馏出物(6.5g)还含有5.4g4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯和0.5g5-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯。(蒸馏残渣：0.7g)。
因此，4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯的总产量为32.2g(0.18mol)，88％。
实施例4改进方法
通过蒸除20g氯苯使1020g氯苯脱水。加入164g熔化的4-甲基咪唑(2mol)，并使其溶解。在内部温度为60至70℃的条件下，通入50g(O.5mol)光气，且该过程持续30分钟。随后，进行1小时反应，接着用氮气进行汽提；在此期间持续加热直至固态的下层的相完全熔化(内部温度95℃)。然后，在95℃下分离出下层的相(156g)。
在82至76℃下，在持续10分钟的过程中逐滴将74g(1mol)叔丁醇加入氯苯相，并在80℃下搅拌反应溶液5小时。萃取排出物两次，且每次用100ml水。减压蒸馏除去溶剂后，将残余物(85g)分馏。在1.5毫巴和78至83℃下蒸出主要馏分。蒸出的4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯为66.2g，对应的收率为72.7％；产物中含有大约4％的5-甲基咪唑异构体。
实施例5在D，L-丙氨酸的氨基上引入BOC保护基
将8.9g D，L-丙氨酸(0.1mol)、75g DMF和30.4g二氮杂双环十一碳烯(“DBU”，0.2mol)混合。在持续10分钟的过程中逐滴加入23g(0.12mol)4-甲基咪唑-1-甲酸叔丁酯以使得温度不升到5℃以上。接着，在室温下搅拌混合物20小时。在0至5℃下，用10％浓度盐酸将排出物的pH调节到2.5；并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一次。减压浓缩有机相，于是残余物部分结晶。用环己烷悬浮得到熔点为105至106℃的无色晶体，其NMR谱和元素分析值与参考数据一致。
Claims (12)
1、通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物
其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氢或甲基。
2、根据权利要求1的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物，其中R1是甲基以及R2是氢。
3、制备如权利要求1所述的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物的方法，所述方法包括：在作为溶剂的取代的芳烃中，至少一种通式IIa或IIb表示的咪唑
其中R1和R2如权利要求1所定义，与光气反应，其中，同时形成的至少一种上述IIa或IIb表示的咪唑的盐酸盐被以熔化物的形式通过相分离方法除去。
4、根据权利要求3的方法，其中R1是甲基以及R2是氢。
5、通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物其中R1是C1-4-烷基，以及R2是氢或甲基。
6、根据权利要求5的通式IIIa或IIIb咪唑甲酸酯或其混合物，其中R1是甲基以及R2是氢。
7、制备如权利要求5所述的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的方法，所述方法包括：在作为溶剂的被取代的芳烃中，如权利要求1所述的通式Ia、Ib、Ic羰基二咪唑或其混合物与叔丁醇反应；并且，将生成的反应混合物用水萃取以除去同时形成的如权利要求3所述的通式IIa和IIb咪唑。
8、根据权利要求7的方法，其中R1是甲基以及R2是氢。
9、从含有如权利要求3所述的通式IIa和IIb咪唑或其混合物和如权利要求5所述的通式IIIa和IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的反应混合物中除去咪唑的方法，所述方法包括用水萃取反应混合物。
10、根据权利要求9的方法，其中R1是甲基以及R2是氢。
11、制备如权利要求5所述的通式IIIa、IIIb咪唑甲酸酯或其混合物的方法，所述方法包括使至少一种如权利要求3所述的通式IIa或IIb咪唑与二碳酸二叔丁酯反应。
12、根据权利要求11的方法，其中R1是甲基以及R2是氢。
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