KR20010032823A - 사이클릭 아미딘 염의 제조방법 - Google Patents

사이클릭 아미딘 염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010032823A
KR20010032823A KR1020007006142A KR20007006142A KR20010032823A KR 20010032823 A KR20010032823 A KR 20010032823A KR 1020007006142 A KR1020007006142 A KR 1020007006142A KR 20007006142 A KR20007006142 A KR 20007006142A KR 20010032823 A KR20010032823 A KR 20010032823A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
process according
amino
Prior art date
Application number
KR1020007006142A
Other languages
English (en)
Inventor
모스트디터
드라우츠카를하인츠
Original Assignee
데구사-휠스 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데구사-휠스 악티엔게젤샤프트 filed Critical 데구사-휠스 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20010032823A publication Critical patent/KR20010032823A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 사이클릭 아미딘 염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식Ⅰ
상기 화학식 Ⅰ에서,
Ｘ, n 및 R은 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물 염을 제조하기 위한 공지의 방법은 저수율을 제공할 뿐이었다. 본 발명에 따르면, 적합한 ω-아미노-α-아미노산은 ω-아미노기에서 선택적으로 보호된다. 이렇게 보호된 화합물은 할로겐 유도체를 사용하여 산화성 탈카복실화시키고, 이어서 산화성 탈카복실화된 화합물은 첨가되는 산에 의하여 폐환된다. 그 결과, 화학식 Ⅰ의 화합물은 고수율로 수득된다.

Description

사이클릭 아미딘 염의 제조방법{Method for producing salts of cyclic amidines}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 Ⅰ에서,
Ｘ은 무기 음이온이고,
m은 1, 2 또는 3이며,
R은 선형 (C1-C4)-알킬 라디칼이다.
위의 구조식을 가지는 화합물은 미국 특허 제4,213,773호와 제WO 94/22828호에 공지되어 있는 바와 같이 생체활성 성분의 제조시 유리한 중간체이다.
제WO 94/22828호는 무수 할로겐화 수소를 사용하여 N-(4-시아노부틸) 카밤산 알킬 에스테르를 폐환반응시킬 수 있음을 기술하고 있다. 당해 반응의 수율에 대해서는 언급하지 않았다. 한 논문(참조:Synthesis 1984, 831)에서는 N-(4-시아노부틸) 카밤산 알킬 에스테르의 제조방법에 관하여 언급하였다. 그러나, 위 논문에 기재된 방법에 의해서는, 상기 화합물이 최대 32％ 정도의 수율로 제공될 뿐이다. 즉, 선행 기술에 따르면, m이 2이고 R이 Me인 화학식 Ｉ의 화합물의 최대 가능한 총수율은 32％이다. 게다가, 당해 공정에서는 수은 염을 사용하기 때문에, 생태학적인 이유에서 실제적으로 대단위 산업 규모에는 불가능하다. 위 논문의 방법에 따르면, N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸 에스테르의 제조를 위해서는, 환류하에서 디클로로메탄 중의 메틸 카바메이트와 질산 수은의 액체 용액을 통하여 사용되는 에텐을 반드시 통과시켜야 한다. 루이스 산 또는 루이스 염기 및 라디칼과 접촉할때에 중합반응을 일으키기 쉬운 에텐의 경향은 차치하고라도, 대규모 산업 작업시에 필수적인 화학적으로 위험성이 큰 이 물질을 어떻게 보관하느냐는 큰 문제가 아닐 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 대단위 산업 규모에서 위험성이 저하되고 안정한 공정을 실시할 수 있으며 경제적 측면과 생태학적 측면을 모두 고려하여 선행 기술보다 개선된 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 개발하는 것이다.
추가로 상술하지 않은 여타의 다른 목적들은 청구항 1에 기재한 특징적인 부분에 따르는 방법에 의하여 이루어진다. 청구항 1에 기초한 종속항들에 의하여 특히 유리한 양태의 제조방법이 제공된다.
상응하는 순수한 에난티오머 또는 라세미체성 ω-아미노-α-아미노산을 ω-아미노기 위치에서 선택적 방법으로 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하며, 이렇게 하여 수득한 화학식 Ⅱ의 화합물을 산화성 탈카복실화시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하며, 산 존재하에 수분을 배제하고 화학식 Ⅲ의 화합물을 폐환 반응시켜 화학식 Ⅰ의 염을 수득한 결과로 생태학적으로 문제가 되는 부산물을 발생시키지 않는 확실한 방법에 의하여 70% 이상의 매우 양호한 총수율로 목적하는 화합물이 제공된다.
화학식Ⅰ
상기 공정에서의 추가의 이점은 모든 용매 스트림을 많이 순환시킬 수 있으므로, 불가피한 부산물의 용적을 최대 가능한 정도로 감소시킬 수 있다는 점이다.
상응하는 ω-아미노-α-아미노산 또는 상기 카복실산의 전구체를 염기성 조건하에서 화학식 Ⅳ의 시약과 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공하는 것이 특히 유리하다.
상기 화학식 Ⅳ에서,
Y는 Cl, Br, OMe 또는이고,
R은 바람직하게는 선형으로 존재하는 (C1-C4)-알킬 또는 아릴이다.
상기한 ω-아미노-α-아미노산의 전구체는 시중에서 구입할 수 있는 염화수소와 이의 수화물 또는 약 50% 수용액으로서 존재하는 그들의 유리 염기 형태의 화합물이다. 특히 바람직한 경우에, ω-아미노-α-아미노카복실산은 리신이다. 이와 같은 반응물들은 원칙적으로 문헌(참조:Houben-Wely 1997, Vol. XV/I, pp. 468 이하)에 공지되어 있지만, 디메틸 카보네이트(DMC)를 사용하는 것이 ω-아미노-α-아미노산을 ω-아미노기 위치에서만 고선택적으로 보호하기에 특히 유리하다.
물 그리고 물-비혼화성 유기 용매로부터 만들어진 2-상 계내에서 상기한 보호기가 도입되도록 선택할 수 있다. 이런 경우에 유용하다고 알려진 유기 용매는 지방족 탄화수소, 염소화된 탄화수소 그리고 방향족 탄화수소 또는 에테르와 케톤이다. 적합한 지방족 탄화수소는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인이다. 특히 적절한 염소화/브롬화 탄화수소는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 브로모포름, 디브로모메탄, 1,2-디브로모에테르이다.
적합한 방향족 탄화수소는 톨루엔, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실렌, 메시틸렌이다.
주시할 만한 에테르로는 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 1,2-디에톡시에틸렌이 있다.
특히 바람직한 케톤으로는 메틸 이소부틸 케톤, 디에틸 케톤, 디이소프로필 케톤, 3급-부틸 메틸 케톤이 있다.
또한, 상기한 방법의 유리한 실시양태는, 물로 부터 제조된 단일-상 계내의 ω-아미노-α-아미노산 또는 상기 카복실산의 전구체를 화학식 Ⅳ의 시약과 반응시킴으로써 유사하게 제공될 수 있으며, DMC를 사용하면 더욱 유리하다. 상기 단계에서, 수-혼화성 유기 용매를 임의로 가할 수 있다. 다음은 적절한 수-혼화성 유기 용매들이다: 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 3급-부탄올, 2급-부탄올, 이소부탄올, 글리콜과 같은 알코올. 추가의 수-혼화성 유기 용매에는 예를 들면, THF, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜, 디옥산과 같은 에테르가 있다.
앞서 언급한 반응에서 아실화 시약으로서 DMC를 사용하는 경우, 사용되는 ω-아미노-α-아미노산을 가능한한 최대로 보호할 수 있도록 과량의 DMC를 사용하여 반응시킬 수 있다는 이점이 있다. ω-아미노-α-아미노산에 비하여 10배 당량까지 DMC를 사용할 수 있다. 3 내지 5당량의 과량이 특히 바람직하다.
ω-아미노-α-아미노산 또는 상기 카복실산의 전구체를 염기성 수용액으로서 도입하고 그 용액에 유기 용매로 희석시킨 DMC를 분배하거나 또는 DMC 자체를 혼합하여 섞는것이 유리하다. 유기 희석제를 사용하는 경우, 위에서 언급하고 실시한 단일-상 계 또는 2-상 계는 상기한 시약이 수-혼화성이냐 수-비혼화성이냐에 달려있다. 순수한 DMC를 사용하면 언제나 단일-상 계가 된다.
유리하게도, 2-상 반응 매질이 사용되는 경우, 미사용된 과량의 DMC는 상층의 유기상에 모이게 되고, 하층의 염기성 수성상에서 과도한 비누화 반응을 일으킬 위험없이 상 분리에 의한 간단한 방법으로 재사용할 수 있다.
가능한한 DMC의 비누화 반응을 줄이기 위하여 그리고 높은 수율과 짧은 반응 시간을 달성하기 위해서는, 2-상을 항상 완전하게 혼합하는 것이 유리하다. 재생식 펌프, 제트 혼합기, 노즐 시스템, 벤츄리 혼합기 또는 이젝터 펌프 등과 같은 특정한 교반 장치 또는 펌프로 상응하게 완전히 혼합할 수 있다.
단일-상 방법이 사용될 때에는, 마찬가지로 완전한 내부 혼합을 하면서 ω-아미노-α-아미노산 또는 상기 카복실산의 전구체의 염기성 수용액에 DMC를 도입한다. 이 경우에는 반응 후의 과량의 DMC를 수-비혼화성 유기 용매를 이용한 추출에 의하여 분리하여 재사용한다는 이점이 있다. 따라서 회수된 DMC는 다음 제조 사이클에서 다시 사용할 수 있다.
보호 그룹의 도입과 경쟁하는 반응(가수분해)을 가능한한 최대로 감소시키기 위하여, ω-아미노-α-아미노산을 pH 8 초과 14 미만의 범위에서, 바람직하게는 10 내지 13, 가장 바람직하게는 11 내지 12에서 DMC와 반응시키는 것이 좋다. 다음의 알칼리 금속/알칼리 토금속 염기 또는 아민 유도체를 pH를 조정하는데 유용한 염기로서 사용할 수 있다: 당해 반응에서 바람직하게 pH를 조정할 수 있는 것으로는 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3또는 NH4OH, (NH4)2CO3, NH4HCO3이 있다.
반응온도는 5 내지 25℃, 바람직하게는 10 내지 20℃, 가장 바람직하게는 15℃ 정도이다.
이렇게 수득한 ω-Moc-아미노-α-아미노산 수용액은 화학식 Ⅱ의 생성물외에 약간의 석출물 ＋ 부산물로서의 Bis-Moc-Ⅱ와 α-Moc-Ⅱ과 임의의 염을 함유한다. 그럼에도 불구하고, 당해 방법은 추가적인 정제 과정 없이도 다음의 산화 분해 반응에 유리한 방법으로 이용할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물로 부터 유도될 수 있는 다른 아실화 시약을 ε-알콕시카보닐 리신의 제조에 동등한 방법으로 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 앞서 언급한 수용액에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 할로겐 또는 할로겐 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화제와 산화성 탈카복실화 반응을 하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다.
화학식 Ⅱ
화학식 Ⅲ
상기한 반응은 원칙적으로 문헌(참조:Synth. Meth. 1982, 13, 548)에 알려져있지만, 화학식 Ⅱ의 화합물의 반응에 대해서 지금까지 언급한 문헌은 없다. 염소 및 브롬 화합물을 산화반응에 할로겐으로서 유리하게 사용할 수 있다. 적절한 할로겐 유도체의 예로서 특히 차아염소산염, 아염소산염, 트리클로로이소시아누레이트, 디클로로이소시아누레이트, 클로르아민-T, N-클로로숙신이미드, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1-클로로-3-브로모-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드, 차아브롬산염, 브롬산염/브롬화물, 브로모클로라이드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 1-클로로-3-브로모-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, 메틸차아브롬산염을 들 수 있다. 원소상 브롬과 브롬에서 유도될 수 있는 산화제, 특히 BrCl과 NaOCl과 NaBr의 혼합물이 특히 바람직하다. 이들의 선택성은 염소와 염소로 부터 유도된 산화제보다 훨씬 우수하며, 이들은 과-산화되는 경향을 크게 감소시킨다.
화학식 Ⅱ의 유도체를 유기 용매를 임의로 첨가할 수 있는 수용액내에서 유리하게 산화시킬 수 있다. 앞서 언급한 수-혼화성 용매들을 유기 용매로서 사용할 수 있다.
이 경우에 위에서 언급한 방법의 유리한 실시양태는 위에서 언급한 화학식 Ⅱ의 화합물을 중간 분리할 필요없이 발생한다. 보호기가 2-상 계에 도입되는 경우, 반응 후에 유기상을 수성상으로부터 분리한다. 화학식 Ⅱ의 화합물이 정량적으로 존재하는 수성상은 추가의 처리없이 산화 반응에 이용할 수 있다. 보호기가 균일한 상에 도입되는 경우, 필요한 상 분리는 생략한다. 이 경우에, DMC의 추출 후에, 화학식 Ⅱ의 화합물은 위에 언급한 산화제와 즉시 반응할 수 있다. 수성상내에 존재하는 부산물은 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅲ의 화합물로 산화되는 과정을 방해하지는 않는다. 한편, 최고의 순도를 지닌 화학식 Ⅲ의 생성물을 수득하고, 산성화에 의해 생성물 수성상으로부터 화학식 Ⅱ의 화합물을 고체로서 분리하고, 그 다음 별도의 단계로, 수용액내에서 할로겐 또는 할로겐 유도체와 함께 산화시킬 수 있으며, 또한 유리하다.
본 발명에 따라 산화 반응을 -10℃ 내지 60℃에서 실시한다. 바람직하게는 20 내지 50℃, 가장 바람직하게는 30 내지 40℃이다. 가장 완전한 산화 반응을 수행하기 위해서는 산화제가 2당량 이상 필요하다(예를 들면 화학식 Ⅱ의 화합물 몰당 Br22몰). 2 내지 4당량 과량, 특히 바람직하게는 2 내지 3당량 과량, 가장 바람직하게는 2 내지 2.5당량 과량을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.
두가지의 변형방법이 원칙적으로 산화반응에 유리하다. 하나는 pH가 11 내지 12로 조정된 화학식 Ⅱ의 화합물의 수용액으로 시작한다. 희석되거나 희석되지 않은 산화제를 상기 용액에 분배한다. 상기한 용매로서, 알코올이나 또는 염소화/브롬화 탄화수소, 에테르와 물과 같은 것들을 적당한 희석제로 사용한다.
다른 하나의 특히 유리한 방법은 희석되거나 희석되지 않은 산화제를 사용하여 개시하고 pH가 11 내지 12로 조정된 화학식 Ⅱ의 화합물의 용액을 상기 용액에 분배한다. 위에서 언급한 용매는 다시 산화제용 희석제로서 적절하다. 이 방법에 의하면, 과량의 산화제가 항상 존재한다. 이 방법에 의하면, 산화반응의 중간체 생성물이 중간체가 가수분해되는 것과 같은 부반응이 억제되며 최고의 생성물 수율을 얻을 수 있다. 유리하게는, 산화반응 동안의 pH의 범위는 6 내지 13 이내이며, 바람직하게는 7 내지 11, 가장 바람직하게는 8 내지 10이다.
바로 위에 기술한 반응 단계는 임의로 배치식으로 실시할 수 있다. 이는, 결과적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물을 합성하는 방법 부분이 성공적인 반응을 위하여 중요하다는 것을 의미한다. 가장 유리하게는, 산화제와 산화되는 종이 서로에 대한 특정 비율로 존재하는 경우 매우 양호한 수율을 얻을 수 있다. 이 유리한 비율은 바람직하지 않은 부반응의 발생을 감소시킨다. 예를 들어, 산화 분해 반응의 최종 생성물인 화학식 Ⅲ의 화합물이 과량의 산화제와 접촉하는 경우, 과-산화된 생성물이 증가하는 결과가 초래된다. 한편, 산화반응 동안에 지나치게 소량의 산화제가 존재하는 경우, 산화 반응의 중간 생성물의 추가 반응은 감소하며, 당해 생성물은 염기 반응 매질에서 고도로 가수분해된다.
위에 대략적으로 기재된 문제에 관한 유리한 해결책은, 반응을, 시약의 농도를 주어진 위치에서 거의 일정하게 유지하면서, 국소 농도 프로필을 조절할 수 있는 반응 장치 또는 수단에서 수행하는 것이다. 따라서, 상기의 반응은 시간에 대하여 일정하다.
이러한 경우, 수성상으로 존재하는 산화된 화학식 Ⅱ의 화합물이 되는 종은 상기 장치를 통해 펌핑하고 산화제는 하나 이상의 점들에 분배하거나, 또는 그 역으로 수행한다. 이는, 본 발명에 따라, 화학식 Ⅱ의 화합물의 최초 농도와 분배된 산화제의 양에 의하여 반응에 개별적이고 유리한 방법으로 조절할 수 있는, 반응물과 시약의 국소 농도 프로필의 존재를 확실하게 한다. 결과는 최소한의 부산물이 생기고 최상의 경우에 목적하는 화학식 Ⅲ의 니트릴 수율이 약 90％ 이상 된다. 위에 기술한 절차는 대단위 산업 규모에 특히 유리한데, 그 이유는, 이 경우에, 예를 들면 대규모 산업용 배치 공정에 있어 불가피한 부분인 추가 조절 포텐셜에 따른 계내의 고유한 혼란을 발견하여 확실하게 감소시킬 수 있기 때문이다. 게다가, 에너지가 하나의 특정 경로에 의해서만 전체 시간에 결쳐 소량으로 배출되기 때문에, 상기 공정에 있어 약 700kJ/mole의 반응열을 대단히 양호하게 제거할 수 있다. 따라서, 좀더 효과적으로 고안된 특정 냉각 장치를 이용할 수 있다. 추가적으로, 그러나 마찬가지로 중요한, 이 반응 방식의 이점은 산화 공정을 연속 방식으로 수행할 수 있다는 점이다. 이는 공간/시간 수율의 관점에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 대규모 산업 생산에 막대한 이점을 제공하며, 따라서 경제적인 생산이 된다.
시간에 대해 일정한 국소 농도 프로필을 조절할 수 있는, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 장치를 원칙적으로 상기한 유형의 반응에 사용할 수 있다(예를 들면, 교반-탱크 반응기 케스케이드). 관형 또는 재순환 반응기를 사용하는 것이 유리하다. 이와 같이 유리한 용기들에 대해서는 도 1과 도 2에 보다 상세히 기술하였다.
상기 반응에 이어서, 생성된 반응 용액을 수-비혼화성 유기 용매로 직접 방식에 의하여 추출한다. 연속적 또는 비연속적 방식으로 추출할 수 있다. 그 다음, 폐환 반응은 반드시 수분이 없는 상태에서 실행하여야 하며, 공비 증류에 의하여 물을 제거하기가 용이한 용매로 화학식 Ⅲ의 산화 반응 생성물을 추출하는 것이 특히 유리하다. 그렇지 않으면, 용매를 추가로 건조해야만 한다. 특히 유리한 것으로 밝혀진 유기 용매로는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 이들의 혼합물이다.
계속되는 폐환 반응과 화학식 Ⅲ의 니트릴의 화학식 Ⅰ의 염으로의 전환 반응을 본 발명에 따라 무기산을 사용하여 실시한다.
화학식 Ⅲ
화학식 Ⅰ
염화수소 또는 브롬화수소를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명에 따르면, 염화수소 또는 브롬화수소를 5배 몰 이하의 과량으로 사용한다. 상기한 산은 특히 바람직하게 4배 이하의 과량으로 사용하며, 3배 과량이 가장 바람직하다. 화학식 Ⅲ의 반응물이 유기 용매에 존재하는 경우, 공비 증류에 의하여 수분을 제거한 후에 화학식 Ⅲ의 반응물을 완전히 분리하고 화학식 Ⅲ의 화합물을 산과 같은 것과 반응시키거나, 또는 공비 증류에 의하여 수분을 제거한 후에, 유기 용매가 상기한 산에 안정한 경우에만 반응물내에 존재한다. 그러므로, 특히 유리한 용매는 공비 증류에 의하여 수분을 제거할 수 있고 염화수소와 브롬화수소에 대해 불활성인 것과 같은 용매이다. 그러므로, 톨루엔을 사용하는 것이 추출과 폐환 반응에 가장 바람직하다.
톨루엔을 염화수소 또는 브롬화수소와 배합된 상태로 사용하면, 2-상이 반응계내에 형성된다. 상층에는 톨루엔이 약간의 염화수소 또는 브롬화수소에 용해된 상태로 존재하며, 하층은 산과 화학식 Ⅰ의 생성물을 함유한다. 본 발명에 의하여, 결정화가 유도되도록, 폐환 반응 후에 알코올과 에테르를 폐환 반응 혼합물에 첨가한다. 이 경우에 특히 적절한 에테르는 메틸 3급-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 THF, 디옥산이다. 바람직하게 사용되는 알코올로는 메탄올, 에탄올, 2급 부탄올, 이소부탄올, 가장 바람직하게는 이소프로판올이다. 그러나, 또한 결정화 전에 상을 분리하는 것이 유리하다. 이 경우에, 생성물을 함유하는 산 상을 결정화용 에테르 또는 알코올에 첨가한다.
화학식 Ⅲ의 화합물이 무기산과 같은 것과 반응하는 경우, 반응이 종료된 후, 상기 혼합물을 상기한 에테르 또는 알코올에 첨가하거나 또는 그 역으로 첨가하여 결정화를 개시한다.
모든 결정화 공정에서 결정화 용매내에 존재 가능한 산의 함량을 최소화하기위해서, 알코올 또는 에테르를 첨가하기 전에 진공하에 반응 혼합물의 무기산 함량을 감소시키는 것이 유리하다.
그러므로, 산 첨가중이나 사전에 또는 반응 혼합물을 알코올 또는 에테르와 함께 첨가 또는 혼합하기 전 또는 첨가 또는 혼합하는 동안 진공을 적용하는 것이 바람직하다.
염화수소의 화학량론적 양의 3배를 무수 형태로 톨루엔에 용해되어 있는 화학식 Ⅲ의 니트릴에 첨가하는 경우, 유리한 양태의 폐환 반응이 수행된다. 생성된 2-상 혼합물은 실제적으로 염화수소를 약 1.5 내지 1.8％ 함유하는 톨루엔상과 실제적으로 생성물을 함유하는 염화수소상으로 구성된다. 반응의 종료 후에, 생성된 2-상 혼합물로부터 염화수소의 대부분을 진공을 적용하여 제거하는 동안, 최종 생성물은 서서히 결정화가 개시된다. 결정화가 가속화되고 잔류하는 염화수소는 THF를 첨가하여 용해시킨다. 여과 수단을 이용하여 고체를 분리한 후, 필터 케이크를 다시 THF로 세정한다. 다음 필터 케이크를 35 내지 40℃에서 건조시킨다.
본 발명에 따르는 본 공정의 한가지 실시양태는 첫번째로 2-상 혼합물의 상들을 우선 분리시킴으로써 진행시킨다. 실제적으로 톨루엔과 약 1.5 내지 1.8％의 HCl로 이루어진 상층을 다음 배치에 사용할 수 있다. 실제적으로 생성물과 염화수소로 이루어진 하층에 이소프로판올을 진공을 적용하면서 직접 첨가하거나 또는 하층을 이소프로판올에 주입한다. 여기서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염산염이 침전된다. 이 침전은 약 15℃로 약간 냉각시키면서 이소프로판올에 하부 유기상을 분배하거나 또는 유기상에 이소프로판올을 분배하여 일어난다. 두 경우 모두 수율의 감소를 방지하기 위하여 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하여야 한다. 대부분의 염화수소를 사용중인 진공에 의하여 제거한다. 침전물을 여과 장치나 원심분리기로 분리하기 전에, 먼저 현탁액을 약 5℃로 냉각시킨다. 그런 다음, 필터 케이크를 차가운 이소프로판올을 사용하여 후-세척한 다음, 진공하에서 35 내지 40℃에서 건조시킨다. 결정화를 완료하기 위하여, 배합된 이소프로판올 용액은 진공하에 최고온도 40℃에서 증발시켜 농축시킬 수 있다. 약간의 화학식 Ⅰ의 생성물이 다시 침전되면, 슬러리화시킨 다음 소량의 새로운 이소프로판올로 세척한다. 수율은 상기 공정에 의하여 추가로 현저하게 증가한다. 톨루엔과 마찬가지로, 증류된 이소프로판올은 추가적인 정제없이 다음 배치에 사용할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물을 염화수소 자체를 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물로 폐환시키는 경우, 본 발명에 따라 상기한 바와 같은 결정화가 발생할 수 있다. 그런데, 상기한 톨루엔으로부터의 상 분리는 생략한다. 게다가, 연속 반응 방식의 가능성 면에서 유리하다. 상기한 후처리 공정의 가장 중요한 점은, 적절히 순수한 생성물과 함께 용매로부터 화학식 Ⅰ의 염의 결정화를 완전히 생략할 수 있다는 점이다. 이런 경우에 생성물을 함유하는 염화 수소상은 간단하게 분무-건조기 또는 유동층 건조기에 공급한다.
결과적으로, ω-아미노-α-아미노산의 ω-아미노기를 선택적으로 보호하는 적절한 방법과 화학식 Ⅱ의 유도체를 화학식 Ⅲ의 유도체로 산화 분해시키고, 이를 개선된 결정화 방법에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물로 폐환시킬 수 있다는 가능성의 발견의 직접적인 결과로서 대규모 산업 공정용으로 간단하고 유리한 방식으로, 선행 기술 분야의 방법보다 생태학적으로 그리고 경제적으로 우수한 방법에 의하여 화학식 Ⅰ의 염을 생산할 수 있게 되었다.
선형 (C1-C4)-알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 라디칼로 이해할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 결코 한정하지 않으면서 본 발명을 서술하기 위한 것이다.
실시예 1:
N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸 에스테르의 배치 제조
15.42％ 원액 형태의 MOC-리신 1055g의 수용액을 플라스크에 도입한다. 원소상 브롬 319.6g을 35℃의 최고온도에서 1시간 이내에 분배시킨다. 이와 동시에, 30％ NaOH 533g을 분배시켜 pH를 9.6에서 유지시킨다. 분배를 완결한 후, 동일한 온도에서 15 내지 30분 동안 교반한 다음, 배치를 실온으로 냉각시킨다. 수성상을 매회 에틸 아세테이트 100ml를 사용하여 3회 추출한다. 이어서, 합한 추출물을 진공하에 50℃ 미만의 바닥온도에서 증류시켜 후처리한다. N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르 115.6g이 87％의 순도로 수득된다. 이는 81％의 수율에 해당한다.
실시예 2:
N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르의 배치 제조
디클로로메탄 9275g에 브롬 2086g을 함유하는 용액을 플라스크에 도입하고 약 10℃로 냉각시킨다. 수산화나트륨 분배(1ℓ/h)를 시작한다. 약 2302g(26.4몰)의 NaOH를 50％의 수용액 형태로 분배한다. 잠시(약 5분) 후에, 온도를 냉각에 의해 10℃로 유지시키면서, MOC-리신의 1/3 양을 동일하게 분배한다. MOC의 2/3 양도 15℃에서 분배할 수 있으며, 1/3 양은 25℃에서 분배할 수 있다. 약 11 내지 12％ 원액 상태의 MOC-리신 전체량 1225.38g(6몰)을 2시간 이내에 분배한다. 분배가 완료되면, 25℃에서 1시간동안 교반시킨다. 침전된 염을 여과하고 매회 디클로로메탄 3600g으로 후-세척한다. 생성물을 추출하기 위해 2-상 계를 과도하게 교반한다. 상 분리 후 5ℓ의 디클로로메탄으로 수성상을 2회 이상 추출한다. 합한 추출물을 진공하에 50℃ 미만의 바닥온도에서 증발시켜 농축시킨다. 87％ 함량의 N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르 915g을 수득한다. 이는 85％의 수율에 해당한다.
실시예 3:
약 14.25％의 용액으로서의 아염소산나트륨 83.7㎏(96몰)과 20ℓ의 물에 용해시킨 브롬화나트륨 10.3㎏(100몰)의 용액을 25℃의 최고온도에서 11％ 수용액으로서의 MOC-리신 55.7㎏(30몰)에 첨가한다. 한편, 농축 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9.7 내지 10.0에서 유지시킨다. 10분 후, 과량의 산화제를 제거하기 위하여 아황산수소 나트륨 1.1㎏을 반응 용액에 첨가하고 반응 용액을 40ℓ의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출물은 N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르 3.78㎏(80.7％)을 함유한다.
실시예 4:
관형 반응기 내에서의 화학식 Ⅲ의 N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르의 연속 제조
도 1은 입구와 출구가 있는 관형 반응기(1)를 도시한 것이다. 입구는 펌프(3), (5) 그리고 (7)로 제어된다. 펌프(5)와 (7)의 입구는 선택적으로 고정 혼합기에 의하여 합쳐진 다음 관형 반응기(1)로 개방식으로 연결되어 있다. 관형 반응기(1)은 재킷-형 냉각기(11)과 충전물(13)으로 충전되어 있다. 출구(15)는 관형 반응기(1)에 연결되어 있다. 당해 출구(15)는 열교환기(17)과 열교환기(19)에 분리되어 연결되어 있다. 열교환기(17)은 다시 파이프로 열교환기(19)에 연결되어 있으며, 별도의 배출구(21)과 연결되어 있다. 열교환기(19)는 완충 용기(6)의 상단에 연결되어 있다. 완충 용기(6)의 하단은 펌프(25)와 출구(27)에 연결되어 있다.
시간당 ε-MOC-리신 1몰과 0.5몰을 펌프(3)을 이용하여 관형 반응기내에 분배한다. 선택적으로, 브롬과 수산화나트륨은 펌프(5)/(7)을 이용하여 직접 또는 공급기의 상단에 있는 고정 혼합기(9)에 의하여 예비 혼합시켜 관형 반응기에 공급할 수 있다. 여기서 관형 반응기의 pH는 9.0 내지 10이다. 관형 반응기내의 온도는 냉각기(11)을 사용하여 약 40℃로 조정한다. 다음에, 반응 혼합물을 출구(15)를 통해 추출물에 공급한다.
MOC-리신(mole/h) 브롬(mole/h) 과량의 Br2(당량) 온도(℃) pH 체류 시간(min) 선택성(％) MOC-리신(％)
1 4.5 2.25 40 / 48 9.1-9.3 8 80 17
MOC-리신(mole/h) 브롬(mole/h) 과량의 Br2(당량) 온도(℃) pH 체류 시간(min) 선택성(％) MOC-리신(％)
0.5 2.5 2.5 35 / 40 9.0 6 82 7.4
0.5 2.5 2.5 35 / 40 9.5 6 91 6.7
0.5 2.5 2.5 35 / 40 10.0 6 90 6.2
0.5 2.5 2.5 34 / 33 9.8 2.8 79 24.8
a) 고정 혼합기(9) 사용함
b) 고정 혼합기(9) 사용 안함
실시예 5:
재순환 반응기내에서의 화학식 Ⅲ의 N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸 에스테르의 연속 제조
도 2는 입구와 배출구를 갖는 재순환 반응기를 도시한 것이다. 재순환 반응기는 고리형 파이프 계(1)로 이루어져 있다. 열교환기(3)은 파이프 계(1)내에 속해 있다. 고정 혼합기(5)는 열교환기(3)의 하단에 위치하며, 다음에 펌프(7)과 오우버플로우(overflow) 용기(9)가 위치한다. 오우버플로우 용기(9)는 다시 파이프 계(1)에 의하여 열교환기(3)과 연결되어 있다. 혼합기(5)와 펌프(7) 사이에 펌프(11)로 부터의 입구가 위치한다. 펌프(7)과 오우버플로우 용기(9) 사이에 펌프(13)과 (15)로 부터 2개의 입구가 위치한다. 오우버플로우 용기(9)에는 배출구(17)가 장착되어 있다.
9％ 수용액으로서의 ε-Moc-리신 1.64ℓ/시를 펌프(11)에 의해 재순환 반응기에 분배한다. 여기에 펌프(13)을 이용하여 20％ NaOH 용액 0.54ℓ와 펌프(15)를 이용하여 Br20.060㎖를 분배한다. 반응 온도는 약 35 내지 40℃ 정도이다.
MOC-리신(mole/h) 브롬(mole/h) 과량의Br2(당량) 온도(℃) pH 체류 시간(min) 선택성(％) MOC-리신(％)
0.75 4.5 3 37-38 9.4-9.6 6.6 88.3 3.6
실시예 6:
MOC-리신의 제조
a) 2-상 조작
물 9000㎖에 리신＊HCl 3654g(20몰)을 용해시키고 30ℓ의 교반 용기에 도입한다. 50％ 수산화나트륨을 사용하여 pH를 대략 11.6에 맞추고, 다음에 용액을 14 내지 15℃로 냉각시킨다. 다음에, 14 내지 15℃에서 디메틸 카보네이트 5406g(60몰)과 톨루엔 3000㎖를 첨가하고 과도하게 교반시키기 시작한다. 상기한 조건하에서 7 내지 8시간이 지나면, 반응은 종결된다. 전 반응 시간에 걸쳐 50％의 수산화나트륨 용액을 분배하여 pH가 11.6으로 유지되도록 한다. 이는 약 30％의 수산화나트륨 1770g(10.77몰)을 필요로 한다.
교반기를 반응이 완결될 때까지 가동시킨다. 약 30분 후에, 유기층을 수성상과 분리한다. 하부의 수성상은 생성물(91％), 미반응 리신(8％) 그리고 부산물(1％)을 함유하고, 상부의 유기상은 실제적으로 톨루엔과 미반응 디메틸 카보네이트(2620g ＝ 52％)로 구성된다. 이는 약 38％의 비누화 반응에 의한 DMC 손실에 해당한다. 톨루엔상을 함유하는 디메틸 카보네이트는 디메틸 카보네이트에 가까우며 추가적인 처리없이 다음 배치에 사용한다. 하부의 수성상은 추가적인 처리없이 산화 분해 반응에 사용한다.
b) 단일-상 조작
물 900g중의 리신 염화수소 372g(2.0몰)을 2ℓ의 교반 플라스크에 도입한다. 수산화나트륨 152g(3.8몰)을 첨가하여 pH를 11.6으로 조정한다. 13 내지 15℃로 냉각시킨 후, 디메틸 카보네이트 541g(6.0몰)을 첨가하고 과도하게 교반하면서 반응을 시작한다. 이 온도에서 7시간이 지나면 반응은 완결된다. 전 반응 시간에 걸쳐 수산화나트륨(10％-농도) 430㎖를 연속적으로 분배하여 pH가 11.5 내지 11.7이 유지되도록 한다.
수성상은 약 90.5％의 MOC-리신, 8.5％의 리신 그리고 약 1％의 부산물을 함유한다. 과량의 디메틸 카보네이트는 완전히 비누화되었다.
실시예 7:
N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르로부터 N-메톡시이미노피페리딘으로의 폐환반응
a) N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸 에스테르(85％) 31.2g(0.2몰)을 실온에서 톨루엔 165㎖에 용해시킨다. 다음에, 이 용액을 15℃로 냉각시키고 염화수소 21.9g(0.6몰)을 상기 온도에서 1시간동안 도입한다. 15 내지 20℃에서 1시간동안 교반시키면, 2-상 계가 형성된다. 후처리로서, 과량의 염화수소를 최고 100mbar의 진공하에 실온에서 제거한다. 결정화가 시작될때, 생성물을 완전하게 침전시키기 위하여 THF 83㎖를 첨가한다.
침전된 생성물을 분리하고 염화수소 잔류물을 제거하기 위하여 THF 83㎖로 2회 세척한다.
생성물을 분리하고 진공하(10mbar)에 35 내지 40℃에서 건조시킨다.
건조후, N-메톡시이미노피페리딘 염 34.7g(90％)을 담황색 고체 형태로 수득한다.
b) 절차는 초기에 실시예 7a)와 유사하다. 2-상을 후-반응 말기에 분리한다. 상부의 톨루엔상은 여전히 약 1.5 내지 1.8％의 염화수소를 함유한다. 상기 상은 추가적인 처리없이 다음 폐환 반응에 사용할 수 있다.
하부의 생성물 상을 85㎖의 이소프로판올에 분배하면 생성물이 침전된다. 생성물 상을 분배함과 동시에, 과량의 염화수소를 제거하기 위하여 100mbar의 진공을 적용시킨다.
생성물을 분리하고 이소프로판올 50㎖로 후-세척하고 진공(100mbar)하에 35 내지 40℃에서 건조시킨다.
건조후, N-메톡시이미노피페리딘 35.6g(92.3％)을 흰색 고체 형태로 수득한다.
c) N-(4-시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르 156g(1.0몰)을 플라스크에 도입하고 염화수소 109.5g(3.0몰)을 15 내지 20℃에서 3시간 이내에 첨가한다. 15 내지 20℃에서 1시간 동안 교반을 실시한다. 다음에 반응 용액을 0 내지 5℃로 예비 냉각시킨 이소프로판올 300㎖에 첨가한다. 여기서 담황색 침전물이 형성된다. 현탁액을 25 내지 30℃로 가열한다. 당해 온도에서 진공을 이용하여 30분 이내에 과량의 염화수소를 제거한다. 생성물을 분리하기전 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 분리한 생성물을 차가운 이소프로파놀 200㎖로 후-세척하고 진공(10mbar)하에 35 내지 40℃에서 건조시킨다.
건조후, N-메톡시카보닐이미노피페리딘 염산염 175.4g(91.1％)을 흰색 고체 형태로 수득한다.
d) 절차는 실시예 7c에서 기술한 바와 같다. 그러나, 염화수소를 진공하에서 제거하고 남아 있는 잔류물을 50℃의 건조대에서 건조시킨다.
N-(시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르 200.1g(97.1％, 93.46％)을 수득한다.
실시예 8:
ε-메톡시카보닐 오르니틴의 제조
오르니틴 염산염 211g(1.25몰)을 2-ℓ용량의 교반 용기에 물 400㎖와 함께 도입한다. 약하게 냉각시킨 25％의 NaOH 400g을 분배한다. 다음에, 톨루엔 300㎖에 용해시킨 디메틸 카보네이트 340g(3.75몰)을 15℃에서 첨가한다. 수산화나트륨(25％ NaOH가 전 반응 시간에 걸쳐 205㎖ 소모됨)을 연속적으로 분배하여 7시간의 반응 시간에 걸쳐 pH를 11.5로 유지시킨다.
반응이 완결된 후 상이 분리된다.
상부의 톨루엔 상(378g)은 여전히 약 18％ DMC(69g)을 함유한다. 하부의 생성물 수성상은 여전히 약 2.83％ 오르니틴(39.2g)을 함유하며, 이는 전환율 81.4％에 해당한다.
상기한 수용액은 별 문제없이 산화 분해 반응에 공급하여 N-(시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르를 생성할 수 있다. MOC-오르니틴을 분리하기 위하여 pH를 염산을 사용하여 4.2로 조정하고 생성물을 침전시킨다. 87.8％ 함량의 MOC-오르니틴 199g(8.9％ NaCl를 함유함)을 진공하에 40℃에서 수득한다. 이는 수율 80.7％에 해당한다.
실시예 9:
N-(시아노부틸) 카밤산 메틸에스테르의 제조
MOC-오르니틴 나트륨 염 221.2g(1.0몰)을 실시예 4와 유사한 방법으로 10.56％ 수용액 형태로 반응시킨다. 기타 동일한 조건하에서, 브롬 400g(2.5몰)과 25％ 수용액 형태의 약 5몰의 NaOH를 조작 기간동안에 추가적으로 분배한다.
3438g의 반응 용액을 수득한다. 반응 용액을 아세트산 에스테르로 추출한다. 추출제를 증류에 의하여 제거하고, 생성물(95.6％-농도) 158g을 수득한다. 수율은 정량적이다.
실시예 10:
1-메톡시카보닐-2-이미노피롤리딘 염산염의 제조
약간 냉각시킨 염화수소 77g을 20℃에서 톨루엔 200㎖중의 N-(시아노프로필) 카밤산 메틸에스테르 155g(1.04몰)에 도입한다. 이 과정중에, 생성물은 시간이 조금 지난 후에 침전된다. 생성물 180g을 수득한다. 이는 수율 93％에 해당한다.

Claims (28)

  1. a)상응하는 ω-아미노-α-아미노산을 이의 ω-아미노기에 대해 선택적인 방법으로 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득하고,
    b)화학식 Ⅱ의 화합물을 산화시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득하고,
    c)화학식 Ⅲ의 화합물을 산의 존재하에 수분이 배제된 상태에서 폐환 반응시켜 화학식 Ⅰ의 염을 수득함을 특징으로 하는, 화학식 Ⅰ의 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ에서,
    Ｘ은 무기 음이온이고,
    m은 1, 2 또는 3이며,
    R은 선형 (C1-C4)-알킬 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 상응하는 ω-아미노-α-아미노산 또는 당해 카복실산의 전구체가 염기성 조건하에서 화학식 Ⅳ의 시약과 반응하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공함을 특징으로 하는 방법.
    화학식Ⅳ
    상기 화학식 Ⅳ에서,
    Y는 Cl, Br, OMe 또는이고,
    R은 선형 (C1-C4)-알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다.
  3. 제2항에 있어서, ω-아미노-α-아미노산이 리신임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 물 및 수-비혼화성 유기 용매로부터 생성된 2-상 계내에서 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응이 물 및, 임의로, 수-혼화성 유기 용매로부터 생성된 단일-상 계내에서 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 시약이 사용한 ω-아미노-α-아미노산에 대하여 1 내지 10당량 과량으로, 바람직하게는 3 내지 5당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 pH 8초과, 14미만에서, 바람직하게는 10 내지 13에서 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 5 내지 25℃, 바람직하게는 10 내지 20℃임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 할로겐, 할로겐 유도체 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화제로 산화되어 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이, 임의로 유기 용매를 첨가하면서, 수용액내에서 산화됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 산화되기 전에 고체로 분리됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물이 중간체 분리없이 산화됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응온도가 －10 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 50℃임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화제가, 화학식 Ⅱ의 화합물에 대하여, 2 내지 4당량 과량, 바람직하게는 2 내지 3당량 과량, 가장 바람직하게는 2 내지 2.5당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 산화반응의 pH가 6 내지 13,바람직하게는 7 내지 11, 가장 바람직하게는 8 내지 10임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제9항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 배치-방식으로 실행됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제9항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 성분들이, 특정 위치내에서의 농도가 시간에 대해 일정한 국소 농도 프로필을 가지도록 하는 반응 수단으로 반응이 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 반응 수단이 재순환 또는 관형 반응기임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항, 제2항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 무기산에 의하여 화학식 Ⅰ의 염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 무기산이 염화수소 또는 브롬화수소임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 산이 화학식 Ⅲ의 화합물에 대하여 최대 5당량 과량, 바람직하게는 2 내지 3당량 과량으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 수-비혼화성 유기 용매에 용해된 화학식 Ⅲ의 화합물에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 산이 화학식 Ⅲ의 화합물 자체에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 20℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 에테르 및/또는 알코올을 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 Ⅰ의 염이 결정화됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 결정화시키기 위하여 생성물-함유 산 상이 에테르 또는 알코올과 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 알코올 및/또는 에테르가 혼합 또는 첨가되기 전 또는 혼합 또는 첨가되는 도중에 진공이 적용됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 생성물-함유 염화수소 상이 분무-건조기 또는 유동층 건조기에 공급됨을 특징으로 하는 방법.
KR1020007006142A 1997-12-08 1998-12-07 사이클릭 아미딘 염의 제조방법 KR20010032823A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754322.7 1997-12-08
DE19754322A DE19754322B4 (de) 1997-12-08 1997-12-08 Verfahren zur Herstellung von Salzen cyclischer Amidine
PCT/EP1998/007373 WO1999029665A1 (de) 1997-12-08 1998-12-07 Verfahren zur herstellung von salzen cyclischer amidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010032823A true KR20010032823A (ko) 2001-04-25

Family

ID=7851072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007006142A KR20010032823A (ko) 1997-12-08 1998-12-07 사이클릭 아미딘 염의 제조방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6284892B1 (ko)
EP (1) EP1037875B1 (ko)
JP (1) JP2001525395A (ko)
KR (1) KR20010032823A (ko)
CN (1) CN1280564A (ko)
AR (1) AR014404A1 (ko)
AT (1) ATE305450T1 (ko)
AU (1) AU1873799A (ko)
BR (1) BR9813404A (ko)
CA (1) CA2313194A1 (ko)
DE (2) DE19754322B4 (ko)
HU (1) HUP0100399A2 (ko)
IL (1) IL135805A0 (ko)
PL (1) PL341057A1 (ko)
SK (1) SK8322000A3 (ko)
TR (1) TR200001630T2 (ko)
WO (1) WO1999029665A1 (ko)
ZA (1) ZA9811166B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963433A1 (de) * 1999-12-28 2001-07-12 Degussa Verfahren zur Abscheidung von Chlorsilanen aus Gasströmen
CN113897004B (zh) * 2021-11-29 2022-11-29 四川大学 一种胶粉改性pvc防水材料及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4213773A (en) * 1977-11-17 1980-07-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal substituted bicyclic triazoles
DE69406437T2 (de) * 1993-03-26 1998-05-07 Du Pont Verfahren zur herstellung von herbiciden bicyclischen triazolen
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL135805A0 (en) 2001-05-20
PL341057A1 (en) 2001-03-26
HUP0100399A2 (hu) 2001-08-28
EP1037875B1 (de) 2005-09-28
CN1280564A (zh) 2001-01-17
US6284892B1 (en) 2001-09-04
DE59813082D1 (de) 2006-02-09
CA2313194A1 (en) 1999-06-17
AU1873799A (en) 1999-06-28
ATE305450T1 (de) 2005-10-15
BR9813404A (pt) 2000-10-10
DE19754322B4 (de) 2006-01-26
AR014404A1 (es) 2001-02-28
ZA9811166B (en) 1999-06-07
TR200001630T2 (tr) 2000-12-21
WO1999029665A1 (de) 1999-06-17
DE19754322A1 (de) 1999-06-10
EP1037875A1 (de) 2000-09-27
JP2001525395A (ja) 2001-12-11
SK8322000A3 (en) 2001-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4977264A (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
KR20010032823A (ko) 사이클릭 아미딘 염의 제조방법
EP0858993B1 (en) Method of producing keto acids
US5352843A (en) Preparation of β-naphthyl benzyl ether
US5371285A (en) Method of producing keto acids
US5756768A (en) Process for preparing carboxylic acid derivative
KR100250415B1 (ko) 고순도 1,3-디알킬-2-이미다졸리디논의 제조방법
KR100540293B1 (ko) N,n-이치환된 아미노페놀의제조방법
MXPA00005406A (en) Method for producing salts of cyclic amidines
US4163848A (en) Process for the production of 2-alkyl- or cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines
US3452043A (en) Production of 1-n,n-dimethylcarbamoyl-5 - methyl - 3 - n,n-dimethyl-carbamoyloxy-pyrazole
US5319094A (en) Process for producing 2-alkyl-4-halo-5-formylimidazoles
EP0037271B1 (en) Indole derivatives and process for preparing the same
US5663351A (en) Process for the continuous preparation of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
US3965168A (en) 3-Carbamoyl-3-hydroxyglutaric acid and salts
EP0658541A1 (en) Process for producing carboxylic acid derivative
JP4490543B2 (ja) α−アミノケトン類の製造方法
US4788324A (en) Preparation of o-(1-methoxy-2-chloro)-ethoxyphenyl N-methylcarbamate
CZ20002034A3 (cs) Způsob výroby solí cyklických amidinů
US5847154A (en) Method of preparing 1,2-dimethyl-3,5-diarylpyrazolium methylsulfates
CN114315747A (zh) 一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法
GB2083814A (en) Method for the production of 2-isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine
KR900001081B1 (ko) 4-아실-5-피라졸릴 4-톨루엔 술포네이트 유도체의 제법
KR0150292B1 (ko) 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 신규한 제조방법
HU201733B (en) Process for producing orthosubstituted arylcarboximido esters

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid