SK8322000A3

SK8322000A3 - Method for producing salts of cyclic amidines

Info

Publication number: SK8322000A3
Application number: SK832-2000A
Authority: SK
Inventors: Dieter Most; Karlheinz Drauz
Original assignee: Degussa
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1998-12-07
Publication date: 2001-04-09
Also published as: EP1037875A1; JP2001525395A; WO1999029665A1; CN1280564A; HUP0100399A2; US6284892B1; DE19754322B4; AR014404A1; EP1037875B1; DE59813082D1; KR20010032823A; PL341057A1; ZA9811166B; IL135805A0; TR200001630T2; DE19754322A1; CA2313194A1; AU1873799A; ATE305450T1; BR9813404A

Description

Predložený vynález sa týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I)

CO₂R pričom X® predstavuje anorganický anión, m je 1, 2 alebo 3 a R predstavuje lineárny (C1-C4)-alkyl.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny vyššie uvedeného štruktúrneho typu sú užitočnými medziproduktmi na výrobu bioaktívnych účinných látok, ktoré sú známe z US 4,213,773 a WO 94/22828.

Vo WO 94/22828 sa opisuje možnosť cyklizácie alkylesterov kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej pomocou bezvodého halogenovodika. Neuvádzajú sa tam v súvislosti s touto reakciou žiadne výťažky. Na výrobu alkylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej sa odkazuje na zverejnenie zo Synthesis 1984, 831. Pomocou tam uvedeného spôsobu sa však táto zlúčenina získa len s max. výťažkom 32 %. To znamená, že celkový výťažok výroby (I) môže v prípade, že m je 2 a R predstavuje Me, podía doterajšieho stavu techniky byť max.

%. Okrem toho sa pri tomto spôsobe používa soľ ortuti, čo z hľadiska veľkovýroby nie je možné realizovať z ekológie2 kých dôvodov. Na výrobu metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej je podľa spôsobu zo Synthesis nutné viesť používaný etén kvapalným roztokom metylkarbamátu a dusičnanu ortuti v dichlórmetáne nachádzajúcom sa pod refluxom. Nehľadiac na to, že etén má okrem toho sklon v kontakte s Lewisovými kyselinami alebo Lewisovými zásadami a taktiež s radikálmi polymerizovať, je pri spôsobe v priemyselnom meradle nevyhnutné uloženie týchto rizikových chemikálií krajne povážlivé.

Úlohou vynálezu bolo preto nájsť porovnateľne s doterajším stavom techniky vzhľadom na ekonomické a ekologické aspekty lepší spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý umožňuje v priemyselnom meradle bezrizikový stabilný priebeh procesu.

Podstata vynálezu

Tieto a ďalšie bližšie neuvedené úlohy sa riešia pomocou spôsobu podľa znakov význakovej časti patentového nároku 1. Obzvlášť výhodné uskutočnenia spôsobu sú predmetom vedľajších patentových nárokov závislých od patentového nároku 1.

Tým, že príslušná enantiomérne čistá alebo racemická ω-amino-a-aminokyselina selektívne zreaguje na svojej ω-aminoskupine na zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

RO'

N' H

II,

NH₂ takto získané zlúčeniny (II) sa oxidačné dekarboxylujú na látky všeobecného vzorca (III)

III

RO

CN a zlúčenina (III) sa premení za vylúčenia vody v prítomnosti kyseliny za uzavretia kruhu na sol všeobecného vzorca (I) © Θ NH₂ X

CO₂R získajú sa robustným spôsobom žiaduce zlúčeniny s veľmi dobrými výťažkami, väčšími ako 70 % bez vzniku ekologicky podozrivých odpadov. Pri tomto spôsobe je výhodné ďalej to, že sa prúdy rozpúšťadla môžu rozsiahle viesť v okruhu, čím sa na maximálne možnú mieru znižujú nutne vznikajúce množstvá odpadov.

Výhodné je najmä premieňať príslušnú ω-amino-a-aminokyselinu alebo prekurzor vytvárajúci túto karboxylovú kyselinu za zásaditých podmienok pomocou činidla všeobecného vzorca (IV)

O

RO kde Y je Cl, Br alebo OMe alebo O - C - OCH3 a R predstavuje (C1-C4)-alkyl, ktorý je prednostne lineárny, alebo aryl, na zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Ako prekurzory vytvárajúce ω-amino-a-aminokyseliny pricházajú pritom do úvahy ich komerčne dostupné hydrochloridy, hydráty alebo zlúčeniny vo forme svojich voľných zásad ako 50% vodný roztok. Obzvlášť prednostný je prípad, kedy ω-amino-a-aminokyselinou je lyzín. Také reakcie sú principiálne známe z Houben-Weyl 1977, zv. XV/I, str. 468 a ďalej, avšak obzvlášť výhodné je použitie dimetylkarbonátu (DMC), aby sa ω-amino-a-aminokyselina chránila len na svojej ω-aminoskupine s mimoriadne vysokou selektivitou.

Toto zavedenie chrániacich skupín sa môže voliteľne uskutočňovať v dvojfázovom systéme vody a organického rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou. V tomto prípade sa ako organické rozpúšťadlá osvedčili alifatické uhľovodíky, chlórované uhľovodíky a taktiež aromatické uhľovodíky alebo étery a ketóny. Ako vhodné alifatické uhľovodíky možno uviesť n-pentán, n-hexán, n-heptán, cyklopentán, cyklohexán, metylcyklohexán, petroléter a ligroín.

Ako chlórované/brómované uhľovodíky sú vhodné najmä chloroform, metylénchlorid, 1,1,1-trichlóretán, 1,1,2-trichlóretán, 1,2-dichlóretán, bromoform, dibrómmetán a

1,2-dibróméter.

Ako aromatické uhľovodíky sú vhodné toluén, 1,2-, 1,3a 1,4-xylén a mezitylén.

Ako étery prichádzajú do úvahy dietyléter, metyl-terc-butyléter a 1,2-dietoxyetylén.

Obvzlášť prednostnými ketónmi sú metylizobutylketón, dietylketón, diizopropylketón a terc-butylmetylketón.

Výhodné uskutočnenie vyššie uvedeného spôsobu tvorí aj reakcia ω-amino-a-aminokyselin alebo prekurzora vytvárajúceho tieto karboxylové kyseliny v jednofázovom systéme pozostávajúcom z vody s činidlom všeobecného vzorca (IV), obzvlášť výhodné je použitie DMC. K tomuto systému sa môže poprípade pridávať organické rozpúšťadlo miešateľné s vodou. Ako vhodné organické rozpúšťadlá miešatelné s vodou sa osvedčili alkoholy, ako napríklad metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol, terc-butylalkohol, sek-butylalkohol, izobutanol, glykol. Ďalšími výhodnými organickými rozpúšťadlami miešateľnými s vodou sú étery, ako napríklad THF,

1,2-dimetoxyetán alebo dietylénglykol a dioxán.

Pri použití DMC ako acylačného činidla pri vyššie uvedenej reakcii sa výhodne pracuje s nadbytkom DMC tak, že použitá ω-amino-a-aminokyselina sa chráni v polohe ω až na maximálny možný stupeň. Nadbytok môže predstavovať až desaťnásobok ekvivalentného množstva DMC v porovnaní s ω-amino-a-aminokyselinou. Obzvlášť prednostný je nadbytok 3 až 5 ekv.

Výhodné je predložiť ω-amino-a-aminokyseliny alebo prekurzory vytvárajúce tieto karboxylové kyseliny ako vodný zásaditý roztok a dávkovať do roztoku alebo pridávať k látke DMC zriedený organickým rozpúšťadlom. Pri použití organických rozpúšťadiel potom vznikajú podlá toho, či sú tieto miešatelné s vodou alebo nie, vyššie opísané jednofázové alebo dvojfázové systémy. Použitie čistého DMC poskytuje v každom prípade jednofázový systém.

Výhodne sa pri použití dvojfázového reakčného média zhromažďuje nespotrebovaný nadbytok DMC v organickej hornej fáze a môže sa bez nebezpečenstva nadmerného zmydelnenia jednoducho pomocou oddelenia fáz recyklovať vo vodnej zásaditej dolnej fáze.

Aby sa čo najviac znížilo zmydelnenie DMC a aby sa dosiahli krátke reakčné časy a vysoké výťažky, v každom prípade sa výhodne pracuje s veľmi dobrým premiešaním obidvoch fáz. Toto príslušne dobré premiešanie sa môže docieliť zvláštnymi miešačkami alebo čerpadlami, ako je napríklad čerpadlo s laterálnym kanálom, dýzový zmiešavač, dýzové systémy, Venturiho miešačka alebo prúdová nasávacia skriňa atď.

Pri použití jednofázového spôsobu práce sa DMC za taktiež dobrého premiešania privádza do zásaditého vodného roztoku ω-amino-a-aminokyseliny alebo prekurzora vytvárajúceho túto karboxylovú kyselinu. Je výhodné pritom nadbytok DMC po reakcii extrakčne izolovať pomocou organického rozpúšťadla nemiešateľného s vodou a recyklovať. Takto spätne získaný DMC sa môže znovu použiť v nasledujúcom pracovnom cykle.

Aby sa konkurenčná reakcia na zavedenie chrániacich skupín - hydrolýza - potlačila na maximálne možnú mieru, uskutočňuje sa reakcia ω-amino-a-aminokyseliny s DMC v intervale pH od viac ako 8 do menej ako 14, prednostný je interval od’10 do 13 a úplne obzvlášť prednostný 11 až 12. Ako zásady, ktoré sú užitočné na nastavenie hodnoty pH, sa môžu použiť zásady alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo aminoderiváty. Prednostne na kontrolu pH pri tejto reakci slúži NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Ba(OH)₂, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃ alebo NH₄OH, (NH₄)₂CO₃, NH₄HCO₃.

Práve tak majú byť reakčné teploty medzi 5 °C a 25 °C, prednostne sú 10 až 20 °C a úplne obzvlášť prednostná je teplota 15 °C.

Takto získaný vodný roztok ω-Moc-amino-a-aminokyseliny obsahuje okrem produktu všeobecného vzorca (II) už len malé množstvo eduktu a vedľajšie produkty bis-Moc-(II) a a-Moc(II) a taktiež isté množstvo soli. Napriek tomu sa môže výhodne bez ďalších krokov čistenia použiť na nasledujúci oxidačný rozklad.

Iné acylačné činidlá, ktoré možno odvodiť od všeobecného vzorca (IV), môžu ekvivalentným spôsobom slúžiť na prípravu ε-alkoxykarbonyllyzínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

sa podľa vynálezu oxidačné dekarboxylujú vo vyššie uvedenom vodnom roztoku pomocou oxidačného činidla zvoleného zo súboru zahŕňajúceho halogény a halogénderiváty na zlúčeniny všeobecného'vzorca (III)

III

Táto reakcia je principiálne známa z literatúry (Synth.

Met. 1982, 13, 548), nebola však doteraz opísaná pre reakciu druhu všeobecného vzorca (II). Ako halogény na oxidáciu sa výhodne používajú chlór a bróm. Vhodnými halogenderivátmi sú napríklad chlórnany, chloritany, trichlórizokyanurát, dichlórizokyanurát, chloramín-T, N-chlórsukcínimid, 1,3-dichlór-5,5-dimetylhydantoin, l-chlór-3-bróm-5,5-dimetylhydantoín, N-chlórsukcínimid, brómnany, bromičnany/bromidy, chlorid brómny, 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoín, l-chlór-3brómdimetylhydantoín, N-brómsukcínimid, metylbrómnan a ďalšie. Obzvlášť prednostný je elementárny bróm a oxidačné činidlá odvoditelné od brómu, najmä BrCl a zmesi NaOCl a NaBr. V porovnaní s chlórom alebo oxidačnými činidlami odvodenými od chlóru majú zreteľne lepšiu selektivitu a omnoho menší sklon k nadmernej oxidácii.

Oxidácia derivátov (II) nastáva výhodne vo vodnom roztoku, ktorý môže byť poprípade zmiešaný s organickými rozpúšťadlami. Ako organické rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy vyššie uvedené rozpúšťadlá miešateľné s vodou.

Prednostné uskutočnenie vyššie opísaného spôsobu nastáva pritom, ako sa už vyššie opisuje, bez medziizolácie zlúčeniny (II) . Pri uskutočňování zavádzania chrániacej skupiny v dvojfázovom systéme sa po reakcii oddelí organická fáza od vodnej. Vodná fáza, v ktorej sa nachádza kvantitatívne (II), sa môže bez ďalšieho spracovania priviesť k oxidácii. Pri zavádzaní chrániacich skupín v homogénnej fáze odpadá nevyhnutné oddelenie fáz. Môže tu po extrakcii DMC zlúčenina všeobecného vzorca (II) hneď reagovať s vyššie uvedenými oxidačnými činidlami. Vedľajšie produkty nachádzajúce sa vo vodných fázach nerušia oxidáciu (II) na zlúčeninu (III). Naproti tomu je taktiež možné a na získanie čo najviac čistého produktu (III) výhodné, keď (II) sa izoluje ako pevná látka zo svojej vodnej produktovej fázy okyslenim a následne sa v separátnom kroku oxiduje vo vodnom roztoku pomocou halogénov alebo halogénderivátov.

Oxidácia sa podľa vynálezu uskutočňuje pri -10 °C až 60 ’C. Prednostná je pritom oblasť od 20 do 50 °C, úplne prednostná od 30 do 40 °C. Na čo najviac úplnú oxidáciu sú potrebné aspoň 2 ekv. oxidačného činidla (napríklad 2 mol Br₂ na mol (II)). Prednostne sa pracuje s nadbytkom 2 až 4 ekv., obzvlášť prednostne s 2 až 3 ekv. a úplne obzvlášť prednostne s 2 až 2,5 ekv.

Pre oxidáciu sú v zásade výhodné dva varianty. Pri jednom sa predloží vodný roztok (II) nastavený na pH 11 až 12. Do tohto roztoku sa dávkuje zriedené alebo nezriedené oxidačné činidlo. Ako riedidlá sú vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá, ako alkoholy alebo chlórované alebo brómované uhľovodíky, étery a voda.

Druhý obzvlášť výhodný spôsob uskutočnenia vychádza z toho, že oxidačné činidlo sa predloží v zriedenom alebo nezriedenom stave a do tohto sa dávkuje roztok (II) nastavený na pH 11 až 12. Ako riedidlá pre oxidačné činidlo sú vhodné znova vyššie uvedené rozpúšťadlá. Týmto spôsobom sa zaistí, aby v každom okamihu bol k dispozícii nadbytok oxidačného činidla. Tým sa potláčajú vedľajšie reakcie, ako napríklad hydrolýza oxidačných medziproduktov a maximalizuje sa výťažok produktu. Výhodne je hodnota pH pri oxidácii v rozmedzí od 6 do 13, prednostné je rozmedzie od 7 do 11, a úplne obzvlášť prednostné je rozmedzie od 8 do 10.

Práve opísaný reakčný krok sa môže poprípade uskutočniť diskontinuálne. Predstavuje preto kritický úsek spôsobu pre úspech syntézy zlúčeniny (I). Úplne obzvlášť výhodne sa pri tejto oxidácii získajú veľmi dobré výťažky vtedy, keď sa oxidačné činidlo a látky, ktoré sa majú oxidovať, predložia v stanovenom vzájomnom pomere. Tento výhodný pomer zabraňuje priebehu nežiaducich vedľajších reakcií. Ak napríklad konečný produkt oxidačného rozkladu (III) prichádza do styku s príliš veľkým množstvom oxidačného činidla, výsledkom je potom zvýšená miera produktov nadmernej oxidácie. Ak je na druhej strane v priebehu oxidácie k dispozícii príliš málo oxidačného činidla, potom ďalšia reakcia oxidačných medziproduktov sa spomaľuje tak, že sa tieto vo zvyšujúcej miere hydrolyzujú v zásaditom reakčnom médiu.

Výhodné riešenie vyššie opísaných problémov ponúka uskutočnenie reakcie v zariadeniach alebo v reakčných prostriedkoch, v ktorých sa môže nastaviť koncentračný profil závislý od polohy, pričom však pri danej polohe je približne nemeniaca sa koncentrácia reaktantov, a preto teda je táto časovo konštantná.

Pritom sa látka (II), ktorá sa má oxidovať, čerpá vo vodnej fáze týmto zariadením a na jednom alebo viacerých miestach sa dávkuje oxidačné činidlo alebo naopak. Tým sa podľa vynálezu zaistí to, že existuje koncentračný profil substrátu a reaktantu závislý od polohy, ktorý sa môže individuálne a výhodne pre reakciu regulovať pomocou východiskovej koncentrácie (II) a množstva pridávaného oxidačného činidla. Výsledkom je to, že tvorba vedľajších produktov sa minimalizuje a výťažky žiaduceho nitrilu (III) sú v optimálnom prípade približne 90 % alebo vyššie. Vyššie opísaný postup je výhodný najmä v priemyselnom meradle, pretože tu sa môžu pomocou dodatočnej možnosti regulácie zmierňovať a ovládať podstatné rušenia systému, ktoré priemyselný diskontinuálny proces nutne so sebou prináša. Pritom sa môže reakčné teplo, ktoré pri tomto procese predstavuje približne

700 kJ/mol, odvádzať čo najlepšie, pretože uvoľňovanie energie nastáva istou cestou v malých jednotkách v priebehu celkového času. Tým existuje možnosť použitia špeciálnych účinnejších konceptov chladenia.

Ďalšou, ale nie menej dôležitou výhodou tohto spôsobu uskutočnenia reakcie je možnosť kontinuálneho spôsobu priebehu oxidácie. Pre priemyselnú výrobu (I) to ponúka enormné výhody vzhľadom k priestorovým a časovým výťažkom, a tým pre ich neveľmi nákladnú výrobu.

Principiálne sa môžu na tento spôsob reakcie použiť všetky zariadenia, známe odborníkovi, v ktorých sa môže nastaviť časovo konštantný, od polohy závislý koncentračný profil (napríklad kaskáda miešačov). Výhodné je použitie prietokového rúrkového reaktora, poprípade slučkového reaktora. Na obr. 1 a obr. 2 sú také výhodné nádoby opísané bližšie.

Následne po tejto oxidácii sa vznikajúci reakčný roztok extrahuje priamo v organických rozpúšťadlách nemiešateľných s vodou. Extrakcia sa môže uskutočňovať kontinuálne alebo diskontinuálne. Pretože sa musí uskutočniť následná cyklizačná reakcia za vylúčenia vody, je obzvlášť výhodné použiť na extrakciu oxidačného produktu (III) rozpúšťadlo, ktoré možno azeotropicky odvodniť. Inak je nevyhnutne nutné dodatočné sušenie rozpúšťadla. Ako obzvlášť výhodné organické rozpoušťadlá sa osvedčili etylacetát, propylacetát, butylacetát, metylénchlorid, toluén alebo ich zmesi.

Konečná cyklizačná reakcia a premena nitrilu (III)

RO

CN

III

N‘

H na soľ vzorca (I)

co₂r sa podlá vynálezu uskutočňuje pomocou anorganickej kyseliny. Úplne obzvlášť prednostné je použitie chlorovodíka alebo bromovodíka. Podlá vynálezu sa chlorovodík alebo bromovodík používa až v päťnásobnom molovom nadbytku. Obzvlášť prednostný je až štvornásobný nadbytok, úplne obzvlášť prednostný je tr-ojnásobný nadbytok týchto kyselín. Keď sa substrát (III) nachádza v organickom rozpúšťadle, je treba dbať na to, aby sa toto po azeotropickom odvodnení buď úplne odstránilo a zlúčenina (III) v podstate zreagovala s kyselinou, alebo aby organické rozpúšťadlo bolo po azeotropickom odvodnení prítomné pri reakcii len vtedy, keď je stabilné voči týmto kyselinám. Obzvlášť výhodnými rozpúšťadlami sú preto také, ktoré možno azeotropicky odvodniť a ktoré sú inertné aj voči chlorovodíku a bromovodíku. Preto pre extrakciu a cyklizačnú reakciu je úplne obzvlášť prednostné použitie toluénu.

Pri použití toluénu v kombinácii s chlorovodíkom alebo bromovodíkom sa pri reakcii vytvárajú dve fázy. V hornej fáze je prítomný rozpustený toluén s malým množstvom chlorovodíka alebo bromovodíka, zatiaľ čo spodná fáza obsahuje kyselinu a produkt (I). Podľa vynálezu sa po cyklizácii do cyklizačnej zmesi pridáva alkohol alebo éter na začatie kryštalizácie. Ako étery sú tu vhodné najmä metylterc-butyléter, 1,2-dimetoxyetán alebo THF a dioxán. Ako alkoholy sa prednostne používajú metanol, etanol, sek-butylalkohol a izobutanol a celkom úplne prednostne izopropylalkohol. Vý13 hodné je ale tiež uskutočňovať pred kryštalizáciou oddelenie fáz. Pritom sa kyselinová fáza obsahujúca produkt vnáša do éterov alebo alkoholov na kryštalizáciu.

Ak reakcia zlúčeniny (III) nastáva v podstate s anorganickou kyselinou, potom sa po skončení reakcie táto zmes pridáva k vyššie uvedeným éterom alebo alkoholom, poprípade sa s týmito zmiešava, aby sa iniciovala kryštalizácia.

Pri všetkých variantoch kryštalizácie je výhodné znižovať podiel anorganickej kyseliny v reakčnej zmesi pred zmiešaním s'alkoholmi alebo étermi pomocou vákua, aby sa dosiahol čo najnižší podiel kyselín v kryštalizačnom rozpúšťadle. To uľahčuje recykláciu tohto rozpúšťadla.

Prednostné je preto zaviesť vákuum pred alebo v priebehu pridávania alebo zmiešavania reakčnej zmesi s alkoholmi alebo étermi.

Výhodné uskutočnenia cyklizačnej reakcie sa vyskytujú vtedy, keď nitril (III), ktorý sa nachádza ako bezvodý a rozpustený v toluéne, sa zmieša s trojnásobkom stechiometrického množstva chlorovodíka. Pri tom vzniknutá dvojfázová zmes sa v podstate skladá z toluénovej fázy s obsahom chlorovodíka približne 1,5 až 1,8 % a z chlorovodíkovej fázy, ktorá v podstate obsahuje produkt. Po reakcii sa výsledná dvojfázová zmes pomocou zavedenia vákua zbaví prevažnej části chlorovodíka, pričom konečný produkt začína pomaly kryštalizovať. Pridaním THF sa kryštalizácia urýchli a zvyšný chlorovodík sa rozpustí. Po oddelení pevnej látky pomocou filtra sa filtračný koláč premyje znovu THF. Filtračný koláč sa následne suší pri 35 až 40 °C.

Uskutočnenie tohto spôsobu podľa vynálezu prebieha tak, že dvojfázová zmes sa najprv delí na jednotlivé fázy. Horná fáza pozostávajúca v podstate z toluénu a približne 1,5 až 1,8 HCI sa môže použiť na ďalšiu dávku. Spodná fáza pozostávajúca v podstate z produktu a chlorovodíka sa priamo zmieša s izopropylalkoholom za zavedenia vákua alebo sa zavedie do izopropylalkoholu. Pritom sa vyzráža hydrochlorid zlúčeniny (I). Toto vyzrážanie sa môže uskutočniť tak, že spodná organická fáza sa pridáva za mierneho chladenia pri približne 15 °C do izopropylalkoholu alebo sa izopropylalkohol nechá zavádzať do organickej fáze. Teplota by v obidvoch prípadoch nemala prekročiť 30 °C, aby sa predišlo zníženiu výťažku. Prevažná časť chlorovodíka sa odstráni pomocou vákua. Predtým, ako sa zrazenina oddelí pomocou filtra alebo odstredivky, suspenzia sa najprv ochladí na približne 5 ’C. Filtračný koláč sa následne dodatočne premyje chladným izopropylalkoholom a vysuší vo vákuu pri 35 až 40 °C. Na zdokonalenie kryštalizácie sa môžu spojené roztoky izopropylalkoholu odpariť vo vákuu pri maximálne 40 °C. Znovu sa vyzráža malé množstvo produktu (I), ktorý sa vyčistí a premyje malým množstvom čerstvého izopropylalkoholu. Výťažok sa môže týmto spôsobom ešte raz zreteľne zvýšiť. Práve tak ako toluén sa môže oddestilovaný izopropylalkohol použiť bez ďalšieho čistenia na ďalšiu dávku.

Pri cyklizácii zlúčeniny (III) na (I) pomocou chlorovodíka v podstate môže kryštalizácia prebiehať podľa vynálezu tak, ako sa práve opisuje. Opísané oddelenie fázy toluénu potom odpadá. Výhodná je ďalej možnosť kontinuálneho uskutočňovania reakcie. Úplne zvláštny význam tohto pracovného variantu spočíva v tom, že pri vhodne čistom produkte môže celkom odpadnúť kryštalizácia soli (I) z rozpúšťadla. V tomto prípade sa chlorovodíková fáza obsahujúca produkt jednoducho vedie k sušeniu rozprašovaním alebo k sušeniu vo fluidnej vrstve/lôžku.

Nájdenie vhodnej metódy selektívnej ochrany ω-aminoskupiny ω-amino-a-aminokyseliny a tiež možnosť uskutočňovať oxidačný rozklad derivátu (II) na (III) a jeho cyklizáciu na (I), nasledovanú zlepšeným variantom kryštalizácie takto jednoduchým a pre priemyselný proces výhodným spôsobom, je preto príčinou toho, že sol (I) sa môže vzhľadom na ekologické a ekonomické aspekty vyrábať výhodnejším spôsobom v porovnaní so spôsobom z doterajšieho stavu techniky.

Pod pojmom lineárny (Ci-C₄)-alkyl sa rozumie metyl, etyl, n-propyl a n-butyl.

Nasledujúce príklady majú vynález bližšie opísať, avšak nemajú vynález v žiadnom prípade obmedzovať.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Diskontinuálna príprava metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej

Vodný roztok 1055 g MOC-lyzínu sa predloží v banke vo forme 15,42% surového roztoku. Počas 1 hodiny sa pri teplote max. 35 °C dávkuje 319,6 g elementárneho brómu. Paralelne k tomu sa pomocou pridávania 533 g 30% NaOH udržiava pH na hodnote 9,6. Po ukončení dávkovania sa 15 až 30 minút uskutočňuje dodatočné miešanie pri tej istej teplote a následne sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. Vodná fáza sa trikrát extrahuje, vždy 100 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa následne spracujú destiláciou vo vákuu pri teplote kotla nižšej ako 50 °C. Získa sa 115,6 g metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej s čistotou 87 %. To zodpovedá výťažku 81 %.

Príklad 2

Diskontinuálna príprava metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej

V banke sa predloží roztok 2086 g brómu v 9275 g dichlórmetánu -a ochladí približne na 10 °C. Začne sa s dávkovaním (1 1/h) roztoku hydroxidu sodného. Celkom sa pridá približne 2302 g (26,4 mol) NaOH vo forme 50% vodného roztoku. Krátko potom (približne 5 minút) sa paralelne k tomu dávkuje 1/3 množstva MOC-lyzínu, zatial čo teplota sa ochladzovaním udržiava na 10 °C. Druhá tretina roztoku MOC sa môže pridávať pri 15 °C a tretia tretina pri 25 °C. Celkom sa v priebehu 2 hodín pridá 1225,38 g (6 mol) MOC-lyzínu vo forme približne 11 až 12% surového roztoku. Po pridaní zložiek sa zmes dodatočne mieša 1 hodinu pri 25 °C. Vyzrážaná soľ sa odfiltruje a premyje približne 3600 g dichlórmetánu. Dvojfázový systém sa následne intenzívne mieša, aby sa extrahoval produkt. Po oddelení fáz sa vodná fáza ešte dvakrát extrahuje, vždy 5 1 dichlórmetánu. Spojené extrakty s následne odparia vo vákuu pri teplote kotla nižšej ako 50 °C. Získa sa 915 g metylesteru kyseliny

N-(kyanobutyl)karbámovej s obsahom 87 %. To zodpovedá výťažku 85 %.

Príklad 3

55,7 kg (30 mol) Moc-lyzínu sa ako 11% vodný roztok pri teplote max. 25 ’C zmieša s roztokom 83,7 kg (96 mol) chloritanu sodného ako približne 14,25% roztok a 10,3 kg (100 mol) bromidu sodného rozpusteného v 20 1 vody. Hodnota pH sa pritom udržiava pomocou kone, roztoku hydroxidu sodného na 9,7 až 10,0. Po 10 min sa k reakčnomu roztoku pridá 1,1 kg hydrogensiričitanu sodného na odstránenie nadbytočného oxidačného činidla a tento sa následne trikrát extrahuje 40 1 etylacetátu. Extrakt obsahoval 3,78 g metylesteru N-(4-kyanbutyl)karbámovej kyseliny (80,7 %) Príklad 4

Kontinuálna príprava metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej (III) v prietokovom rúrkovom reaktore

Obr. 1 znázorňuje prietokový rúrkový reaktor 1 s prítokmi a odtokmi. Prítoky sa regulujú pomocou čerpadiel 5 a 7. Prítoky čerpadiel 5 a Ί_ sa môžu poprípade spojiť prostredníctvom statickej miešačky 9 a následne ústiť do prietokového rúrkového reaktora 1,. Prietokový rúrkový reaktor _1 sa skladá z plášťového chladiča 11 a je naplnený náplňovou vrstvou 13. K prietokovému rúrkovému reaktoru jL sa pripája odtok 15. Tento odtok 15 sa rozširuje k výmenníku tepla 17 a výmenníku tepla 19. Výmenník tepla 17 je zasa spojený potrubím s výmenníkom tepla 19 a má separátny odtok

21. Výmenník tepla 19 je predradený vyrovnávacej nádobe 23. Za vyrovnávacou nádobou 23 sa nachádza čerpadlo 25 a odtok

27.

Čerpadlom 3 sa do prietokového rúrkového reaktora dávkuje za hodinu 1 mol, poprípade 0,5 mol ε-Moc-lyzínu. Poprípade sa môžu čerpadlami 5/7 bróm a roztok hydroxidu sodného privádzať do prietokového rúrkového reaktora buď priamo, alebo predbežne zmiešané pred privádzaním cez statickú miešačku 9. Hodnota pH v prietokovom rúrkovom reaktore je pritom 9,0 až 10. Teplota v prietokovom rúrkovom reaktore sa nastavuje pomocou chladiča 11 na približne 40 ’C. Následne sa reakčná zmes privádza odtokom 15 k extrakcii .

a)

MOC-LYZ (mol/h)	Bróm (mol/h)	Bróm, nadb. (ekv.)	T (’C)	PH	ČZ (min)	Selektivita (%)	MOC-LYZ (%)
1	4,5	2,25	40 / 48	9,1-9,3	8	80	17

b)

MOC-LYZ	Bróm	Bróm,	T	PH	ČZ	Selek-	MOC-LYZ
		nadb.				tivita
(mol/h)	(mol/h)	(ekv.)	(’C)		(min)	(%)	(%)
0,5	2,5	2,5	35 / 40	9,0	6	82	7,4
0,5	2,5	2,5	35 / 40	9,5	6	91	6,7
0,5	2,5	2,5	35 / 40	10,0	6	90	6,2
0,5	2,5	2,5	34 / 33	kD OO	2,8	79	24,8

a) so statickou miešačkou 9

b) bez statickej miešačky j) ČZ - čas zdržania [min] nadb. - nadbytok

Príklad 5

Kontinuálna príprava metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej (III) v reakčnej slučke

Obr. 2 znázorňuje slučkový reaktor s prítokmi a odtokmi. Slučkový reaktor sa skladá z prstencovitého potrubného systému 2· V potrubnom systéme 2 je integrovaný výmenník tepla 3. Za výmenníkom tepla 3 je zaradená statická miešačka 5, za ktorou nasleduje čerpadlo 7 a prepadová nádoba 9. Prepadová nádoba 9 je zasa spojená s výmenníkom tepla 2 pomocou potrubného systému 1. Cez čerpadlo 11 sa uskutočňuje prítok medzi miešačkou 5 a čerpadlom 2· Dva prítoky čerpadiel 13 a 15 sú medzi čerpadlom 7 a prepadovou nádobou 9. Prepadová nádoba 9 obsahuje odtok 17.

V slučkovom reaktore sa čerpadlom 11 dávkuje 1, 64 1 ε-Moc-lyzínu ako 9% vodný roztok. Okrem toho sa čerpadlom 23 privádza 0,54 1 20% NaOH a čerpadlom 15 0, 60 ml Br2. Reakčná teplota je približne 35 až 40 °C.

MOC-LYZ (mol/h)	Bróm (mol/h)	Brómnadb. (ekv.)	T (’C)	pH	ČZ (min)	Selektivita (%)	MOC-LYZ (%)
0,75	4,5	3	37 - 38	9,4-9,6	6,6	88,3	3,6

nadb. - nadbytok ČZ - čas zdržania [min]

Príklad 6

Príprava MOC-lyzínu

a) Dvojfázovosť

3654 g (20 mol) lyzínu.HCI sa rozpustí v 9000 ml vody a predloží v miešacej nádobe s objemom 30 1. Pomocou 50% roztoku hydroxidu sodného sa nastaví hodnota pH na približne 11,6 a roztok sa následne ochladí na 14 až 15 °C. Potom sa pri 14 až 15 °C pridá 5406 g (60 mol) dimetylkarbonátu a 3000 ml toluénu a začne sa s intenzívnym miešaním. Po 7 až 8 hodinách za vyššie uvedených podmienok sa reakcia ukončí. V priebehu celkového reakčného času sa hodnota pH udržiava konštantná na 11,6 dávkovánim 50% roztoku hydroxidu sodného. Na to bolo potrebné približne 1770 g (10,77 mol) 30% roztoku hydroxidu sodného.

Na spracovanie sa zapne miešadlo. Po približne 30 minútach sa navz-ájom od seba oddelili organická a vodná fáza. Spodná vodná fáza obsahuje produkt (91 %), nezreagovaný lyzín (8 %) a malé množstvo vedľajších produktov (1 %), horná oganická fáza sa skladá v podstate z toluénu a nezreagovaného dimetylkarbonátu (2620 g = 52 %). To zodpovedá strate DMC v dôsledku zmydelnenia približne 38 %. Toluénová fáza obsahujúca dimetylkarbonát sa doplní čerstvým dimetylkarbonátom a bez ďalšej manipulace sa použije na ďalšiu vsádzku. Spodná vodná fáza sa použije bez ďalšej manipulácie na oxidačný rozklad.

b) Jednofázovosť

V miešacej banke s objemom 2 1 sa predloží 372 g (2,0 mol) hydrochloridu lyzínu v 900 g vody. Pridaním 152 g (3,8 mol) roztoku hydroxidu sodného sa nastaví hodnota pH na 11,6. Po ochladení na 13 až 15 °C sa pridá 541 g (6,0 mol) dimetylkarbonátu a reakcia sa iniciuje intenzívnym miešaním. Reakcia sa pri tejto teplote ukončí po 7 hodinách. V priebehu celkového reakčného času sa hodnota pH udržiavala konštantná na hodnote 11,5 až 11,7 kontinuálnym pridávaním 430 ml roztoku hydroxidu sodného (10%).

Vodná fáza obsahuje približne 90,5 % MOC-lyzínu, 8,5 % lyzinu a približne 1 % vedľajších produktov. Nadbytočný dimetylkarbonát bol úplne zmydelnený.

Príklad 7

Cyklizácia metylesteru kyseliny N-(4-kyanbutyl)karbámovej na N-metoxyiminopiperidín

a)

31,2 g (0,2 mol) metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej ('85%) sa rozpustí v 165 ml toluénu pri teplote miestnosti. Následne sa roztok ochladí na 15 °C a pri tejto teplote sa 1 hodinu zavádza 21,9 g (0,6 mol) chlorovodíka. Zmes sa pri 15 až 20 °C dodatočne 1 hodinu mieša, pri čom vznikne dvojfázový systém. Na účely spracovania sa najprv pri teplote miestnosti a za vákua až 10⁴ Pa odstráni nadbytok chlorovodíka. So začínajúcou kryštalizáciou sa pridá 83 ml THF na úplné vyzrážanie produktu.

Vyzrážaný produkt sa oddelí a ešte raz premyje 83 ml THF, aby sa odstránili zostávajúce zvyšky chlorovodíka.

Produkt sa oddelí a vysuší pri 35 až 40 °C vo vákuu (10³Pa) .

Po vysušení sa získa 34,7 g (90 %) N-metoxyiminopiperidinovej soli vo forme mierne žltkastej tuhej látky.

b)

Najprv sa postupuje analogicky ako v príklade 7a). Po ukončení dodatočného reakčného času sa obidve fázy oddelia. Horná toluénová fáza obsahuje ešte približne 1,5 až 1,8 % chlorovodíka. Táto fáza sa môže bez ďalšej manipulácie použiť na nasledujúcu cyklizáciu.

Spodná produktová fáza sa pridá k 85 ml izopropylalkoholu, pričom sa vyzráža produkt. Paralelne k pridávaniu produktovej fáze sa zavedie vákuum až 10⁴ Pa, aby sa odstránil nadbytok chlorovodíka.

Produkt sa oddelí, premyje 50 ml izopropylalkoholu a vysuší pri 35 až 40 °C vo vákuu (10³ Pa) .

Po vysušení sa získa 35,6 g (92,3 %) hydrochloridu N-metoxyiminopiperidínu ve forme bielej tuhej látky.

c)

156 g (1,0 mol) metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej sa predloží v banke a pri 15 až 20 °C sa v priebehu 3 hodín sa zavádza 109,5 g (3,0 mol) chlorovodíka. Zmes sa dodatočne mieša pri 15 až 20 °C. Následne sa reakčný roztok naleje do 300 ml izopropylalkoholu, ktorý sa predtým ochladil na 0 až 5 °C. Pritom sa vyzráža svetložltá zrazenina. Suspenzia sa zohreje na 25 až 30 °C. Pri tejto teplote sa pomocou vákua v priebehu 30 minút odstráni nadbytok chlorovodíka. Predtým, ako sa produkt izoluje, ochladí sa suspenzia na 0 až 5 °C. Izolovaný produkt sa dodatočne premyje 200 ml chladného izopropylalkoholu a vysuší pri 35 až 40 ’C vo vákuu (10³ Pa) .

Po vysušení sa získa 175,4 g (91,1 %) hydrochloridu N-metoxykarbonyliminopiperidínu voo forme bielej tuhej látky.

d)

Postupuje sa ako v príklade 7c. Potom sa však vo vákuu odstráni chlorovodík a zostávajúci zvyšok sa vysuší v skriňovej sušiarni pri 50 ’C.

Získa sa 200,1 g (97,1 %, 93,46%-ného) metylesteru kyseliny N-(4-kyanobutyl)karbámovej.

Príklad 8

Príprava ε-metoxykarbonylornitínu

211 g (1,25 mol) hydrochloridu ornitínu sa predloží v miešacej nádobe s objemom 2 1 sa 400 ml vody. Za mierneho chladenia sa pridá 400 g 25% roztoku hydroxidu sodného. Potom sa pri 15 °C pridá 340 g (3,75 mol) dimetylkarbonátu rozpusteného v 300 ml toluénu. Kontinuálnym dávkovaním roztoku hydroxidu sodného sa hodnota pH v priebehu celého reakčného času 7 hodín udržiava konštantná na hodnote 11,5 (spotreba 25% NaOH v priebehu celého reakčného času 205 ml). Po ukončení reakcie sa fázy oddelia. Horná toluénová fáza (378 g) obsahuje ešte približne 18 % DMC (69 g). Dolná vodná produktová fáza obsahuje ešte približne 2,83 % ornitínu (39,2 g), čo zodpovedá konverzii na 81,4 %). Tento vodný roztok sa môže bez problémov priviesť k oxidačnému rozkladu na metylester kyseliny N-(kyanopropyl)karbámovej.

Na izoláciu MOC-ornitínu sa hodnota pH nastaví pomocou kyseliny chlorovodíkovej na 4,2, pričom sa vyzráža produkt. Po vysušení pri 40 °C vo vákuu sa získa 199 g MOC-ornitínu s obsahom 87,8 % (obsahuje 8,9 % NaCI). To zodpovedá výťažku izolácie 80,7 %.

Príklad 9

Príprava metylesteru kyseliny N-(kyanopropyl)karbámovej ♦ 221,2 g (1,0 mol) sodnej soli MOC-ornitinu reaguje vo forme 10,56% vodného roztoku analogicky ako v príklade 4. V priebehu prevádzkového času sa za inak identických podmienok dodatočne pridáva 400 g brómu (2,5 mol) a približne 5 mol NaOH vo forme 25% vodného roztoku. Získa sa 3438 g reakčného roztoku. Tento reakčný roztok sa extrahuje etylacetátom.

Po destilačnom odstránení extrakčného činidla sa získa 158 g produktu (95,6%-niho). Výťažok je kvantitatívny.

Príklad 10

Príprava hydrochloridu l-metoxykarbonyl-2-iminopyrolidínu

Do 155 g (1,04 mol) metylesteru kyseliny N-(kyanopropyl) karbámove j v 200 ml toluénu sa pri 20 °C zavedie 77 g chlorovodíka za mierneho chladenia. Pritom sa už za krátky čas vyzráža produkt. Spracuje sa ako obvykle. Získa sa 180 g produktu. To zodpovedá výťažku 93 %.

Claims

1. Spôsob výroby soli všeobecného vzorca (I)

FV $52-2000 co₂r

I, pričom X® predstavuje anorganický anión, m je 1, 2 alebo 3 a R predstavuje lineárny (Ci-C₄)-alkyl, vyznačujúci sa tým, že

a) príslušná ω-amino-a-aminokyselina selektívne zreaguje na svojej ω-aminoskupine na zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

b) zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa oxiduje na zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

III

c) zlúčenina všeobecného čenia vody v prítomnosti všeobecného vzorca (I).

vzorca (III) sa cyklizuje za vylúkyseliny uzavretím kruhu na sol

2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci tým, že príslušná ω-amino-a-aminokyselina alebo prekurzor vytvárajúci túto karboxylovú kyselinu za zásaditých podmienok zreaguje s činidlom všeobecného vzorca (IV)

Ο

IV,

RO Y kde Y je Cl, Br alebo OMe alebo vuje lineárny (Ci~C₄)-alkyl alebo obecného vzorca (II).

3.

Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa že ω-amino-a-aminokyselinou je lyzin.

4.

Spôsob podľa nároku 2 a/alebo 3, vyznačujúa t ý m , že sa pracuje v dvojfázovom systéme vody organického rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou.

5. Spôsob podľa nároku 2 a/alebo 3, vyznačuj ú i sa t ý m , že sa pracuje v jednofázovom systéme vody a poprípade organického rozpúšťadla, ktoré teľné s je miešavodou.

Spôsob podlá nároku 2 až 5, ý m , že sa používa činidlo v nadbytku 1 až 10 ekv., prednostne

6.

sa t vyznač všeobecného 3 až 5 ekv., u j ú c i vzorca (IV) vzhľadom na na použitú ω-amino-a-aminokyselinu.

7. Spôsob podľa nároku 2 až 6, sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje pri hodnote pH vyznačuj úci a

vyššej ako 8 a nižšej ako 14, prednostne pri hodnote pH 10 až 13.

8. Spôsob podlá nároku 2 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že teplota pri reakcii je 5 °C až 25 °C, prednostne 10 °C až 20 °C.

9. Spôsob podlá nároku la2, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (III) oxidačným činidlom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho halogény a halogénderiváty alebo ich zmesi.

10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa oxiduje vo vodnom roztoku poprípade za pridania organického rozpúšťadla .

11. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa pred oxidáciou izoluje ako tuhá látka.

12. Spôsob podlá nároku 10,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa oxiduje bez medziizolácie.

13. Spôsob podlá nároku 9 až 12, vyznačuj úci sa t ý m , že teplota pri reakcii je -10 °C až 60 °C, prednostne 20 až 50 °C.

14. Spôsob podlá nároku 9 až 13, vyznačuj úci sa t ý m , že oxidačné činidlo sa používa v nadbytku 2 až 4 ekv., obzvlášť prednostne 2 až 3 ekv. a úplne obzvlášť prednostne 2 až 2,5 ekv., vzhľadom na substrát všeobecného vzorca (II).

15. Spôsob podľa nároku 9 až 14, vyznačuj úci sa t ý m , že hodnota pH je pri oxidácii 6 až 13, prednostne 7 až 11 a úplne obzvlášť prednostne 8 až 10.

16. Spôsob podľa nároku 9 až 15, vyznačuj úci sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje diskontinuálne.

17. Spôsob podľa nároku 9 až 15, vyznačuj úci sa t ý m , že reakcia sa uskutočňuje v takom reakčnom prostriedku, v ktorom reakčné zložky vykazujú koncentračný profil závislý od polohy, kde však koncentrácie pri danej polohe sú časovo konštantné.

18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že pri reakčnom prostriedku sa jedná o slučkový reaktor alebo prietokový rúrkový reaktor.

19. Spôsob podľa nároku 1, 2a 9, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa pomocou anorganickej kyseliny premieňa na soľ všeobecného vzorca (I) .

20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že anorganickou kyselinou je chlorovodík alebo bromovodík.

21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že kyselina sa používa v nadbytku až 5 ekv., vzhľadom na substrát všeobecného vzorca (III), prednostne 2 až 3 ekv.

22. Spôsob podľa nároku 19 až 21, vyznačuj úci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (III) rozpustená v organickom rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou sa zmieša s kyselinou.

23. Spôsob podľa nároku 19 až 21, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa v podstate zmieša s kyselinou.

24. Spôsob podľa nároku 19 až 23, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri 10 °C až 30 ’C, prednostne pri 15 °C až 20 °C.

25. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že soľ všeobecného vzorca (I) vykryštalizuje pomocou prídavku éterov a/alebo alkoholov k reakčnej zmesi.

26. Spôsob podľa nároku 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že kyselinová fáza obsahujúca produkt sa na kryštalizáciu zlúčeniny (I) zmieša s étermi alebo alkoholmi.

27. Spôsob podľa nároku 25 alebo 26, vyznačuj úci sa tým, že pred alebo počas pridávania alebo zmiešavania s alkoholmi a/alebo étermi sa zavedie vákuum.

28. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že chlorovodíková fáza obsahujúca produkt sa privádza k sušeniu rozprašovaním alebo k sušeniu s fluidnou vrstvou/lôžkom.