CN1280564A - 环脒盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(Ⅰ)环脒盐的制备方法，迄今为止,根据现有技术所描述的方法,只能以低产率制备化合物(Ⅰ)盐。按照本发明,通过选择性保护ω－氨基－α－氨基酸的ω－氨基功能基,使用卤素衍生物,将该被保护的化合物氧化脱羧,随后氧化脱羧产物与酸进行闭环反应,结果以较好的产率获得了化合物(Ⅰ)的盐。

Description

环脒盐的制备方法
本发明涉及一种通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中X表示无机阴离子，m=1，2或3，以及R表示直链(C1-C4)烷基。
上述结构的化合物是制备如US 4，213，773和WO 94／22828所述已知生物活性成分的良好中间体。
WO 94／22828描述了用无水卤化氢使N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯成环的可能性，并未提及该反应的产率。Synthesis，1984，831刊载的文章提及了N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯的制备，但所述方法对该化合物仅有32％的最高产率，这就是说，按照现有技术，当m=2及R是甲基时，制备(Ⅰ)可能达到的最高总产率是32％。此外，在该方法中使用了汞盐，鉴于生态保护的原因，不可能大规模工业化实施。按照该方法，要制备N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯，必须在回流下，将乙烯通入氨基甲酸甲酯和硝酸汞的二氯甲烷溶液。而乙烯遇有路易斯酸或路易斯碱和自由基时，具有聚合倾向，除此之外，对大规模工业化操作，这种高危化学品的贮存也相当成问题。
因此，本发明的目的是找到一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法，从经济和生态保护角度考虑对现有技术进行改良，提供了一种危险性低的可大规模工业化的稳定方法。
通过与权利要求1特征部分的技术特征相应的方法，能够实现此处没有进一步详述的后续目的和其它目的。隶属于权利要求1的从属权利要求提供了该方法特别优选的实施方案。
作为一个在生态保护方面不产生有问题废物的完善方法，其结果是，以＞70％的良好的总产率获得了目的产物，它是将相应的对映纯或外消旋的ω-氨基-α-氨基酸选择性地在ω-氨基功能基上发生反应，得到通式(Ⅱ)化合物
Figure 9881173900071
所得化合物(Ⅱ)进行氧化脱羧，得到通式(Ⅲ)化合物在酸的存在和无水条件下，化合物(Ⅲ)进行闭环反应，得到通式(Ⅰ)的盐
该方法的另一个优点是，所有溶剂的蒸汽可以大半地进行循环，从而最大限度地减少不可用废物的体积。
特别有益的是，在碱性条件下，将ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体与通式(Ⅳ)的试剂反应，
Figure 9881173900074
其中Y为氯、溴或甲氧基或O-C(=O)-OCH3，R为(C1-C4)烷基(优选为直链形式)或芳基，得到通式(Ⅱ)化合物。这里所考虑的ω-氨基-α-氨基酸前体是市场上可得到的盐酸盐及其水合物，或化合物以其游离碱形式存在的约50％的水溶液。在特别优选的情况下，ω-氨基-α-氨基酸是赖氨酸。由Houben-Weyl 1977，Vol．XV／I，pp．468 etseq，这类反应大体上是已知的，但特别有利和适宜的是采用碳酸二甲酯(DMC)，因为它仅仅在ω-氨基功能基上，对ω-氨基-α-氨基酸提供出人意料的高选择性保护。
可以选择向由水和与水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中引入该保护基。在这种情况下，证实可用的有机溶剂是脂肪烃、氯代脂肪烃和芳烃、或者醚和酮，适当的脂肪烃是n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油。
特别适当的氯代／溴代烃是氯仿、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、溴仿、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷。
适当的芳烃是甲苯、1，2-、1，3-、1，4-二甲苯、1，3，5-三甲苯。
可考虑的醚是乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二乙氧基乙烷。
特别优选的酮是甲基异丁基酮、二乙基酮、二异丙基酮、叔丁基甲基酮。
上述方法的优选实施方案是这样形成的，在由水和通式(Ⅳ)，并优选使用DMC制成的单相体系中，使ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体发生反应，可以任选地往该体系中加入与水互溶的有机溶剂：醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇；其它水互溶性有机溶剂是醚，如THF、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇、二恶烷。
在上述反应中使用DMC作为酰化试剂时，采用DMC过量操作是有利的，以便对所用的ω-氨基-α-氨基酸提供尽可能大的ω-保护。相对于ω-氨基-α-氨基酸，过量可以多至10倍于DMC的当量。特别优选过量3-5当量。
有利的是，以碱性水溶液形式引入ω-氨基-α-氨基酸和该羧酸的前体，将以有机溶剂稀释的DMC分散到该溶液中，或者将DMC本身混合其中。如果使用有机溶剂，会形成上述的单相或两相体系，这取决于该溶剂与水是互溶的和不互溶的。单纯使用DMC，总是生成单相体系。
有利的是，当采用两相反应媒体时，未反应的过量DMC富集在上层有机相中，可以通过简单的相分离，进行循环，而不用担心在下层的碱性水相中发生过多的皂化反应。
为了尽可能减少DMC的皂化反应，从而实现反应时间短和达到高产率，操作式使两相充分混合一般总是有利的。使用特殊的搅拌设备或泵，可以达到相当充分的混合效果，例如涡流泵、喷射混合器、喷嘴混合系统、文丘里混合器、喷射泵。
当采用单相操作方法时，在充分的等同搅拌下，将DMC引入到ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体的碱性水溶液中。反应后，使用与水不互溶的有机溶剂，将过量的DMC萃取分离出来并进行循环是有利的。回收的DMC可以在后续的循环操作中再次使用。
为了最大可能限度地减少水解反应-即引入保护基的逆反应，ω-氨基-α-氨基酸与DMC进行反应的pH范围是大于8小于14，优选10-13，最优选11-12。以下物质可以作为碱，用来调节pH：碱金属／碱土金属碱或胺的衍生物，优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵调整该反应的pH。
反应温度可以是5℃-25℃，优选10-20℃，最优选15℃附近。
这样得到的ω-甲氧羰基氨基-α-氨基酸溶液除了含有通式(Ⅱ)的产物之外，只有很少量的离析物，还有作为副产物的二甲氧羰基-(Ⅱ)和α-甲氧羰基-(Ⅱ)，以及一些盐。尽管如此，不经进一步的提纯步骤而用于后续的氧化断裂，仍是可行和有益的方式。
能够从式(Ⅳ)派生的其它酰化试剂，也可以以相同的方式制备ε-烷氧羰基赖氨酸。
根据本发明，在上述水溶液中，通式(Ⅱ)化合物
Figure 9881173900101
与氧化剂(该氧化剂选自卤素或卤素衍生物)反应进行氧化脱羧，得到式(Ⅲ)化合物
Figure 9881173900102
从文献(Synth．Meth．1982，13，548)上，后一反应大体上是已知的。但迄今为止，尚未有通式(Ⅱ)的反应类型。有利的情况是使用氯和溴来作为卤素氧化剂，适当的卤素衍生物例子中，尤其包括次氯酸盐、亚氯酸盐、三氯异氰脲酸盐、二氯异氰脲酸盐、氯胺-T、N-氯琥珀酰胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯琥珀酰胺、次溴酸盐、溴酸盐／溴化物、氯溴、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴琥珀酰胺、次溴酸甲酯。特别优选的是元素溴和溴衍生氧化剂，尤其是氯溴，以及次氯酸钠和溴化钠的混合物，它们的选择性明显优于氯和氯衍生氧化剂，而且它们大大降低了过度氧化的趋势。
氧化衍生物(Ⅱ)在水溶液中进行是有利的，可任选地加入有机溶剂，上述与水互溶的溶剂可考虑作为该有机溶剂。
在这种情况下，上述方法适宜的实施方案是不进行式(Ⅱ)中间体的分离。若保护基的引入是在两相体系中进行的，反应后将有机相与水溶液相分离，(Ⅱ)定量地保存在水溶液相，可以不经进一步的处理，用于氧化反应。若保护基的引入是均相进行的，则必要的相分离也可以省略，该情况下，萃取DMC后，通式(Ⅱ)化合物即可与上述氧化剂反应。存在于水相的副产物不妨碍从(Ⅱ)到化合物(Ⅲ)的氧化。另一方面，也可以在分离步骤，通过酸化将(Ⅱ)以固体形式从水相中分离出来，然后在水溶液中用卤素或卤素衍生物氧化，以利于最大纯度地获得产物(Ⅲ)。
根据本发明，氧化反应在-10℃-60℃进行，优选范围是20-50℃，最优选30-40℃。为了尽可能实现氧化完全，必须使用至少2倍当量的氧化剂(例如每摩尔(Ⅱ)使用2摩尔溴)，优选过量2-4当量使用，更优选过量2-3当量，最优选过量2-2．5当量。
对于氧化反应，大体上有两种变化方式是有利的。一是开始时将所用的(Ⅱ)的水溶液pH调节到11-12，将稀释或未稀释的氧化剂分散到该溶液中。合适的稀释剂是上面所述的溶剂，如醇、氯代／溴代烃、醚和水。
另一个尤其有利的方法是，开始时，向反应器中加入稀释或未稀释的氧化剂，再将pH调节到11-12的(Ⅱ)的溶液分散至其中。上述溶剂同样适合作为氧化剂的稀释剂，该方法确保氧化剂始终过量存在，这样，抑制了副反应的发生，如氧化所得中间产物的水解，以获得最大的产率。氧化过程中，pH适宜在6-13的范围，优选7-11，最优选8-10。
方才描述的反应步骤可以任选以间歇方式实施。所以，这意味着本方法合成化合物(Ⅰ)的工段是成功的关键。最有利的是，在该氧化反应中，使氧化剂和被氧化的物质彼此以某一特定比例存在，以获得很好的产率，这一有利的比例减少了不期望发生的副反应。例如，如果氧化断裂的最终产物(Ⅲ)与过量的氧化剂接触，结果导致过度氧化产物的增加；另一方面，如果氧化过程中存在的氧化剂太少，氧化中间产物的进一步反应会减慢，导致后者在碱性反应介质下的水解程度更大。
对上面所概述的问题，一个好的解决方法是，在实施反应的反应装置或设备中，局部浓度分布是可调的，然而在给定区域内，始终使试剂浓度基本上接近一个常数。
在此情况下，被氧化的物质(Ⅱ)处于水相，将其泵入上述设备，再将氧化剂从一点或多个点分散其中，或者反过来进行。根据本发明，这样可以按照(Ⅱ)的初始浓度和所分散的氧化剂的量，以一定的和有利于反应的方式调节，确保反应物和试剂的局部浓度分布。结果是，生成最少量的副产物，而所要的腈(Ⅲ)的产率，在最佳情况下可接近90％或更高。所述方法尤其对大规模工业生产是有利的，因为在这种情况下，由于附加了调节能力，可以监测和大大减少该系统所固有的破裂作用(disruption)，如大规模工业化的间歇式工艺中的无效部分。此外，该方法的反应热约为700kJ／mol，可以很好地以这种方式进行转移，因为能量的释放在整个过程中，是通过特定的路径以少量方式进行的，因而可以采用特殊的、更有效的冷却装置。该反应方式的另一个优势是可以按照连续方式进行氧化反应，而其重要性一点也不降低，这对于按照时空产率(space／timeyield)进行(Ⅰ)的大规模工业化生产，也是经济化的生产，提供了诸多优势。
本领域技术人员已知的任何反应设备，其中的局部浓度分布对时间是常数，且能够进行调整的话，一般均可以用于这一类型的反应(例如搅拌釜反应器级联)。使用管式或循环式反应器是有利的，这类有利的反应装置在附图1和2中有更详细的描述。
该反应完成后，所得到的反应溶液直接使用与水不互溶的有机溶剂进行萃取，萃取可以按照连续或非连续方式进行。由于后续的闭环反应必须在无水条件下进行，萃取氧化产物(Ⅲ)所用的溶剂最好是能够通过共沸蒸馏除去水的。否则，溶剂的附加干燥步骤是必不可少的。已证实特别有利的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯或它们的混合物。
根据本发明，此后，腈(Ⅲ)
Figure 9881173900131
的闭环反应和转化为式(Ⅰ)的反应是和无机酸进行的，
Figure 9881173900132
特别优选使用氯化氢或溴化氢，根据本发明，使用的氯化氢或溴化氢过量多达5倍摩尔量，特别优选使用多达4倍过量的酸，最优选3倍过量。如果反应物(Ⅲ)在有机溶剂中，必须确保溶剂经共沸蒸馏除水后，水的除去是彻底的，化合物(Ⅲ)再与酸反应；或者保证经共沸蒸馏除水后，反应中的溶剂对这些酸是稳定的。因此，特别有利的溶剂，不仅能够通过共沸蒸馏除去水，而且对氯化氢和溴化氢是惰性的。因而萃取和闭环反应最优选使用甲苯。
当甲苯和氯化氢或溴化氢一起使用时，在反应过程中形成两相，上层相为溶有一定量氯化氢或溴化氢的甲苯，下层相含有酸和产物(Ⅰ)。按照本发明，闭环反应之后，为了引发结晶，将醇或醚加入到闭环反应混合物中。特别适宜的醚是甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、或THF、二恶烷；优选使用的醇是甲醇、乙醇、仲丁醇、异丁醇以及最优选的异丙醇。但是，在结晶之前进行相分离是有利的，在此情况下，是将含有产物的酸相引入醚或醇中进行结晶。
如果化合物(Ⅲ)与无机酸反应，反应完成后，就反应混合物加入到上述醚或醇中，或者反过来进行，以引发结晶。
在所有结晶方式中，加入醇或醚之前，在真空条件下降低反应混合物中无机酸的含量是有益的，使得结晶溶剂中存在的酸的浓度尽可能低，以便于该溶剂的循环。
因此，优选在反应混合物加入醇或醚之前，或者在混合过程中施加真空。
将三倍化学计量的氯化氢加入到以无水形式存在的溶解于甲苯的腈(Ⅲ)中，即形成闭环反应的优选实施方案。所得到的两相混合物基本上由含有约1．5-1．8％氯化氢的甲苯相和主要含有产物的氯化氢相组成。反应后，通过施加真空，将大部分氯化氢从所得的两相混合物中除去，最终产物开始缓慢结晶。加入THF溶解残留的氯化氢，结晶加速。过滤分离固体后，滤饼用THF洗涤，然后于35-40℃干燥。
根据本发明，在上述方法的实施方案中，先进行两相混合物的相分离，主要由含约1．5-1．8％氯化氢的甲苯组成的上层相可用于下一批反应。在施加真空下，将异丙醇直接加入到主要由产物和氯化氢组成的下层相，或者将下层相引入到异丙醇中，化合物(Ⅰ)的盐酸盐析出。将下层的有机相分散到异丙醇中，在约15℃下稍加冷却，或者将异丙醇加入到该有机相中，也可以发生析出反应，两种情况下，温度均不应超过30℃，以防止产率的损失。所存在的氯化氢大部分通过真空除去。在通过过滤或离心分离沉淀物之前，先将悬浮液冷却至约5℃，滤饼用冷的异丙醇快速洗涤，然后于35-40℃下真空干燥。为了使结晶完全，可以将合并的异丙醇溶液，在真空下不高于40℃温度下蒸发浓缩，又有一些产物(Ⅰ)析出，过滤浆状物并少量新鲜的异丙醇洗涤，通过上述过程，产率可以更显著地提高。与甲苯一样，蒸馏出的异丙醇不需要进一步提纯，可用于下一批反应。
正如上文所述，根据本发明，化合物(Ⅲ)与氯化氢本身进行闭环反应生成(Ⅰ)，可以发生结晶，因而上述的甲苯的相分离可以省略，可能更有利于连续反应方式，该操作方式最重要的一点是，盐(Ⅰ)从溶剂中的结晶可以完全省略，而得到适当纯度的产物，在此情况下，含有产物的氯化氢相可简单地实施喷雾干燥或流化床干燥。
因此，可以按照这种简便而有利于大规模工业化方式生产盐(Ⅰ)，在生态保护方面和经济上均优于现有技术，这直接基于发现了适当的方法，即选择性保护ω-氨基-α-氨基酸的ω-氨基功能基，实现了衍生物(Ⅱ)氧化裂解为(Ⅲ)的可能性和将其闭环生成(Ⅰ)，以及后续的改进的结晶方法。
直链(C1-C4)烷基理解为甲基、乙基、n-丙基或n-丁基。
下述实施例的目的在于说明本发明，而不是对它的限定。
实施例1：N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯的分批式生产
将1055g的15．42％MOC-赖氨酸原料的水溶液导入烧瓶，在不超过35℃温度条件下，一小时内加入319．6g溴，同时平行加入533g 30％的氢氧化钠，维持pH为9．6。加完后，在相同温度下搅拌15-30分钟，将批料冷至室温，水相萃取三次，每次用100ml乙酸乙酯，在底部温度小于50℃和真空条件下，将合并的萃取液进行蒸馏，得到纯度为87％的N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯115．6g，相应产率为81％。
实施例2：N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯的分批式生产
将2086g于9275g二氯甲烷溶液的溴导入烧瓶，并冷却至约10℃，开始加入氢氧化钠(1升／小时)，总共加入50％的氢氧化钠溶液2302g(26．4mol)，稍后(约5分钟)，冷却将温度控制在10℃，平行加入1／3量的MOC-赖氨酸，第二个1／3量的MOC-赖氨酸溶液在15℃温度下加入，第三个1／3量在25℃温度下加入，在2小时内总共加入约11-12％的MOC-赖氨酸原料溶液1225．38g(6mol)，加完各个组分后，于25℃下搅拌1小时。将析出的盐滤出，并进行洗涤，每次约用3600g二氯甲烷。将两相剧烈搅拌以萃取产物，相分离后，再用5升二氯甲烷萃取两次。在底部温度小于50℃和真空条件下，将合并的萃取液进行蒸馏，得到含量为87％的N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯915g，相应产率为85％。
实施例3：
在不超过25℃温度条件下，将83．7 kg(96mol)约14．25％的亚氯酸钠溶液和溶解于20升水的10．3 kg(100mol)溴化钠加入到55．7kg(30mol)的11％MOC-赖氨酸水溶液中，同时使用浓的氢氧化钠溶液控制pH在9．7-10．0。10分钟后，往反应溶液中加入1．1kg亚硫酸氢钠以除去过量的氧化剂。反应溶液用40升乙酸乙酯萃取三次，萃取液中含有3．87kg N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯(80．7％)。
实施例4：在管式反应器中连续生产N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯
附图1所示为具有进料口和出料口的管式反应器1，通过泵3、5、7控制进料口。泵5的进料口可以选择采用静流混合器连接，然后开入管式反应器1，管式反应器1由套管冷却器11组成，并装有填料13；出料口15与管式反应器1相连，该出料口分叉形成热交换器17和热交换器19，热交换器17转而用管子与热交换器19相连，并具有分离卸料口21，热交换器19位于缓冲容器23的上游，泵25和出口27位于缓冲容器的下游。
泵3每小时向管式反应器进料为1mol和0．5molω-甲氧羰基-赖氨酸，可以选择直接方式，或者通过静流混合器9将上流的料液进行预混合，用泵5／7将溴和氢氧化钠进料到管式反应器中，管式反应器中的pH为9．0-10．0。管式反应器中的温度通过冷却器11调整在约40℃。反应混合物通过出料口15送去萃取。a)
  MOC-赖氨酸(mol／h)     溴(mol／h)   过量Br2(eq．)      T(℃)     pH 停留时间(min)   选择性(％) MOC-赖氨酸(％)
    1     4．5    2．25   40／48  9．1-9．3     8     80     17
b)
MOC-赖氨酸(mol／h)    溴(mol／h)  过量Br2(eq．)     T(℃)    pH 停留时间(min) 选择性(％) MOC-赖氨酸(％)
    0．5   2．5    2．5  35／40   9．0     6    82    7．4
    0．5   2．5    2．5  35／40   9．5     6    91    6．7
    0．5   2．5    2．5  35／40  10．0     6    90    6．2
    0．5   2．5    2．5  34／33   9．8     2．8    79   24．8
a)使用静流混合器9b)不使用静流混合器9
实施例5：在循环反应器中连续生产N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯
附图2所示为具有进料装置和卸料装置的循环反应器，循环反应器由环式管道体系1组成，热交换器3套连在管道体系中，静流混合器5位于热交换器3的下游，其后是泵7和溢流容器9，溢流容器9通过管道体系1再与热交换器3连接。在混合器5和泵7之间有一个通过泵11的进料口，经由泵13和15的两个进料口位于泵7和溢流容器之间，溢流容器具有卸料装置17。
通过泵11每小时向循环反应器加入1．64升9％的ω-甲氧羰基-赖氨酸水溶液，向该物料中，通过泵13加入0．54升20％的氢氧化钠，通过泵15加入0．060ml溴，反应温度约为35-40℃。
MOC-赖氨酸(mol／h)    溴(mol／h)  过量Br2(eq．)     T(℃)     pH  停留时间(min)    选择性(％) MOC-赖氨酸(％)
   0．75    4．5     3    37-38  9．4-9．6     6．6    88．3     3．6
实施例6：MOC-赖氨酸的制备a)两相操作
将3654g(20mol)赖氨酸*HCl溶解于9000ml水中，加入到30L的搅拌容器中，用50％氢氧化钠调节pH约为11．6，将溶液冷却至14-15℃，然后于14-15℃下加入5406g(60mol)碳酸二甲酯和3000ml甲苯，进行强烈搅拌。7-8小时后，反应在上述条件下完成。反应期间通过加入50％氢氧化钠溶液使pH保持常数11．6，这需要30％氢氧化钠约1770g(10．77mol)。
开启搅拌器进行工作，约30分钟后，有机相与水溶液相分离，下层的水溶液相含有产物(91％)、未反应的赖氨酸(8％)和少量副产物(1％)，上层的有机相主要由甲苯和未反应的碳酸二甲酯(2620g=52％)组成，这意味着由于皂化反应损失了约38％的DMC。向含有碳酸二甲酯的甲苯相补充碳酸二甲酯后，不需作进一步处理，直接用于下一批反应。下层的水溶液相不需作进一步处理，用于氧化裂解。b)单相操作
将溶于900g水的372g(2．0mol)赖氨酸盐酸盐加入到2L搅拌容器中，加入152g(3．8mol)氢氧化钠调节pH为11．6。冷却至13-15℃后，加入541g(6．0mol)碳酸二甲酯，进行强烈搅拌开始反应。7小时后，反应在该温度下完成。反应期间通过连续加入430ml氢氧化钠(10％浓度)，使pH保持常数11．5-11．7。
水溶液相含有约90．5的％MOC-赖氨酸、8．5％的赖氨酸和约1％的副产物，过量的碳酸二甲酯全部皂化。
实施例7：由N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯到N-甲氧羰基-2-亚氨基哌啶的闭环反应a)
室温下，将31．2g(0．2mol)N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯溶于165ml甲苯中，溶液冷却至15℃，在该温度下，在1小时内通入21．9g(0．6mol)氯化氢，在15-20℃搅拌1小时，形成一个两相体系，着手处理时，首先于室温下，在达100毫巴的真空条件下除去过量的氯化氢，开始结晶后，加入83ml THF以使得产物完全析出。
将析出的产物分离，并再用83ml THF洗涤，以除去残留的氯化氢。
分离产物并在35-40℃和真空下(10毫巴)干燥。
干燥后，得到34．7g(90％)浅黄色固体的N-甲氧羰基-2-亚氨基哌啶盐。b)
开始的过程与实施例7a)类似，在后续反应时段的末尾，分离两相，上层的甲苯相仍含有约1．5-1．8％的氯化氢，该相不需作进一步处理，可用于下一批闭环反应。
将下层产物相加入到83ml异丙醇中，产物析出。在加入产物相的同时，施加100毫巴的真空以除去过量的氯化氢。
分离产物，并用50ml异丙醇洗涤，在35-40℃和真空下(10毫巴)干燥。
干燥后，得到35．6g(92．3％)白色固体的N-甲氧羰基-2-亚氨基哌啶盐酸盐。c)
将156g(1．0mol)N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯加入烧瓶中，在15-20℃温度下，于3小时内加入109g(3．0mol)氯化氢。在15-20℃搅拌1小时，将反应溶液倒入300ml预冷至0-5℃的异丙醇中，有浅黄色沉淀形成，将该悬浮液加热至25-30℃，在此温度下，30分钟内真空除去过量的氯化氢，悬浮液冷至0-5℃后，分离出产物，分离的产物用200ml冷的异丙醇洗涤，在35-40℃和真空下(10毫巴)干燥。
干燥后，得到175．4g(91．1％)白色固体的N-甲氧羰基-2-亚氨基哌啶盐酸盐。d)
反应过程如实施例7c)所述，但尔后是在真空下将氯化氢除去，所得的残留物在50℃干燥箱中干燥。
得到200．1g(97．1％，93．46％)N-甲氧羰基-2-亚氨基哌啶盐酸盐。
实施例8：ω-甲氧羰基鸟氨酸的制备
将211g(1．25mol)鸟氨酸盐酸盐与400ml水加入到2-L的搅拌容器中，弱冷却下加入400g 25％的NaOH，然后在15℃下，将溶于300ml甲苯的340g(3．75mol)碳酸二甲酯加入，在7小时的反应期间内，持续加入氢氧化钠(在整个反应期间消耗25％氢氧化钠205ml)，控制pH为常数11．5。
反应完成后，进行相分离，上层的甲苯相(378g)仍含有约18％的DMC(69g)，形成的水溶液相仍含有约2．83％的鸟氨酸(39．2g)，相应的转化率为81．4％。
毫无问题，该水溶液可以用于氧化裂解，以制得N-(4-氰基丙基)氨基甲酸甲酯。为了分离出MOC-鸟氨酸，用盐酸调节pH至4．2，产物析出。于40℃下真空干燥后得到199g含量为87．8％的MOC-鸟氨酸(含有8．9％的NaCl)。分离的收率相应为80．7％。
实施例9：N-(4-氰基丙基)氨基甲酸甲酯的制备
按照实施例4类似的方法，将221．2g(1．0mol)MOC-鸟氨酸钠盐，以10．56％水溶液的形式进行反应，在其它条件相同的情况下，操作期间额外地加入400g溴(2．5mol)和25％水溶液形式的约5mol氢氧化钠。
得到3438g反应溶液，用乙酸酯萃取该反应溶液，蒸馏除去萃取溶剂后，获得158g产物(浓度95．6％)，为定量产率。
实施例10：1-甲氧羰基-2-亚氨基吡咯烷盐酸盐的制备
在20℃和弱冷却条件下，将77g氯化氢引入到溶于200ml甲苯的155g(1．04 mol)N-(4-氰基丙基)氨基甲酸甲酯中，在该过程中很快析出产物，进行一般处理，获得180g产物，相应产率为93％。

Claims (28)

1．制备通式(Ⅰ)盐的方法
Figure 9881173900021
其中X表示无机阴离子，m=1、2或3，以及R表示直链(C1-C4)烷基，其特征在于：
a)相应的ω氨基-α-氨基酸选择性地在其ω-氨基功能基上发生反应，得到通式(Ⅱ)化合物
b)将通式(Ⅱ)化合物进行氧化，得到通式(Ⅲ)化合物
c)在酸的存在和无水条件下，通式(Ⅲ)化合物进行闭环反应，得到通式(Ⅰ)的盐。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于：在碱性条件下，将相应的ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体与通式(Ⅳ)的试剂反应，其中Y为氯、溴或甲氧基或O-C(=O)-OCH3，R为(C1-C4)直链烷基或芳基，得到通式(Ⅱ)化合物。
3．根据权利要求2的方法，其特征在于：所述ω-氨基-α-氨基酸是赖氨酸。
4．根据权利要求2和／或3的方法，其特征在于：操作是在由水和与水不互溶的有机溶剂所生成的两相体系中进行的。
5．根据权利要求2和／或3的方法，其特征在于：操作是在由水和可有可无的与水互溶的有机溶剂所生成的单相体系中进行的。
6．根据权利要求2-5的方法，其特征在于：相对于所用的ω-氨基-α-氨基酸，使用过量1-10当量的通式(Ⅳ)试剂，优选过量3-5当量。
7．根据权利要求2-6的方法，其特征在于：反应在pH大于8小于14的条件下进行，优选pH为10-13。
8．根据权利要求2-7的方法，其特征在于：反应温度为5℃-25℃，优选10℃-20℃。
9．根据权利要求1和2的方法，其特征在于：将通式(Ⅱ)化合物氧化生成通式(Ⅲ)化合物，所用的氧化剂选自卤素或卤素衍生物或者它们的化合物。
10．根据权利要求9的方法，其特征在于：通式(Ⅱ)化合物的氧化在水溶液中进行，任选加入有机溶剂。
11．根据权利要求10的方法，其特征在于：通式(Ⅱ)化合物进行氧化之前，将其以固体形式分离出来。
12．根据权利要求10的方法，其特征在于：通式(Ⅱ)化合物不经过中间分离而进行氧化反应。
13．根据权利要求9-12的方法，其特征在于：反应温度为-10℃-60℃，优选20℃-50℃。
14．根据权利要求9-13的方法，其特征在于：相对于通式(Ⅱ)反应物，使用过量2-4当量的氧化剂，特别优选过量2-3当量，最优选过量2-2．5当量。
15．根据权利要求9-14的方法，其特征在于：氧化反应的pH值为6-13，优选7-11，最优选8-10。
16．根据权利要求9-15的方法，其特征在于：反应以分批方式进行。
17．根据权利要求9-15的方法，其特征在于：进行反应的方式是，各个反应组分具有一定的局部浓度分布，其中给定区域的浓度不随时间变化。
18．根据权利要求17的方法，其特征在于：反应工具为循环式或管式反应器。
19．根据权利要求1、2和9的方法，其特征在于：使用无机酸将通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅰ)的盐。
20．根据权利要求19的方法，其特征在于：所述无机酸为氢氯酸或氢溴酸。
21．根据权利要求20的方法，其特征在于：相对于通式(Ⅲ)反应物，使用过量达5当量，优选过量2-3当量的酸。
22．根据权利要求19-21的方法，其特征在于：将通式(Ⅲ)化合物溶解于和水不互溶的有机溶剂中，然后加入所述酸。
23．根据权利要求19-21的方法，其特征在于：将所述酸加入到通式(Ⅲ)化合物本身。
24．根据权利要求19-23的方法，其特征在于：反应在10℃-30℃进行，优选15℃-20℃。
25．根据权利要求22的方法，其特征在于：将醚和／或醇加入到反应混合物中，使通式(Ⅰ)的盐结晶。
26．根据权利要求22或23的方法，其特征在于：将含有产物的酸相与醚或醇混合，使(Ⅰ)结晶。
27．根据权利要求25或26的方法，其特征在于：在加入醚和／或醇之前或加入过程中，或者在与醚或醇混合前或与之混合过程中，施加真空。
28．根据权利要求23的方法，其特征在于：对含有产物的氢氯酸相进行喷雾干燥或流化床干燥。
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