CN1660826A - (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法。邻氯苯甲醛与II经不对称烯丙基化反应得III，卤代后与叠氮化物作用得V，经催化还原即得VI，VI与哌啶偶合作用得目标产物I。其中，II由三甲基烯丙基硼烷与光学纯酒石酸衍生物手性配体反应得到。本发明使用邻氯苯甲醛为原料合成得瑞格列奈中间体，原料来源广泛，合成路线简单，容易操作，反应收率高，且目标产物的光学纯度较高，合成成本低廉，适合于工业化生产。R为OR1或NR2R3，R1，R2，R3为H或脂肪族或芳香族取代基，如异丙基、叔丁基、苯基、苄基、邻氯苯基、邻甲苯基、对甲苯基、间硝苯基、萘基；X为氯、溴。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。
背景技术
瑞格列奈是一种新型的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，用于饮食治疗和运动作为单一疗法时的辅助用药，可作为II型糖尿病一线治疗药物。(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺是合成瑞格列奈的重要中间体。
几条代表性的路线如下：
1.1998年，Grell等人(J.Med.Chem.1998，41，5219)报道了瑞格列奈中间体的几种合成方法，其中，有手性辅基控制的手性合成(1-2)、催化的不对称合成(3)及动力学拆分(4)等几种方法。
路线1，2中所用手性辅基价格昂贵，不能回收，合成成本高；路线3原料来源不易，且不对称催化还原反应条件苛刻；路线4动力学拆分收率不高，且R构型产物很难进行构型转化成为有效中间体。
2.2000年，王恩思等人(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)报道了外消旋瑞格列奈的合成。
该路线总收率仅28.3％，且产物为外消旋混合物，需经手性拆分。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。
方法的步骤如下：
1)将摩尔比为1∶1-3.5的三甲基烯丙基硼烷与D-(-)-酒石酸衍生物手性配体溶解于非极性溶剂中，0-30℃反应4-18小时，减压浓缩，得D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；
2)将摩尔比为1∶1.5-10的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯与邻氯苯甲醛溶解于非极性溶剂中，-100-40℃反应0.5-22小时，用酸或碱液淬灭反应后，有机相浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇；
3)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇与卤代试剂于0-90℃反应0.5-5小时，反应淬灭后有机溶剂萃取，减压浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷；
4)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷与叠氮化物在非极性溶剂中30-114℃反应0.5-8小时，过滤后水洗，有机相浓缩得(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷；
5)在(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷的非极性溶液中，加入0.1-5％mol催化剂，通入氢气，40-80℃常压氢化还原2.5-8小时，得(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺；
6)将摩尔比1∶1-3的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与哌啶混合后，加入等摩尔量碱作缚酸剂，反应结束后，水洗，有机相经浓缩得目标产物(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺。
本发明变换了起始原料，以价廉的邻氯苯甲醛为原料，经手性辅基控制的不对称烯丙基化反应得到含手性中心和易于衍生化的烯丙基结构化合物。反应原料价廉易得；合成路线简单；产物光学收率较高且每步反应收率高；反应条件容易达到，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明利用邻氯苯甲醛为原料，经不对称烯丙基化反应、取代、还原及偶合后得最终产物(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺：
R为OR1或NR2R3，R1，R2，R3为H或脂肪族或芳香族取代基，如异丙基、叔丁基、苯基、苄基、邻氯苯基、邻甲苯基、对甲苯基、间硝苯基、萘基；X为氯、溴。
本发明利用三甲基烯丙基硼烷(由甲基烯丙基氯-镁格试剂与三氟化硼反应制备得到，具体操作参考三烯丙基硼烷的制备方法，见：Mikhailov，B.M.Organomet.Chem.Rev.Sec.A 1972，8，1；Brwon，H.C.，Racherla，U.S.J.Org.Chem.1986，51，427)与手性配体制备II，反应在无水溶剂中进行，0-30℃反应4-18小时，两物质摩尔比为1∶1-3.5，优选1∶1-2，优选温度5-25℃，优选反应时间5-15小时。
本发明使用邻氯苯甲醛与II进行不对称烯丙基化反应时，经六元环椅式过渡态制备得R构型III，反应在-100-40℃搅拌0.5-22小时，用碱液或稀酸淬灭反应后，有机溶剂萃取，减压浓缩得III，优选反应温度-80-0℃。
本发明使用III与卤代物进行取代反应制备IV时，两者有效摩尔比为1∶3，优选1∶2.5，反应在0-90℃进行0.5-8小时，优选反应温度0-60℃，优选时间0.5-6小时。
本发明使用叠氮化物与IV反应制备V时，惰气保护，混合物于30-114℃反应0.5-8小时，产物构型发生翻转，优选温度50-110℃。
本发明使用催化剂对V还原制备VI，氢化反应同时在叠氮基和烯烃上进行，产物构型保持不变。催化剂用量与底物用量的摩尔比为0.001-0.05∶1，优选0.002-0.03∶1，体系为常压反应。
本发明使用哌啶与V偶合制备目标产物，反应为亲核取代反应，加碱络合生成的卤化氢。碱的用量为化学用量，反应在70-180℃进行3-10小时。优选反应温度80-160℃，优选时间3-8小时。
实施例1
将20毫摩尔D-(-)-酒石酸二异丙酯与25摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，0℃反应18小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得17毫摩尔D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸异丙酯酯，反应收率85％。
实施例2
将20毫摩尔D-(-)-酒石酸二叔丁酯与45摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，30℃反应4小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.6毫摩尔D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸叔丁酯酯，反应收率83％。
实施例3
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基酒石酰胺与40摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，20℃反应10小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.2毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率81％。
实施例4
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二苄基酒石酰胺与60摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，10℃反应15小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.6毫摩尔D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率83％。
实施例5
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻氯苯基酒石酰胺与50摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，15℃反应12小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.4毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻氯苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率82％。
实施例6
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻甲苯基酒石酰胺与65摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，5℃反应16小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.8毫摩尔D-(-)-N，N’-二邻甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率84％。
实施例7
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二对甲苯基酒石酰胺与45摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，10℃反应15小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.4毫摩尔D-(-)-N，N’-二对甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率82％。
实施例8
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二间硝基苯基酒石酰胺与64摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，4℃反应14小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得17毫摩尔D-(-)-N，N’-二间硝基苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率85％。
实施例9
将20毫摩尔D-(-)-N，N’-二萘基酒石酰胺与44摩尔三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的无水乙醚中，25℃反应6小时后，减压浓缩，并加热除去反应副产物，得16.5毫摩尔D-(-)-N，N’-二萘基基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反应收率82.5％。
实施例10
将16毫摩尔的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸异丙酯酯溶解于50毫升二氯甲烷中，滴加0.16摩尔的邻氯苯甲醛，-100℃反应22小时。自然升至室温后滴加16毫摩尔的1N稀盐酸，搅拌反应1小时，分层后用无水乙醚萃取水层，合并有机层后无水硫酸钠干燥，减压浓缩得14.1毫摩尔的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反应收率88％，对映体过量95％e.e.。。
实施例11
将16毫摩尔的D-(-)-N，N’-二苯基酒石酰胺加入50毫升无水乙醚中，-78℃滴加24毫摩尔邻氯苯甲醛，搅拌反应18小时。自然升至室温后滴加20毫升饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，过滤，滤液分层后，水层用无水乙醚萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得13.7毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反应收率85.6％，对映体过量92％e.e.。
实施例12
将16毫摩尔的D-(-)-N，N’-二邻氯苯基酒石酰胺加入50毫升无水甲苯中，40℃滴加50毫摩尔邻氯苯甲醛，搅拌反应0.5小时。滴加16毫摩尔的1N稀盐酸淬灭反应，静置分层后，水层用无水乙醚萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得13.4毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反应收率84％，对映体过量72％e.e.。
实施例13
将16毫摩尔D-(-)-N，N’-二对甲苯基酒石酰胺加入50毫升环己烷中，滴加60毫摩尔邻氯苯甲醛，0℃反应3小时，加入20毫升饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，过滤，滤液分层后，水层用无水乙醚萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得13.2毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反应收率82.5％，对映体过量78％e.e.。
实施例14
将16毫摩尔D-(-)-N，N’-二萘基酒石酰胺加入40毫升四氢呋喃中，-60℃搅拌条件下滴加70毫摩尔邻氯苯甲醛，反应15小时，加入20毫升饱和碳酸钾水溶液淬灭反应，过滤，滤液分层后，水层用无水乙醚萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得13.6毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反应收率85％，对映体过量86％e.e.。
实施例15
将13毫摩尔的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇溶解于30毫升二氧六环中，0℃滴加13毫摩尔的三氯化磷，控制滴加速度保持体系温度不超过30度，升至室温搅拌反应0.5小时，加热至90℃反应1小时，用过量5％氢氧化钠水液洗涤两次，无水碳酸钠干燥后减压浓缩得12.6毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷，反应收率97％。
实施例16
将13毫摩尔的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇溶解于40毫升环己酮中，0℃滴加39毫摩尔的三溴化磷，反应3小时，用过量5％氢氧化钾水液洗涤两次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得12.8毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷，反应收率98.5％。
实施例17
将13毫摩尔的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇和10毫摩尔四溴化碳溶解于40毫升四氢呋喃中，加入25毫摩尔的三苯基磷，加热回流反应5小时，反应后水洗，无水乙醚萃取后合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压除溶剂得产物12.9毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷，反应收率99.2％。
实施例18
惰气保护下，将12.5毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷溶解于30毫升正庚烷中，加入12.5毫摩尔叠氮化钠，搅拌回流2小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷，反应收率96％。
实施例19
惰气保护下，将12.5毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷溶解于30毫升无水乙醚，加入25毫摩尔叠氮化钾，搅拌回流8小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得11.8毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷，反应收率94％。
实施例20
惰气保护下，将12.5毫摩尔(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷溶解于30毫升甲苯中，加入37.5毫摩尔叠氮化钠，搅拌回流0.5小时，冷却过滤，滤液减压浓缩得12.2毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷，反应收率97.6％。
实施例21
将上述12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷溶解于30毫升异丙醚，加入0.012毫摩尔的5％Pd/C作催化剂，50℃搅拌，通入氢气，反应3小时，过滤，减压浓缩得11.2毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺，反应收率93％。
实施例22
将上述12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷溶解于30毫升异丙醚，加入0.03毫摩尔的10％Pd/C作催化剂，60℃搅拌，通入氢气，反应5小时，过滤，减压浓缩得11.1毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺，反应收率92.5％。
实施例23
将上述12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷溶解于40毫升正庚烷，加入0.6毫摩尔的10％Pt/C作催化剂，70℃搅拌，通入氢气，反应2.5小时，过滤，减压浓缩得11.6毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺，反应收率96.7％。
实施例24
将上述12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷溶解于40毫升甲苯中，加入0.04毫摩尔的Pd(OH)2作催化剂，80℃搅拌，通入氢气，反应4小时，过滤，减压浓缩得11.4毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺，反应收率95％。
实施例25
将上述12毫摩尔(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷溶解于40毫升二氯甲烷中，加入0.1毫摩尔的Raney-Ni作催化剂，回流搅拌，通入氢气，反应8小时，过滤，减压浓缩得11.7毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺，反应收率97.5％。
实施例26
将11毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与11毫摩尔哌啶溶于20毫升二甲基甲酰胺，加入11毫摩尔的三乙胺，混合物于152℃反应5小时，降至室温后水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化铵水液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得10.1毫摩尔(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反应收率92％。
实施例27
将11毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与11毫摩尔哌啶溶于25毫升二甲基亚砜，加入33毫摩尔的吡啶，混合物于180℃反应3小时，降至室温后水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵水液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得10.3毫摩尔(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反应收率93.6％。
实施例28
将11毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与11毫摩尔哌啶溶于30毫升正己烷，加入25毫摩尔的碳酸钾，混合物于69℃反应10小时，降至室温后水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水液洗涤后，无水碳酸钠干燥，减压浓缩得10.0毫摩尔(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反应收率91％。
实施例29
将11毫摩尔的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与11毫摩尔哌啶溶于22毫升甲苯中，加入20毫摩尔的碳酸钠，混合物于110℃反应8小时，降至室温后水洗，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水液洗涤后，无水氯化钙干燥，减压浓缩得9.8毫摩尔(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反应收率89％。
Claims (7)
1.一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于，方法的步骤如下：
1)将摩尔比为1∶1-3.5的三甲基烯丙基硼烷与D-(-)-酒石酸衍生物手性配体溶解于非极性溶剂中，0-30℃反应4-18小时，减压浓缩，得D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；
2)将摩尔比为1∶1.5-10的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯与邻氯苯甲醛溶解于非极性溶剂中，-100-40℃反应0.5-22小时，用酸或碱液淬灭反应后，有机相浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇；
3)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇与卤代试剂于0-90℃反应0.5-5小时，反应淬灭后有机溶剂萃取，减压浓缩得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷；
4)将摩尔比为1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-卤代甲烷与叠氮化物在非极性溶剂中30-114℃反应0.5-8小时，过滤后水洗，有机相浓缩得(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷；
5)在(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷的非极性溶液中，加入0.1-5％mol催化剂，通入氢气，40-80℃常压氢化还原2.5-8小时，得(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺；
6)将摩尔比1∶1-3的(S)-异丙基-2-氯苯基-甲基胺与哌啶混合后，加入等摩尔量碱作缚酸剂，反应结束后，水洗，有机相经浓缩得目标产物(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺。
2.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯是指D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸异丙酯酯、D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸叔丁酯酯、D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二苄基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二邻氯苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二邻甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二对甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N， N’-二间硝基苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯或D-(-)-N，N’-二甲萘基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
3.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的卤代试剂是指三氯化磷、三溴化磷或四溴化碳。
4.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的叠氮化物是指叠氮化钠、叠氮化钾。
5.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的非极性溶剂是指乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚。
6.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的催化剂是指Raney-Ni、Pd(0H)2、5％Pd/C、10％Pd/C或10％Pt/C。
7.根据权利要求书1所述的一种(S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的碱是指碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶。
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2004
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