CN116239458A - 一类芳基甘油醛衍生物及其抗心衰用途 - Google Patents

一类芳基甘油醛衍生物及其抗心衰用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳基甘油醛衍生物，结构如式I所示。本发明的化合物在H9c2细胞系上表现出显著的心肌细胞保护作用，用于制备用于预防和/或治疗心力衰竭的药物。

Description

一类芳基甘油醛衍生物及其抗心衰用途
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类芳基甘油醛衍生物预防和/或治疗心力衰竭中的应用。
背景技术
心力衰竭(Heart failure)，简称心衰，是心脏收缩和/或舒张功能受损、射血及充盈能力减退导致组织灌注不足的一组临床疾病，其常见的临床症状为运动耐力下降(呼吸困难、周身疲惫和乏力)和体液潴留(体循环/肺循环淤血及周围水肿)等体征。作为各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，心衰导致的病死率和再住院率极高，已成为65岁以上老人住院的主要原因。据统计，全球心衰患者数量已高达6430万，其中发达国家的心衰患病率约为1-2％。心衰一直是心血管疾病(CVD)领域尚未被征服的“挑战”。心脏病学泰斗Braunwald教授曾对心衰这一疾病表达观点：“在过去的半个世纪，CVD预防、诊断和管理进步明显，急性冠状动脉综合征、瓣膜和先天性心脏病、高血压和心律失常病死率均显著降低，只有心衰领域是例外”。随着对心衰发生机制认识的加深以及循证医学的发展，心衰的治疗思路和治疗模式发生重大转变，从重点应用旨在改善血流动力学、减轻心脏前后负荷的“强心、利尿、扩血管”的药物，转向阻断神经内分泌及逆转心室重构等新型手段，特别是干预RAAS和SNS系统，心衰药物治疗进入由血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂构成的“金三角”时代。虽然这些药物在很大程度上降低了心衰的死亡率和再住院率，但目前心衰的病死率依然保持较高的水平，患者5年内病死率高达50％以上，比部分实体肿瘤的恶性程度还高，且无再降低的趋势。因此，如何有效防治心衰是当今及未来医学领域的攻坚难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类芳基甘油醛衍生物，这类衍生物具有较好的心肌细胞保护作用，且其制备工艺简洁和制备成本低，有望被开发为治疗、预防和/或改善心力衰竭的药物。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
Figure SMS_1
式中，R选自：取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基并C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基并5-8元杂环基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-O-4-8元杂环基、-O-C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)C6-C14芳基、-(C1-C6亚烷基)5-8元杂芳基、C3-C8环烷基、5-8元杂环基、C6-C14芳基、5-8元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C14芳基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂环基。
在另一优选例中，R选自：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基并C4-C7环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基并5-7元杂环基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C3-C7环烷基、-(C1-C4亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)5-7元杂芳基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
在另一优选例中，R选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C4-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C3-C7环烷基、-(C1-C4亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)5-7元杂芳基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
在另一优选例中，R选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C4-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C4-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)苯基、-(C1-C2亚烷基)5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、苯基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：苯基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C67环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
在另一优选例中，R取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C5-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基；其中所述5-6元杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基；各取代基的定义如前所述。
在另一优选例中，所述化合物具有式II所示的结构：
Figure SMS_2
其中，R1选自：氢、C1～C6的烷基和支链烷基、C4～C6元环烷基、4～6元杂环基、-(C1-C2亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C2亚烷基)5-7元杂芳基；
上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
在另一优选例中，所述杂环基为含1～2个氧原子的杂环烷基。
在另一优选例中，R独立地选自4-羟基苯、4-乙氧基苯、4-异丙氧基苯、4-环戊氧基苯、3-(4-苯氧基)氧杂环丁烷、(R)-3-(4-苯氧基)四氢呋喃、4-(4-苯氧基)四氢-2H-吡喃、4-(苄氧基)苯、4-((4-苯氧基)甲基)-1,1'-联苯、3-((4-苯氧基)甲基)噻吩、2-氯-5-甲基-4-(4-苯氧基)嘧啶、3-(4-苯氧基)哒嗪、2-(4-苯氧基)嘧啶、2-甲基噻吩、萘环、苯并环戊烷、苯并环己烷、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷。
在另一优选例中，R为化合物I-1至化合物I-20中对应的基团。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自化合物I-1至化合物I-20。
本发明还包括上述化合物的光学异构体、药学上可接受的前药酯、药学上可接受的盐。
所述的“光学异构体”是指通式(I)结构的化合物分子中的一个或多个手性碳的构型发生变化后的化合物。
所述的“药学上可接受的前药酯”是指通式(I)结构的化合物分子中的一个或多个羟基与烷基酰基、氨基甲酰基和/或烷氧基甲酰基形成的酯。
所述的“药学上可接受的盐”是指通式(I)结构的化合物与无机酸、有机酸等反应生成的盐。这些盐可以是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐等。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为口服型或非口服剂型、混悬剂、丸剂、溶液剂、糖浆剂、或注射剂。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗心力衰竭的药物。
本发明的化合物，对于大鼠心肌细胞系(H9c2)在缺糖(glucose deprivation,GD)模型下具有细胞保护作用，具有保护心肌细胞，治疗心力衰竭的作用。
在另一优选例中，所述心肌细胞包括：H9c2细胞。
在另一优选例中，所述的心力衰竭包括：射血分数降低的心力衰竭、射血分数保留的心力衰竭。
如本文所用，“保护心肌细胞”、“心肌细胞的保护”可互换使用，所述的保护作用指在糖剥夺模型下的心肌细胞保护作用。
本发明的第四方面，提供一种合成式(I)所示化合物的方法，其中包括如下步骤：
(1)在冰浴下，27041-0和三溴化硼在二氯甲烷中处理得中间体式27041-1化合物；
(2)在室温下，式27041-1化合物与三乙胺、DMAP和叔丁基二甲基氯硅烷在DCM中处理得式27041-2化合物；
(3)在-78℃下，式27041-2化合物与(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛和正丁基锂在THF中处理得式27041-3化合物；
(4)在冰浴下，式27041-3化合物与戴斯马丁试剂在二氯甲烷中处理得式27041-4化合物；
(5)在室温下，式27041-4化合物与四丁基氟化铵在四氢呋喃中处理得式27041-5化合物；
(6)在室温下，式27041-5化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(式Ⅰ-1)，所述步骤如流程1所示：
流程1
Figure SMS_3
或包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物在碱如碳酸铯的存在下经卤代烃在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅱ-1化合物；
(2)式Ⅱ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-2～Ⅰ-4)；所述步骤如流程2所示：
流程2
Figure SMS_4
或包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物与三苯基膦、DIAD、氧杂环丁烷-3-醇或(R)-四氢呋喃-3-醇或四氢-2H-吡喃-4-醇在四氢呋喃中处理，得式Ⅲ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅲ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-5～Ⅰ-7)；所述步骤如流程3所示：
流程3
Figure SMS_5
或包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物在碱如碳酸铯的存在下经卤代烃在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅳ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅳ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-8～Ⅰ-11)；所述步骤如流程4所示：
流程4
Figure SMS_6
或包括步骤：
(1)在120℃下，式27041-5化合物与醋酸钯、磷酸钾、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、3-溴哒嗪在甲苯中处理得式Ⅴ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅴ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-12)；所述步骤如流程5所示：
流程5
Figure SMS_7
或包括步骤：
(1)在120℃下，式27041-5化合物与碘化亚铜、磷酸钾、N1，N2-二([1，1'-联苯]-2-基)草酰胺、2-溴吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅵ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅵ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-13)；所述步骤如流程6所示：
流程6
Figure SMS_8
或包括步骤：
(1)在-78℃下，卤代底物与2-氯-5-溴苯甲醛、正丁基锂在四氢呋喃中处理得式Ⅶ-1化合物；
(2)在冰浴下，式Ⅶ-1化合物与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷在二氯甲烷:乙腈＝1:1的混合溶液中处理得式Ⅶ-2化合物；
(3)在在-78℃下，式Ⅶ-2化合物与(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛和正丁基锂在四氢呋喃中处理得式Ⅶ-3化合物；
(4)在冰浴下，式Ⅶ-3化合物与戴斯马丁试剂在二氯甲烷中处理得式Ⅶ-4化合物；
(5)在室温下，式Ⅶ-4化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-14～Ⅰ-20)；所述步骤如流程7所示：
流程7
Figure SMS_9
本发明的主要优点在于：
(1)提供了一类具有心肌细胞保护作用的芳基甘油醛衍生物；
(2)本发明化合物结构简单，制备工艺简洁，生产成本低。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案，限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类芳基甘油醛衍生物(式I化合物)，心肌细胞保护作用较优，有望被开发成预防或治疗心力衰竭的药物。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“3-8元”是指具有3、4、5、6、7或8个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“亚烷基”是指具有指定的碳原子数并连接至少两个其他基团的直链或支链饱和脂肪族基团，即二价烃基团。连接到亚烷基的两个基团可以连接到亚烷基上相同的或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n-的二价基团，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是取代或未取代的
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C12芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的饱和或不饱和的、非芳香性的环状基团，例如四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吗啉基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的芳香性的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吡喃基。优选的杂芳基为吡啶、喹啉、吡嗪、呋喃、噻吩。
术语“4-苯酚”指酚羟基处于亚甲基的对位。
术语“4-苯基醚”指(如上定义的)4-苯酚酚羟基氢与各种取代基相连，如甲基、乙基、异丙基、环氧烷基、环烷基、芳甲烷基、杂芳基、杂芳基烷基。术语“芳基烷基”是指被一个或者多个芳基取代的(如上定义的)烷基。其例子包括苄基。术语“杂芳基烷基”指被一个或者多个(如上定义的)杂芳基取代的(如上定义的)烷基。优选的杂芳基烷基为吡啶甲基、噻吩。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二C6-C10芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、C6-C10芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、C6-C10芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
式I化合物
如本文所用“本发明的芳基甘油醛衍生物”、“本发明的化合物”、“本发明的式I化合物”可互换是用，指的是式I所示的化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐、水合物或其药学上可接受的前药酯：
Figure SMS_10
式(I)中，R定义同前所述；
进一步，当R为取代的苯基时，所述的化合物为式(II)所示化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐、水合物或其药学上可接受的前药酯：
Figure SMS_11
式(II)中，R1定义同权所述。
优选地，R选自4-羟基苯、4-乙氧基苯、4-异丙氧基苯、4-环戊氧基苯、3-(4-苯氧基)氧杂环丁烷、(R)-3-(4-苯氧基)四氢呋喃、4-(4-苯氧基)四氢-2H-吡喃、4-(苄氧基)苯、4-((4-苯氧基)甲基)-1,1'-联苯、3-((4-苯氧基)甲基)噻吩、2-氯-5-甲基-4-(4-苯氧基)嘧啶、3-(4-苯氧基)哒嗪、2-(4-苯氧基)嘧啶、2-甲基噻吩、萘环、苯并环戊烷、苯并环己烷、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷。
更优选的，所示式I化合物选自下组：
Figure SMS_12
/>
Figure SMS_13
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗心力衰竭的药物。所述的心力衰竭包括：射血分数降低的心力衰竭、射血分数保留的心力衰竭。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure SMS_14
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备方法
作为本发明的优选方式，可以通过下面的反应流程及描述来制备本发明的化合物。
(1)在冰浴下，27041-0和三溴化硼在二氯甲烷中处理得中间体式27041-1化合物；
(2)在室温下，式27041-1化合物与三乙胺、DMAP和叔丁基二甲基氯硅烷在DCM中处理得式27041-2化合物；
(3)在-78℃下，式27041-2化合物与(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛和正丁基锂在THF中处理得式27041-3化合物；
(4)在冰浴下，式27041-3化合物与戴斯马丁试剂在二氯甲烷中处理得式27041-4化合物；
(5)在室温下，式27041-4化合物与四丁基氟化铵在四氢呋喃中处理得式27041-5化合物；
(6)在室温下，式27041-5化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(式Ⅰ-1)，所述步骤如流程1所示：
流程1
Figure SMS_15
或
包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物在碱如碳酸铯的存在下经卤代烃在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅱ-1化合物；
(2)式Ⅱ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-2～Ⅰ-4)；所述步骤如流程2所示：
流程2
Figure SMS_16
或
包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物与三苯基膦、DIAD、氧杂环丁烷-3-醇或(R)-四氢呋喃-3-醇或四氢-2H-吡喃-4-醇在四氢呋喃中处理，得式Ⅲ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅲ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-5～Ⅰ-7)；所述步骤如流程3所示：
流程3
Figure SMS_17
或
包括步骤：
(1)在60℃下，式27041-5化合物在碱如碳酸铯的存在下经卤代烃在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅳ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅳ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-8～Ⅰ-11)；所述步骤如流程4所示：
流程4
Figure SMS_18
或
包括步骤：
(1)在120℃下，式27041-5化合物与醋酸钯、磷酸钾、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、3-溴哒嗪在甲苯中处理得式Ⅴ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅴ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-12)；所述步骤如流程5所示：
流程5
Figure SMS_19
或
包括步骤：
(1)在120℃下，式27041-5化合物与碘化亚铜、磷酸钾、N1，N2-二([1，1'-联苯]-2-基)草酰胺、2-溴吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中处理得式Ⅵ-1化合物；
(2)在室温下，式Ⅵ-1化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-13)；所述步骤如流程6所示：
流程6
Figure SMS_20
或
包括步骤：
(1)在-78℃下，卤代底物与2-氯-5-溴苯甲醛、正丁基锂在四氢呋喃中处理得式Ⅶ-1化合物；
(2)在冰浴下，式Ⅶ-1化合物与三氟化硼乙醚和三乙基硅烷在二氯甲烷:乙腈＝1:1的混合溶液中处理得式Ⅶ-2化合物；
(3)在在-78℃下，式Ⅶ-2化合物与(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛和正丁基锂在四氢呋喃中处理得式Ⅶ-3化合物；
(4)在冰浴下，式Ⅶ-3化合物与戴斯马丁试剂在二氯甲烷中处理得式Ⅶ-4化合物；
(5)在室温下，式Ⅶ-4化合物在盐酸乙酸乙酯溶液中处理得所述芳基甘油醛衍生物(目标化合物式Ⅰ-14～Ⅰ-20)；所述步骤如流程7所示：
流程7
Figure SMS_21
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
一、制备实施例
实施例1 4-(5-溴-2-氯苯基)苯酚(式27041-1所示化合物)的制备
Figure SMS_22
将4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene，10g，30.71mmol)溶于80mL的超干DCM中，N2保护，在0℃下缓慢滴加三溴化硼(BBr3，9.23g，36.85mmol)，反应1h后停止反应，反应液中加入50mL的饱和氯化铵淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：5)，得到产物白色固体，产率98.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.44(ddd,J＝20.3,13.8,5.3Hz,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),3.93(s,2H).
实施例2(4-(5-溴-2-氯苯基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(式27041-2所示化合物)的制备
Figure SMS_23
将式27041-1所示化合物(4-(5-bromo-2-chlorobenzyl)phenol，10g，33.6mmol)溶于80mL的无水DCM中，在0℃下依次加入三乙胺(Et3N，4.76g，47.05mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP，821.11mg，6.72mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，7.6g，50.41mmol)，室温反应4h，反应液用DCM与水萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率90.3％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,2H),0.77(s,9H),-0.00(s,6H).
实施例3(3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苄基)-4-氯苯基)((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(式27041-3所示化合物)的制备
Figure SMS_24
将式27041-2所示化合物((4-(5-bromo-2-chlorobenzyl)phenoxy)(tert-butyl)dimethyl silane,10g，24.28mmol)溶于70mL的超干THF中，N2保护，置于-78℃低温浴下，30min后缓慢滴加正丁基锂(n-BuLi，1.71g，26.71mmol)，反应1h后加入(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde，3.49g，26.71mmol)，反应1h后转入室温反应过夜，加入2N HCl调节溶液PH呈中至弱酸性(PH＝6～7),加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：5)，得到产物无色油状液体，产率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.16–7.04(m,2H),6.92(t,J＝8.0Hz,2H),6.63–6.58(m,2H),5.49(d,J＝4.7Hz,1H),5.38(d,J＝4.6Hz,1H),4.38–4.34(m,1H),4.19(dd,J＝6.9,4.6Hz,1H),3.98(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H),3.82(s,2H),3.76(ddd,J＝13.2,7.4,2.9Hz,2H),3.52–3.46(m,1H),3.37(t,J＝7.7Hz,1H),1.13–1.06(m,3H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H),0.77(s,9H),-0.00(s,6H).
实施例4(R)-(3-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)-4-氯苯基)(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酮(式27041-4所示化合物)的制备
Figure SMS_25
将式27041-3所示化合物((3-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzyl)-4-chlorophenyl)((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol，10g，21.59mmol)溶于80mL的无水DCM中，在0℃下缓慢加入戴斯马丁试剂(Dess-Martin periodinane，10.07g，23.75mmol)，反应1h。反应液经硅藻土抽滤后加入二氯甲烷与水萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率99.4％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),5.30(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),4.10(t,J＝8.0Hz,1H),3.92–3.86(m,3H),1.20(s,3H),1.13(s,3H),0.77(s,10H),-0.00(s,6H).
实施例5(R)-(4-氯-3-(4-羟基苄基)苯基)(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酮(式27041-5所示化合物)的制备
Figure SMS_26
将式27041-4所示化合物((R)-(3-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzyl)-4-chlorophenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，10g，21.69mmol)溶于80mL的无水THF中，在0℃下缓慢滴加四丁基氟化铵(TBAF，6.24g，23.86mmol)，反应10min。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：3)，得到产物白色固体，产率87.8％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),5.47(dd,J＝7.4,5.2Hz,1H),4.26(t,J＝8.0Hz,1H),4.06–3.99(m,3H),1.36(s,3H),1.29(s,3H).
实施例6(R)-1-(4-氯-3-(4-羟基苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-1)的制备
Figure SMS_27
将式27041-5所示化合物((4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.88mmol)溶于3mL 2N HCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率80％。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.94–7.83(m,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.83(t,J＝5.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.66(dtd,J＝22.2,11.1,5.3Hz,2H).
实施例7(R)-1-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-2)的制备
Figure SMS_28
将式27041-5所示化合物((4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.88mmol)溶于10mL无水DMF中，室温下加入碳酸铯(CS2CO3，2.82g，8.65mmol)，反应十分钟后加入碘乙烷(iodoethane，674.58mg，4.33mmol)，60℃反应过夜，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)后溶于3mL 2NHCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率60％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.94–7.85(m,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.88–6.83(m,2H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.93(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),4.83(t,J＝5.7Hz,1H),4.06(s,2H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(dtd,J＝16.6,11.1,5.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8(R)-1-(4-氯-3-(4-异丙氧基苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-3)的制备
Figure SMS_29
除以2-碘丙烷替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),5.33(d,J＝6.5Hz,1H),4.92(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),4.80(t,J＝5.8Hz,1H),4.54(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.64(ddd,J＝22.1,11.2,6.0Hz,2H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例9(R)-1-(4-氯-3-(4-(环戊氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-4)的制备
Figure SMS_30
除以碘代环戊烷替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝16.3,1.9Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.60(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝16.3,8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),4.96–4.89(m,1H),4.88–4.73(m,2H),4.06(d,J＝7.4Hz,2H),3.71–3.57(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.75–1.63(m,4H),1.57(d,J＝6.6Hz,2H).
实施例10(R)-1-(4-氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-5)的制备
Figure SMS_31
将式27041-5所示化合物((4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.88mmol)溶于10mL无水THF中，依次加入三苯基膦(PPh3，907.57mg，3.46mmol)、氧杂环丁烷-3-醇(oxetan-3-ol，256.32mg，3.46mmol)，N2保护，在0℃下缓慢滴加二异丙基氨基锂(DIAD，699.67mg，3.46mmol)，60℃反应过夜，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)后溶于3mL 2N HCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率40％。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),5.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.95–4.87(m,3H),4.83(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(dd,J＝7.4,5.2Hz,2H),4.07(s,2H),3.64(ddd,J＝16.9,11.4,6.0Hz,2H).
实施例11(R)-1-(4-氯-3-(4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-6)的制备
Figure SMS_32
除以(S)-四氢呋喃-3-醇替换氧杂环丁烷-3-醇外，其他步骤与实施例10相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),6.88–6.83(m,2H),5.35(s,1H),4.97(d,J＝1.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.82(s,1H),4.07(s,2H),3.86(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.81(dt,J＝8.1,7.0Hz,1H),3.77–3.71(m,2H),3.68(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),2.18(dtd,J＝14.4,8.2,6.2Hz,1H),1.96–1.90(m,1H).
实施例12(R)-1-(4-氯-3-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-7)的制备
Figure SMS_33
除以四氢-2H-吡喃-4-醇替换氧杂环丁烷-3-醇外，其他步骤与实施例10相同，得到终产物白色固体，产率40％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(d,J＝6.5Hz,1H),4.96–4.90(m,1H),4.84(t,J＝5.7Hz,1H),4.54–4.47(m,1H),4.06(s,2H),3.82(dt,J＝11.3,4.3Hz,2H),3.65(dtd,J＝16.6,11.1,5.2Hz,2H),1.97–1.90(m,2H),1.59–1.49(m,2H),1.27(dd,J＝17.9,8.5Hz,2H).
实施例13(R)-1-(3-(4-(苄氧基)苄基)-4-氯苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-8)的制备
Figure SMS_34
除以苄基溴替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(dt,J＝25.5,12.5Hz,5H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.37(d,J＝6.5Hz,1H),5.06(s,2H),4.94(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.84(t,J＝5.8Hz,1H),4.07(s,2H),3.66(ddd,J＝16.4,11.2,5.7Hz,2H).
实施例14(R)-1-(3-(4-([1，1'-联苯]-4-基甲氧基)苄基)-4-氯苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-9)的制备
Figure SMS_35
除以4-(溴甲基)-1,1'-联苯替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.96–7.84(m,2H),7.70–7.64(m,4H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.33(s,1H),5.12(s,2H),4.86(d,J＝46.2Hz,2H),4.07(s,2H),3.65(d,J＝18.4Hz,2H).
实施例15(R)-1-(4-氯-3-(4-(噻吩-3-基甲氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-10)的制备
Figure SMS_36
除以3-(溴甲基)噻吩替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,2H),7.18–7.11(m,3H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),5.33(d,J＝6.5Hz,1H),5.04(s,2H),4.92(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),4.80(t,J＝5.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.64(dtd,J＝16.4,11.0,5.1Hz,2H).
实施例16(R)-1-(4-氯-3-(4-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基-1-酮(目标化合物Ⅰ-11)的制备
Figure SMS_37
除以2,4-二氯-5-甲基嘧啶替换碘乙烷外，其他步骤与实施例7相同，得到终产物白色固体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝0.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),5.35(d,J＝6.6Hz,1H),4.94(d,J＝5.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.20(s,2H),3.74–3.58(m,2H),2.25(d,J＝0.5Hz,3H).
实施例17(R)-1-(4-氯-3-(4-(哒嗪-3-基氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-12)的制备
Figure SMS_38
将式27041-5所示化合物((4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.88mmol)溶于10mL无水甲苯中，依次加入醋酸钯(Pd(OAc)2，64.74mg，0.29mmol)、磷酸钾(K3PO4，61.21mg，0.29mmol)，二叔丁基(2'，4'，6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1，1'-联苯]-2-基)膦(t-BuXPhos，138.62mg，0.29mmol)、3-溴哒嗪(3-bromopyridazine，687.64mg，4.33mmol)，N2保护，120℃反应过夜，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)后溶于3mL 2N HCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),5.36(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),4.82(s,1H),4.19(s,2H),3.69(dt,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.66–3.61(m,1H).
实施例18(R)-1-(4-氯-3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-13)的制备
Figure SMS_39
将式27041-5所示化合物((4-chloro-3-(4-hydroxybenzyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.88mmol)溶于10mL无水DMF中，依次加入碘化亚铜(CuI，54.92mg，0.29mmol)、磷酸钾(K3PO4，61.21mg，0.29mmol)、N1，N2-二([1，1'-联苯]-2-基)草酰胺(N1,N2-di([1,1'-biphenyl]-2-yl)oxalamide，113.16mg，0.29mmol)、2溴嘧啶(2-bromopyrimidine，687.64mg，4.33mmol)，N2保护，120℃反应过夜，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)后溶于3mL 2N HCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝4.8Hz,2H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝4.8Hz,1H),7.14–7.11(m,2H),5.36(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(d,J＝6.3Hz,1H),4.82(t,J＝5.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.69(dt,J＝10.2,5.1Hz,1H),3.63(dt,J＝11.1,5.4Hz,1H).
实施例19(5-溴-2-氯苯基)(萘-2-基)甲醇(式Ⅶ-1所示化合物)的制备
Figure SMS_40
将2-溴萘(2-bromonaphthalene，1g，4.83mmol)溶于10mL的超干THF中，N2保护，置于-78℃低温浴下，30min后缓慢滴加正丁基锂(n-BuLi，371.21mg，5.8mmol)，反应1h后加入5-溴-2-氯苯甲醛(5-bromo-2-chlorobenzaldehyde，1.59g，7.24mmol)，反应1h后转入室温反应过夜，加入2N HCl调节溶液PH呈中至弱酸性(PH＝6～7),加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.90(m,1H),7.90–7.84(m,4H),7.54–7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(d,J＝4.4Hz,1H),6.11(d,J＝4.3Hz,1H).
实施例20 2-(5-溴-2-氯苯基)萘(式Ⅶ-2所示化合物)的制备
Figure SMS_41
将式Ⅶ-1所示化合物((5-bromo-2-chlorophenyl)(naphthalen-2-yl)methanol，1g，2.88mmol)溶于10mLDCM:MeCN＝1:1的混合溶剂中，在冰浴下依次缓慢滴加三氟化硼乙醚(BF3·Et2O，612.4mg，4.31mmol)和三乙基硅烷(Et3Si，501.73mg，4.31mmol)，反应1h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(dd,J＝14.2,5.8Hz,3H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),4.24(s,2H).
实施例21(4-氯-3-(萘-2-基甲基)苯基)((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(式
Ⅶ-3所示化合物)的制备
Figure SMS_42
将式Ⅶ-2所示化合物(2-(5-bromo-2-chlorobenzyl)naphthalene，1g，3.02mmol)溶于10mL的超干THF中，N2保护，置于-78℃低温浴下，30min后缓慢滴加正丁基锂
(n-BuLi，231.78mg，3.62mmol)，反应1h后加入(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde，588.64mg，4.52mmol)，反应1h后转入室温反应过夜，加入2N HCl调节溶液PH呈中至弱酸性(PH＝6～7),加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率50％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.90–7.77(m,3H),7.68(d,J＝15.0Hz,1H),7.51–7.35(m,5H),7.28(td,J＝8.3,1.5Hz,1H),5.68(d,J＝4.7Hz,1H),5.58(d,J＝4.6Hz,1H),4.57(t,J＝5.2Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,2H),4.03–3.88(m,2H),3.69(t,J＝7.4Hz,1H),3.59(t,J＝7.7Hz,1H),1.24(d,J＝9.8Hz,3H),1.19(t,J＝6.0Hz,3H).
实施例22(R)-(4-氯-3-(萘-2-基甲基)苯基)(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酮(式Ⅶ-4所示化合物)的制备
Figure SMS_43
将式Ⅶ-3所示化合物((4-chloro-3-(naphthalen-2-ylmethyl)phenyl)((R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol，1g，2.61mmol)溶于80mL的无水DCM中，在0℃下缓慢加入戴斯马丁试剂(Dess-Martin periodinane，1.22g，2.87mmol)，反应1h。反应液经硅藻土抽滤后加入二氯甲烷与水萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：10)，得到产物无色油状液体，产率80％。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(ddd,J＝12.5,9.8,4.2Hz,4H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(p,J＝6.9Hz,2H),7.44–7.39(m,1H),5.48(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),4.35–4.25(m,3H),4.08(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H).
实施例23(R)-1-(4-氯-3-(萘-2-基甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-15)的制备
Figure SMS_44
将式Ⅶ-4所示化合物((R)-(4-chloro-3-(naphthalen-2-ylmethyl)phenyl)(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanone，1g，2.63mmol)溶于3mL 2N HCl/EA溶液中，室温反应2h，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水与无水硫酸钠干燥后蒸干，硅胶柱层析分离纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1：1)，得到终产物白色固体，产率60％。1HNMR(400M Hz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.90–7.81(m,3H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.41(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),5.40(d,J＝6.6Hz,1H),4.98(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.87(t,J＝5.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.77–3.63(m,2H).
实施例24(R)-1-(4-氯-3-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-14)的制备
Figure SMS_45
除以2-溴-5-甲基噻吩替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),6.63–6.59(m,1H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.91(dt,J＝6.3,4.8Hz,1H),4.80(t,J＝5.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.68(dt,J＝10.3,5.1Hz,1H),3.64–3.60(m,1H),2.35(s,3H).
实施例25(R)-1-(4-氯-3-((2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-16)的制备
Figure SMS_46
除以5-溴-2,3-二氢-1H-茚替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),4.82(t,J＝5.8Hz,1H),4.09(s,2H),3.74–3.60(m,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.02–1.92(m,2H).
实施例26(R)-1-(4-氯-3-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-17)的制备
Figure SMS_47
除以6-溴-1,2,3,4-四氢萘替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),4.82(t,J＝5.8Hz,1H),4.09(s,2H),3.74–3.60(m,2H),2.79(t,J＝7.4Hz,4H),2.02–1.92(m,2H).
实施例27(R)-1-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-18)的制备
Figure SMS_48
除以5-溴-2,3-二氢苯并呋喃替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.59(t,J＝6.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(d,J＝6.5Hz,1H),4.93(dd,J＝10.7,5.0Hz,1H),4.81(t,J＝5.6Hz,1H),4.47(t,J＝8.7Hz,2H),4.03(d,J＝7.7Hz,2H),3.73–3.58(m,2H),3.12(t,J＝8.7Hz,2H).
实施例28(R)-1-(3-(苯并[d][1,3]二氧代醇-5-基甲基)-4-氯苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-19)的制备
Figure SMS_49
除以5-溴苯并[d][1,3]二唑替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝1.4Hz,1H),6.68(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.97(s,2H),5.33(s,1H),4.92(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.05(s,2H),3.67(d,J＝5.3Hz,1H),3.62(d,J＝5.5Hz,1H).
实施例29(R)-1-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂-6-基)甲基)苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(目标化合物Ⅰ-20)的制备
Figure SMS_50
除以6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二唑替换2-溴萘外，其他步骤与实施例19-实施例23相同，得到终产物白色固体，产率30％。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.72–6.65(m,2H),5.34(d,J＝6.3Hz,1H),4.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.81(t,J＝5.1Hz,1H),4.19(s,4H),4.01(s,2H),3.72–3.66(m,1H),3.63(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H).
药效评价
实施例30发明所述的芳基甘油醛衍生物对心肌细胞的保护作用
在心衰的发病及发展的机制中，心肌细胞的死亡起着重要的作用，因此，减少心肌细胞的死亡是改善心衰的重要方法。本发明中为了评价化合物抗心衰潜力，在大鼠心肌细胞上评价化合物对心肌细胞的保护作用，通过缺糖诱导心肌损伤，模拟心肌缺血的状态。大鼠心肌细胞(H9c2)购买于中国科学院干细胞库。心肌细胞用高糖DMEM(含10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素)培养基，并置于37℃，5％ CO2的培养箱中培养。待心肌细胞基本长满细胞培养皿(10cm)后，用胰酶将细胞消化下来，并以8000个/孔的细胞密度种到96孔板中，每孔100uL。培养过夜后，将用DMEM培养基稀释后的药物溶液加到板中，每孔100μL。在细胞培养箱中孵育48h。去除DMEM培养基，用PBS洗1次。化合物用无糖无血清的DMEM稀释至目标浓度，加入到板中，进行糖剥夺(Glucose deprivation，GD)处理。GD 36-48h后，观察细胞存活状态(模型组存活率控制在50％为宜，能够较好的突出化合物的细胞保护作用)，用cck8检测细胞存活率。活性数据如表1所示。
表1化合物I-1～I-20在GD模型下对心肌细胞的保护作用。
Figure SMS_51
Figure SMS_52
a数据为平均值±SD，n＝3，给药组细胞存活率vs Vehicle组细胞存活率，
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001，unpaired two-tailed Student’s t-test。
由表格数据可以看出，化合物I-1、I-2、I-4、I-5、I-7、I-8、I-11、I-12、I-13、I-18具有显著的心肌细胞保护作用，其中化合物I-1、I-7、I-12、I-13表现出明显优于阳性药恩格列净的心肌细胞保护作用，特别是化合物I-12的心肌细胞存活率高到90％，效果优异。以上实验结果说明这类衍生物是具有潜力的抗心衰候选化合物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004115679820000011
式中，R选自：取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基并C3-C8环烷基、取代或未取代的C6-C14芳基并5-8元杂环基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、-O-4-8元杂环基、-O-C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)C6-C14芳基、-(C1-C6亚烷基)5-8元杂芳基、C3-C8环烷基、5-8元杂环基、C6-C14芳基、5-8元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C14芳基、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、5-8元杂环基、5-8元杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基并C4-C7环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基并5-7元杂环基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C3-C7环烷基、-(C1-C4亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)5-7元杂芳基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C4-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C3-C7环烷基、-(C1-C4亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C4亚烷基)5-7元杂芳基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、C6-C10芳基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C4-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环基；
所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-O-4-7元杂环基、-O-C4-C6环烷基、-(C1-C2亚烷基)苯基、-(C1-C2亚烷基)5-6元杂芳基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、苯基、5-7元杂环基、卤素、羧基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：苯基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C67环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的苯基并C5-C6环烷基、取代或未取代的苯基并5-6元杂环基；其中所述5-6元杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基；各取代基的定义如前所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构：
Figure FDA0004115679820000021
其中，R1选自：氢、C1～C6的烷基和支链烷基、C4～C6元环烷基、4～6元杂环基、-(C1-C2亚烷基)C6-C10芳基、-(C1-C2亚烷基)5-7元杂芳基；
上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂环基。
在另一优选例中，所述杂环基为含1～2个氧原子的杂环烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R独立地选自4-羟基苯、4-乙氧基苯、4-异丙氧基苯、4-环戊氧基苯、3-(4-苯氧基)氧杂环丁烷、(R)-3-(4-苯氧基)四氢呋喃、4-(4-苯氧基)四氢-2H-吡喃、4-(苄氧基)苯、4-((4-苯氧基)甲基)-1,1'-联苯、3-((4-苯氧基)甲基)噻吩、2-氯-5-甲基-4-(4-苯氧基)嘧啶、3-(4-苯氧基)哒嗪、2-(4-苯氧基)嘧啶、2-甲基噻吩、萘环、苯并环戊烷、苯并环己烷、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷。
8.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0004115679820000031
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗心力衰竭的药物。
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