ES2279577T3 - Carbonildiimidazoles, esteres derivados de estos y procedimiento para su elaboracion. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a carbonildiimidazoles que tienen la fórmula general (Ia), (Ib), (Ic) o sus mezclas. En estas fórmulas R{sup,1} representa un radical alquilo C{sub,1}-C{sub,4} y R{sup,2} es un hidrógeno o un radical metilo. La invención también se refiere a los ésteres tercbtilo derivados de estos carbonildiimidazoles.
Description
Carbonildiimidazoles, ésteres derivados de estos
y procedimiento para su elaboración.
La presente invención se relaciona con
determinados carbonildiimidazoles, ésteres derivados de estos,
procedimiento para su elaboración y su empleo.
En la síntesis peptídica de aminoácidos es
obligatoriamente necesaria la protección de los grupos funcionales
no participantes en la reacción, para obtener un producto uniforme.
Uno de los más importantes grupos protectores para el grupo amino
de los aminoácidos, empleados también industrialmente, es el grupo
protector tert.-butiloxicarbonilo, abreviado generalmente como BOC.
La función amino se protege, en este caso, como uretano, pudiéndose
separar de nuevo el grupo protector bajo condiciones ácidas
suaves.
Los uretanos se elaboran normalmente por
reacción de grupos amino con un éster del ácido clorofórmico. El
éster tert.-butílico del ácido clorofórmico es, sin embargo,
extraordinariamente inestable y sólo puede, por tanto, manipularse
malamente. Por ello, resulta inapropiado para la introducción del
grupo protector BOC. En la literatura se describen numerosos
compuestos, con cuya ayuda deberían protegerse los grupos amino con
grupos protectores BOC.
El compuesto empleado con mayor frecuencia para
la introducción de grupos protectores BOC es el
di-tert.-butildicarbonato, también designado
di-tert-butil pirocarbonato o
anhídrido BOC
((CH_{3})_{3}C-O-CO-O-CO-O-C(CH_{3})_{3}.
Los procedimientos para la elaboración de anhídridos BOC se
conocen, por ejemplo, gracias a la US 5,162,565 y la
EP-A-0 468 404. Los procedimientos
de elaboración de anhídridos BOC son multietapa y contienen costosos
pasos procedimentales bajo empleo de costosos productos químicos.
Por tanto, el anhídrido BOC es muy caro y se utiliza de mala gana
como compuesto en reacciones industriales.
Un ejemplo de otros compuestos para la
introducción del grupo protector BOC es el fluoruro BOC, como se
describe en Liebigs Ann. Chem. 716 (1968), 175 a 185.
En J. Org. Chem. 50 (1985), 3951 a 3953 se
describen la elaboración de
1,2,2,2-tetracloro-etil-tert.-butilcarbonato
y su empleo para la introducción de grupos protectores BOC.
En Helv. Chim. Acta 44 (1961), 2151, Spec. Chem.
13 (1993), 67 a 69 y EP-A-0 236 888
se describen la elaboración de tert.-butiloxicarbonilimidazol a
partir del carbonildiimidazol y su empleo para la introducción del
grupo protector BOC.
Mientras que el fluoruro BOC sólo puede
sintetizarse a través del clorofluoruro de carbonilo complejo de
elaborar y, por tanto, sólo tiene una escasa importancia, los otros
dos compuestos son sólidos, que requieren costosas técnicas
procedimentales de aislamiento y limpieza. Otros reactivos de
introducción de BOC no tienen ninguna importancia técnica debido a
su inestabilidad.
Es objetivo de la presente invención la
preparación de compuestos para la introducción de grupos protectores
BOC, obtenibles a partir de compuestos fácilmente obtenibles a
través de pasos procedimentales poco costosos. Los compuestos
deberían ser, además, líquidos a temperatura ambiente y se puede
destilar sin descomposición a presión reducida. Deberían poseer
además una alta estabilidad al almacenamiento y evitar los
inconvenientes de los compuestos conocidos.
El objetivo se resuelve, conforme a la
invención, con ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos.
Se puede destilar sin descomposición a presión
reducida. Deberían poseer además una alta estabilidad al
almacenamiento y evitar los inconvenientes de los compuestos
conocidos.
El objetivo se resuelve, conforme a la
invención, con ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos
donde R^{1} es un radical
alquílico C_{1-4} y R^{2} es hidrógeno o un
radical
metilo.
Los ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa,
IIIb o mezclas de estos se pueden elaborar mediante reacción de
carbonildiimidazoles de las Fórmulas generales Ia, Ib, Ic o mezclas
de estos
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donde R^{1} es un radical
alquílico C_{1-4} y R^{2} es hidrógeno o un
radical metilo, con tert.-butanol en un hidrocarburo aromático
sustituido como disolvente y extracción de la mezcla de reacción
obtenida con agua para la extracción de los imidazoles también
formados de las Fórmulas generales IIa y
IIb
donde R^{1} y R^{2} tienen el
significado
anterior.
Los carbonildiimidazoles de las Fórmulas
generales Ia, Ib, Ic o mezclas de estos pueden obtenerse por
reacción de al menos un imidazol de las Fórmulas generales IIa y
IIb con fosgeno en un hidrocarburo aromático sustituido como
disolvente, extrayéndose el hidrocloruro, también formado, de al
menos un imidazol de las Fórmulas generales IIa y IIb, de la mezcla
de reacción como colada, mediante separación de fases.
La elaboración de carbonildiimidazol a partir de
imidazol y fosgeno se conoce generalmente gracias a la
EP-A-0 692 476. En la reacción
(véase el Ejemplo 1) se obtiene, sin embargo, hidrocloruro de
imidazol como sólido, que se tiene que separar por filtración. En
este sentido es necesaria una decantación de la mezcla de reacción,
que resulta inconveniente, ya que el carbonildiimidazol formado es
muy sensible a la humedad y dificulta, por este motivo, el
procesamiento.
Se ha encontrado, conforme a la invención, que
los hidrocloruros de los imidazoles de las Fórmulas generales IIa y
IIb se originan en las condiciones de reacción como líquidos
(colada) y, por este motivo, pueden separarse completamente en la
práctica de la mezcla de productos mediante una simple separación de
fases. Los hidrocloruros así obtenidos se pueden transformar de
nuevo, por neutralización, en los imidazoles de las Fórmulas
generales IIa y IIb y se hacen retornar a la síntesis.
Frente al procedimiento descrito en la
EP-A-0 692 476, se simplifica, por
tanto, considerablemente la separación del hidrocloruro y se reduce
el riesgo de una descomposición de los deseados
carbonildiimidazoles.
Los carbonildiimidazoles de las Fórmulas
generales Ia, Ib y Ic se forman como mezcla durante la reacción de
los imidazoles de las Fórmulas generales IIa y/o IIb. Durante la
reacción, puede aparecer un desplazamiento de los dobles enlaces y
protones en los imidazoles, de forma que también a partir de un
compuesto individual de las Fórmulas generales IIa y IIb se obtenga
una mezcla de productos. Sin embargo, se obtiene principalmente el
producto, en el que no es necesario ningún desplazamiento de doble
enlace y protón. Los carbonildiimidazoles de las Fórmulas generales
Ia, Ib, Ic o mezclas de estos se pueden aislar por enfriamiento de
la mezcla de reacción mediante precipitación. No obstante, también
se pueden procesar ulteriormente tras la separación de los
hidrocloruros de los imidazoles directamente en la mezcla de
reacción, sin que sea necesario un aislamiento. En este caso puede
emplearse la disolución cruda caliente sin procesamiento
ulterior.
Los carbonildiimidazoles de las Fórmulas
generales Ia, Ib, Ic o mezclas de estos se pueden utilizar para un
gran número de reacciones, por ejemplo, para la elaboración de
tert.-butil imidazol-1-carboxilatos
apropiados, para la transferencia de grupos carbonilo, o para la
deshidratación, particularmente en la elaboración de ésteres y
amidas de ácidos carboxílicos.
Generalmente se introduce al menos un imidazol
de las Fórmulas generales IIa y IIb en el disolvente y se introduce
fosgeno a una temperatura en el rango de 60 a 130ºC, preferentemente
de 80 a 130ºC, particularmente de 90 a 130ºC. Como disolvente se
pueden emplear todos los hidrocarburos aromáticos sustituidos
apropiados en este caso. Son ejemplos de disolvente utilizado
preferentemente: clorobenzol, xilol y
o-diclorobenzol. El fosgeno no transformado puede
separarse mediante stripping con gases inertes como el nitrógeno. La
mezcla de reacción obtenida puede calentarse además, si fuera
necesario, hasta que se forme un sistema bifásico líquido y sea
posible una separación de fases.
La reacción de los carbonildiimidazoles de las
Fórmulas generales Ia, Ib, Ic o mezclas de estos para dar ésteres
del ácido imidazol-carboxílico de las Fórmulas
generales IIIa y IIIb o mezclas de estos, se lleva a cabo mediante
reacción con tert.-butanol en un hidrocarburo aromático sustituido
como disolvente. De este modo se utiliza preferentemente un
disolvente como se define anteriormente, que sea particularmente
igual que el disolvente empleado en el primer paso de reacción. La
mezcla de reacción obtenida en el primer paso de reacción puede
utilizarse, por tanto, también sin separación del disolvente. La
reacción con tert.-butanol se lleva a cabo preferentemente a
temperaturas en el rango de 50 a 140ºC, prefiriéndose especialmente
de 60 a 120ºC, particularmente de 70 a 90ºC. A una menor
temperatura se puede elevar, de este modo, el rendimiento. Durante
la reacción de los carbonildiimidazoles de las Fórmulas generales
Ia, Ib, Ic o mezclas de estos con tert.-butanol se forman, además
de los deseados tert.-butilésteres, también imidazoles de las
Fórmulas generales IIa y IIb. Estos imidazoles se pueden separar
mediante extracción de la mezcla de reacción obtenida con agua.
Entonces se pueden aislar de la fase acuosa de imidazol y hacerse
retornar al procedimiento de elaboración de los
carbonildiimidazoles.
Se ha demostrado conforme a la presente
invención, que la mezcla de reacción obtenida puede extraerse con
agua, sin que se descompongan (hidrolicen) los ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales
IIIa, IIIb o mezclas de estos. Por tanto, resulta posible una
extracción simple con agua, obteniéndose los deseados ésteres del
ácido imidazol-carboxílico en la fase orgánica. Se
pueden destilar de manera fraccionada tras la separación por
destilación del disolvente a presión reducida, para conseguir los
ésteres puros del ácido imidazol-carboxílico de las
Fórmulas generales IIIa, IIIb o mezclas de estos.
La presente invención se relaciona también con
un procedimiento para la separación de imidazoles de mezclas de
reacción, que contengan imidazoles de las Fórmulas generales IIa y
IIb o mezclas de estos y ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos, mediante extracción de la mezcla de
reacción con agua.
Los ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa,
IIIb o mezclas de estos se pueden elaborar también mediante
reacción de al menos un imidazol de las Fórmulas generales IIa y IIb
con di-tert-butil pirocarbonatos
(anhídridos BOC). De este modo se obtienen dióxido de carbono y
tert.-butanol como productos secundarios. Sin embargo, debido a los
altos costes del anhídrido BOC se prefiere, conforme a la invención,
el procedimiento antes descrito.
En los compuestos de las Fórmulas citadas
anteriormente, R^{1} es un radical alquílico
C_{1-4} y R^{2} es hidrógeno o un radical
metilo. R^{1} es preferentemente un radical alquílico
C_{1-4} y R^{2}, hidrógeno. R^{1} puede ser
de este modo un radical metil, etil, n-propil, i-
propil, n-butil, i-butil, o
tert.-butil. R^{1} es preferentemente un radical alquílico
C_{1-3}, particularmente un radiacal metil o
etil, especialmente un radical metilo.
Los carbonildiimidazoles especialmente
preferentes de las Fórmulas generales Ia, Ib, Ic son, por tanto:
carbonildi-4-metilimidazol,
carbonil-4-metilimidazol-5-metilimidazol
y carbonildi-5-metilimidazol. Los
imidazoles de las Fórmulas generales IIa y IIb utilizados son, por
tanto: 4-metilimidazol y
5-metilimidazol. De manera especialmente
preferentemente se emplea el 4-metilimidazol en la
síntesis. De este modo se obtiene principalmente
carbonildi-4-metilimidazol.
Durante la reacción de los
carbonildimetilimidazoles isoméricos con tert.-butanol se obtienen
tert.-butil 5- y
4-metilimidazol-1-carboxilato
como ésteres del ácido imidazol-carboxílico de las
Fórmulas generales IIIa, IIIb. En el caso de empleo inicial
exclusivo de 4-metilimidazol se obtiene
principalmente el isómero 4-metilimidazol. La
proporción del isómero 5-metilimidazol asciende a
aproximadamente del 6 al 7%. La mezcla de productos puede
destilarse sin descomposición a un punto de ebullición de
aproximadamente 63 a 64ºC a 0,4 bar.
Los ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos se pueden emplear para la introducción de
grupos protectores BOC en funciones amino. Un procedimiento general
para ello se describe en Spec. Chem. 13 (1993), 67 a 69. De este
modo se transforman los compuestos que contienen funciones amino
con ésteres del ácido imidazol-carboxílico de las
Fórmulas generales IIIa y IIIb o mezclas de estos. De esta forma se
liberan de nuevo los imidazoles, de forma que se obtengan grupos
protectores uniformes, independientemente de los isómeros del éster
carboxílico utilizados.
Según el procedimiento conforme a la invención,
los ésteres del ácido imidazol-carboxílico de las
Fórmulas generales IIIa, IIIb y mezclas de estos, líquidos a
temperatura ambiente, se pueden elaborar y destilar de manera
sencilla en un procedimiento en reactor cerrado sin procesamiento
del producto intermedio, a partir de productos químicos económicos
y fáciles de obtener.
La invención se explica a continuación a fondo
en base a los ejemplos.
Se disolvieron 2 moles de
4-metilimidazol en clorobenzol, secado por
destilación. Posteriormente se introdujeron 0,5 moles de fosgeno a
60ºC (hasta reflujo de fosgeno). Tras la reacción total se dejó
reaccionar ulteriormente durante 1 h, posteriormente se purgó el
fosgeno en exceso con nitrógeno. La suspensión formada se calentó a
entre 80 y 100ºC, hasta que la fase inferior estuvo completamente
fundida. La fase inferior se separó entonces completamente y
contuvo exclusivamente hidrocloruro de metilimidazol.
La fase superior contuvo el
carbonil-di-4-metilimidazol,
que cristalizó de manera incompleta durante el enfriamiento. El
carbonil-di-4-metilimidazol
puede o bien aislarse mediante evaporación del disolvente a presión
reducida o procesarse directamente en disolución. El
carbonil-di-4-metilimidazol
contiene siempre también una proporción de
carbonil-4-metilimidazol-5-metilimidazol
isomérico, que se produce mediante fosgenación en otro átomo de
nitrógeno. Esto no es importante para el empleo ulterior del
producto, ya que durante la protección del aminoácido apropiado no
permanece ningún radical imidazol más en la molécula objetivo.
Se disolvieron 2 moles de
4-metilimidazol en xilol, secado por destilación.
Posteriormente se introdujeron 0,5 moles de fosgeno a 60ºC (hasta
reflujo de fosgeno). Tras la reacción total se dejó reaccionar
ulteriormente durante 1 h, posteriormente se purgó el fosgeno en
exceso con nitrógeno. La suspensión formada se calentó a 130ºC,
hasta que la fase inferior estuvo completamente fundida. La fase
inferior se separó completamente.
La disolución de xilol del
carbonil-di-4-metilimidazol
(fase superior) se hizo reaccionar con una cantidad equimolar de
tert.-butanol y se hizo ebullir durante dos horas con reflujo. En el
control GC se comprobó la conversión. (formación de
4-metilo-imidazol y tert.-butil
4-metilimidazol-1-carboxilato,
desaparición de las bandas de tert.-butanol y de
carbonil-di-4-metilimidazol).
Tras la conversión total se extrajo la
disolución de reacción dos veces con agua, para extraer el
4-metilimidazol de la disolución.
La fase orgánica se destiló de manera
fraccionada. El producto
(tert.-butiloxicarbonil-4-metilimidazol)
se convirtió a 63 a 64ºC y 0,4 mbar.
El producto contiene una proporción de
tert.butil
5-metilimidazol-1-carboxilato
isomérico (del 6 al 7%). Esto no tiene importancia para el empleo
como reactivo de grupos protectores, ya que solamente se transfiere
el grupo BOC.
A una disolución de 16,4 g (0,2 moles) de
4-metilimidazol y 1,2 g (0,01 moles) de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) en 250 ml de
acetonitrilo seco se le añadieron 47,96 g (0,22 moles) de tert.butil
pirocarboxilato (anhídrido BOC) con N_{2} y agitación a 18ºC
durante aprox. 1 minuto. La disolución de reacción se calentó
durante 5 minutos a 22ºC y se agitó durante 1 hora. Tras la
concentración en elevaporador rotatorio a entre 10 y 20 mbar y 45ºC
permanecieron 37,5 g de residuo líquido, destilado en vacío (1 mbar)
mediante destilación de recorrido corto.
A una temperatura del residuo de 82ºC y una
temperatura de cabeza de 65ºC se obtuvieron 28,0 g de línea
principal de destilación como líquido claro, fácilmente
desplazable, compuesto según los análisis GC y NMR como sigue:
En la cabeza de destilación (6,5 g) se
encontraron otros 5,4 g de tert.butil
4-metilimidazol-1-carboxilato,
así como 0,5 g de tert.butil
5-metilimidazol-1-carboxilato.
(residuo de destilación: 0,7 g).
El rendimiento total en tert.butil
4-metilimidazol-1-carboxilato
ascendió, por tanto, a 32,2 g (0,18 moles), 88%.
Se secaron 1020 g de clorobenzol mediante
separación por destilación de 20 g de clorobenzol. Se añadieron 164
g de 4-metilimidazol (2 moles) a la colada y se
disolvieron. A entre 60 y 70ºC de temperatura interna se insuflaron
50 g (0,5 moles) de fosgeno durante 30 minutos. Tras una hora de
reacción ulterior se purgó con nitrógeno; de este modo se calentó,
hasta que la fase sólida inferior se fundió completamente
(temperatura interna de 95ºC). La inferior fase se separó después a
95ºC (156 g).
En la fase clorobenzólica se hicieron gotear 74
g (1 mol) de tert.-butanol durante 10 minutos a entre 82 y 76ºC y
la disolución de reacción se agitó durante 5 h a 80ºC. La descarga
se extrajo dos veces con 100 ml agua. Tras la separación por
destilación del disolvente en vacío se destiló el residuo (85 g) de
manera fraccionada. La fracción principal se conviritió a 1,5 mbar
y de 78 a 83ºC. Se destilaron 66,2 g de tert.butil
4-metilimidazol-1-carboxilato,
que corresponden a un rendimiento del 72,7%. El producto contuvo
aprox. un 4% del isómero 5-metilimidazol.
Se precargan 8,9 g de
D,L-alanina (0,1 moles), 75 g de DMF y 30,4 g de
diaza-bicicloundeceno ("DBU", 0,2 moles).
Durante 10 minutos se hacen gotear 23 g (0,12 moles) de tert.-butil
4-metilimidazol-1-carboxilato,
de forma que la temperatura no suba por encima de 5ºC.
Posteriormente se agita durante 20 h a temperatura ambiente. La
descarga se ajusta a pH 2,5 a 0 a 5ºC con HCl al 10%. Se extrae una
vez con tert.-butiléter de metilo (MTBE). La fase orgánica se
concentra en vacío, cristalizando parcialmente el residuo. Tras la
preparación por lavado con ciclohexano se obtienen cristales
incoloros de temperatura del residuo 105 a 106ºC. El espectro NMR y
el análisis elemental coinciden con los datos de referencia.
Claims (10)
1. Carbonildiimidazoles de las Fórmulas
generales Ia, Ib, Ic o mezclas de éstos
donde R^{1} es un radical
alquílico C_{1-4} y R^{2} es hidrógeno o un
radical
metilo.
2. Procedimiento para la elaboración de
carbonildiimidazoles de las Fórmulas generales Ia, Ib, Ic o mezclas
de éstos acorde a la Reivindicación 1 por reacción de al menos un
imidazol de las Fórmulas generales IIa y IIb
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donde R^{1} y R^{2} tienen el
significado indicado en la Reivindicación 1, con fosgeno en un
hidrocarburo aromático sustituido como disolvente, extrayéndose el
hidrocloruro, también formado, de al menos un imidazol de las
Fórmulas generales IIa y IIb, de la mezcla de reacción como colada,
mediante separación de
fases.
3. Empleo de carbonildiimidazoles de las
Fórmulas generales Ia, Ib, Ic o mezclas de éstos acordes a la
Reivindicación 1 para la elaboración de apropiados tert.-butil
imidazol-1-carboxilatos, para la
transferencia de grupos carbonilo o para la deshidratación.
4. Ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos
donde R^{1} es un radical
alquílico C_{1-4} y R^{2} es hidrógeno o un
radical
metilo.
5. Procedimiento para la elaboración de ésteres
del ácido imidazol-carboxílico de las Fórmulas
generales IIIa, IIIb o mezclas de estos acordes a la Reivindicación
4 mediante reacción de carbonildiimidazoles de las Fórmulas
generales Ia, Ib, Ic o mezclas de estos acordes a la Reivindicación
1 con tert.-butanol en un hidrocarburo aromático sustituido como
disolvente y extracción de la mezcla de reacción obtenida con agua
para la extracción de los imidazoles también formados de las
Fórmulas generales IIa y IIb, como se definen en la Reivindicación
2.
6. Procedimiento para la separación de
imidazoles de mezclas de reacción, que contienen imidazoles de las
Fórmulas generales IIa y IIb o mezclas de estos, como se definen en
la Reivindicación 2, y ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos, como se definen en la Reivindicación 4;
mediante extracción de la mezcla de reacción con agua.
7. Procedimiento para la elaboración de ésteres
del ácido imidazol-carboxílico de las Fórmulas
generales IIIa, IIIb, o mezclas de estos acordes a la
Reivindicación 4 mediante reacción de al menos un imidazol de las
Fórmulas generales IIa y IIb, como se definen en la Reivindicación
2, con di-tert-butil
pirocarbonatos.
8. Empleo de ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de las Fórmulas generales IIIa
y IIIb o mezclas de estos, como se definen en la Reivindicación 4,
para la introducción de grupos protectores BOC en funciones
amino.
9. Procedimiento para la introducción de grupos
protectores BOC en funciones amino mediante reacción de compuestos
que contienen funciones amino con ésteres del ácido
imidazol-carboxílico de la Fórmula general IIIa y
IIIb o mezclas de estos, como se definen en la Reivindicación
4.
10. Compuestos, procedimiento o aplicaciones
según al menos una de las Reivindicaciones 1 a 9,
caracterizados porque R^{1} es un radical metilo y R^{2}
es hidrógeno.
Applications Claiming Priority (2)
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| DE19724884 | 1997-06-12 | ||
| DE19724884A DE19724884A1 (de) | 1997-06-12 | 1997-06-12 | Carbonyldiimidazole, daraus abgeleitete Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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