CN101508724A - 十四肽生长抑素的制备方法 - Google Patents

十四肽生长抑素的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101508724A
CN101508724A CNA2009101312014A CN200910131201A CN101508724A CN 101508724 A CN101508724 A CN 101508724A CN A2009101312014 A CNA2009101312014 A CN A2009101312014A CN 200910131201 A CN200910131201 A CN 200910131201A CN 101508724 A CN101508724 A CN 101508724A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
condensing agent
adopt
tetradecapeptide somatostatin
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2009101312014A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101508724B (zh
Inventor
吴永平
刘留
王思回
刘纯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2009101312014A priority Critical patent/CN101508724B/zh
Publication of CN101508724A publication Critical patent/CN101508724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101508724B publication Critical patent/CN101508724B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明公开了一种十四肽生长抑素的制备方法。采用DCC及3－(二乙氧基磷酰基)－1，2，3，－苯并三嗪－4－酮作为缩合剂制备中间体a，采用DCC为缩合剂制备中间体b；中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂进行缩合，得到中间体d；中间体a和中间体d缩合得到十四肽生长抑素。本发明具有肽链接完全、操作条件温和、纯化简单易行、收率高、目标产物十四肽生长抑素光学活性高及化学纯度高的优点。按酪氨酸甲酯计，目标产物十四肽生长抑素收率为8～10％。

Description

十四肽生长抑素的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法，具体地说，本发明是一种十四肽生长抑素的制备方法。
背景技术
十四肽生长抑素是有十四个氨基酸残基组成的、具有生物活性的多肽氨基酸产品。适用于急性胃溃疡出血，糜烂和出血性胃炎所致的出血、严重急性食道静脉曲张出血、胰胆和胃肠娄及急性胰腺炎的治疗以及胰脉术后并发症的预防。
十四肽生长抑素具有以下的结构式和结构简式：
Figure A200910131201D00051
中国专利申请第03128951.7号(申请日2003年05月29日，公开日2004年12月08日)公开了一种生长抑素多肽的合成方法，该合成方法将Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，逐个接上氨基酸，用切肽试剂(TFA/EDT/H2O/TIS)进行切肽，加入乙醚沉淀粗肽，在pH7.0-10.0，于15-35℃下，通空气氧化，用C18柱进行分离纯化。
但目前尚没有发现专门用于提高十四肽生长抑素收率的制备方法的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种十四肽生长抑素的制备方法。
为了实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种十四肽生长抑素的制备方法，采用以下步骤：
步骤A.分别制备中间体a、中间体b和中间体c；
Figure A200910131201D00061
中间体a
Z-Phe-Phe-Trp-OH           中间体b
Figure A200910131201D00062
 中间体c
在中间体a的制备中，采用DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，
在中间体b的制备中，采用DCC作为缩合剂；
步骤B.中间体b，中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂进行缩合，得到下述的中间体d：
Figure A200910131201D00071
     中间体d
步骤C.中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂进行缩合得到十四肽生长抑素。如式1所示。
Figure A200910131201D00072
式1
在本发明中，具体采用以下方法制备中间体a：采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下，控制反应温度-20～30℃，反应0.5～8小时。反应完成后，加固体NaOH或10％～30％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体a。如式2所示。
Figure A200910131201D00081
Figure A200910131201D00082
            中间体a   式2
在本发明中，具体采用以下方法制备中间体b：采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在0～40℃，反应0.5～8小时，反应完成后，加固体NaOH或10％～30％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体b。如式3所示。
Z-Phe-Phe-OH+Trp-OMe----------------------------
Z-Phe-Phe-Trp-OH                       中间体b
                                           式3
在本发明中，具体采用以下方法制备中间体c：采用DMF，DCM或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在0～30℃，反应0.5～8小时，以下述两种化合物进行缩合反应，得中间体c。如式4所示。
Figure A200910131201D00091
在本发明中，具体采用以下方法制备中间体d：中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂；在DMF，DPPA，二氧六环和DCM存在的条件下反应，反应温度为-20～40℃之间，反应2～40小时，-10～30℃结晶，得中间体d。
在上述的步骤C中，中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮或叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂，在DMF、二氧六环、乙醚、DCM、DFA、40％溴化氢乙酸溶液或哌啶存在的条件下，在-20～30℃反应，用双氧水或空气氧化，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得十四肽生长抑素。叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂时，是把R-COOH进行叠氮化(R-CON3)，然后再进行缩合反应。
在本发明所指明的流程中，所使用的保护基、缩合剂为：
Fmoc：芴甲氧羰基，作为氨基酸保护基，巯基保护基。
Boc：叔丁氧羰基，作为氨基酸保护基，羟基保护基。
Z：苄氧羰基，作为氨基酸保护基。
OMe：甲酯基团，作为羧基保护基。
DPPA：叠氮基磷酸二苯脂，作为新型缩合剂。
DEPBT：3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮，作为新型缩合剂。
在本发明所指明的流程中，所使用的溶剂或试剂为：
DMF：N.N-二甲基甲酰胺；
二氧六环；
TFA：三氟乙酸；(浓度为：0—50％)；
DCM：二氯甲烷；
乙酸乙脂；
哌啶：20—60％的DMF溶液。
本发明具有以下的优点：
本发明具有肽链接完全、纯化简单易行、收率高、目标产物十四肽生长抑素光学活性高及化学纯度高的优点。目标产物十四肽生长抑素收率为8—10％(按酪氨酸甲酯计)。
具体实施方式
实施例1
制备中间体a：采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下，控制反应温度25℃，反应5小时。反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体a。
采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在20℃，反应5小时，反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体b。
采用DMF，DCM或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在15℃，反应5小时，以下述两种化合物做加成反应，得中间体c。
Fmoc-Cys-Ome      化合物1
Figure A200910131201D00111
    化合物2
中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂，在DMF，DPPA，二氧六环和DCM存在的条件下反应，反应温度为20℃，反应10小时，-10℃结晶，得中间体d。
中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，在DMF存在的条件下，在20℃反应，用双氧水氧化，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得十四肽生长抑素。
实施例2
制备中间体a：采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下，控制反应温度25℃，反应2小时。反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体a。
采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在20℃，反应2小时，反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体b。
采用DMF，DCM或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在30℃，反应0.5小时，以下述两种化合物做加成反应，得中间体c。
Fmoc-Cys-Ome       化合物1
    化合物2
中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂，在DMF，DPPA，二氧六环和DCM存在的条件下反应，反应温度为20℃，反应10小时，-10℃结晶，得中间体d。
中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，在DMF存在的条件下，在20℃反应，用双氧水氧化，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得十四肽生长抑素。
实施例3
制备中间体a：采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下，控制反应温度25℃，反应8小时。反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体a。
采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在20℃，反应8小时，反应完成后，加20wt％的液体NaOH进行皂化反应，得到中间体b。
采用DMF，DCM或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在0℃，反应8小时，以下述两种化合物做加成反应，得中间体c。
Fmoc-Cys-Ome       化合物1
Figure A200910131201D00131
      化合物2
中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂，在DMF，DPPA，二氧六环和DCM存在的条件下反应，反应温度为30℃，反应10小时，-10℃结晶，得中间体d。
中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，在DMF存在的条件下，在20℃反应，用双氧水氧化，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得十四肽生长抑素。
以上对本发明所提供的十四肽生长抑素的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (6)

1.一种十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：
A.分别制备中间体a、中间体b和中间体c；
Figure A200910131201C0002132859QIETU
      中间体a
Z-Phe-Phe-Trp-OH                    中间体b
Figure A200910131201C0002132913QIETU
   中间体c
在中间体a的制备中，采用DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂，
在中间体b的制备中，采用DCC作为缩合剂；
在中间体c的制备中，采用叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂；
B.中间体b，中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂进行缩合，得到下述的中间体d：
中间体d
C.中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂进行缩合得到十四肽生长抑素。
2.根据权利要求1所述的十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于，采用以下方法制备中间体a：采用DMF，DCC及3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮作为缩合剂的条件下，控制反应温度-20～30℃，反应0.5～8小时，得到中间体a。
3.根据权利要求1所述的十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于，采用以下方法制备中间体b：采用DCC，乙酸乙酯或氯甲酸苄脂为溶剂，控制反应温度在0～40℃，反应0.5～8小时，得到中间体b。
4.根据权利要求1所述的十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于，采用以下方法制备中间体c：采用DMF，DCM或乙酸乙酯为溶剂，反应温度在0～30℃，反应0.5～8小时，以下述两种化合物进行缩合反应，得中间体c。
Fmoc-Cys-Ome                   化合物1
Figure A200910131201C0004133140QIETU
            化合物2。
5.根据权利要求1所述的十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于，采用以下方法制备中间体d：中间体b和中间体c以叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂；在DMF，DPPA，二氧六环和DCM存在的条件下反应，反应温度为-20～40℃之间，反应2～40小时，-10～30℃结晶，得中间体d。
6.根据权利要求1所述的十四肽生长抑素的制备方法，其特征在于：所述的步骤C中，中间体a和中间体d以3-(二乙氧基磷酰基)-1，2，3，-苯并三嗪-4-酮或叠氮基磷酸二苯脂作为缩合剂，在DMF、二氧六环、乙醚、DCM、DFA、40％溴化氢乙酸溶液或哌啶存在的条件下，在-20～30℃反应，用双氧水或空气氧化，经真空干燥除去反应体系中的溶剂，得十四肽生长抑素。
CN2009101312014A 2009-04-09 2009-04-09 十四肽生长抑素的制备方法 Expired - Fee Related CN101508724B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009101312014A CN101508724B (zh) 2009-04-09 2009-04-09 十四肽生长抑素的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009101312014A CN101508724B (zh) 2009-04-09 2009-04-09 十四肽生长抑素的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101508724A true CN101508724A (zh) 2009-08-19
CN101508724B CN101508724B (zh) 2012-05-23

Family

ID=41001266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009101312014A Expired - Fee Related CN101508724B (zh) 2009-04-09 2009-04-09 十四肽生长抑素的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101508724B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012319A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN103265620A (zh) * 2013-05-24 2013-08-28 成都天台山制药有限公司 生长抑素及其制备方法
CN103275189A (zh) * 2013-06-06 2013-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用
CN104311639A (zh) * 2014-10-10 2015-01-28 海南中和药业有限公司 一种生长抑素的合成工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917578A (en) * 1973-12-10 1975-11-04 Ayerst Mckenna & Harrison Process for producing somatostatin and intermediates
US4093609A (en) * 1976-12-10 1978-06-06 American Home Products Corporation Somatostatin synthesis
CN100338090C (zh) * 2002-12-17 2007-09-19 常州市第四制药厂有限公司 生长抑素全合成新方法
CN1552728B (zh) * 2003-05-29 2012-04-18 上海苏豪逸明制药有限公司 一种生长抑素的合成方法
CN1923851A (zh) * 2005-08-30 2007-03-07 上海子能制药有限公司 固相多肽合成生长抑素的制备方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012319A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN103012319B (zh) * 2011-09-20 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN103265620A (zh) * 2013-05-24 2013-08-28 成都天台山制药有限公司 生长抑素及其制备方法
CN103265620B (zh) * 2013-05-24 2014-07-30 成都天台山制药有限公司 生长抑素及其制备方法
CN103275189A (zh) * 2013-06-06 2013-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用
CN104311639A (zh) * 2014-10-10 2015-01-28 海南中和药业有限公司 一种生长抑素的合成工艺
CN104311639B (zh) * 2014-10-10 2018-02-23 海南中和药业股份有限公司 一种生长抑素的合成工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN101508724B (zh) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103374054B (zh) 一步法固相合成多肽的方法
US10647742B2 (en) Method for synthesizing etelcalcetide
US10577394B2 (en) Ganirelix precursor and method for preparing ganirelix acetate by using the same
CN101508724B (zh) 十四肽生长抑素的制备方法
CN103992383B (zh) 一种制备艾替班特的方法
CN103012563A (zh) 抗菌肽依色格南的固相合成方法
CN101235081B (zh) 缩宫素的制备方法
CN1302008C (zh) N（2）－l－丙氨酰－l－谷氨酰胺二肽合成方法
CN104211801A (zh) 一种制备利西拉来的方法
CN104356221B (zh) 一种制备培西加南的方法
CN108440653A (zh) 一种布舍瑞林化合物的合成方法
CN113667007A (zh) 一种索马鲁肽侧链的液相制备方法
CN104311640B (zh) 一种免疫修复15肽、其制备方法及其应用
CN105418737B (zh) 一种短瓣花环肽a的固相合成方法和应用
CN110950933A (zh) 一种布美诺肽的固液相合成方法
CN104710509B (zh) 一种爱啡肽的制备方法
CN115038711B (zh) 一种阿托西班的合成方法
CN107778350A (zh) 一种合成罗米地辛的方法
CN102558305B (zh) 凝血酶直接抑制剂多肽水合盐及合成方法
IE50856B1 (en) Method of producing n-benzyloxycarbonyl-l-aspartic acid
CN1240712C (zh) 制备酪－丝－亮三肽的方法
CN102167731B (zh) 一种固相多肽合成奥米加南的制备方法
CN104447979B (zh) 一种制备奈西利肽的方法
CN112812172B (zh) 一种利西拉来的制备工艺
Stewart Peptide syntheses with the 2, 4, 6-trimethylbenzyl esters of L-asparagine and L-glutamine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120523

Termination date: 20180409

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee