BRPI0613047A2 - compostos precursores de antiarrÍtmicos, seus processos de fabricaÇço e uso - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS PRECURSORES DE ANTIARRÍTMICOS, SEUS PROCESSOS DE FABRICAÇçO E USO. A presente invenção compreende compostos de Fórmula 1: em que, R~1~ é independentemente H ou halogênio; R~2~ é, por exemplo, H ou - R~10~-NR~11~R~12~, e em que R~10~ é C~1~-C~6~ alquila, e R~11~ e R~12 são independentemente H, C~1~-C~4~ alquila, e hidratos, solvatos, sais e tautômeros destes. A invenção ainda compreende processos para a fabricação dos compostos da invenção e métodos para a fabricação de compostos úteis no tratamento ou prevenção de arritmia cardíaca pelos compostos da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PRECURSORES DE ANTIARRÍTMICOS, SEUS PROCESSO DE FABRICAÇÃO E USO".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A insuficiência cardíaca congestiva (ICG) é uma doença que afe-ta aproximadamente 2% da população dos Estados Unidos (Sami1 M.H.[1991] J. Clin. Pharmacol. 31: 1.081). Apesar dos avanços no diagnóstico eno tratamento da ICG, o prognóstico permanece ruim, com uma taxa de mor-talidade em 5 anos acima de 50% a partir do momento do diagnóstico (Mc-Fate Smith1 W. [1985] Am. J. Cardiol. 55: 3A; McKee, P.A., W.P. Castelli1P.M. McNamara1 W.B. Kannel [1971] N. Engl J. Med. 285: 1.441). Em paci-entes com ICG1 a menor taxa de sobrevida ocorre naqueles pacientes comredução grave da função do ventrículo esquerdo e nos pacientes que têmarritmias ventriculares freqüentes. Pacientes com arritmias ventriculares ecardiomiopatia isquêmica possuem um risco aumentado de morte súbita. Apresença de taquicardia ventricular em pacientes com ICG grave produz umaumento de três vezes de morte súbita, comparados com aqueles sem ta-quicardia (Bigger1 J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (supl. IV): 28). Em função daalta prevalência de morte súbita inesperada em pacientes com ICG1 há uminteresse crescente na significância prognostica das arritmias nesses pacientes.

Têm sido usados vários compostos na conduta frente às arritmi-as cardíacas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Infeliz-mente, a terapia com fármacos antiarrítmicos tem sido desapontadora. Aeficácia dos fármacos antiarrítmicos diminui acentuadamente à medida quea função ventricular esquerda declina, de tal forma que apenas uma peque-na fração dos pacientes com ICG responde à terapia antiarrítmica. Nenhumfármaco antiarrítmico evitou a morte súbita em pacientes com ICG, e há atémesmo uma dúvida sobre o aumento da mortalidade associado a certosfármacos antiarrítmicos ("The CAST investigators" [1989] N. Engi J. Med.321:406).

Os cientistas definem taquicardia e fibrilação ventricular comosendo de natureza múltipla. Parece claro agora, e é aceito na técnica, que areentrada é o mecanismo subjacente na maioria das arritmias sustentadas.Conseqüentemente, o prolongamento da repolarização ventricular comomeio de prevenção de arritmias ventriculares recebeu uma atenção renova-da. Isso aponta para os agentes da Classe Ill como os fármacos de escolhano tratamento de arritmias. Um agente da Classe III, como aqui citado, é umagente que é classificado como tal na classificação de Vaughan-Williams defármacos antiarrítmicos. Um agente da Classe Ill exerce sua atividade antiar-rítmica primária ao prolongar a duração do potencial de ação cardíaco (APD)e, dessa forma, o período refratário efetivo (ERP), sem efeitos sobre a con-dução. Essas alterações eletrofisiológicas, que são produzidas pelo bloqueiodos canais de potássio cardíacos, são bem conhecidas na técnica. Como obloqueio dos canais de potássio cardíacos não está associado à depressãoda função contrátil do coração, os agentes da Classe Ill são particularmenteatrativos para uso em pacientes com ICG. Infelizmente, os agentes da Clas-se III existentes são limitados èm sua utilidade por atividades farmacológicasadicionais, ausência de boa biodisponibilidade oral ou um baixo perfil de to-xicidade. Dois agentes da Classe Ill comercializados atualmente são bretílio(somente por via endovenosa) e amiodarona (por via endovenosa e oral).

A amiodarona é um agente antiarrítmico que possui proprieda-des vasodiladoras que podem beneficiar pacientes com insuficiência cardía-ca grave. A amiodarona demonstrou aumentar a sobrevida de pacientespós-infarto do miocárdio com arritmias ventriculares de alto grau assintomá-ticas, e provou ser eficaz em pacientes resistentes a outros fármacos antiar-rítmicos, sem prejudicar a função ventricular esquerda. Agentes e métodoscardioprotetores que empregam amiodarona em combinação sinérgica comvasodilatadores e betabloqueadores foram descritos para uso em pacientescom insuficiência coronária (Patente U.S. N9 5.175.187). A amiodarona tam-bém foi descrita para a redução de arritmias associadas à ICG usada emcombinação com agentes anti-hipertensivos, por exemplo, (S)-1-[6-amino-2-[[hidróxi(4-fenilbutila)fosfinil]oxil]-L- prolina (Patente U.S. N9 4.962.095) e zo-fenopril (Patente U.S. N9 4.931.464). No entanto, amiodarona é um fármacode difícil manipulação em função de seus numerosos efeitos colaterais, al-guns dos quais são sérios.

A toxicidade de longo prazo mais séria da amiodarona deriva desua cinética de distribuição e eliminação. Ela é absorvida lentamente, comuma biodisponibilidade baixa e uma meia-vida relativamente longa. Essascaracterísticas têm conseqüências clinicamente importantes, incluindo a ne-cessidade de se administrar doses de ataque, uma demora na obtenção dosefeitos antiarrítmicos completos e um período prolongado de eliminação dofármaco após sua administração ter sido suspensa.

A amiodarona também interage negativamente com vários fár-macos, incluindo aprindina, digoxina, flecainida, fenitoína, procainamida,quinidina e warfarin. Ela também possui interações farmacodinâmicas comcatecolaminas, diltiazem, propranolol e quinidina, o que produz antagonismoalfa e beta, parada sinusal e hipotensão, bradicardia e parada sinusal e tor-sades de pointes (taquicardia ventricular helicoidal) e taquicardias ventricula-res, respectivamente. Também há evidências de que a amiodarona deprimefatores da coagulação dependentes de vitamina K, intensificando, dessaforma, o efeito anticoagulante do warfarin.

Numerosos efeitos adversos limitam a aplicabilidade clínica daamiodarona. Podem ocorrer efeitos colaterais importantes, incluindo micro-depósitos corneanos, hipertireoidismo, hipotireoidismo, disfunção hepática,alveolite pulmonar, fotossensibilidade, dermatite, descoloração azulada eneuropatia periférica.

Não há agentes da Classe Ill comercializados atualmente quepossam ser usados com segurança em pacientes com ICG. O Mercado defármacos cardiovasculares é o maior em qualquer campo de pesquisa defármacos, e espera-se que um agente antiarrítmico da Classe Ill útila, eficaze seguro em pacientes com ICG seja substancialmente benéfico. Portanto,um fármaco que pudesse melhorar com sucesso o prognóstico de pacientescom ICG, mas com um perfil de segurança bem superior em relação àqueleda amiodarona, seria extremamente útil e desejado. Vários análogos de a-miodarona foram descritos previamente (Patentes U.S. Nos 6.372.783,6.362.223, 6.316.487, 6.130.240, 5.849.788, 5.440.054 e 5.364.880). A pre-sente invenção se soma a esse arsenal de compostos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção compreende compostos de Fórmula 1:

<formula>formula see original document page 5</formula>

Fórmula 1

e hidratos, solvatos, sais e tautômeros destes, em que

R1 é H ou halogênio;

R2 é H ou-R10-NR11R12, em que

R3 é H ou halogênio;

R10 é C1-C6 alquileno, e

R11 e R12 são independentemente H, C1-C4 alquila.

A presente invenção ainda compreende métodos para a fabrica-ção de compostos de Fórmula 1, bem como para as Fórmulas 2-4, que se-rão aqui descritos posteriormente.

Os compostos de Fórmula 1 são úteis na síntese de compostosde acordo com a Fórmula 5, que são úteis no tratamento ou prevenção dearritmia cardíaca e reduzem substancialmente os efeitos adversos associa-dos à administração de amiodarona, tais como, por exemplo, interações fár-maco-fármaco, micro-depósitos corneanos, hipertireoidismo, hipotireoidismo,disfunção hepática, alveolite pulmonar, dermatite e neuropatia periférica.

Como tal, a presente invenção ainda compreende métodos para a fabricaçãode compostos de Fórmula 5 para o tratamento ou a prevenção de arritmiacardíaca com o uso de compostos de Fórmula 1.

A presente invenção também compreende um método para afabricação de 2-(3-(4-(2-(dietilamino)etóxi)-3,5-diiodobenzoila) benzofurano-2-ila)acetato de (f?)-sec-butila.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Fórmula 2

e hidratos, solvatos, sais e tautômeros destes, em que, Ri é Hou halogênio, e

R3 é H ou halogênio.

Fórmula 3

e hidratos, solvatos, sais e tautômeros destes.A invenção ainda compreende um composto de Fórmula 4:

Fórmula 4

e hidratos, solvatos, sais e tautômeros destes.

A invenção ainda compreende compostos de Fórmula 5:<formula>formula see original document page 7</formula>

e hidratos, solvatos, sais destes, em queR1 é H ou halogênio;

R2 é H ou-R10-NR11R12; em que

R10 é C1-C6 alquileno, e

R11 e R12 são independentemente H, C1-C4 alquila;R3 é H ou halogênio; e

R4 é C1-C6 alquila, como, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, butila, s-butila, t-butil e semelhantes. Porções alquila com um oumais centros quirais são particularmente contempladas, por exemplo, S-2-butila.

A invenção ainda compreende métodos para a fabricação decompostos de Fórmulas 1-5.

A invenção ainda compreende métodos de utilização de com-postos de Fórmulas 1 -5.

A invenção ainda compreende métodos de fabricação de com-postos da Tabela 1 e hidratos, solvatos e sais destes:

Tabela 1

Estrutura

Nome químico

2-(3-(4-(2-(dietilamino)etóxi)-3,5-diiodoben-zoila)benzofurano-2-ila)acetato de (R)-Sec-butila

<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>

2-(3-(4-(2-(etil(metila)amino)etóxi)-3,5-diiodo-benzoila)benzofuran-2-ila) acetato de (R)-sec-butila

2-(3-(4-(2-(etilamino)etóxi)-3,5-diiodobenzoila)benzofurano-2-ila)acetato de (fl)-sec-butila

2-(3-(3,5-diiodo-4-(2-(metilamino)etóxi)ben-zoila)benzofurano-2-ila)acetato de (R)-sec-butila

2-(3-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-diiodobenzoila)benzofurano-2-ila)acetato de (fl)-sec-butila

2-(3-(4-(2-(dimetilamino) etóxi)-3,5-diiodoben-zoila)benzofurano-2-ila)acetato de (R)-sec-butila

A presente invenção fornece métodos para a fabricação decompostos que são mais suscetíveis à degradação por esterases séricase/ou citosólicas do que a amiodarona, evitando, dessa forma, os efeitos ad-versos associados ao metabolismo por citocromo P450.

Vantajosamente, os compostos terapêuticos feitos de acordocom métodos da presente invenção são estáveis na estocagem, mas têmuma meia-vida relativamente curta no ambiente fisiológico; portanto, oscompostos da presente invenção podem ser usados com uma incidênciamenor de efeitos colaterais e toxicidade.

Em certos aspectos da presente invenção, são fornecidos méto-dos para a fabricação de compostos terapêuticos estereoisoméricos que sãoúteis no tratamento de arritmia cardíaca e que contêm um grupo éster susce-tível à degradação por esterases, degradando, desse modo, o composto, efacilitando sua remoção eficiente do indivíduo tratado. Em um aspecto prefe-rido, os compostos terapêuticos estereoisoméricos são metabolizados pelosistema de detoxificação de fármaco de Fase I. Particularmente, são ensina-dos métodos de produção e purificação desses compostos estereoisoméri-cos. Métodos de adição de tais porções éster e de produção e purificação deestereoisômeros são bem conhecidos por aqueles versados na técnica epodem ser facilmente realizados com a utilização do guia aqui fornecido.

DEFINIÇÕES E CONVENÇÕES

As definições e explicações apresentadas a seguir são para ostermos usados por todo este documento, incluindo tanto o relatório descritivoquanto as reivindicações.

I. Convenções para fórmulas e definições de variáveis

As fórmulas químicas que representam vários compostos oufragmentos moleculares no relatório descritivo e nas reivindicações podemconter substituintes variáveis, além das características estruturais expres-samente definidas. Esses substituintes variáveis são identificados por umaletra ou uma letra seguida por um valor numérico subscrito ou supra-escrito,por exemplo, "Zi" ou "Zin ou "Ri", em que "i" é um número inteiro. Esses subs-tituintes variáveis são monovalentes ou bivalentes. Ou seja, eles represen-tam grupos anexados ao restante da molécula por uma ou duas ligaçõesquímicas. Se uma ou duas ligações estão presentes fica evidente pelo con-texto para aqueles versados na técnica. Por exemplo, um grupo Zi poderiarepresentar uma variável bivalente, como em CH3-C(=Zj)H. Como outro e-xemplo, os grupos Ri e Rj poderiam representar substituintes variáveis mo-novalentes, como em CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H. Quando as estruturas químicassão desenhadas de forma linear, como aquelas acima, os substituintes vari-áveis contidos entre parênteses estão unidos ao átomo imediatamente à es-querda do substituinte variável entre parênteses. Quando dois ou mais subs-tituintes variáveis consecutivos estão entre parênteses, cada um dos substi-tuintes variáveis consecutivos está ligado ao átomo à esquerda imediata-mente (ou seja, primeiro) precedente, ou seja, não entre parênteses. Dessaforma, na fórmula acima, tanto Ri quanto Rj estão ligados ao átomo de car-bono precedente. Além disso, para qualquer molécula com um sistema esta-belecido de numeração de átomos de carbono, por exemplo, esteróides, es-ses átomos de carbono são designados como Ci, em que "i" é o número in-teiro que corresponde ao número do átomo de carbono. Por exemplo, C6representa a posição 6 ou o número do átomo de carbono no núcleo do es-teróide, como tradicionalmente designado por aqueles versados na técnicade química de esteróides. "Ci" pode se referir ao ig carbono ou a uma porçãoque compreende "i" átomos de carbono. O real significado empregado ficaráevidente para aqueles versados na técnica no contexto da utilização.

As estruturas químicas, ou porções destas, desenhadas de for-ma linear representam átomos em uma cadeia linear. Os símbolos "--" e "-"em geral representam uma ligação entre dois átomos na cadeia. Dessa for-ma, CH3--O--CH2-CH(Ri)--CH3 e CH3-0-CH2CH(Rí)-CH3, e combinações dedestas, representam um composto 2-substituído-1-metoxipropano.

Da mesma forma, representações lineares de uma estrutura podem ser a-presentadas sem ligações "-" e/ou "-". Por exemplo, CH3OCH2CH(Ri)CH3também representa um composto 2-substituído-1-metoxipropano. De formasimilar, o símbolo "=' representa uma ligação dupla, por exemplo,CH2=C(Ri)-O-CH3, e o símbolo 'W representa uma ligação tripla, por e-xemplo, HC^C-CH(Ri)-CH2-CH3. Grupos carbonila são geralmente repre-sentados em uma de quatro formas: CO, C(O), C(=0) ou C=O, qualqueruma incluindo ou excluindo ligações flanqueadas "--", com as duas primeirasrepresentações sendo preferidas por simplicidade. Os números que suce-dem imediatamente átomos em fórmulas químicas, ou em porções destas,enumeram o número de átomos ou grupos de átomos precedentes, como éuma prática padronizada nas técnicas químicas, tanto em fonte padrãoquanto subscrita. Dessa forma, por exemplo, tanto um "C1-C8 alquila" quan-to um "CrC8 alquila" descrevem uma porção alquila com comprimento entre1 e 8 carbonos.

Uma estrutura cíclica rígida (anel) para qualquer um dos compostos aquiapresentados define uma orientação com relação ao plano do anel parasubstituintes anexados a cada átomo de carbono do composto cíclico rígido.Para compostos saturados que possuem dois substituintes anexados a umátomo de carbono que é parte de um sistema cíclico, -C(Xi)(X2)--, os doissubstituintes podem estar em uma posição axial ou equatorial em relação aoanel, e podem mudar de axial/equatorial. No entanto, a posição dos doissubstituintes em relação ao anel e entre eles permanece fixa. Embora umdos substituintes em alguns momentos possa se situar no plano do anel (e-quatorial), e não acima ou abaixo do plano (axial), um substituinte está sem-pre acima do outro em relação ao plano do anel, como desenhado em umaorientação em particular. Em fórmulas químicas estruturais que revelam es-ses compostos, um substituinte (Xi) que esteja "abaixo" de outro substituinte(X2) será identificado como estando na configuração alfa (a), e será identifi-cado no texto por uma linha de adesão quebrada, tracejada ou pontilhada aoátomo de carbono, ou seja, pelo símbolo "- - -" ou ". . .". O substituinte cor-respondente anexado "acima" (X2) do outro (Xi) é identificado no texto comoestando na configuração beta (β), e é indicado por uma linha de adesão nãoquebrada ao átomo de carbono. Um exemplo de Xi "abaixo" de X2 é o se-guinte: se Xi estiver posicionado equatorialmente, X2 estará posicionado a-xialmente, "acima" do plano do anel, fora do plano do papel e em direção aoleitor de uma representação bidimensional da estrutura. Um outro exemplo éque quando X2 estiver posicionado equatorialmente, X2 estará posicionadoaxialmente, "abaixo" do plano do anel, no plano do papel e se afastando doleitor de uma representação bidimensional da estrutura.

Quando um substituinte variável for bivalente, as valências pode-rão ser consideradas em conjunto ou separadamente, ou ambas, na defini-ção da variável. Por exemplo, uma variável R, anexada a um átomo de car-bono como -C(=Ri)- pode ser bivalente e pode ser definida como oxo ou ceto(formando, desse modo, um grupo carbonila (-CO-)), ou como dois substitu-intes variáveis monovalentes anexados separadamente, α-Ri-j e β-Ri-k, emque "i" identifica o grupo R em particular, e "j" e "k" identificam o Ri em parti-cular. Quando uma variável bivalente, Ri, for definida como consistindo emdois substituintes variáveis monovalentes, a convenção usada para definir asvariáveis monovalentes será da forma "a-R|.j e β-Ri-k", ou alguma variantedesta. Em um caso como esse, tanto Oc-Rh quanto β-Ri-k estão anexados aoátomo de carbono para gerar -C(a-Ri-j)( β-Ri-k)-· Por exemplo, quando a vari-ável bivalente R6, -C(=R6)-, for definida como consistindo em dois substituin-tes variáveis monovalentes, os dois substituintes variáveis monovalentesserão a-R6-i: P-R6*, gerando -C(a-R6-i)( P-R6*)-. Da mesma forma, para avariável bivalente R11, -C(=Rn)-, dois substituintes variáveis monovalentessão 0C-R11-1: P"Rii-2- Para um substituinte do anel para o qual não existemorientações α e β separadas (por exemplo, em função da presença de umaligação dupla carbono-carbono no anel), e para um substituinte ligado a umátomo de carbono que não seja parte de um anel, a convenção acima aindaé usada, mas as designações a e β são omitidas.

Da mesma forma que uma variável bivalente pode ser definidacomo dois substituintes variáveis monovalentes separados, dois substituin-tes variáveis monovalentes separados podem ser definidos para formaremem conjunto uma variável bivalente. Por exemplo, na fórmula -Ci(Ri)H-C2(Rj)H-(Ci e C2 definem arbitrariamente um primeiro e um segundo átomode carbono, respectivamente), Ri e Rj podem ser definidos para formaremem conjunto (1) uma segunda ligação entre Ci e C2 ou (2) um grupo bivalen-te, por exemplo, oxa (-0-) e, dessa forma, a fórmula descreve um epóxido.

O teor de átomos de carbono de substituintes variáveis é indica-do da seguinte forma: o teor de átomos de carbono de somente cada porçãoda definição é indicado separadamente, englobando-se a designação "Ci-Cj"entre parênteses, e colocando-a antes da porção da definição que está sen-do definida. Por essa primeira convenção, C2-C4 alcoxicarbonila descreveum grupo CH3-(CH2)n-O-CO-, em que η é um, dois ou três. Da mesma forma,embora tanto C2-C6 alcoxialquila quanto (Ci-C3)alcóxi(CrC3)alquila definamgrupos alcoxialquila que contêm de 2 a 6 átomos de carbono, as duas defini-ções são diferentes, uma vez que a primeira definição permite que a porçãoalcóxi ou alquila isoladamente contenha 4 ou 5 átomos de carbono, enquan-to a última definição limita um desses grupos a 3 átomos de carbono.Quando são introduzidos heteroátomos mandatários (por meiode uma citação "hetero" sem parênteses) ou heteroátomos opcionais (pormeio de uma citação "hetero" entre parênteses, por exemplo, "(hetero)"), anumeração preferencialmente reflete a colocação de um átomo de carbonoexistente na porção com um heteroátomo. Dessa forma, embora a citaçãogeral "C6 alquila" compreenda radicais alquila lineares, ramificados e cíclicoscom seis carbonos, uma citação de "C6 heteroalquila" (ou "C6 (hetero) alqui-la", em que um heteroátomo está incluído) contém, nesses exemplo, cincocarbonos, um tendo sido substituído por um heteroátomo.

Deve-se entender que "um" ou "uma", como aqui usados, inclu-em tanto o singular quanto o plural.

As definições gerais aqui utilizadas possuem os seguintes signi-ficados dentro do escopo da presente invenção.

II. Definições:

Todas as temperaturas estão em graus Celsius, a menos queespecificado de forma diferente.

TLC representa cromatografia de camada delgada.pKa representa quilopascal.

HPLC representa cromatografia líquida de alta pressão.

Ac representa acetila (metilcarbonila).

aq. representa aquoso.

BFAA representa ácido benzofurano-2-il-acético.

Bn representa benzila.

BOC representa 1,1 -dimetiletóxi carbonila e t-butoxicarbonila,-CO--O-C(CH3)3.

c representa concentração (g/ml, a menos que especificado deforma diferente).

CDI representa 1,1'-carbonildiimidazol.

Cromatografia (cromatografia em coluna e instantânea) repre-senta purificação/separação de compostos expressa como (suporte, eluen-te). Entende-se que as frações adequadas são reunidas em pool e concen-tradas para gerar o(s) composto(s) desejado(s).Cone. representa "concentrado". Por exemplo, "ácido clorídricoconc." ou "HCI conc." representa ácido clorídrico concentrado.

DCM representa diclorometano ou cloreto de metileno ou CH2Cb.

de representa excesso diastereomérico.

DMA representa dimetilacetamida.

DME representa dimetoxietano.

DMF representa N,N-dimetilformamida.

EA representa acetato de etila (EtOAc).

EDTA representa ácido etileno diamina tetraacético.

Eq. representa equivalente.

Et representa etila.

Éter representa éter dietílico.

EtOH representa etanol.

g representa gramas.

h representa horas.

IC50 representa concentração de um composto que reduz (inibe)a atividade enzimática pela metade.

iso representa uma cadeia alquila que possui o grupo 2-metil-propil terminal, ou seja, -CH(CH3)2.

I representa litro,

min representa minuto,

max. representa máximo,

mg representa miligrama,

ml representa mililitro.

mm representa milímetro.

mM representa milimolar.

mmol representa milimol.

p.f. representa ponto de fusão.

Me representa metila.

η representa normal, ou seja, não ramificado, por exemplo, n-Pré --CH2--CH2--CH3, a menos que seja precedido por parênteses ou colche-tes, por exemplo, -(CH2)n-, em que η representa uma variável.N representa normal,ng representa nanograma.nm representa nanômetros.

RMN representa espectroscopia por ressonância magnética nu-clear (próton); mudanças químicas são registradas em ppm (d) abaixo deTMS.

que existem em equilíbrio e são facilmente convertidos de uma forma isomé-rica em outra. Dos vários tipos de tautomerismo possíveis, dois são comu-mente observados; tautomerismo ceto-enol e anel-cadeia. No tautomerismoceto-enol, ocorre uma mudança simultânea de elétrons e de um átomo dehidrogênio. No tautomerismo anel-cadeia, um grupo aldeído em uma molé-cula da cadeia de açúcar reage com um dos grupos hidróxi na mesma molé-cuia para dar a ela uma forma cíclica (em forma de anel). Como exemplo,quando R2 da Fórmula 1 for OH1 o composto poderá ser submetido ao tau-tomerismo:

OD representa densidade óptica,pg representa picograma.pM representa picoMolar.TA representa temperatura ambiente.

t ou terc refere-se ao terciário em uma cadeia alquila, por exem-plo, t-butila é ~C(CH3)3.

Tautômero refere-se a um de dois ou mais isômeros estruturais

TEA refere-se a trietilamina.

TFA refere-se a ácido trifluoracético, CF3-COOH.

THF refere-se a tetrahidrofurano.Tol refere-se a tolueno.

UV refere-se a ultravioleta.

μΙ = microlitro.

μΜ = micromolar (uma expressão da concentração em micro-mol/litro).

A menos que indicado de forma diferente, todos os radicais degrupos funcionais (por exemplo, alquila, arila, cicloalquilâ, etc.) são opcio-nalmente substituídos. Radicais de grupos funcionais substituídos são subs-tituídos por um ou mais substituintes, a menos que indicado de forma dife-rente. Substituintes adequados para radicais de grupos funcionais substituí-dos incluem, como exemplos não limitantes, CrC8 (hetero)alquila (ou seja, aporção "alquila" incluindo (hetero)alquis lineares, ramificados e cíclicos eanálogos que contêm heteroátomo), CrC8 (hetero)alcóxi, halogênio, hidróxi,ciano, nitro, amino, mono(CrC8)(hetero)alquilamino, di(CrC8)(hetero) alqui-lamino, mono(Ci-C8)(hetero)arilamino, di(CrC8)(hetero)arilamino, (GrC8)(hetero) aril-(Ci-C8)(hetero)alquilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hete-ro)alquinila, Ci-C8 haloalquila, CrC8 haloalcóxi, amino(CrC8)(hetero)alquila,mono(CrC8)(hetero)alquilamino(Ci-C8)(hetero)alquila, di(CrC8)(hetero) alqui-lamino (Ci-C8)(hetero)alquila, =0, tiol, (CrC8)(hetero)alquiltio, (hetero) arila,(hetero)arilóxi, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquila (hete-ro)arila, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alcóxi, (Ci-C8)(hetero) alquilcarbonila, (he-tero)arilcarbonila, (CrC8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila,(Ci-C8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero)arilcarbonilóxi, (CrC8)(Iietero) alqui-loxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi(CrC8) (he-tero)alquila, (hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarboni-lóxi (CrC8)(hetero)alquila, (hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)arila, (hete-ro)arilcarbonilóxi(hetero)arila, (CrC8)(hetero)alquiltio, (CrC8)(hetero) alqui-sulfinila, (CrC8)(hetero)alquisulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila opcio-nalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (CrC8)(hetero)alquilae/ou (hetero)arila, (CrC8)(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilami-no, (C1-C6) hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréia op-cionalmente substituída por grupos (CrC8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila,amido, sulfamido, acetileno amidino e semelhantes, anexados em qualquerponto disponível no composto.

Também a menos que indicado de forma diferente, todos os ra-dicais de grupos funcionais que compreendem uma cadeia (por exemplo,alquila, heteroalquila etc.) podem ser lineares, ramificados ou ciclizados, amenos que especificado de forma diferente.

DEFINIÇÕES DE RADICAIS

Como aqui usados, os termos "alcano" ou "alquila" - isoladamen-te ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes - referem-se aum radical saturado derivado de hidrocarboneto que contém de 1 a cerca de20, de preferência, 1 a cerca de 15, átomos de carbono (a menos que defini-do especificamente). "Alquila" refere-se a um alquila de cadeia linear, a radi-cais alquila ou cicloalquila ramificados, e substituintes de radicais (ou seja,substituições). De preferência, grupos alquila lineares ou ramificados contêmde 1 a cerca de 15, mais preferivelmente 1 a cerca de 8, ainda mais preferi-velmente 1 a cerca de 6, ainda mais preferivelmente 1 a cerca de 4 e, maispreferivelmente, 1 a cerca de 2 átomos de carbono, tais como metila, etila,propila, isopropila, butila, iso-, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, 3-etilbutila e semelhantes. De preferência, grupos cicloalquila são, cada umindependentemente, sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos ou policíclicosde 3 a cerca de 10, mais preferivelmente 3 a cerca de 6, átomos do anel poranel, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexil e semelhantes.

Alquila também inclui grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que con-têm ou são interrompidos por uma porção cicloalquila. O grupo alquila decadeia linear ou ramificada (tanto independentemente substituído quantonão-substituído, como descrito abaixo) é anexado em qualquer ponto dispo-nível para a produção de um composto estável. Exemplos incluem, sem limi-tação, 4-(isopropila)-ciclohexiletil ou 2-metil-ciclopropilpentila. "Alquila" tam-bém inclui grupo alquila de cadeia linear, alquila ramificado e/ou cicloalquiladefinidos previamente, independentemente substituídos por 1 a cerca de 6grupos ou substituintes de C1-C8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "alquila"incluindo (hetero)alquis lineares, ramificados e cíclicos, e análogos que con-têm heteroátomo), CrC8 (hetero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, ami-no, mono(CrC8)(hetero)alquilamino, di(CrC8)(hetero) alquilamino, mono(CrC8)(hetero)arilamino, di(Ci-C8)(hetero)arilamino, (Ci-C8)(hetero)aril-(CrC8)(hetero)alquilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, CrC8haloalquila, C1-C8 haloalcóxi, amino (Ci-C8)(hetero)alquila, mono(Ci-C8) (he-tero)alquilamino(C1-C8)(hetero)alquila, di(Ci-C8)(hetero)alquilamino(CrC8)(hetero)alquila, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi,(hetero)aril(Ci-C8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquil(hetero)arila, (hetero)aril(Ci-C8)(hetero)alcóxi, (Ci-C8)(hetero)alquilcarbonila, (hetero)ariícarbonila,(Ci-C8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero)arilcarbonilóxi, (C1-C8)(hetero) alquiloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8) (hetero)alquilcarbonilóxi (CrC8)(hetero)alquila,(hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarbonilóxi(Ci-C8)(hetero)alquila, (hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)arila, (hetero)arilcarbo-nilóxi(hetero)arila, (C1-C8)(hetero) alquiltio, (CrC8)(hetero)alquisulfinila, (C1-C8)(hetero)alquisulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (CrC8)(hetero)alquila e/ou (hete-ro)arila, (CrC8)(hetero)alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréia opcionalmentesubstituída por grupos (CrC8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, amido, sul-famido, acetileno, amidino e semelhantes, anexados em qualquer ponto dis-ponível no composto.

Como aqui usado, o termo "heteroalquila" - isoladamente ou emcombinação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se a um "alquila",como aqui definido, em que um ou mais heteroátomos selecionados de N, O,S e P são substitutos para um ou mais átomos da porção "alquila". Por e-xemplo, um "C8 heteroalquila" pode ser exemplificado por -C4-N-C3-, -C3-N-C4-, -C2-N-C5- e semelhantes. Grupos heteroalquila são não-substituidos ousubstituídos, por exemplo, com C1-C8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "al-quila" incluindo (hetero)alquis lineares, ramificados e cíclicos, e análogosque contêm heteroátomo), C1-C8 (hetero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano,nitro, amino, mono(CrC8)(hetero)alquilamino, di(CrC8)(hetero)alquilamino,mono(CrC8)(hetero)arilamino, di(Ci-C8)(hetero)arilamino, (Ci-C8)(hetero)aril-(CrC8)(hetero)alquilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila,CrC8 haloalquila, C1-C8 haloalcóxi, amino(Ci-C8)(hetero)alquila, mono(CrC8)(hetero)alquilamino(CrC8)(hetero)alquila, di(CrC8)(hetero)alquilamino(Ci-C8)(hetero)alquila, =0, tiol, (CrC8)(hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hete-ro)arilóxi, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquila (hetero)arila, (hetero)aril(Ci-C8)(hetero)alcóxi, (CrC8)(hetero) alquilcarbonila, (hete-ro)arilcarbonila, (CrC8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila,(Ci-C8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero) arilcarbonilóxi, (CrC8)(hetero) alqui-loxicarbonil(Ci-C8)(hetero)alquila, (Ci-C8)(hetero)alquilcarbonilóxi(CrC8)(he-tero)alquila, (hetero) ariloxicarbonil(Ci-C8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarbo-nilóxi(CrC8) (hetero)alquila,(hetero)ariloxicarbonil(Ci-C8)(hetero)arila, (hete-ro) arilcarbonilóxi(hetero)arila, (Ci-C8)(hetero)alquiltio, (CrC8)(hetero) alqui-sulfinila, (CrC8)(hetero) alquila sulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila op-cionalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (Ci-C8)(hetero)alquilae/ou (hetero)arila, (CrC8)(hetero) alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfo-nilamino, (Ci-C8)(hetero) alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréiaopcionalmente substituída por grupos (Ci-C8)(hetero)alquila e/ou (hete-ro)arila, amido, sulfamido, acetileno, amidino e semelhantes, anexados emqualquer ponto disponível no composto.

Como aqui usados, os termos "alqueno" e "alquenila" - isolada-mente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes - referem-sea um hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico (ou combinação de linearou ramificado com cíclico) contendo de 2 a cerca de 20, de preferência, 2 acerca de 17, mais preferivelmente 2 a cerca de 10, ainda mais preferivel-mente 2 a cerca de 8, principalmente de 2 a cerca de 4 átomos de carbono,e pelo menos uma, de preferência, 1 a cerca de 3, mais preferivelmente 1 acerca de 2, principalmente uma ligação dupla carbono a carbono. No casode um grupo cicloalquenila, a conjugação de mais de uma ligação dupla car-bono a carbono é de tal forma que não confere aromaticidade ao anel. Liga-ções duplas carbono a carbono estão contidas dentro de uma porção ciclo-alquila (tornando-a, assim, um "cicloalquenila"), com a exceção de ciclopro-pila, ou dentro de uma porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos degrupos alquenila incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, ciclohexe-nila, ciclohexenilalquila e semelhantes. "Alqueno" e "alquenila" referem-seaos grupos alquenila de cadeia linear, alquenila ramificado ou cicloalquenilasubstituídos e não-substituídos definidos previamente, independentementesubstituídos por 1 a cerca de 10 grupos ou substituintes de, por exemplo, CrC8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "alquila" incluindo (hetero)alquis linea-res, ramificados e cíclicos, e análogos que contêm heteroátomo), Ci-C8 (he-tero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC8)(hetero) alqui-lamino, di(CrC8)(hetero)alquilamino, mono(CrC8)(hetero) arilamino, di(CrC8)(hetero)arilamino, (Ci-C8)(hetero)aril-(CrC8)(hetero) alquilamino, C2-C8(hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, CrC8 haloalquila, CrC8 haloalcóxi,amino (CrC8)(hetero)alquila, mono(CrC8) (hetero)alquilamino(CrC8)(hete-ro) alquila, di(Ci-C8)(hetero)alquilamino(CrC8)(hetero)alquila, =0, tiol, (CrC8)(hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquila (hetero)arila, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alcóxi,(Ci-C8)(hetero) alquilcarbonila, (hetero)arilcarbonila, (CrC8)(Iietero) alquilo-xicarboniia, (hetero)ariloxicarbonila, (Ci-C8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero)arilcarbonilóxi, (CrC8)(hetero)alquiloxicarbonil(C1-C8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi(CrC8)(hetero)alquila, (hetero) ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarbonilóxi(CrC8) (hetero)alquila, (hetero)arilo-xicarbonil(CrC8)(hetero)arila, (hetero) arilcarbonilóxi(hetero)arila, (CrC8)(hetero)aíquiltio, (CrC8)(hetero) alquisulfinila, (CrC8)(hetero)alquisulfonila,(hetero)acilóxi, aminossulfonila opcionalmente N-mono- ou N,N-dissubstituído por grupos (CrC8) (hetero)alquila e/ou (hetero)arila, (CrC8)(hetero) alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (CrC8)(hetero) al-quilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréia opcionalmente substituídapor grupos (CrC8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, amido, sulfamido, aceti-leno, amidino e semelhantes, anexados em qualquer ponto disponível nocomposto.

Como aqui usados, os termos "heteroalqueno" e "heteroalqueni-la" - isoladamente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes- referem-se aos grupos "alqueno" e "alquenila", como aqui definidos, emque um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S e P são substitutospara um ou mais átomos de uma porção "alqueno" ou "alquenila". Por e-xemplo, um "C8 heteroalquenila" pode ser exemplificado por -Ci=C3-N-C3--,-C2=C2-N-C4-, -C2-N-C2=C3-, e semelhantes. Grupos heteroalquenila e hete-roalqueno podem opcionalmente ser não-substituídos ou substituídos, porexemplo, com CrC8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "alquila" incluindo (he-tero)alquis lineares, ramificados e cíclicos, e análogos que contêm heteroá-tomo), C1-C8 (hetero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC8)(hetero)alquilamino, di(CrC8)(hetero) alquilamino, mono(CrC8) (hetero)arilamino, di(CrC8)(hetero)arilamino, (CrCsXheteroJariKCrCeXhetero) al-quilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, CrC8 haloalquila,C1-C8 haloalcóxi, amino(CrC8) (hetero)alquila, Inono(C1-C8Xhetero) alquila-mino (CrC8)(hetero)alquila, dKCrCeXheteroJalquilaminoíCrCeXhetero) al-quila, =0, tiol, (C1-C8) (hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi, (hete-ro)aril(CrC8) (hetero)alquila, (CrCeXheteroJalquiKheteroJarila, (hetero)arila(C1-C8) (hetero)alcóxi, (CrCeXhetercOalquilcarbonila, (hetero)arilcarbonila,(CrC8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero)arilcarbonilóxi, (C1-C8Xhetero) alquiloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (C1-C8) (hetero)alquilcarbonilóxi (CrCsXheteroJalquila,(hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarbonilóxi(CrC8)(hetero)alquila, (heteroJariloxicarboniKCrCsXheteroJarila, (hetero) arilcarbo-nilóxi(hetero)arila, (CrC8)(hetero) alquiltio, (CrC8)(hetero)alquisulfinila, (C1-C8)(hetero)alquisulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (CrCeXheteroJalquila e/ou (hete-ro)arila, (CrCeXheterc^alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C1-C8)(hetero)alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréia opcionalmentesubstituída por grupos (CrCsXheteroJalquila e/ou (hetero)arila, amido, sul-famido, acetileno, amidino e semelhantes, anexados em qualquer ponto dis-ponível no composto.

Como aqui usados, os termos "alquino" ou "alquinila" - isolada-mente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes - referem-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a cerca de 20, depreferência, 2 a cerca de 17, mais preferivelmente 2 a cerca de 10, aindamais preferivelmente 2 a cerca de 8, principalmente 2 a cerca de 4 átomosde carbono que contêm pelo menos uma, de preferência, uma ligação triplacarbono a carbono. Exemplos de grupos alquinil incluem etinila, propinila,butinil e semelhantes. Um alquinil substituído refere-se ao alquinil de cadeialinear ou alquenila ramificado definido previamente, independentementesubstituído por 1 a cerca de 10 grupos ou substituintes de, por exemplo, CrC8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "alquila" incluindo (hetero)alquis Iinea-res, ramificados e cíclicos, e análogos que contêm heteroátomo), Ci-C8 (he-tero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC8)(hetero) alqui-lamino, di(CrC8)(hetero)alquilamino, monoíCrCeXheteroJarilamino, di(CrC8)(hetero) arilamino, (CrC8)(hetero)aril-(Ci-C8)(hetero)alquilamino, C2-C8(hetero) alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, CrC8 haloalquila, Ci-C8 haloalcó-xi, amino (CrC8)(hetero)alquila, mono(CrC8)(hetero) alquilamino (CrC8)(hetero) alquila, dKCrCeXheteroJalquilaminoíCrCeXheterc^alquila, =0, tiol,(CrC8)(hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi, (hetero)aril(Ci-C8) (hete-ro)alquila, (CrCeXheteroJalquiKheteroJarila, (hetero)aril(Ci-C8) (hete-ro)alcóxi, (CrC8)(hetero)alquilcarbonila, (hetero)arilcarbonila, (CrC8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila, (CrC8)(hetero) alquilcarbonilóxi,(hetero)arilcarbonilóxi, (C1-C8Xhetero) alquiloxicarbonil(Ci-C8)(hetero)alquila,(CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi (C1-C8) (hetero) alquila, (hetero) ariloxicarbo-nila (CrC8)(hetero)alquila, (hetero)arilcarbonilóxi(Ci-C8)(hetero)alquila, (he-tero)ariloxicarbonil(Ci-C8)(hetero)arila, (hetero)arilcarbonilóxi(hetero)arila,sulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila opcionalmente N-mono- ou N,N-dissubstituído por grupos (Ci-C8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, (C1-C8)(hetero) alquilsulfonilamino, (hetero)arilsulfonilamino, (C1-C8Xhetero) al-quilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréia opcionalmente substituídapor (CrC8) (hetero)alquila e/ou (hetero)arila grupos, amido, sulfamido, aceti-leno, amidino e semelhantes, anexados em qualquer ponto disponível nocomposto.Como aqui usados, os termos "heteroalquino" e "heteroalquinila"- isoladamente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes -referem-se aos grupos "alquino" e "alquinila", como aqui definidos, em queum ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S e P são substitutos paraum ou mais átomos de uma porção "alquino" ou "alquinila". Por exemplo, um"C8 heteroalquinila" pode ser exemplificado por --C S=C3-N-C3--, --C2 =C2-N-C4--, --C2-N-C2 =C3--, e semelhantes. Grupos heteroalquinil e heteroalquinopodem opcionalmente ser não-substituídos ou substituídos, por exemplo,com CrC8 (hetero)alquila (ou seja, a porção "alquila" incluindo (hetero)alquislineares, ramificados e cíclicos, e análogos que contêm heteroátomo), CrC8(hetero)alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC8) (hete-ro)alquilamino, di(CrC8)(hetero) alquilamino, mono(CrC8)(hetero) arilamino,di(Ci-C8)(hetero)arilamino, (Ci-C8)(hetero)aril-(Ci-C8)(hetero)alquilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, C1-C8 haloalquila, C1-C8 haloal-cóxi, amino(CrC8) (hetero)alquila, monoíCrCsXheteroJalquilaminoíCrC8)(hetero)alquila, dKCrCeXheterojalquilaminoíCrCeXheteroJalquila, =0,tiol, (C1-C8) (hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi, (hetero)aril(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8)(hetero)alquil(hetero)arila, (hetero)aril(CrC8) (hetero)alcóxi, (C1 -C8)(hetero)alquilcarbonila, (hetero)arilcarbonila, (CrC8)(hetero)alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila, (C1-C8Xhetero) alquilcarbonilóxi,(hetero)arilcarbonilóxi, (CrC8)(hetero) alquiloxicarbonil(CrC8)(hetero)alquila,(C1-C8Xhetero) alquilcarbonilóxi (CrC8)(hetero)alquila, (hete-ro)ariloxicarbonila (CrCeXheteroJalquila, (heteroJarilcarbonilóxKCrC8)(hetero)alquila, (hetero)ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)arila, (hete-ro)arilcarbonilóxi(hetero)arila, (CrC8)(hetero) alquiltio, (C1-C8)(hetero)alquisulfinila, (CrC8)(hetero) alquisulfonila, (hetero)arilóxi, ami-nossulfonila opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (C1-C8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, (CrCsJíhetero) alquilsulfonilamino, (he-tero)arilsulfonilamino, (CrC8)(hetero) alquilcarbonilamino, (hete-ro)arilcarbonilamino, uréia opcionalmente substituída por grupos (C1-C8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, amido, sulfamido, acetileno, amidino esemelhantes, anexados em qualquer ponto disponível no composto.Como aqui usado, o termo "alcóxi" - isoladamente ou em combi-nação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se a um grupo alquilado número indicado de átomos de carbono anexado à porção molecular ori-ginal através de uma ponte de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem,por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.

Como aqui usado, o termo "haloalcóxi" - isoladamente ou emcombinação com outros radicais e/ou substituintes - refére-se a um grupoalcóxi substituído por pelo menos um átomo de halogênio e, opcionalmente,adicionalmente substituído por pelo menos um átomo de halogênio adicional,em que cada halogênio é independentemente F, Cl, Br ou I. Halogênios pre-feridos são F ou Cl. Grupos haloalcóxi preferidos contêm 1-6 carbonos, maispreferivelmente 1-4 carbonos e, ainda mais preferivelmente, 1-2 carbonos."Haloalcóxi" inclui grupos perhaloalcóxi, tais como OCF3 ou OCF2CF3.

Como aqui usado, o termo "arila" - isoladamente ou em combi-nação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se a um grupo carbocí-clico aromático que possui um único anel (por exemplo, fenila) que está op-cionalmente fundido ou de algum outro modo anexado a outros anéis aromá-ticos de hidrocarboneto ou anéis não-aromáticos de hidrocarboneto. "Arila"inclui múltiplos anéis condensados nos quais pelo menos um é aromático(por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, naftila), em que cada anel é opcio-nalmente mono-, di- ou trissubstituído pelos grupos identificados abaixo.Grupos arila da presente invenção preferidos são fenila, 1-naftila, 2-naftila,indanila, indenila, diidronaftila, fluorenila, tetralinil ou 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a] cicloheptenila. São mais preferidos fenila, bifenil e naftila. O maispreferido é fenila. Os grupos arila desta são opcionalmente substituídos emuma ou mais posições passíveis de substituição com vários grupos. Por e-xemplo, esses grupos arila são opcionalmente substituídos, por exemplo,com CrC8 (hetero) alquila (ou seja, a porção "alquila" incluindo (hete-ro)alquis lineares, ramificados e cíclicos, e análogos que contêm heteroáto-mo), CrC8 (hetero) alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(CrC8)(hetero) alquilamino, di(CrC8)(hetero)alquilamino, mono(CrC8) (hete-ro)arilamino, di (CrC8) (hetero)arilamino, (CrC8)(hetero)aril-(Ci-Cs)(hetero)alquilamino, C2-C8 (hetero)alquenila, C2-C8 (hetero)alquinila, Ci-C8 haloalqui-la, CrC8 haloalcóxi, amino (CrC8)(hetero)alquila, mono(Ci-C8)(hetero) alqui-lamino (Ci-C8) (hetero)alquila, di(C1-C8)(hetero)alquilamino(CrC8)(hetero)alquila, =0, tiol, (CrC8)(hetero)alquiltio, (hetero)arila, (hetero)arilóxi, (hete-ro)aril (C1-C8) (hetero)alquila, (C1-C8)(hetero)alquil(hetero)arila, (hete-ro)aril(Ci-C8)(hetero)alcóxi, (C1-C8) (hetero)alquilcarbonila, (hetero) arilcar-bonila, (Ci-C8) (hetero) alquiloxicarbonila, (hetero)ariloxicarbonila, (CrC8)(hetero)alquilcarbonilóxi, (hetero)arilcarbonilóxi, (CrC8)(hetero) alquiloxicar-bonil(CrC8)(hetero)alquila, (CrC8) (hetero)alquilcarbonilóxi (CrC8) (hetero)alquila, (hetero) ariloxicarbonila (C1-C8)(hetero)alquila, (hetero) arilcarboni-lóxi(CrC8)(hetero)alquila, (hetero) ariloxicarbonil(CrC8)(hetero)arila, (hete-ro)arÍlcarbonilóxi(hetero)arila, (C1-C8) (hetero) alquiltio, (CrC8)(hetero) alqui-sulfinila, (CrC8)(hetero)alquisulfonila, (hetero)acilóxi, aminossulfonila opcio-nalmente N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por grupos (CrC8)(hetero)alquilae/ou (hetero)arila, (CrC8) (hetero)alquilsulfonilamino, (hetero) arilsulfonila-mino, (CrC8)(hetero) alquilcarbonilamino, (hetero)arilcarbonilamino, uréiaopcionalmente substituída por grupos (CrC8)(hetero)alquila e/ou (hetero)arila, amido, sulfamido, acetileno, amidino e semelhantes, anexados emqualquer ponto disponível no composto.

Como aqui usados, os termos "halo" ou "halogênio" - isolada-mente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes - referem-sea todos os halogênios, ou seja, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), iodo (I).

Como aqui usado, o termo "hidroxila" - isoladamente ou emcombinação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se ao grupo -OH.

Como aqui usados, os termos "tiol," "tio" ou "mercapto" - isola-damente ou em combinação com outros radicais e/ou substituintes - refe-rem-se ao grupo -SH.

Como aqui usado, o termo "alquiltio" - isoladamente ou em com-binação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se ao grupo -SR, bemcomo a -S(0)n=i-2-R (ou seja, grupos sulfinil e sulfonila), em que R é, por e-xemplo, alquila, (hetero)arila e (hetero)arilalquila, como aqui definidos.

Como aqui usado, o termo "amino" - isoladamente ou em combi-nação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se ao grupo NRR1, emque ReR' podem ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, (hetero)alquila, (hetero)alquenila, (hetero)alquinila e acila, como aqui definidos, to-dos eles (diferentes de H) sendo opcionalmente substituídos.

Como aqui usado, o termo "amido" - isoladamente ou em combi-nação com outros radicais e/ou substituintes - refere-se ao grupo -C(O)NRR1,em que R e R1 podem ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, (he-tero) alquila, (hetero)cicloalquila, (hetero)alquenila, (hetero)alquinila, (hete-ro)arila e acila, como aqui definidos, todos eles (diferentes de H) sendo op-cionalmente substituídos.

Como aqui usado, o termo "carboxila", isoladamente ou emcombinação com outros radicais e/ou substituintes, refere-se ao grupo-C(O)OR, em que R pode ser, por exemplo, hidrogênio, (hetero)alquila, (he-tero) cicloalquila, (hetero)alquenila, (hetero)alquinila, (hetero)arila e acila,como aqui definidos, todos eles (diferentes de H) sendo opcionalmente subs-tituídos.

Como aqui usado, o termo "acila", isoladamente ou em combi-nação com outros radicais e/ou substituintes, refere-se aos grupos -C(O)R,em que R pode ser, por exemplo, hidrogênio, (hetero)alquila, (hetero) ciclo-alquila, (hetero)alquenila, (hetero)alquinila e (hetero)arila, como aqui defini-dos, todos eles (diferentes de H) sendo opcionalmente substituídos.

Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"ou "um sal farmaceuticamente aceitável deste" refere-se aos sais prepara-dos a partir de ácidos ou bases atóxicos farmaceuticamente aceitáveis, in-cluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Como ocomposto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados apartir de ácidos atóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para o composto da presen-te invenção incluem ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzóico,canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico,bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, meta-nossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sul-fúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Além disso, o termo"sal", como aqui usado, também inclui complexos de coordenação entrecompostos iônicos da invenção e um ou mais contra-íons. No aspecto maispreferido, os compostos de Fórmula 5 são administrados como a base livreou como um sal de tartarato ou mono- ou dicloridrato.

Como aqui usados, os termos "tratamento" e "que trata" englo-bam a administração profilática do composto ou de uma composição farma-cêutica que compreende o composto ("profilaxia"), além de terapia medicinalpara reduzir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio aqui mencionado. Aadministração profilática é destinada à prevenção de distúrbios em um indi-víduo que esteja em risco de ter ou de sofrer de um ou mais distúrbios aquimencionados. Dessa forma, como aqui usado, o termo "tratamento", ou umderivado deste, contempla a inibição parcial ou completa do estado de doen-ça estabelecido, quando um ingrediente ativo da invenção é administradoprofiIaticamente ou após o surgimento do estado de doença para o qual esseingrediente ativo da invenção é administrado. "Profilaxia" refere-se à admi-nistração do(s) ingrediente(s) ativo(s) a um mamífero para sua proteção con-tra qualquer um dos distúrbios aqui citados, além de outros.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade necessária para se obter um efeito terapêutico derivado, por e-xemplo, uma redução ou eliminação de episódios arrítmicos ou da gravidadeou longevidade destes.

Um "mamífero" pode ser, por exemplo, um camundongo, rato,porco, cavalo, coelho, cabra, vaca, gato, cachorro ou um ser humano. Emum aspecto preferido, o mamífero é um ser humano.

O termo "indivíduo(s)" é definido como um único mamífero aoqual é administrado um composto da presente invenção. O mamífero podeser, por exemplo, um camundongo, rato, porco, cavalo, coelho, cabra, vaca,gato, cachorro ou um ser humano. Em um aspecto preferido, o indivíduo éum ser humano.

Um radical e sua versão substituída com heteroátomo (por e-xemplo, arila e heteroarila; o substituinte "hetero" compreendendo um oumais heteroátomos como, por exemplo, N, O, S e P) podem ser citados emconjunto com um prefixo entre parênteses (hetero). Por exemplo, "(hete-ro)arila" refere-se tanto aos radicais arila quanto aos heteroarila, como sãoaqui definidos. Além disso, como cada definição de radical também incluisubstituições opcionais e, quando adequado, um caráter linear, ramificadoe/ou cíclico (por exemplo, radicais (hetero)alquila e (hetero)alquenila, e ou-tros, podem possuir um caráter de cadeia linear, ramificada e/ou cicloalqui-la/cicloalquenila), a referência aos (hetero)radicais (por exemplo, "(hete-ro)arila" e "(hetero)alquila") refere-se aos radicais que opcionalmente contêmum ou mais heteroátomos e, quando adequado, podem conter um caráter decadeia linear, ramificada e/ou cíclico (e combinações destas, como aqui des-crito). Da mesma forma, as descrições químicas que incluem combinaçõesde (hetero)radicais (por exemplo, "(hetero)alquil(hetero)ariloxicarbonila") po-dem se referir às combinações de qualquer uma das características contidasem cada radical, como descrito acima. Dessa forma, uma porção "(hete-ro)alquila (hetero)ariloxicarbonila" pode se referir, por exemplo, a uma por-ção (hetero)ariloxicarbonila opcionalmente substituído, substituído com (he-tero)alquila opcionalmente substituída, linear, ramificado e/ou cíclico. Comoos radicais (hetero)arila são opcionalmente substituídos como descrito emsua definição, podem estar presentes uma ou mais substituições adicionaisalém da(s) substituição(s) de (hetero)alquila especificada(s). Como exemploadicional, referências às combinações seqüenciais do mesmo radical (porexemplo, (hetero)alquil(hetero)alquilóxi) também se referem a todas as com-binações de cada radical. Por exemplo, um radical (hetero)alquil(hetero) al-quilóxi pode se referir, como um dentre muitos exemplos, a um radical hete-rocíclico alquilóxi substituído com alquila de cadeia ramificada. No entanto,um radical (hetero)alquil(hetero)alquilóxi também pode se referir, como outrodentre muitos, a um radical alquilóxi heterocíclico substituído com alquila decadeia única. Dessa forma, cada radical "(hetero)alquila" em "(hetero)alquil(hetero)alquilóxi" pode ter diferentes características, desde conter um oumais heteroátomos ou nenhum heteroátomo, até cadeias alquila de diferen-tes comprimentos e caráter linear, ramificado ou cíclico e semelhantes. Domesmo modo, usando exemplo prévio, cada radical (hetero)alquila pode teras mesmas características gerais. Por exemplo, um radical (hetero)alquil(hetero) alquilóxi pode se referir a um radical heterocíclico alquilóxi substituí-do com alquila heterocíclica. No entanto, o termo "radicais alquilóxi heterocí-clicos substituídos com alquila heterocíclica" engloba mais de uma espécie(por exemplo, um substituinte C6 alquila heterocíclica versus um alquila hete-rocíclica C8). Dessa forma, embora as características gerais de radicais se-qüenciais denominados identicamente possam ser as mesmas, como noexemplo imediatamente anterior, a definição química específica de cada ra-dical não precisa ser a mesma.

Também são usadas combinações desses termos para radicaisde grupos funcionais. Tipicamente, o último termo na designação contém oradical que se liga ao restante da estrutura química. Por exemplo, "haloalqui-la" refere-se a um radical alquila substituído por um halogênio, "cicloalquilal-quila" refere-se ao radical alquila substituído por um cicloalquila, e "alquilci-cloalquila" refere-se a um radical cicloalquila substituído por um alquila.

Por simplificação, porções químicas são definidas e citadassempre primariamente como porções químicas univalentes (por exemplo,alquila, arila etc.). No entanto, tais termos também são usados para transmi-tir porções multivalentes correspondentes sob as circunstâncias estruturaisapropriadas facilmente identificadas por aqueles versados na técnica. Porexemplo, embora uma porção "alquila" geralmente se refira a um grupo mo-novalente (por exemplo, CH3-CH2-), em certas circunstâncias uma porção deligação bivalente pode ser "alquila", quando então aqueles versados natécnica entenderão a alquila como sendo um grupo divalente (por exem-plo, -CH2-CH2-), o que é equivalente ao termo "alquileno" (da mesma forma,em circunstâncias nas quais uma porção divalente é necessária e é definidacomo sendo "arila", aqueles versados na técnica entenderão que o termo"arila" refere-se à porção divalente correspondente, arileno). Entende-se quetodos os átomos possuem seu número normal de valências para a formaçãode ligação (ou seja, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4 ou 6 para S,dependendo do estado de oxidação do S).EXEMPLOS

Sem maiores elaborações, acredita-se que aqueles versados natécnica podem, com o uso da descrição precedente, praticar a presente in-venção na sua extensão mais plena. Os exemplos detalhados a seguir des-crevem como preparar os vários compostos (ou seja, aqueles englobadospelas Fórmulas 1-4, bem como aqueles englobados pela Fórmula 5, que sãosintetizados a partir das Fórmulas 1-4) e/ou realizar os vários processos dainvenção, e devem ser considerados como meramente ilustrativos, e nãocomo limitações da revelação precedente. Aqueles versados na técnica re-conhecerão prontamente variações adequadas dos procedimentos, tanto emtermos de reagentes quanto em relação às condições e técnicas de reação.

As preparações dos compostos inéditos da presente invençãosão ilustradas no exemplo seguinte, o qual, no entanto, não visa de formaalguma a limitá-los.

As descrições de reações aqui apresentadas podem citar quan-tidades específicas de reagentes ou "partes em peso" e "frações molares".Referências a "partes em peso" e "frações molares" descrevem, por exem-plo, a torta e os relacionamentos estequiométricos entre os reagentes utili-zados nas reações, com base em um padrão definido arbitrariamente. Porexemplo, em uma reação que cita o uso de 36 g (aproximadamente 2 moles)de água, a água pode ser escolhida como um reagente de referência. Comoum reagente de referência, a quantidade de água usada em torta e molespode ser definida, por exemplo, como 1 parte em peso e fração molar de 1x.

Dessa forma, no exemplo deste parágrafo, 36 g de água é definido como 1parte em peso, e 2 moles de água é definido como fração molar de 1x. Aescolha de um reagente de referência para uma única reação ou em um es-quema de reação é totalmente arbitrária, assim como a escolha do númerode referência para partes em peso e fração molar, aqui tendo sido escolhido"1" para cada.

A seguir, as quantidades de reagentes podem ser descritas emtermos em relação à água, ou qualquer outro reagente de referência esco-lhido. Por exemplo, o uso de 400 g (4,55 moles) de acetato de etila (pesomolecular = 88 g) pode ser descrito como 400 g/36 g, ou 11,1 partes em peso, e 4,55 moles/2 moles, ou 2,27x de fração molar.

EXEMPLO 1

Síntese exemplar de 4-(4-hidróxi-3,5-diiodo-fenila)-3,9-dioxa-fluoren-2ona ("Enol-lactona")

Esquema sintético exemplar:

<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>

Etapa exemplar 1: Síntese de éster metílico de ácido benzofura-no-2-il-acético ("éster metílico de BFAA")

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ácido benzofuran-2-il-acético (BFAA, definido como 1 parte empeso; fração molar de 1x) foi combinado com tolueno (aproximadamente 4,3partes em peso), e metanol (aproximadamente 1,96 parte em peso) foi adi-cionado para formar uma solução. Ácido clorídrico concentrado (conc.) (a-proximadamente 0,28 parte em peso; fração molar de 0,5x) foi adicionado,enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de 25°C, e a misturade reação foi agitada por várias horas. A reação foi extinta com solução a-quosa de bicarbonato de sódio em excesso. A camada aquosa foi separadae a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio. Acamada aquosa foi separada, e a camada de produto orgânico foi concen-trada sob vácuo. Neste exemplo específico, heptano foi adicionado ao resí-duo e concentrado sob vácuo, para gerar o produto éster metílico de BFAA.

Etapa exemplar 2: Síntese de éster metílico de ácido [3-(4-metóxi-benzoila)-benzofurano-2-il]-acético ("Dimetil arila cetona")

Etapa. 2

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Éster metilioo de BFAA. Dimetil aril acetonõ

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ao éster metílico de BFAA da Etapa 1 (fração molar presumidade 1x), foi adicionado cloreto de p-anisoil (aproximadamente 1,08 parte empeso; fração molar de 1,1x), seguido por cloreto de metileno (aproximada-mente 3,11 partes em peso). A mistura foi agitada e resfriada até cerca de 0-5°C. Cloreto de estanho (IV) (aproximadamente 1,46 parte em peso) foi adi-cionado, enquanto se controlava a temperatura da batelada abaixo de cercade 10°C. A reação foi agitada a cerca de 0-10°C por cerca de 3 horas, e de-pois foi aquecida e agitada a cerca de 20-25°C por várias horas. Foi adicio-nado cloreto de metileno, e a reação foi resfriada e extinta com ácido clorí-drico aquoso 4%, enquanto se controlava a temperatura até abaixo de cercade 10°C. A camada orgânica foi separada e lavada com água. A camadaorgânica foi concentrada sob vácuo e seca sob destilação de mais cloreto demetileno. O produto resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e trans-ferido para um frasco limpo.

Etapa exemplar 3: Síntese de éster metílico de ácido [3-(4-hidróxi-benzoila)-benzofurano-2-il]-acético ("Éster metílico de fenol")

<formula>formula see original document page 33</formula>

Cloreto de alumínio (aproximadamente 2,08 partes em peso;fração molar de 2,77x) foi combinado com cloreto de metileno (aproximada-mente 8,88 partes em peso) para formar uma suspensão. Uma solução debrometo de tetrabutilfosfônio (aproximadamente 1,69 parte em peso; fraçãomolar de 0,88x) em cloreto de metileno (aproximadamente 3,35 partes empeso) foi adicionada, enquanto se controlava a temperatura até, no máximo,cerca de 30°C. Metade da solução de dimetil arila cetona preparada na Eta-pa 2 (solução de aproximadamente 4,04 partes em peso, fração molar pre-sumida de 0,5x) foi adicionada ao frasco de reação, enquanto se controlavaa temperatura em, no máximo, cerca de 35°C. A reação foi agitada a cercade 30°C por várias horas. A mistura de reação foi resfriada até abaixo decerca de 10°C, e depois foi transferida em solução aquosa gelada de ácidoclorídrico 14% (aproximadamente 18,08 partes em peso), enquanto se con-trolava a temperatura abaixo de cerca de 20°C. A camada orgânica foi sepa-rada e lavada várias vezes com água. A camada orgânica foi concentradasob vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em, por exemplo, acetato de etila, elavado com água e solução aquosa de cloreto de sódio 10%. A solução Ia-vada de acetato de etila do produto éster metílico de fenol foi drenada paraum frasco limpo. A segunda metade do material de partida de dimetil arilacetona foi convertida em éster metílico de fenol por esse mesmo procedi-mento, e desenvolvida. Foi produzido um total de aproximadamente 19,96partes em peso de solução em acetato de etila do produto éster metílico defenol nas duas rodadas exemplares aqui descritas. A solução combinada foiconcentrada sob vácuo e, por exemplo, n-heptano foi adicionado para preci-pitar o produto. O produto foi coletado a cerca de 0°C, e seco no filtro comnitrogênio. Foi obtido um rendimento de aproximadamente 1,96 parte empeso de éster metílico de fenol úmido.

Etapa exemplar 4: Síntese de ácido [3-(4-hidróxi-benzoila)-benzofurano-2-il]-acético ("Ácido fenol")

<formula>formula see original document page 34</formula>

O produto éster metílico de fenol da Etapa 3 (aproximadamente1,96 parte em peso, fração molar presumida de aproximadamente 0,80x) foisuspenso em água (aproximadamente 8,46 partes em peso) em um frascode reação. Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 9% (aproximadamen-te 180 kg, 6,92 partes em peso, moles de fração molar de 2,70x) foi adicio-nada, enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de 40°C. Apóscerca de 4 horas a cerca de 10-30°C, a mistura de reação foi lavada comcloreto de metileno. A camada de produto aquoso foi resfriada e acidificadacom ácido clorídrico conc. (aproximadamente 1,5 parte em peso, fração mo-lar de 2,64x), enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de10°C, o que causou a precipitação do produto. O produto foi extraído em umorgânico, por exemplo, acetato de etila, e a camada aquosa foi separada. Acamada de produto orgânico foi lavada com água. A solução em acetato deetila do produto ácido fenol (aproximadamente 8,54 partes em peso) foi es-tocada para uso na etapa exemplar 5. Foi presumido um rendimento de tortade 76% com base na concentração de uma amostra até a secura.

Etapa exemplar 5: Síntese de ácido [3-(4-hidróxi-3,5-diiodo-benzoila)-benzofurano-2-il]-acético (Ácido diiodofenol)

<formula>formula see original document page 35</formula>

A uma solução de carbonato de potássio (aproximadamente1,08 parte em peso, fração molar de 1,39x) em água (aprox. 13,08 partes empeso), foi adicionada cerca de metade da solução de ácido fenol em acetatode etila da Etapa 4 (4,31 partes em peso, fração molar de aproximadamente0,30x). A camada aquosa foi separada, e a camada orgânica de refugo foidescartada. À camada aquosa, foi adicionado iodeto de sódio (aprox. 0,017parte em peso, fração molar de 0,020x). Foi acrescentado iodo (aproxima-damente 1,27 parte em peso, fração molar de 0,89) em três porções ao lon-go de cerca de 3,5 horas a cerca de 20-25°C. A reação foi agitada aproxi-madamente por mais 3 horas, após a adição final de iodo. A mistura de rea-ção foi lavada com, por exemplo, acetato de etila, e a camada de produtoaquoso foi separada. A camada aquosa foi resfriada e acidificada com ácidoclorídrico conc. (aproximadamente 1,08 parte em peso, fração molar de1,89x) para precipitar o produto. A suspensão do produto foi mantida a cercade 35-40°C por cerca de 1 hora, seguida por coleta do produto em um filtro.

Os sólidos foram lavados com água, e depois ressuspensos em água, cole-tados em um filtro, e lavados com água. A torta umedecida com água foiressuspensa em tolueno, e os sólidos foram secos por destilação do azeó-tropo tolueno-água sob vácuo a, no máximo, cerca de 45°C. Os sólidos fo-ram então coletados por filtração e lavados com, por exemplo, tolueno. Esseprocesso foi repetido com a metade restante do material de partida de ácidofenol.

Etapa exemplar 6: Síntese de 4-(4-hidróxi-3,5-diiodo-fenila)-3,9-dioxa-fluoren-2-ona ("Enol-lactona")

<formula>formula see original document page 36</formula>

Toda a torta úmida de ácido fenol da Etapa 5 (cerca de 10,7 par-tes em peso úmido, aproximadamente 1,92 parte em peso ativo, fração mo·lar de 0,61 x) foi combinada com THF (4,5 partes em peso), e a mistura foiaquecida até cerca de 35°C. Uma suspensão de 1,1'-carbonildiimidazol(CDI; aproximadamente 0,88 parte em peso, fração molar de 0,97x) em THF(aproximadamente 2,19 partes em peso) foi adicionada à solução do materi-al de partida, enquanto se controlava a temperatura a cerca de 32-40°C. Umenxágüe de THF (aproximadamente 0,46 parte em peso) foi usado paracompletar a transferência. A reação foi mantida a cerca de 35°C por cercade 1 hora, e depois foi resfriada. A reação foi extinta com água (aproxima-damente 3,65 partes em peso), enquanto se controlava a temperatura a cer-ca de 25-40°C. A reação foi adicionalmente resfriada e acidificada com ácidoclorídrico concentrado (fração molar de aproximadamente 1,64x), enquantose controlava a temperatura a cerca de 10-20°C, para gerar um pH de cercade 3. A suspensão resultante de produto foi agitada a cerca de 0-5°C porcerca de 7 horas, e a seguir o produto foi coletado por filtração e lavado comuma mistura gelada THF/água. O produto foi seco em uma secadora a vá-cuo, para gerar aproximadamente 1,60 parte em peso seco de enol-lactona(fração molar de aproximadamente 0,53x, 87%, não corrigido para o ensaio).

Dados físicos da enol-lactona representativa:

LCMS (M+: 531,03);

1H-RMN: (400 MHz RMN): s: 6,22 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,46 (m,3H); 8,11 (s, 1H); 10,46 (br. s, -OH);

13C-RMN: 86,56; 88,14; 108,88; 111,74; 119,31; 120,81; 124,43;126,18; 129,73; 138,51; 153,57; 156,84; 158,54; 161,79; 168,80.

A enol-lactona produzida por meio das etapas exemplares acima(ou seja, aquela de Fórmula 3, e de seus tautômeros, Fórmula 4) pode serútil para gerar uma ampla variedade de compostos que podem ser usadospara a redução de arritmias em indivíduos que precisam desses efeitos. Asetapas exemplares seguintes, combinadas com as etapas acima, descrevemum método para a síntese de um membro do gênero descrito pela fórmulagenérica, Fórmula 5, que é 2-(3-(4-(2-(dietilamino)etóxi)-3,5-diiodobenzoila)benzofurano-2-ila)acetato de (fl)-sec-butila. Vale ressaltar, no entanto, que ametodologia é aplicável a uma ampla gama de compostos do gênero descri-to pela Fórmula 5. Outros compostos descritos pelo gênero de Fórmula 5podem ser feitos, por exemplo, por substituição de uma espécie reagentediferente da Etapa 5 (por exemplo, I2 por Fl2 ou Br2), ou por eliminação daEtapa 5, para reter os hidrogênios no "ácido fenol", ambas as vias sintéticasgerando compostos englobados pela Fórmula 1, e pela de seu tautòmero,Fórmula 2. Podem ser feitas alterações cumulativas ou independentes adi-cionais a outras etapas no método descrito, por exemplo, a substituição dealcoóis diferentes na Etapa 7 e/ou de aminas diferentes na Etapa 8, abaixo.

Dessa forma, o método do Exemplo 1, e a revelação aqui fornecida em ou-tras seções, podem ser usados como um guia para aqueles versados natécnica para a produção de compostos de Fórmulas 1-4, e, por sua vez, ouso daqueles compostos para a produção de compostos de Fórmula 5.

Etapa exemplar 7: Síntese de (S)-sec-butil éster de ácido [3-(4-hidróxi-3,5-diiodo-benzoila)-benzofurano-2-il]acético ("Butil éster fenol")

Etapa 7

<formula>formula see original document page 37</formula>

Enol-lactona (aproximadamente 0,80 parte em peso, fração mo-lar de 0,26x) foi suspensa em THF (aproximadamente 4,31 partes em peso),e a suspensão foi resfriada até cerca de -5°C. Em um frasco de reação se-parado, (S)-2-butanol (aproximadamente 0,32 parte em peso, fração molarde 0,77x) foi adicionado a uma solução 19% (p/p) de terc-butóxido de lítio(aproximadamente 1,50 parte em peso da solução, fração molar de 0,63x)para produzir uma solução de (S)-2-butóxido de lítio. A solução resultante de(S)-2-butóxido de lítio foi adicionado na suspensão gelada de enol-lactona,enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de 10°C. Um enxá-güe de THF (aproximadamente 1,85 parte em peso) foi usado para comple-tar a transferência. A reação foi agitada por cerca de 6 horas a cerca de 0 ±5 C. A reação foi extinta com o uso de uma solução aquosa diluída de ácidoclorídrico e cloreto de sódio abaixo de cerca de 10°C. A camada aquosa foiseparada, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 25% decloreto de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. Foi adicio-nado acetato de etila, ela foi concentrada sob vácuo, e o concentrado foi fil-trado para a remoção de qualquer material insolúvel. Foi acrescentado me-tanol à solução, que foi então concentrada sob vácuo. Mais metanol foi adi-cionado, e a solução foi concentrada novamente. O concentrado foi resfriadoaté cerca de -6°C, e o produto foi isolado por filtração e lavado com metanolgelado. O produto foi seco sob vácuo a cerca de 60°C. O rendimento foi deaproximadamente 0,71 parte em peso seco do produto butil éster fenol (aqui,cerca de 78%).

Gomo mencionado acima, vários alcoóis podem servir parasubstituir o (s)-2-butanol descrito acima. Por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, t-butanol e semelhantes. Alémdisso, alcoóis com um ou mais centros quirais são descritos e contemplados,por exemplo, (S)-2-butanol, (R)-2-butanol, (S)-3-pentanol e (R)-3-pentanol.Além disso, podem ser utilizados alcoóis halogenados, por exemplo, (S)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol, (S)-4,4,4-triflúor-3-(trifluormetila)butan-2-ol, (2S)-4,4,4-triflúor-3-metilbutan-2-ol, (f?)-4,4,4-trifluorobutan-2-ol, 4,4,4-trifluorobu-tan-2-ol, (S)-4,4,4-triclorobutan-2-ol e semelhantes. Alcoóis podem ser, porexemplo, aqueles de acordo com HO-(Ci-C6)alquila e, de preferência, HO-(C3-C4)alquila, alquila como aqui definido, e, portanto, incluindo, por exem-plo, porções alquila de cadeia linear e ramificada. Além disso, os alcoóis po-dem ter um ou mais centros quirais e podem ser opcionalmente substituídos,como aqui descrito. Substituições preferidas incluem um ou mais halogênios.

Etapa exemplar 8: Síntese de sal de tartarato de 2-[3-(4-{2-(dietilamino)etóxi}-3,5-diiodobenzoila)benzofurano-2-il]acetato} de {(2S)bu-tan-2-ila (L)hidrogênio (Sal de tartarato ATI-2042)

Etapa 8

<formula>formula see original document page 39</formula>

Butil éster fenol (aproximadamente 0,71 parte em peso, fraçãomolar de 0,21 x), bicarbonato de potássio (aproximadamente 0,35 parte empeso, fração molar de 0,62x), tolueno (aproximadamente 3,08 partes em pe-so) e água purificada USP (aproximadamente 0,35 parte em peso) foramcombinados em um frasco de reação. Uma solução de cloridrato de cloretode 2(dietilamino)etila (aproximadamente 0,23 parte em peso, fração molar de0,23x) em água purificada USP (aproximadamente 0,29 parte em peso) foiadicionada, enquanto se controlava a temperatura a cerca de 25-30°C. Maiságua (aproximadamente 0,19 parte em peso) foi acrescentada para comple-tar a transferência. A mistura de reação foi aquecida e agitada a cerca de50°C por várias horas. A batelada foi resfriada até cerca de 35°C, e filtradapara a remoção de material insolúvel. A camada aquosa foi separada, e acamada orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio. A ca-mada orgânica foi concentrada sob vácuo até um resíduo que foi re-dissolvido em isopropanol.

Uma solução de ácido L-tartárico (aproximadamente 0,19 parteem peso, fração molar de 0,22 x) em água purificada USP foi adicionada.Após aquecimento até cerca de 45°C, mais água purificada USP foi adicio-nada, para gerar uma solução que foi filtrada. O produto da solução de salde tartarato ATI-2042 foi resfriado e cristalizado da mistura isopropa-nol/água, coletado em um filtro, e seco sob vácuo a cerca de 20-35°C, paragerar produto de cerca de 15 kg partes em peso. O produto foi misturadonovamente em isopropanol/água e coletado em um filtro.

Como mencionado acima, várias aminas halogenadas e váriossais de amina (por exemplo, cloridrato) podem substituir o (2-cloro-N,N-dietiletanamina) cloridrato de cloreto 2-(dietilamino)etila descrito acima. Porexemplo, cloridrato ou bromidrato de 2-cloro-/V-etil-/V-metiletanamina, clori-drato ou bromidrato de 2-cloro-A/,/V-dimetiletanamina, cloridrato ou bromidra-to de 2-cloro-/V-metiletanamina, cloridrato ou bromidrato de 2-cloro-/V-etile-tanamina, cloridrato ou bromidrato de 2-cloro-A/-etil-A/-metiletanamina, 2-cloro-/V,/V-dimetiletanamina, 2-cloro-/V-metiletanamina, 2-cloro-N-etiletanami-na e semelhantes podem ser substituídos para gerar uma porção amina al-ternativa. As aminas podem ser, por exemplo, aquelas de acordo com X-R1O-NR11R12; em que, X é um halogênio; R10 é C1-C6 alquila (como aqui definido,ou seja, incluindo, por exemplo, alquila de cadeia linear e ramificada); e R11e R12 são independentemente H, C1-C4 alquila, como aqui definido.

EXEMPLO 2

Síntese exemplar de 4-(4-hidróxi-fenila)-3,9-dioxa-fluoren-2-ona("Enol-lactona")

Esquema sintético exemplar:

<formula>formula see original document page 40</formula>Etapa 3

<formula>formula see original document page 41</formula>

As Etapas exemplares 1 a 3 para o Exemplo 2 podem ser, porexemplo, da forma listada no Exemplo 1.

Etapa exemplar 4: Síntese de ácido [3-(4-hidróxi-benzoíla)-benzofurano-2-il]-acético ("Ácido fenol")

<formula>formula see original document page 41</formula>

O produto éster metílico de fenol da Etapa 3 (aproximadamente1,96 parte em peso, fração molar presumida de aproximadamente 0,80x) foisuspenso em água (aproximadamente 8,46 partes em peso) em um frascode reação. Uma solução de hidróxido de sódio aquoso 9% (aproximadamen-te 180 kg, 6,92 partes em peso, moles de fração molar de 2,70x) foi adicio-nada, enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de 40°C. Apóscerca de 4 horas a cerca de 10-30°C, a mistura de reação foi lavada comcloreto de metileno. A camada de produto aquoso foi resfriada e acidifiçadacom ácido clorídrico conc. (aproximadamente 1,5 parte em peso, fração mo-lar de 2,64x), enquanto se controlava a temperatura abaixo de cerca de10°C, o que causou a precipitação do produto. O produto foi coletado em umfiltro. Os sólidos foram lavados com água, e depois ressuspensos em água,coletados em um filtro, e lavados com água. A torta umedecida com água foiressuspensa, por exemplo, em tolueno, e os sólidos foram secos por destila-ção do azeótropo tolueno-água sob vácuo a, no máximo, cerca de 45°C. Ossólidos foram então coletados por filtração e lavados com, por exemplo, to-lueno.

Etapa exemplar 5: Síntese de 4-(4-hidróxi-fenila)-3,9-dioxa-fluo-ren-2-ona

<formula>formula see original document page 41</formula>

Toda a torta úmida de ácido fenol da Etapa 4 (cerca de 11 partesem peso úmido, aproximadamente 2 partes em peso ativo, fração molar de0,6x) foi combinada com THF (cerca de 4,5 partes em peso), e a mistura foiaquecida até cerca de 35°C. Uma suspensão de 1,1'-carbonildiimidazol(CDI; aproximadamente 0,88 parte em peso, fração molar de 0,97x) em THF(aproximadamente 2,2 partes em peso) foi adicionada à solução do materialde partida, enquanto se controlava a temperatura a cerca de 32-40°C. Umenxágüe de THF (aproximadamente 0,5 parte em peso) foi usado para com-pletar a transferência. A reação foi mantida a cerca de 35°C por cerca de 1hora, e depois foi resfriada. A reação foi extinta com água (aproximadamente3,7 partes em peso), enquanto se controlava a temperatura a cerca de 25-40°C. A reação foi adicionalmente resfriada e acidificada com ácido clorídri-co conc. (fração molar de aproximadamente 1,7x), enquanto se controlava atemperatura a cerca de 10-20°C, para gerar um pH de cerca de 3. A sus-pensão resultante do produto foi agitada a cerca de 0-5°C por cerca de 7horas, e a seguir o produto foi coletado por filtração e lavado com uma mis-tura gelada THF/água. O produto foi seco em uma secadora a vácuo, paragerar aproximadamente 1,7 partes em peso seco de enol-lactona (fraçãomolar de cerca de 0,6x).

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmu-la 1 ou 2: <formula>formula see original document page 43</formula> ou um hidrato, solvato, sal, ou tautômero destes, no qual,R1 é independentemente H ou halogênio;R2 é H ou -R10-NR11R12, em queR10 é CrC6 alquila;R11 e R12 são independentemente H, C1-C4 alquila; e;R3 é independentemente H ou halogênio.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 e R3 são, independentemente, um halogênio, e R2 é hidroxi (-OH).

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que R1 e R3 são iodo, e R2 é hidroxi (-0H).

4. Processo para fabricação de compostos que apresentam as Fórmulas 1 a 4: <formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula> ou um hidrato, solvato, sal ou tautômero destes, no qual,R1 é H ou halogênio;R2 é H ou -R10-NR11R12, em queR10 é CrC6 alquila;Rn e R12 são independentemente H1 C1-C4 alquila; eR3 é H ou halogênio;o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:(a) a reação de ácido benzofurano-2-il-acético (BFAA) com umalcanol para a fabricação de um éster de BFAA;O (b) a reação do éster de BFAA com cloreto de p-anisoil (clore-to de 4-metoxibenzoil) para a fabricação de um dialquil aril cetona;(c) desalquilação da porção anisólica <formula>formula see original document page 45</formula> da dialquilaaril cetona para produzir uma versão fenólica(HO) da dialquil aril cetona.(d) conversão do éster em seu ácido carboxílico correspon-dente;(e) opcionalmente halogenação; e(f) conversão do composto contendo ácido carboxílico emuma enol-lactona.

5. Processo para fabricação de compostos que apresentam aFórmula 5: <formula>formula see original document page 45</formula> na qual,R1 é H ou halogênio;R2 é H ou -R10-NR11R12, em queR10 é Ci-C6 alquila;R11 e R12 são independentemente H, C1-C4 alquila;R3 é H ou halogênio;R4 é C1-C6 alquila; ehidratos, solvatos, sais e tautômeros destes,o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:(a) a reação de um composto de acordo com a reivindicação 1com álcool contendo (Ci-C6)alquil para a fabricação de um éster; e(b) a reação do composto resultante com a amina halogenadade acordo com X-R10-NRi 1R12; em que,X é um halogênio;R10 é CrC6 alquila; eR1I e R12 são independentemente H, C1-C4 alquil.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que o álcool contendo (CrC6)alquil é (S)-2-butanol ou (R)-2-butanol ea amina de acordo com X-R10-NR11R12 é cloridrato de cloreto 2-(dietilamino)etila (também cloridrato de 2-cloro-A/,A/-dietiletanamina) ou clori-drato de cloreto de 2-(etilamino) etila (também cloridrato de 2-cloro-A/-etiletanamina).

7. Uso de um composto, como definido na reivindicação 5, ca-racterizado pelo fato de ser para preparação de uma composição farmacêu-tica utilizável no tratamento de arritmia cardíaca.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que a arritmia cardíaca é selecionada a partir do grupo consistindo emarritmias ventriculares, arritmias supra-ventriculares e fibrilação atrial.