NO341172B1

NO341172B1 - Anti-arytmiforløperforbindelser og fremgangsmåter for syntese

Info

Publication number: NO341172B1
Application number: NO20080828A
Authority: NO
Inventors: Pascal Druzgala; Jien-Heh J Tien; Art Cooper; Cyrus Becker
Original assignee: Armetheon Inc
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2017-09-04
Also published as: MX2008000497A; KR20080040645A; ATE446300T1; CN101248079A; BRPI0613047A2; EP2145881A1; NO20080828L; IL187917A0; DK1904502T3; WO2007011835A3; ES2334712T3; AU2006270086B2; IL187917A; CA2612599C; DE602006009940D1; ZA200710688B; RU2008105757A; US7498449B2; RU2422447C2; AU2006270086A1

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Kongestiv hjertefeil (CHF) er en sykdom som rammer ca. 2 % av befolkningen i USA (Sami, M.H. [1991] J. Clin. Pharmacol. 31:1081). Til tross for fremgang i diagnosen og behandlingen av CHF, er prognosen fremdeles dårlig med en 5-års dødelighetsrate høyere enn 50 % fra diagnosetidspunktet (McFate Smith, W. [1985] Am. J. Cardio. 55:3A, McKee, P.A., W.P. Castelli, P.M. McNamara, W.B. Kannel [1971] N. Engel. J. Med. 285:1441). Hos pasienter med CHF er overlevelsesraten lavest i pasientene med alvorlig depresjon av venstre ventrikulærfunksjon og pasienter som ofte har ventrikulær arytmi. Pasienter med ventrikulær arytmi og ischemisk kardiomyopati har en økt risiko for plutselig død. Tilstedeværelsen av ventrikulær tachykardi hos pasienter med alvorlige CHF resulterer i en tredobbel økning i plutselig død sammenlignet med de uten tachykardi (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (tillegg rV):28). På grunn av den høye prevalens av plutselig, uventet død hos pasienter med CHF, har det vært en økende interesse i den prognostiske betydningen av arytmi i disse pasientene.

Flere forbindelser er blitt brukt ved håndteringen av kardiale arytmier hos pasienter med kongestiv hjertefeil. Dessverre har anti-arytmibehandling med medikamenter vært skuffende. Effektiviteten av anti-arytmimedikamenter avtar markert etter som venstre ventrikulærfunksjon minsker, slik at kun en liten del av pasienter med CHF er responsive til anti-arytmibehandling. Ingen anti-arytmimedikamenter har forhindret plutselig død hos pasienter med CHF, og det er til og med et spørsmål om økt dødelighet forbundet med anti-arytmimedikamenter (CAST-etterforskerne [1989] N. Engl. J.Med. 321:406).

Forskere definerer tachykardi og ventrikulær fibrillering som å være av flere typer. Det synes nå å være klart, og det er akseptert i faget, at tilbakevending er en underliggende mekanisme til de fleste vedvarende arytmier. Derfor har forlenging av ventrikulær gjenpolarisering som et middel til å forhindre ventrikulære arytmier, fått ny oppmerksomhet. Dette peker til Klasse-UI midler som de beste medikamentvalgene i behandlingen av arytmi. Et Klasse-IU middel, som henvist til her, er et middel som er klassifisert som et slikt i Vaughan-Williams klassifikasjonen av anti-arytmimedikamenter. Et Klasse-IJJ middel utøver sin primære anti-arytmiaktivitet ved å forlenge varigheten av kardial handlingspotensial (APD), og derved den effektive refraksjonsperioden (ERP), uten innvirkning på overføring. Disse elektrofysiologiske endringene som oppstod ved blokkering av kardiale kaliumkanaler, er godt kjent innen faget. Fordi blokkeringen av kardiale kaliumkanaler ikke er forbundet med depresjon av den kontraktile hjertefunksjonen, er Klasse-IJJ midler spesielt attraktive til bruk i pasienter med CHF. Dessverre er de eksisterende Klasse-JJI agentene begrenset i sin brukbarhet ved ytterligere farmakologiske aktiviteter, mangel på god oral biologisk tilgjengelighet eller en dårlig toksisitetsprofil. To Klasse-JJI midler som for tiden blir markedsført, er bretylium (bare i.v.) og amiodaron (i.v. og p.o.).

Amiodaron er et anti-arytmimiddel som har vasodilatoriske egenskaper som kan være fordelaktig for pasienter med alvorlig hjertefeil. Amiodaron har blitt vist å forbedre overlevelse for post-myokardiale infarktpasienter med asymptomatiske høygrads ventrikulære arytmier, og det har vist seg å være effektivt hos pasienter som er resistente til andre anti-arytmiske medikamenter uten at de hemmer venstre ventrikulære funksjon. Kardiobeskyttende midler og metoder som bruker amiodaron i synergikombinasjon med vasodilatorer og betablokkere er blitt beskrevet til bruk i pasienter med koronar insuffisiens (U.S. Patent nr. 5,175.187). Amiodaron er også blitt beskrevet som å redusere arytmi forbundet med CHF som brukt i kombinasjon med antihypertensive midler, f. eks. (S)-l-[6-amino-2-[[hydroksy(4-fenylbutyl)-fosfinyl]oksyl]-L-prolin (U.S. Patent nr. 4,962,095) og zofenopril (U.S. Patent nr. 4,931,464). Amiodaron er imidlertid et vanskelig medikament å administrere p.g.a. de mange bivirkningene, og noen av disse er alvorlige.

Den mest alvorlige langtids toksisiteten av amiodaron er avledet fra dens kinetikk av distribusjon og eliminering. Den blir langsomt absorbert, med en lav biologisk tilgjengelighet og relativt langt halveringstid. Disse egenskapene har klinisk viktige konsekvenser, inkludert nødvendigheten av å gi belastningsdoser, en forsinkelse i oppnåelse av fulle anti-arytmiske virkninger og en forlenget periode av eliminering av medikamentet etter administrasjon er blitt avsluttet.

Amiodaron kan også gjensidig påvirke negativt med en rekke medikamenter inkludert aprindin, digoksin, flekainid, fenytoin, prokainamid, kinidin og warfarin. Det har også farmakodynamiske gjensidige katekolaminer, dilatiazem, propranolol og kinidin som resulterer i henholdsvis alfa- og beta-antagonisme, sinus-arrest og hypotensjon, bradykardi og sinus-arrest, og torsades de pointes og ventrikulær tachykardi. Det er også bevis for at amiodaron senker vitamin K-avhengige størkningsfaktorer og derved forbedrer den antikoagulerende virkningen av warfarin.

En rekke ugunstige virkninger begrenser anvendbarheten av amiodaron. Viktige bivirkninger kan forekomme, inkludert korneale mikroavleiringer, hypertyroidisme, hypotyroidisme, hepatisk dysfunksjon, pulmonær alveolitt, fotosensitivitet, dermatitt, blålig misfarging og perifer nevropati.

Det finnes for tiden ikke noe Klasse-in middel på markedet som trygt kan brukes med CHF. Det kardiovaskulære markedet er det største av noe felt av medikamentforskning, og et effektivt og sikkert Klasse-JJI anti-arytmimiddel som er nyttig hos pasienter med CHF er forventet å ha betydelige fordeler. Derfor ville et medikament som på en vellykket måte kunne forbedre prognosen for CHF-pasienter, men med en sikkerhetsprofil som er sterkt forbedret over sikkerhetsprofilen til amiodaron, være ekstremt nyttig og ønskelig. En rekke analoger av amiodaron er tidligere blitt beskrevet (U.S. Patent nr. 6,372,783, 6,362,223, 6,316,487, 6,130.240, 5,849,788, 5,440,054 og 5,364,880). Foreliggende oppfinnelsen føyer seg til dette arsenalet av forbindelser.

EP 0425359 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av amiodaron eller dets derivater, der anvendelsen av en forbindelse med Formel 1 eller 2 ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er omtale eller antydet.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Oppfinnelsen omfatter forbindelser med Formel 1:

og hydrater, solvater, salter og tautomer av disse, hvori,

Ri er H eller halogen;

R2er H eller -Ri0-NRnRi2, hvor

R3er H eller halogen;

Rio er C1-C6alkylen, og

Rn og R12er uavhengig H, C1-C4alkyl, som definert i krav 1.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med Formel 1, så vel som Formel 2-4, som definert i krav 4 .

Forbindelser med Formel 1 er nyttige i syntesen av forbindelser med Formel 5, som er nyttige i behandlingen eller forebyggingen av kardial arytmi, og som betydelig reduserer ugunstige virkninger forbundet med administrasjonen av amiodaron, slik som, f. eks., medikament-medikamentinteraksjoner, korneale mikroavleiringer, hypertyroidisme, hypotyroidisme, hepatisk dysfunksjon, pulmonær alveolitt, dermatitt og perifer nevropati. Således omfatter videre foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 5 ved bruk av forbindelser med Formel 1, som definert i krav 5.

Foreliggende oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for fremstilling av ( R)-sec- butyl 2 (3-(4-(2-(dietylamino)etoksy)-3,5-dijodbenzoyl)benzofuran-2-yl)acetat.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Videre omfatter oppfinnelsen forbindelser med Formel 2:

og hydrater, solvater, salter og tautomer av disse, hvor,

Ri er H eller halogen, og

R3er H eller halogen.

Videre omfatter oppfinnelsen en forbindelse med Formel 3:

og hydrater, solvater, salter og tautomer av denne.

Videre omfatter oppfinnelsen en forbindelse med Formel 4:

og hydrater, solvater, salter og tautomer av denne.

Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 5:

og hydrater, solvater, salter av disse, hvor,

Ri er H eller halogen;

R2er H eller --Ri0-NRnRi2, hvor

Rio er C1-C6alkylen, og

Rn og Ri2er uavhengig H, C1-C4alkyl,

R3er H eller halogen, og

R4er C1-C6alkyl, slik som, f. eks., metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl, s-butyl, t-butyl o. 1. Alkylandeler med et eller flere kirale sentre er spesielt overveid, f. eks., S-2-butyl.

Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 1-5.

Videre omfatter oppfinnelsen fremgangsmåter for å fremstille forbindelser ifølge Tabell 1 og hydrater, solvater, salter av disse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for å fremstille forbindelser som er mer tilbøyelig til nedbryting av serum og/eller cytosoliske esteraser enn amiodaron, og derved unngå de ugunstige virkninger forbundet med metabolisme av cytokrom P450.

På en fordelaktig måte er de terapeutiske forbindelsene som er fremstilt i henhold til fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelsen, stabile under oppbevaring, men har en relativt kort halveringstid i det fysiologiske miljøet. Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes med færre tilfeller av bivirkninger og toksisitet.

I visse aspekter av foreliggende oppfinnelsen, tilveiebringes fremgangsmåter for å fremstille terapeutiske stereoisomeriske forbindelser som er nyttige ved behandlingen av kardial arytmi og som inneholder en estergruppe, som er tilbøyelig til nedbryting med esteraser, og derved nedbryter forbindelsen og muliggjør dens effektive fjerning fra individet som blir behandlet. I et foretrukket aspekt blir de terapeutiske, stereoisomeriske forbindelsene metabolisert av Fase 1-medikament detoksikasjonssystemet. Spesielt tenkes det på metoder for å produsere og rense slike stereoisomeriske forbindelser. Metoder for å tilsette slike esterandeler og for å produsere og rense stereoisomer, er velkjente for fagmann og kan lett utføres ved bruk av retningslinjene som blir gitt her.

DEFINISJONER OG KONVENSJONER

Definisjonene og forklaringene nedenfor er for terminologien som brukes gjennom hele dette dokumentet, inkludert både beskrivelsen og kravene.

I. Konvensjoner for formler og definisjoner av variabler.

De kjemiske formlene som representerer forskjellige forbindelser eller molekylfragmenter i beskrivelsen og kravene, kan inneholde variable substituenter i tillegg til spesielt definerte strukturelle egenskaper. Disse variable substituentene er definert med en bokstav eller en bokstav fulgt av et indeksert tall eller hevet skrift, f. eks., "Zi" eller "Z<1>" eller "Ri" hvor "i" er et heltall. Disse variable substituentene er enten enverdige eller toverdige. Dvs., de representerer grupper festet til restene av molekylet med en eller to kjemiske bindinger. Om en eller to bindinger er til stede, vil være klart fra sammenhengen for fagfolk med vanlig erfaring. F.eks., en gruppe Z\kan representere en toverdig variabel, som i CH3-C(=Zi)H. Som et annet eksempel, kan gruppe R; og Rj representere enverdige, variable substituenter, slik som i CH3-CH-2-C(Ri)H. Når kjemiske strukturer blir tegnet på en lineær måte, slik som de ovenfor, er de variable substituentene i parentes bundet til atomet umiddelbart til venstre for den variable substituenten innelukket i parentesen. Når to eller flere etterfølgende variable substituenter er innelukket i parenteser, er hver av de etterfølgende, variable substituenter bundet til det umiddelbart (é/us. første) foregående atomet til venstre som ikke er innelukket i parenteser. Derfor er både R; og Rj i formelen ovenfor bundet til det foregående karbonatomet. I tillegg, for hvert molekyl med et etablert system av karbonatomnummerering, slik som steroider, blir disse karbonatomene utpekt som Cj, hvor "i" er heltallet som korresponderer til karbonatomnummeret. F. eks. representerer C66-stillingen eller karbonatomnummeret i steroidnukleus som tradisjonelt utpekt av de som har erfaring på steroidkjemifeltet. "Ci" kan henvise til det i. karbonet eller en andel sammensatt av "i" karbonatomer. Hvilken mening som blir brukt, vil være klart for fagfolk med vanlig erfaring i sammenhengen av bruken.

Kjemiske strukturer eller deler av disse tegnet på en lineær måte, representerer atomer i en lineær kjede. Symbolene "--" og "-" representerer generelt en binding mellom to atomer i kjeden. Derfor representerer CH3-0--CH2--CH(Ri)-CH3 og CH3-0-CH2-CH(Ri)-CH3, og kombinasjoner av "--" og "-" av disse, en 2-substituert-l-metoksypropanforbindelse. På samme måte kan lineære representasjoner av en struktur bli presentert uten "—" og/eller "-"bindinger. For eksempel representerer CH3OCH2CH(Ri)CH3også en 2-substituert-l-metoksypropanforbindelse. På lignende måte representerer symbolet "=" en dobbelt binding, f.eks. CH2=C(Ri)~0~CH3, og symbolet "=" representerer en tredobbel binding, f.eks. HC=C~CH(Ri)~CH2~CH3. Karbonylgrupper blir generelt sett representert på én av fire måter: CO, C(O), C(=0) eller C=0 enten inkluderer eller ekskluderer flankerende "--" bindinger, med de to første representasjonene foretrukket for enkelhets skyld. Tallene umiddelbart etter atomene i kjemiformlene eller stillingene av disse spesifiserer tallet som kommer før atomer eller atomgrupper, som er standard praksis innen kjemifaget, enten i standard eller indeksert skrift. Derfor beskriver f. eks. "C1-C8 alkyl" og "Ci-C8alkyl" begge en alkylandel mellom 1 og 8 karboner i lengde.

En fast, syklisk (ring) struktur for enhver forbindelse her definerer en orientering med hensyn til ringens plan for substituenter festet til hvert karbonatom av den faste sykliske forbindelsen. For mettede forbindelser som har to substituenter festet til et karbonatom som er en del av et syklisk system, ~ C(Xi)(X2)~ kan de to substituentene være i enten aksial eller ekvatorial stilling relativt til ringen og kan skifte mellom aksial/ekvatorial. Stillingen for de to substituentene i forhold til ringen og hverandre forblir imidlertid fast. Mens begge substituenter til tider kan ligge i planet til ringen (ekvatorialt) istedenfor over eller under planet (aksialt), er en substituent alltid over den andre relativt til planet til ringen som tegnet i en spesiell orientering. I kjemiske, strukturelle formler som avbilder slike sammensetninger, vil en substituent (Xi) som er "under" en annen substituent (X2) bli identifisert som å være i alfa (a) konfigurasjonen, og blir identifisert i teksten med en brutt, stiplet eller prikket linje festet til karbonatomet, dvs. med symbolet" "eller "... ". Den korresponderende substituent festet "over" (X2) den andre (Xi) blir identifisert i teksten som å være i beta (P) konfigurasjonen og er indikert med en ubrutt linje festet til karbonatomet. Et eksempel på Xi som er "nedenfor" X2er følgende: Hvis Xi er innstilt ekvatorialt, er X2innstilt aksialt, "opp" fra planet til ringen, ut av planet til papiret og mot seeren av en 2-dimensjonell representasjon av strukturen. Et alternativt eksempel er når X2er innstilt ekvatorialt, er X2innstilt aksialt, "ned" fra planet til ringen, inn i planet til papiret og bort seeren av en 2-dimensjonal representasjon av strukturen.

Når en variabel substituent er toverdig, kan valensene bli tatt sammen eller separat eller begge i definisjonene av variabelen. For eksempel kan en variabel RI festet til et karbonatom som -C(=Ri)- være toverdig og bli definert som okso eller keto (danner derfor en karbonylgruppe (-CO-) eller som to separat festede enverdige, variable substituenter a-Ri.jog P-Ri-k, hvor "i" identifiserer den spesielle R-gruppen og "j" og "k" identifiserer den spesielle R;. Når en toverdig variabel, Ri, blir definert som å bestå av to enverdige, variable substituenter, er konvensjonene som brukes til å definere de enverdige variablene på formen "a-Rij og P-Ri-k" eller en variant av denne. I et slikt tilfelle blir både a-Ri-j og P-Ri-k bundet til karbonatomet for å gi -C(-Ri-j)(P-Ri-k)-. Når f. eks. den toverdige variabel R6, -C(=Re)- blir definert som å bestå av to enverdige variable substituenter, er de to enverdige variable substituentene a-Re-i:P-R<5-2, som gir -C(a-R6.i)(P-R6-2)-. På samme måte for den toverdige variabel Rn, ~ C(=Rn)~, to enverdige variable substituenter er a-Rn.i:P-Rn.2. For en ringsubstituent som det ikke finnes separat a og P orienteringer for (f.eks. pga. at en karbon-karbon dobbel binding er til stede i ringen), og for en substituent bundet til et karbonatom som ikke er en del av en ring hvor konvensjonen ovenfor fremdeles blir brukt, men a-og P-benevnelsene er utelatt.

På samme måte som en toverdig variabel kan bli definert som to separate enverdige substituenter, kan to separate enverdige variable substituenter bli definert som å sammen danne en toverdig variabel. For eksempel i formelen -Ci(Ri)H-C2(Rj)H- (Ciog C2definerer vilkårlig henholdsvis et første og andre karbonatom), R; og Rj kan være definert til sammen å danne (1) en andre binding mellom Ci og C2eller (2) en toverdig gruppe slik som oksa (-0-) og formelen beskriver derved et epoksid.

Karbonatominnholdet av variable substituenter blir indikert som følgende: Karbonatominnholdet av bare hver del av definisjonen er indikert separat ved å innelukke "Ci-Cj"-benevnelsen i parentes og plassere den foran den delen av definisjonen som blir definert. Ved denne første konvensjonen beskriver C2-C4alkoksykarbonyl en gruppe CH3-(CH2)n-0-CO- hvor n er en, to eller tre. På samme måte mens både C2-C6alkoksyalkyl og (Ci-C3)alkoksy(Ci-C2)alkyl definerer alkoksyalkylgrupper som inneholder 2 til 6 karbonatomer, er de to definisjonene forskjellige siden den første definisjonen lar enten alkoksy- eller alkyl-delen alene inneholde 4 til 5 karbonatomer mens den siste definisjonen begrenser hver av disse gruppene til 3 karbonatomer.

Når obligatoriske heteroatomer (via en "hetero" resitasjon innenfor parentesen, f. eks., "(hetero)"), avspeiler nummereringen den foretrukne utskiftingen av et eksisterende karbonatom i andelen med et heteroatom. Derfor, mens en generell "C6alkyl" resitasjon omfatter rette, forgrenede og sykliske alkylradikaler med seks karboner, inneholder en "C6heteroalkyl" resitasjon (eller "C6(hetero)alkyl" hvor et heteroatom er inkludert), i dette eksemplet, fem karboner og et er blitt skiftet ut med et heteroatom.

Det må bli forstått at "et/en" blir brukt her til å inkludere både entall og flertall.

De generelle definisjonene som brukes her har følgende betydninger innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.

II. Definisjoner:

Alle temperaturer er i grader Celsius med mindre noe annet er spesifisert.

TLC refererer til tynnsjiktskromatografi.

psi refererer til pund/kvadrattomme (pounds/in ).

HPLC refererer til høyt trykk flytende kromatografi

Ac refererer til acetyl (metylkarbonyl)

aq refererer til vannholdig

BFAA refererer til benzofuran-2-yl-eddiksyre

Bn refererer til benzyl

BOC refererer til 1,1-dimetyletoksy karbonyl og t-butoksykarbonyl, —CO—O— C(CH3)3

c refererer til konsentrasjon (g/ml, med mindre noe annet er spesifisert)

CDI refererer til l,l'-karbonyldiimidazol

Kromatografi (kolonne- og flash-kromatografi) henviser til rensing/utskilling av forbindelser uttrykt som (støtte, elueringsmiddel). Det er underforstått at de egnede delene blir poolet og konsentrert for å gi den (de) ønskede forbindelsen(e).

Kons. refererer til "konsentrert". F. eks., "kons. saltsyre" eller "kons. HCi" refererer til konsentrert saltsyre.

DCM henviser til diklormetan, metylenklorid eller CH2C12

de refererer til diastereometrisk overskudd DMA refererer til dimetylacetamid DME refererer til dimetoksyetan

DMF refererer til N,N-dimetylformamid EA refererer til etylacetat (EtOAc)

EDTA refererer til etylendiamin tetra-eddiksyre

eq refererer til ekvivalent

Et refererer til etyl

Eter refererer til dietyleter

EtOH refererer til etanol

g refererer til gram

h refererer til timer

IC50refererer til konsentrasjonene av en forbindelse som reduserer (hindrer) enzymaktivitet med en halvdel

iso refererer til en alkylkjede som har endegruppen 2-metylpropyl, dvs.-- CH(CH3)2

1 refererer til liter

Min refererer til minutt

maks. refererer til maksimalt

mg refererer til milligram

ml refererer til milliliter

mm refererer til millimeter

mM refererer til millimolar

mmol refererer til millimol

smp refererer til smeltepunkt

Me refererer til metyl

n refererer til normal, dvs. uforgrenet, f.eks. n-Pr er --CH2--CH2--CH3med mindre parentes eller klammer kommer foran, f.eks. --(CH-2)n--, hvor n refererer til en variabel.

N refererer til normal

ng refererer til nanogram

nm refererer til nanometer

NMR refererer til nukleær (proton) magnetisk resonans spektroskopi, kjemiske skiftninger blir rapportert i ppm (d) nedfelts fra TMS

OD refererer til optisk tetthet

pg refererer til pikogram

pM refererer til pikoMolar

RT refererer til romtemperatur

t eller tert refererer til tertiær i en alkylkjede, f.eks., t-butyl er --C(CH-3)3

Tautomer refererer til én av to eller flere strukturelle isomerer som eksisterer i ekvilibrium og er allerede omformet fra én isomerisk form til en annen. Av de forskjellige typer av tautomerisme som er mulig, blir to ofte observert, keto-enol og ring-kjede tautomerisme. I keto-enol tautomerisme skjer et samtidig skift av elektroner og et hydrogenatom. I ring-kjede tautomerisme reagerer en aldehydgruppe i et sukkerkjedemolekyl med en av hydroksygruppene i det samme molekylet for å gi det en syklisk (ringformet) form. Som et eksempel, der R2med Formel 1 er OH, kan sammensetningen gjennomgå tautomerisme:

TEA refererer til trietylamin

TF A refererer til trifluoreddiksyre, CF3-COOH

THF refererer til tetrahydrofuran

Tol refererer til toluen

UV refererer til ultrafiolett

ul=mikroliter

uM=mikromolar (et uttrykk for konsentrasjonen i mikromol/liter)

Med mindre noe annet blir indikert, blir alle funksjonelle grupperadikaler (f. eks. alkyl, aryl, sykloalkyl, osv.) valgfritt substituert. Substituerte funksjonelle grupperadikaler blir substituert med én eller flere substituenter, med mindre noe annet er indikert. Egnede substituenter for substituerte funksjonelle grupperadikaler inkluderer, som ikke begrensende eksempler, Ci-Cs (hetero)alkyler (dvs. "alkyl"-delen inkludert rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og analoger som inneholder heteroatom), Ci-Cg (hetero)alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino, di(Ci-Cg)(hetero)alkylamino, mono(Ci-Cg)(hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-Cs(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-Cs haloalkyl, C1-C8haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(cl-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)hetero)alkyl(hetero)aryl, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkoksy, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbony 1, (C1 -Cs)(hetero)alkylkarbonyloksy,

(hetero)arylkarbonyloksy, (C1 -Cs)(hetero)alkyloksykarbony 1(C 1 -Cg)(hetero)alky 1, (C1 - C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)alkyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C1 -Cs(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-Cs)(hetero)alkyl og/eller

(hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

I tillegg, med mindre noe annet er indikert, kan alle funksjonelle grupperadikaler som består av en kjede (f. eks., alkyl, heteroalkyl, osv.) være lineære, forgrenede eller sykliserte, med mindre noe annet er spesifisert.

RADIK ALDEFINIS JONER

Som brukt her, henviser betegnelsene "alkan" eller "alkyl" - alene eller i kombinasjon med andre radikaler og/eller substituenter til en mettet hydrokarbon-avledet radikal som inneholder fra 1 til ca. 20, fortrinnsvis 1 til 15, karbonatomer (med mindre det er spesifikt definert). "Alkyl" refererer til rett kjede alkyl, forgrent alkyl eller sykloalkyl radikaler og radikalsubstituenter (dvs. substitusjoner). Det er foretrukket at rette eller forgrenede alkylgrupper inneholder 1 til ca. 15, mer foretrukket 1 til ca. 8, enda mer foretrukket 1 til ca. 6, enda mer foretrukket 1 til ca. 4, mer foretrukket 1 til ca. 2 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-, sec- og tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl og 3-etylbutyl. Det er foretrukket at hver sykloalkylgruppe er uavhengig monosykliske, bisykliske eller polysykliske ringsystemer av 3 til ca. 10, mer foretrukket 3 til ca. 6, ringatomer per ring, slik som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, o. 1. Alkyl inkluderer også rett kjede eller forgrenet alkylgruppe(r) som inneholder eller blir avbrutt av en sykloalkyldel. Den rette lenken eller den forgrenede alkylgruppen (begge uavhengig substituert eller usubstituert som beskrevet nedenfor) blir festet til et hvilket som helst tilgjengelig punkt for å produsere en stabil forbindelse. Eksempler på dette omfatter 4-(isopropyl)-sykloheksyletyl eller 2-metyl-syklopropylpentyl. "Alkyl" omfatter også rett kjede alkyl, forgrenet alkyl og/eller med 1 til 6 grupper eller substituenter Ci-Cg (hetero)alkyl (dvs., "alkyl"-delen omfatter rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og analoger som inneholder heteroatomer) (hetero)arylamino, di(Ci-Cg)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-Cg(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-Cs haloalkyl, Ci-Cs haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(cl-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (Ci-Cg)hetero)alkyl(hetero)aryl, (Hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkoksy, (Ci-Cg)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-Cg)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbony 1, (C i -Cs) (hetero)alkylkarbonyloksy,

(hetero)arylkarbonyloksy, (C i -Cg) (hetero)alkyloksykarbony 1(C i -Cg)(hetero)alky 1, (C i - Cg)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-Cg)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-Cg)(hetero)alkyltio, (Ci-Cg)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-Cg)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)acyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-Cg)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-Cg)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -Cg(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-Cg)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Som brukt her, refererer betegnelsen "heteroalkyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenters - til et "alkyl" som definert her hvor et eller flere heteroatomer valgt fra N, O, S og P blir substituert for et eller flere atomer av "alkyl"-andelen. For eksempel kan et "Cg heteroalkyl" bli eksemplifisert av -C4-N-C3, -C3-N-C4- og -C2-N-C5. Egnede substituenter for substituerte funksjonelle grupperadikaler inkluderer, som ikke begrensende eksempler, Ci-Cg (hetero)alkyler (dvs. "alkyl"-delen inkludert rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og heteroatom-inneholdende analoger), Ci-Cg (hetero)alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(Ci-Cg)(hetero)alkylamino, di(Ci-Cg)(hetero)alkylamino, mono(Ci-Cg)(hetero)arylamino, di(Ci-Cg)(hetero)arylamino, (Ci-Cg)(hetero)aryl-(Ci-Cg)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-Cg (hetero)alkynyl, C1-C8 haloalkyl, Ci-Cg haloalkoksy, amino(Ci-Cg)(hetero)alkyl, mono(Ci-Cg)(hetero)alkylamino(C 1 -Cg)(hetero)alkyl, di(C 1 -Cg)(hetero)alkylamino(C 1 - Cg)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-Cg)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (Ci-Cg)hetero)alkyl(hetero)aryl, (Hetero)aryl(Ci-Cg)(hetero)alkoksy, (Ci-Cg)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-Cg)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbonyl, (Ci- Cg)(hetero)alkylkarbonyloksy, (hetero)arylkarbonyloksy, (Ci-Cg)(hetero)alkyloksykarbonyl(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (Ci-Cg)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-Cg)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-Cg)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-Cg)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)acyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -C8(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Slik de blir brukt her, refererer benevnelsene "alken" og "alkenyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til en rett, forgrenet eller syklisk (eller en kombinasjon av lineær eller forgrenet med syklisk) hydrokarbon som inneholder 2 til ca. 20, fortrinnsvis 2 til ca. 17, mer foretrukket 2 til ca. 10, enda mer foretrukket 2 til ca. 8, mest foretrukket 2 til ca. 4 karbonatomer og minst ett, fortrinnsvis 1 til ca. 3, mer foretrukket 1 til ca. 2, aller mest foretrukket ett, karbon til karbon dobbeltbundet. I tilfelle av en sykloalkenylgruppe, er konjugert forbindelse av mer enn ett karbon dobbelt bundet ikke slik at det gir aromatisitet til ringen. Karbon til karbon dobbel binding er enten inkludert innen en sykloalkyldel (som derved gjør den til et "sykloalkenyl"), med unntak av syklopropenyl eller innen en rett lenke eller forgrenet del. Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sykloheksenyl og sykloheksenylalkyl. "Alken" og "alkenyl" refererer til substituerte og usubstituerte definert tidligere, uavhengig substituert med 1 til 10 grupper eller substituenter av for eksempel Ci-Cs (hetero)alkyl (dvs., "alkyl"-delen omfatter rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og analoger som inneholder heteroatomer) (hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-Cg haloalkyl, Ci-Cs haloalkoksy, amino(Ci-Cg)(hetero)alkyl, mono(Ci-Cg)(hetero)alkylamino(C 1 -Cg)(hetero)alkyl, di(C 1 -Cg)(hetero)alkylamino(C 1 - Cg)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-Cg)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy,

(hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)hetero)alkyl(hetero)aryl, (Hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkoksy, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy, (hetero)arylkarbonyloksy, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)alkyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -C8(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Som brukt her, refererer betegnelsen "heteroalken" og "heteroalkenyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til "alken" og "alkenyl" grupper som definert her hvor ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O, S og P blir substituert for ett eller flere atomer av en"alken-" eller "alkenyl-"andel. For eksempel kan et "C8heteroalkenyl" bli eksemplifisert av -Ci=C3-N-C3--, -C2=C2-N-C4- og -C2-N-C2=C3. Heteroalkenyl- og heteroalkengrupper kan etter valg bli substituert med f. eks. C1-C8(hetero)alkyl (dvs. "alkyl"-delen inkludert rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og heteroatom-inneholdende analoger), Ci-Cs (hetero)alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(Ci-Cg)(hetero)alkylamino, di(Ci-C8)(hetero)alkylamino, mono(Ci-C8)(hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-C8 (hetero)alkynyl, Ci-Cs haloalkyl, Ci-Cs haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(C 1 -C8)(hetero)alkyl, (C1 -C8)hetero)alkyl(hetero)aryl, (hetero)aryl(C 1 - C8)(hetero)alkoksy, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbonyl, (Ci- C8)(hetero)alkylkarbonyloksy, (hetero)arylkarbonyloksy, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl(Ci-C8)(hetere)alkyl, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)acyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -C8(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Slik de blir brukt her, refererer betegnelsene "alkyn" eller "alkynyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til et rett eller forgrenet hydrokarbon som inneholder 2 til ca. 20, fortrinnsvis 2 til ca. 17, mer foretrukket 2 til ca. 10, enda mer foretrukket 2 til ca. 8, aller mest foretrukket 2 til 4 karbonatomer som inneholder minst én, fortrinnsvis én, karbon til karbon tredobbel binding. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl, propynyl og butynyl. Et substituert "alkenyl" refererer til den rette kjede alkynyl eller med 1 til 10 grupper eller substituenter av for eksempel Ci-C8(hetero)alkyl (dvs., "alkyl"-delen omfatter rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og analoger som inneholder heteroatomer)

(hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-C8haloalkyl, Ci-C8haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)hetero)alkyl(hetero)aryl, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkoksy, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbony 1, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy,

(hetero)arylkarbonyloksy, (C i -C8) (hetero)alkyloksykarbony 1(C i -C8)(hetere)alky 1, (C i - C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl,

(hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)acyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -C8(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Som brukt her, refererer betegnelsen "heteroalkyn" og "heteroalkenyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til "alken" og "alkenyl" grupper som definert her hvor ett eller flere heteroatomer valgt fra N, O, S og P blir substituert for ett eller flere atomer av en"alken-" eller "alkynyl-"andel. For eksempel, kan et "C8 heteroalkynyl" bli eksemplifisert med --C=C3-N-C3--, --C2=C2-N-C4-- og --C2-N-C2=C3~. Heteroalkynyl- og heteroalkengrupper kan etter valg bli substituert med f. eks. Ci-C8(hetero)alkyl (dvs. "alkyl"-delen inkludert rette, forgrenede og sykliske (hetero)alkyler og heteroatom-inneholdende analoger), Ci-C8(hetero)alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino, di(Ci-C8)(hetero)alkylamino, mono(Ci-C8)(hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-C8haloalkyl, Ci-C8haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)hetero)alky l(hetero)aryl, (hetero)ary 1(C i -C8)(hetero)alkoksy, (C i - C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbony 1, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy,

(hetero)arylkarbonyloksy, (C i -C8) (hetero)alkyloksykarbony 1(C i -C8)(hetere)alky 1, (C i - C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)alkyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-

Cg)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-Cg)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -Cg(hetero)alkylkarbony lamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-Cg)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "alkoksy" - alene eller i kombinasjon med andre radikaler og/eller substituenter - til en alkylgruppe av indikert antall karbonatomer festet til mormolekylandel gjennom en oksygenbro. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer, f.eks., metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy.

Som den blir brukt her, refererer betegnelsen "haloalkoksy" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til en alkoksygruppe substituert med minst ett halogenatom og valgfritt videre substituert med minst ytterligere ett halogenatom hvor hvert halogen er uavhengig F, Cl, Br eller I. Foretrukne halogener er F eller Ci. Foretrukne haloalkoksygrupper inneholder 1-6 karboner, mer foretrukket 1-4 karboner og enda mer foretrukket 1-2 karboner. "Haloalkoksy" inkluderer perhaloalkoksy-grupper slik som OCF3eller OCF2CF3.

Som den blir brukt her, refererer betegnelsen "aryl" - alene eller i kombinasjon med andre radikaler og/eller substituenter - til en aromatisk karbosyklisk gruppe som har en enkel ring (f. eks., fenyl) som valgfritt er smeltet eller på annen måte festet til andre aromatiske hydrokarbonringer eller ikke-aromatiske hydrokarbonringer. "Aryl" inkluderer flere kondenserte ringer hvorav minst én er aromatisk, (f. eks., 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl), hvor hver ring er valgfritt mono-, di- eller tri-substituert med gruppene som er identifisert nedenfor. Foretrukne arylgrupper ifølge den foreliggende oppfinnelsen er fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indanyl, indenyl, dihydronaftyl, fluorenyl, tetralinyl eller 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]sykloheptenyl. Mer foretrukket er fenyl, bifenyl og naftyl. Aller mest foretrukket er fenyl. Arylgruppene her er etter valg substituert i én eller flere substituerbare stillinger med en rekke grupper. For eksempel, slike arylgrupper blir valgfritt substituert med, for eksempel, Ci-Cg (hetero)alkyler (dvs. "alkyl"-delen inkludert rette, forgrenede og sykliske

(hetero)alkyler og heteroatom-inneholdende analoger), Ci-Cs (hetero)alkoksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino, di(Ci-C8)(hetero)alkylamino, mono(Ci-C8)(hetero)arylamino, di(Ci-C8)(hetero)arylamino, (Ci-C8)(hetero)aryl-(Ci-C8)(hetero)alkylamino, C2-C8(hetero)alkenyl, C2-C8(hetero)alkynyl, Ci-Cg haloalkyl, Ci-Cg haloalkoksy, amino(Ci-C8)(hetero)alkyl, mono(Ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, di(ci-C8)(hetero)alkylamino(Ci-C8)(hetero)alkyl, =0, tiol, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, hetero)aryl, (hetero)aryloksy, (hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (Ci-C8)hetero)alkyl(hetero)aryl, (Hetero)aryl(Ci-C8)(hetero)alkoksy, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyl, (hetero)arylkarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl, (hetero)aryloksykarbonyl, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy, (hetero)arylkarbonyloksy, (Ci-C8)(hetero)alkyloksykarbonyl(Ci-C8)(hetere)alkyl, (Ci-C8)(hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)alkylkarbonyloksy(Ci-C8)(hetero)alkyl, (hetero)aryloksykarbonyl(Ci-C8)(hetero)aryl, (hetero)arylkarbonyloksy(hetero)aryl, (Ci-C8)(hetero)alkyltio, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfinyl, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonyl, (hetero)alkyloksy, aminosulfonyl valgfritt N-mono- eller N,N-di-substituert med (Ci-C8)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, (Ci-C8)(hetero)alkylsulfonylamino, (hetero)arylsulfonylamino, (C i -Cs(hetero)alkylkarbonylamino, (hetero)arylkarbonylamino, urea valgfritt substituert med (Ci-Cs)(hetero)alkyl og/eller (hetero)aryl grupper, amino, sulfamino, acetylen og amidino, festet på et hvilket som helst tilgjengelig punkt på forbindelsen.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsene "halo" eller "halogen" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til alle halogener, dvs. klor (Cl), fluor (F), brom (Br) og jod (I).

Slik det blir brukt her, refererer betegnelsen "hydroksyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til gruppen -OH.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsene "tiol", "tio" eller "merkapto" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til gruppen -SH.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "alkyltio" - alene eller kombinert med andre radikaler og/eller substituenter - til gruppen -SR, så vel som til -S(0)n=l-2-R (dvs. sulfinyl- og sulfonyl-gruppene), hvor R er, f. eks., alkyl, (hetero)aryl og (hetero)arylalkyl som definert her.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "amino" - alene eller kombinert med andre radikaler og /eller substituenter - til gruppen NRR', hvor R and R' uavhengig kan være, f. eks., hydrogen, (hetero)alkyl, (hetero)sykloalkyl, (hetero)alkenyl, (hetero)alkenyl, (hetero)aryl og acyl, som definert her. Alle av disse (bortsett fra H) blir valgfritt substituert.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "amido" - alene eller kombinert med andre radikaler og /eller substituenter - til gruppen -C(0)NRR'. hvor R and R' uavhengig kan være, f. eks., hydrogen, (hetero)alkyl, (hetero)sykloalkyl, (hetero)alkenyl, (hetero)alkenyl, (hetero)aryl og acyl, som definert her. Alle av disse (bortsett fra H) blir valgfritt substituert.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "karboksyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og /eller substituenter - til gruppen -C(0)OR'. hvor R kan være, f. eks., hydrogen, (hetero)alkyl, (hetero)sykloalkyl, (hetero)alkenyl, (hetero)alkenyl, (hetero)aryl og acyl, som definert her. Alle av disse (bortsett fra H) blir valgfritt substituert.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "acyl" - alene eller kombinert med andre radikaler og /eller substituenter - til gruppen ~C(0)R. hvor R kan være, f. eks., hydrogen, (hetero)alkyl, (hetero)sykloalkyl, (hetero)alkenyl, (hetero)alkenyl, (hetero)aryl og acyl, som definert her. Alle av disse (bortsett fra H) blir valgfritt substituert.

Slik den blir brukt her, refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" eller "farmasøytisk akseptable salter derav" til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser, inkludert uorganiske syrer og baser og organiske syrer og baser. Siden forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er basisk, kan salter fremstilles fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer. Egnede farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelsen inkluderer eddiksyre, benzensulfonsyre (besylat), benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etensulfonsyre, fumarsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, musinsyre, salpetersyre, pamoisk syre, pantotensyre, fosforsyre, ravsyre, svovelsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, o.l. Videre inkluderer betegnelsen "salt' slik den blir brukt her også koordinasjonskomplekser mellom ioniske forbindelser av oppfinnelsen og et eller flere motioner. I det mest foretrukne aspektet blir forbindelsene med Formel 5 administrert som den frie basen eller som et tartrat eller mono- eller di-hydrokloridsalt.

Slik den blir brukt her, omfatter betegnelsen "behandling" og "behandle" profylaktisk administrasjon av forbindelsen eller en farmasøytisk sammensetning som omfatter forbindelsen ("profylakse") så vel som avhjelpende behandling for å redusere, begrense eller eliminere en sykdom eller lidelse nevnt her. Profylaktisk administrasjon er beregnet til forebyggelse av lidelser hos et individ med fare for å ha eller lide av én eller flere lidelser nevnt her. Slik den blir brukt her, sikter derfor betegnelsen "behandling", eller en avledning av den, til delvis eller fullstendig hemming av den nevnte sykdomstilstanden, når en aktiv ingrediens ifølge oppfinnelsen blir administrert profylaktisk eller etter begynnelsen av sykdomstilstanden som en slik aktiv ingrediens blir administrert for. "Profylakse" refererer til administrasjon av den (de) aktive ingrediensen(e) til et pattedyr for å beskytte pattedyret fra alle lidelsene som er fremsatt her, så vel som andre.

Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" refererer til en mengde som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk virkning slik som en reduksjon eller eliminering av arytmiske hendelser eller alvorlighetsgraden eller lengden av disse.

Et "pattedyr" kan, f. eks., være en mus, rotte, gris, hest, kanin, geit, ku, katt, hund eller et menneske. I et foretrukket aspekt er pattedyret et menneske.

Betegnelsen "individ(er)" blir definert som et enkelt pattedyr som det blir administrert en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelsen til. "Pattedyr" kan, f. eks., være en mus, rotte, gris, hest, kanin, geit, ku, katt, hund eller et menneske. I et foretrukket aspekt er individet et menneske.

Et radikal og dets heteroatom-substituerte versjon (f. eks., aryl og heteroaryl; "hetero"-substituenten består av ett eller flere heteroatomer slik som, f.eks., N, O, S og P) kan bli referert til sammen med et parentes (hetero) prefiks. For eksempel, "(hetero)aryl" refererer til både aryl og heteroaryl radikaler som de er definert her. Videre, siden hver radikaldefinisjon også inkluderer valgfrie substitusjoner og, der det er egnet, rett, forgrenet og/eller syklisk egenskap (f. eks., (hetero)alkyl- og (hetero)alkenyl-radikaler, og andre kan ha rett-kjedet, forgrenet og/eller sykloalkyl/sykloalkenyl egenskap), refererer henvisning til (hetero)radikaler (f. eks., "(hetero)aryl" og "(hetero)alkyl") til radikaler som valgfritt inneholder ett eller flere heteroatomer og, hvor det er egnet. Kan inneholde rett-kjedet, forgrenet og/eller syklisk egenskap (og kombinasjoner av disse som beskrevet her). På samme måte kan kjemiske beskrivelser inkludert kombinasjoner av (hetero)radikaler (f. eks., "(hetero)alkyl(hetero)aryloksykarbonyl"), referere til kombinasjoner av alle egenskapene inkludert i hvert radikal som beskrevet ovenfor. Derfor kan en "(hetero)alkyl(hetero)aryloksykarbonyl"-andel referere til, f.eks., en valgfritt substituert, lineær, forgrenet og/eller syklisk (hetero)alkyl-substituert, valgfritt substituert (hetero)aryloksykarbonyl-andel. Etter som (hetero)aryl-radikaler blir valgfritt substituert som beskrevet i sine definisjoner, kan en eller flere ytterligere substitusjoner utover den (de) spesifiserte (hetero)alkyl-substitusjonen(e) være til stede. Som et ytterligere eksempel, refererer henvisninger til sekvensielle kombinasjoner av det samme radikal (f. eks., (hetero)alkyl(hetero)alkyloksy) også til alle kombinasjoner av hvert radikal. For eksempel, et (hetero)alkyl(hetero)alkyloksy-radikal kan referer til, som ett av mange eksempler, et forgrenet-kjede alkyl- substituert, heterosyklisk alkyloksy-radikal. Men, et (hetero)alkyl(hetero)alkyloksy-radikal kan også referer til, som et annet av mange eksempler, et rett-kjede alkyl-substituert, heterosyklisk alkyloksy-radikal. Således kan hvert "(hetero)alkyl"-radikal i "(hetero)alkyl(hetero)alkyloksy" ha forskjellige egenskaper, fra å inneholde et eller flere heteroatomer eller ingen heteroatomer, til alkylkjeder av forskjellige lengder og lineære, forgrenede eller sykliske egenskaper. På samme måte, ved å bruke det forrige eksemplet, kan hvert (hetero)alkyl-radikal ha de samme generelle egenskapene. For eksempel, kan et (hetero)alkyl(hetero)alkyloksy-radikal referer til et heterosyklisk alkyl-substituert heterosyklisk alkyloksy-radikal. Men betegnelsen heterosyklisk alkyl-substituert heterosyklisk alkyloksy-radikaler" omfatter mer enn én art (f. eks., en C6versus en Cg heterosyklisk alkyl-substituent). Derfor, mens generelle egenskaper til identisk navngitte sekvensielle radikaler kan være de samme, som i det umiddelbart foregående eksemplet, behøver ikke den spesifikke kjemiske definisjonen for hvert radikal være den samme.

Kombinasjoner av disse betegnelsene for funksjonelle grupperadikaler blir også brukt. Typisk sett inneholder den siste betegnelsen i benevnelsen radikalet som binder til den gjenværende delen av den kjemiske strukturen. For eksempel, "haloalkyl" refererer til et alkylradikal substituert av et halogen, "sykloalkylalkyl" refererer til alkylradikal substituert av et sykloalkyl og "alkylsykloalkyl" refererer til et sykloalkylradikal substituert av et alkyl.

For enkelhets skyld blir kjemiske andeler definert og referert til hele tiden primært som enverdige kjemiske andeler (f.eks., alkyl, aryl. osv.). Ikke desto mindre blir slike betegnelser brukt til å overføre korresponderende flerverdige andeler under de egnede strukturelle omstendigheter som er klare for de som er opplært i faget. For eksempel, mens en 'alkyl"-andel generelt refererer til en enverdig gruppe (f. eks., CH3-CH2-), kan under visse omstendigheter en toverdig sammenbindende andel være "alkyl". I dette tilfelle vil de om er utdannet i faget, oppfatte alkylet som en toverdig gruppe (f.eks., -CH2-CH2-), som er tilsvarende til betegnelsen "alkylet". (På samme måte, under omstendigheter hvor en toverdig andel er nødvendig og blir uttrykt som å være "aryl", vil de som er utdannet i faget forstå at betegnelsen "aryl" refererer til den korresponderende toverdige andelen, arylen.) Alle atomer blir forstått som å ha sine normale antall verdigheter for bindingsdannelse (dvs., 4 for karbon, 3 for N, 2 for O og 2, 4 eller 6 for S, avhengig av oksidasjonstilstanden til S).

EKSEMPLER

Uten videre utdyping, tror man at en fagmann på området ved å bruke den foregående beskrivelsen, fullt ut kan utøve den foreliggende oppfinnelsen. Følgende detaljerte eksempler beskriver hvordan man fremstiller de forskjellige forbindelsene (dvs., de som omfattes av Formel 1-4, så vel som de som er omfattet av Formel 5 som er syntetisert fra Formel 1-4) og/eller utfører de forskjellige fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Fagfolk på området vil øyeblikkelig gjenkjenne egnede variasjoner fra prosedyrene både når det gjelder reaktanter og når det gjelder reaksjonsforhold og teknikker.

Preparater av de nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen blir illustrert i det følgende eksempel.

Beskrivelser av reaksjoner beskrevet her kan oppgi spesifikke mengder av reagenser eller "deler ved vekt" og "molfraksjoner." Henvisninger til "deler ved vekt" og "molfraksjoner" beskriver, f. eks., massen og det støkiometriske forholdet mellom reagensene som ble brukt i reaksjonene, basert på en vilkårlig tildelt standard. For eksempel, i en reaksjon som trenger 36 g (ca. 2 mol) vann, kan vann bli valgt som en referansereagens. Som en referansereagens, kan mengden vann som ble brukt i masse og mol, bli definert som, f.eks., 1 del ved vekt og lx molfraksjon. I eksemplet i dette avsnittet blir derfor 36 g vann definert som 1 del ved vekt, og 2 mol vann blir definert so lx molfraksjon. Valget av et referansereagens for en enkel reaksjon eller i en reaksjonsmetode er fullstendig vilkårlig. Det samme gjelder for valget av referansenummeret for deler ved vekt og molfraksjon. Her er "1" valgt for hver.

Deretter kan mengdene av reagenser bli beskrevet i betegnelser relative til vannet eller hvilke som helst andre valgte referansereagenser. For eksempel, bruken av 400 g

(4,55 mol) av etylacetat (molekylvekt = 88 g) kan bli beskrevet som 400 g/36 g, eller 11,1, deler ved vekt og 4,55 mol/2 mol eller 2,27 x, molfraksjon.

EKSEMPEL 1

Eksempel på syntese av 4-(4-hydroksy-3,5-dijod-fenyl)-3,9-dioksafluroen-2-on

("enol-lakton")

Eksempel på synteseskjema:

Eksempel på trinn 1: Benzofuran-2-yl-eddiksyre metylester ("BFAA metylester") syntese

Benzofuran-2-yl-eddiksyre (BFAA, definert som en del ved vekt, 1 x molfraksjon) ble kombinert med toluen (ca. 4,3 deler ved vekt) og metanol (ca. 1,96 deler ved vekt) ble tilsatt for å danne en løsning. Konsentrert (kons.) saltsyre (ca. 0,28 deler ved vekt, 0,5 x molfraksjon) blir tilsatt mens temperaturen blir kontrollert til under ca. 25 °C og reaksjonsblandingen ble rørt i flere timer. Reaksjonen ble bråavkjølt med store mengder vannholdig natriumbikarbonatløsning. Det vannholdige laget ble separert, og det organiske laget ble vasket med vannholdig natriumkloridløsning. Det vannholdige laget ble separert, og det organiske produktlaget ble konsentrert under vakuum. I dette spesielle eksemplet. Heptan ble tilsatt til restene og konsentrert under vakuum for å gi produktet BFAA metylester.

Eksempel på trinn 2: [3-(4-metoksy-benzol)-benzofuran-2-yl]-eddiksyre metylester ("dimetylarylketon") syntese

Til BFAA metylester fra trinn 1 (antatt 1 x molfraksjon) ble det tilsatt p-anisoylklorid (ca. 1,08 deler ved vekt; 1,1 x molfraksjon), fulgt av metylen klorid (ca. 3,11 deler ved vekt). Blandingen ble rørt og avkjølt til ca. 0-5 °C. Tinn(IV)klorid (ca. 1,46 deler ved vekt) ble tilsatt mens batch-temperaturen ble kontrollert til under ca. 10 °C. Reaksjonen ble rørt ved ca. 0-10 °C i ca. 3 timer, ble så varmet og rørt ved ca. 20-25 °C i flere timer. Metylenklorid ble tilsatt, og reaksjonen ble avkjølt og bråkjølt med 4 % vannholdig saltsyre mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 10 °C. Det organiske laget ble separert og vasket med vann. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum og tørket ved destillering av mer metylenklorid. Det resulterende produktet ble oppløst i metylenklorid og overført til et rent kar.

Eksempel på trinn 3: [3-(4-hydroksy-benzol)-benzofuran-2-yl]-eddiksyre metylester ("fenolmetylester") syntese

Aluminiumklorid (ca. 2,08 deler ved vekt; 2,77 x molfraksjon) ble kombinert med metylenklorid (ca. 8,88 deler ved vekt) for å danne en suspensjon. En løsning av tetrabutylfosfoniumbromid (ca. 1,69 deler ved vekt; 0,89 x molfraksjon) i metylenklorid (ca. 3,35 deler ved vekt) ble tilsatt mens temperaturen ble kontrollert til ikke høyere en ca. 30 °C. En halvdel av dimetylarylketonløsningen som ble fremstilt i trinn 2 (ca. 4,04 deler ved vektløsning, antatt 0,5 x molfraksjon) ble tilsatt til reaksjonskaret mens temperaturen ble kontrollert til ikke høyere enn ca. 35 °C. Reaksjonene ble rørt ved ca. 30 °C i flere timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til lavere enn ca. 10 °C og ble deretter overført til kald 14 % vannholdig saltsyreløsning (ca. 18,08 deler ved vekt) mens temperaturen blir kontrollert til lavere enn 20 °C. Det organiske laget ble separert og vasket flere ganger med vann. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum. Restene ble gjenoppløst i, f. eks., etylenacetat og vasket med vann og 10 % vannholdig natriumkloridløsning. Den vaskede etylacetatløsningen av fenolmetylester-produkt ble drenert til et rent kar. Den andre halvdelen av dimetylarylketon-startmaterialet ble omformet til fenolmetylester ved denne samme prosedyren og opparbeidelse. Til sammen ca. 19,96 deler ved vekt etylacetatløsning av fenyletylester-produkt ble produsert i de to eksempelkjøringene beskrevet her. Den kombinerte løsningen ble konsentrert under vakuum og, f. eks., n-heptan ble tilsatt for å utfelle produktet. Produktet ble innsamlet ved ca. 0 °C og tørket på filteret med nitrogen. En produsert mengde på 1,96 deler ved vekt av fuktig fenolmetylester ble oppnådd.

Eksempel på trinn 4: [3-(4-hydroksy-benzol)-benzofuran-2-yl]-eddiksyre ("fenolsyre") syntese

Fenolmetylester-produktet i trinn 3 (ca. 1,96 deler ved vekt, antatt ca. 0,80 x molfraksjon) ble suspendert i vann (ca. 8,46 deler ved vekt) i et reaksjonskar. En løsning av 9 % vannholdig natriumhydroksid (ca. 180 kg 6,92 deler ved vekt, 2,70 x molfraksjon mol) ble tilsatt mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 40 °C. Etter ca. 4 timer ved ca. 10-30 °C, ble reaksjonsblandingen vasket med metylenklorid. Det vannholdige produktlaget ble avkjølt og surgjort med kons. saltsyre (ca. 1,5 deler ved vekt, 2,64 x molfraksjon) mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 10 °C som forårsaket at produktet utfelte. Produktet ble ekstrahert til et organisk, f.eks., etylenacetat og det vannholdige laget ble separert. Det organiske produktlaget ble vasket med vann. Etylenacetat-løsningen av fenolsyre-produkt (ca. 8,54 deler ved vekt) ble oppbevart til bruk i trinn 5. En masse produktytelse på 76 % ble antatt basert på konsentrasjon av en prøve til tørrhet.

Eksempel på trinn 5: [3-(4-hydroksy-3,5-dijod-benzoyl)-benzofuran-2-yl]-eddiksyre ("dijodfenolsyre") syntese

Til en løsning av kaliumkarbonat (ca. 1,08 deler ved vekt, 1,39 x molfraksjon) i vann (ca. 13,08 deler ved vekt) ble det tilsatt ca. en halvdel av løsningen med fenolsyre i etylacetat fra Trinn 4, 4,31 deler ved vekt, ca. 0,30 x molfraksjon) Det vannholdige laget ble separert, og det organiske avfallslaget ble kastet. Det ble tilsatt natriumjodsalt (ca. 0,017 deler ved vekt, 0,020 x molfraksjon) til det vannholdige laget. Jodsalt (ca. 1,27 deler ved vekt, 0,89 molfraksjon) ble tilsatt i tre porsjoner i løpet av 3,5 timer ved ca. 20-25 °C. Reaksjonen ble rørt i ca, 3 timer til etter den siste jodsalttilsetningen. Reaksjonsblandingen ble vasket med, f.eks., etylenacetat og det vannholdige laget ble separert. Det vannholdige laget ble avkjølt og surgjort med kons. saltsyre (ca. 1,08 deler ved vekt, 1,89 x molfraksjon) for å utfelle produktet. Produktsuspensjonen ble holdt ved ca. 35-40 °C i ca. 1 time, fulgt med oppsamling av produktet i et filter. De faste stoffene ble vasket med vann og deretter gjensuspendert i vann, oppsamlet på et filter og vasket med vann. Den vannfuktede kaken ble gjensuspendert i to luen, og de faste stoffene ble tørket ned destillering av toluen-vann azeotrop under vakuum ved ikke mer enn ca. 45 °C. De faste stoffene ble deretter samlet opp ved filtrering og vasket med f.eks., toluen. Denne prosessen ble gjentatt med den resterende halvdelen av fenolsyre-startmaterialet.

Eksempel på trinn 6: 4-(4-hydroksy-3,5-dijod-fenyl)-3,9-dioksafluroen-2-on ("enol-lakton") syntese

Hele våtkaken av fenolsyre fra trinn 5 (ca. 10,7 deler ved vekt våt, ca, 1,92 deler ved vekt aktiv, 0,61 x molfraksjon) ble kombinert med THF (4,5 deler ved vekt) og blandingen ble oppvarmet til ca. 35 °C. En suspensjon av l,l'-karbonyldiimidazol (CDI; ca. 0,88 deler ved vekt, 0,97 x molfraksjon) i THF (ca. 2,19 deler ved vekt) ble tilsatt til startmaterialløsningen mens temperaturen ble kontrollert til ca. 32-40 °C. En utvasking av THF (ca. 0,46 deler ved vekt) ble brukt til å fullføre overføringen. Reaksjonen ble holdt ved ca. 35 °C i ca. 1 time. Deretter ble den avkjølt. Reaksjonene ble bråkjølt med vann (ca. 3,65 deler ved vekt) mens temperaturen ble kontrollert til ca. 25-40 °C. Reaksjonen ble ytterligere avkjølt og surgjort med kons. saltsyre (ca. 1,64 x molfraksjon) mens temperaturen ble kontrollert til ca. 10-20 °C, for å gi en pH på ca. 3. Den resulterende suspensjon av produktet ble innsamlet ved filtrering og vasket med en kald THF/vannblanding. Produktet ble tørket i en vakuumtørker til å yte ca. 1,60 deler ved vekt tørr enol-lakton (ca. 0,53 x molfraksjon, 87 %, ukorrigert for analyse). Representative fysiske data for enol-lakton: LCMS (M+: 531.03);

<1>H-NMR: ( 400 MHz MNR): s: 6,22 (s. 1H); 7,25 (m, 1H); 7,46 (m, 3H); 8,11 (s, IH); 10,46 (br. S, -OH);

<13>C-NMR: 86.56; 88.14; 108.88; 111.74; 119.31; 120.81; 124.43; 126.18; 129.73; 138.51; 153.57; 156.84; 158.54; 161.79; 168.80.

Enol-laktonen produsert via trinnet ovenfor (dvs. i Formel 3, og av dets tautomer, Formel 4) kan være nyttig til å generere en rekke forskjellige forbindelser som kan brukes til å redusere arytmi i individer som trenger slike virkninger. Følgende trinn, kombinert med trinnene ovenfor, beskriver en metode for syntetisering av et element av arten som ble beskrevet med den generiske formelen, Formel 5, som er ( R)- sec-butyl 2-(3-(4-(2-(dietylamino)etoksy)-3,5-dijodbenzoyl)benzofuran-2-yl)acetat. Det er imidlertid viktig at metodologien er egnet til en hel rekke forbindelser av genus beskrevet med Formel 5. Andre forbindelser beskrevet av genus med Formel 5 kan bli laget ved, f. eks., å substituere en reaktant i trinn 5 (f. eks., F12 eller Br2 for 12), eller ved å slette trinn 5 for å beholde hydrogenene på "fenolsyren", begge syntetiske ruter som genererer forbindelser omfattet av Formel 1, og de av dens tautomer, Formel 2. Ytterligere kumulative eller uavhengige endringer kan bli foretatt ved andre trinn i fremgangsmåten som er beskrevet, f.eks., substitueringen av forskjellige alkoholer i trinn 7 og/eller forskjellige aminer i trinn 8, nedenfor. Således kan fremgangsmåten ifølge Eksempel 1, og beskrivelsen som er gitt andre steder her, bli brukt som en veiledning for en fagmann på området til å fremstille forbindelser med Formel 1-4 og deretter bruke disse forbindelsene til å fremstille forbindelser med Formel 5.

Eksempel på trinn 7: [3-(4-hydroksy-3,5-didjod-benzoyl)-benzofuran-2-yl]-eddiksyre (S)-sec-butylester ("butylesterfenol") syntese

Enol-lakton (ca. 0,80 deler ved vekt, 0,26 x molfraksjon) ble suspendert i THF (ca. 4,31 deler ved vekt) og suspensjonen ble avkjølt til ca. -5 °C. I separate reaksjonskar ble (S)-2-butanol (ca. 0,32 deler ved vekt, 0,77 x molfraksjon) tilsatt til en 19 %

(vekt/vekt) løsning av litium tert-butoksid (ca. 1,5 deler ved vekt løsning. 0,63 x molfraksjon) for å produsere en litium (S)-2-butoksid løsning. Den resulterende litium (S)-2-butoksid løsningen ble tilsatt til den kalde enol-laktonsuspensjonen mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 10 °C. En THF-skylling (ca. 1,85 deler ved vekt) ble brukt til å fullføre overføringen. Reaksjonen ble rørt i ca. 6 timer ved ca. 0±5 °C. Reaksjonen ble bråavkjølt ved bruk av en fortynnet vannløsning av saltsyre og

natriumklorid til under ca. 10 °C. det vannholdige laget ble separert, og det organiske laget ble vasket med 25 % vannholdig natriumkloridløsning. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum. Etylacetat ble tilsatt og konsentrert under vakuum, og

konsentratet ble filtrert for å fjerne eventuelt uoppløselig materiale. Metanol ble tilsatt og løsningen ble deretter konsentrert under vakuum. Ytterligere metanol ble tilsatt, og løsningen ble konsentrert igjen. Konsentratet ble avkjølt til ca. -6 °C, og produktet ble isolert ved filtrering og vasket med kald metanol. Produktet ble tørket under vakuum ved ca. 60 °C. Produktytelsen ble ca. 0,71 deler ved vekt tørt butylesterfenol-produkt (her ca. 78 %).

Som nevnt ovenfor, kan forskjellige alkoholer bli substituert for (s)-2-butanol beskrevet ovenfor. For eksempel, metanol, etanol, «-propanol, z-propanol, «-butanol,5-butanol,^-butanol, o.l. Videre blir alkoholer med et eller flere kirale sentre beskrevet og overveid, f. eks., (S)-2-butanol, (R)-2-butanol, (S)-3-pentanol og (R)-3-pentanol. I tillegg kan halogenerte alkoholer brukes, f. eks., (5)-4,4,4-trifluorbutan-2-ol, (5)-4,4,4-trifluor-3 -(trifluormetyl)butan-2-ol, (25)-4,4,4-trifluor-3 -metylbutan-2-ol, ( R)-4,4,4-trifluorbutan-2-ol, 4,4,4-trifluorbutan-2-ol, (SM,4,4-triklorbutan-2-ol, o.l. Alkoholer kan f.eks., være de som i henhold til HO-(Cl-C6)alkyl og fortrinnsvis HO-(C30C4)alkyl som definert her og derfor inkludert, f.eks., rettkjedete eller forgrenete alkylandeler. Videre kan alkoholene ha et eller flere kirale sentre og være valgfritt substituert som beskrevet her. Foretrukne substitusjoner inkluderer et eller flere halogener.

Eksempel på trinn 8: {(2S) butan-2-yl 2-[3-(4-{2-(dietylamino)etoksy}-3,5-dijodbenzoyl)benzofuran-2-yl]acetat} (L)hydrogen tartratsalt (ATI-2042 tartratsalt) syntese

Butylesterfenol (ca. 0,71 deler ved vekt, 0,21 x molfraksjon), kaliumbikarbonat (ca. 0,35 deler ved vekt, 0,62 x molfraksjon), toluen (ca. 3,08 deler ved vekt) og USP-renset vann (ca. 0,35 deler ved vekt) ble kombinert i et reaksjonskar. En løsning av 2-(dietylamino)etylklorid hydroklorid (ca. 0,23 deler ved vekt, 0,23 x molfraksjon) i USP-renset vann (ca. 0,29 deler ved vann) ble tilsatt mens temperaturen ble kontrollert til ca. 25-30 °C. Ytterligere vann (ca. 0,19 deler ved vekt) ble tilsatt for å fullføre overføringen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved ca. 50 °C i flere timer. Batchen ble avkjølt til ca. 35 °C og filtrert for å fjerne uoppløselig materiale. Det vannholdige laget ble separert og det organiske laget ble vasket med vannholdig natriumkloridløsning. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum til et restprodukt som ble gjenoppløst i isopropanol.

En løsning av L-vinsyre (ca. 0,19 deler ved vekt, 0,22 x molfraksjon) i USP-renset vann ble tilsatt. Etter oppvarming til ca. 45 °C, ble ytterligere USP-renset vann tilsatt for å gi en løsning som ble poleringsfilteret. Produktet AU-2042 vinsyresaltløsningen ble avkjølt og krystallisert fra isopropanol/vannblandingen, oppsamlet på et filter, og tørket under vakuum ved ca. 20-35 °C til å yte ca. 15 kg deler ved vekt av produkt. Produktet ble skilt igjen i isopropanol/vann og samlet opp på et filter.

Som nevnt ovenfor, kan forskjellige halogenerte aminer (primære, sekundære og tertiære, inkludert sykliske aminer slik som piperidin, piperizin, o. 1.) og aminsalter (f. eks., hydroklorid) bli substituert for 2-(dietylamino)etylklorid hydroklorid (2-klor-jV.iV-dietyletanamin) beskrevet ovenfor. For eksempel, 2-klor-iV-etyl-iV-metyletanamin hydroklorid eller hydrobromid, 2-klor-iV)iV-dimetyletanamin hydroklorid eller hydrobromid, 2-klor-iV-metylatanamin hydroklorid eller hydrobromid, 2-klor-iV-etyletanamid hydroklorid eller hydrobromid, l-(2-kloretyl)piperidin hydroklorid, 1-(2-kloretyl)pyrrolidin hydrobromid, 2-klor-iV,iV-dimetanyletanamin, 2-klor-iV-metyletanamin, 2-klor-iV-etyletanamin, l-(2-kloretyl)piperidin, l-(2-kloretylen)pyrrolidin, o. 1. kan bli substituert til å generere en alternativ aminandel. Aminer kan f. eks., være de i henhold til X-R10-NR11R12, hvor X er et halogen, Rio er C1-C6alkyl (som definert her, dvs., inklusiv f. eks., rettkjedet og forgrenet alkyl); og Rnog R12er uavhengig H, C1-C4alkyl som definert her.

EKSEMPEL 2

Eksempel på syntese av 4-(4-hydroksy-fenyl)-3,9-dioksa-fluroen-2-on ("enol-lakton")

Eksempel på synteseskjema:

Trinn 1 til og med 3 for Eksempel 2 kan, f.eks., være som oppført i Eksempel 1.

Fenolmetylester-produktet i trinn 3 (ca. 1,96 deler ved vekt, antatt ca. 0,80 x molfraksjon) ble suspendert i vann (ca. 8,46 deler ved vekt) i et reaksjonskar. En løsning av 9 % vannholdig natriumhydroksid (ca. 180 kg 6,92 deler ved vekt, 2,70 x molfraksjon mol) ble tilsatt mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 40 °C. Etter ca. 4 timer ved ca. 10-30 °C, ble reaksjonsblandingen vasket med metylenklorid. Det vannholdige produktlaget ble avkjølt og surgjort med kons. saltsyre (ca. 1,5 deler ved vekt, 2,64 x molfraksjon) mens temperaturen ble kontrollert til under ca. 10 °C som forårsaket at produktet utfelte. Produktet ble oppsamlet i et filter. De faste stoffene ble vasket med vann og deretter gjensuspendert i vann, oppsamlet på et filter og vasket med vann. Den vannfuktede kaken ble gjensuspendert i, f.eks., to luen, og de faste stoffene ble tørket ved destillering av toluen-vann azeotrop under vakuum ved ikke mer enn ca. 45 °C. De faste stoffene ble deretter samlet opp ved filtrering og vasket med, f.eks., toluen.

Eksempel på trinn 5: 4-(4-hydroksy-fenyl)-3,9-dioksa-lfuroen-2-on syntese

Hele våtkaken av fenolsyre fra trinn 4 (ca. 11 deler ved vekt våt, ca, 2 deler ved vekt aktiv, 0,61 x molfraksjon) ble kombinert med THF (4,5 deler ved vekt) og blandingen ble oppvarmet til ca. 35 °C. En suspensjon av l,l'-karbonyldiimidazol (CDI; ca. 0,88 deler ved vekt, 0,97 x molfraksjon) i THF (ca. 2,2 deler ved vekt) ble tilsatt til startmaterialløsningen mens temperaturen ble kontrollert til ca. 32-40 °C. En utvasking av THF (ca. 0,5 deler ved vekt) ble brukt til å fullføre overføringen. Reaksjonen ble holdt ved ca. 35 °C i ca. 1 time. Deretter ble den avkjølt. Reaksjonene ble bråkjølt med vann (ca. 3,7 deler ved vekt) mens temperaturen ble kontrollert til ca. 25-40 °C. Reaksjonen ble ytterligere avkjølt og surgjort med kons. saltsyre (ca. 1,7 x molfraksjon) mens temperaturen ble kontrollert til ca. 10-20 °C, for å gi en pH på ca. 3. Den resulterende suspensjon av produktet ble rørt vad ca. 0-5 °C i ca. 7 timer og deretter ble produktet innsamlet ved filtrering og vasket med en kald THF/vannblanding. Produktet ble tørket i en vakuumtørker til å yte ca. 1,7 deler ved vekt tørr enol-lakton (ca. 0,6 x molfraksjon).

Claims

1. En forbindelse med Formel 1 eller 2

eller et hydrat, solvat, salt eller tautomer av denne, hvor, Ri er uavhengig H eller halogen; R2er H eller -R10-NR11R12, hvor Rio er C1-C6alkylen; Rn og R12er uavhengig H, C1-C4alkyl; og R3er uavhengig H eller halogen.

2. En forbindelse ifølge krav 1 hvor, Ri og R3er, uavhengig, et halogen, og R2er H.

3. En forbindelse ifølge krav 1 hvor, Ri og R3er jod, og R2er H.

4. En fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med Formel 1-4 eller et hydrat, solvat, salt eller tautomer av disse, hvor, Ri er H eller halogen; R2er H eller --Ri0-NRnRi2, hvor Rio er C1-C6alkylen; Rn og R12er uavhengig H, C1-C4alkyl; og R3er H eller halogen; som omfatter: (a) å reagere benzofuran-2-yl-eddiksyre (BFAA) med et alkanol for å fremstille en BFAA-ester; (b) å reagere BFAA-esteren med p-anisoylklorid (4-metoksylbenzoylklorid) for å fremstille et dialkylarylketon; (c) å dealkylere anisoldelen

av dialkylarylketonet for å fremstille en fenolversjon

av alkylarylketonet; (d) å omdanne esteren til dens korresponderende karboksylsyre; (e) å valgfritt halogenere; og (f) å omdanne den karboksylsyreholdige forbindelsen til et enol-lakton.

5. En fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med Formel 5:

hvor, Ri er H eller halogen; R2er H eller --Ri0-NRnRi2, hvor Rio er C1-C6alkylen; Rn og Ri2er uavhengig H, C1-C4alkyl; R3er H eller halogen; R4er C1-C6alkyl; og hydrater, solvater, salter og tautomer av disse, som omfatter, (a) å reagere en forbindelse ifølge krav 1 med (Ci-Ce)alkylholdig alkohol for å fremstille en ester; og (b) å reagere den oppnådde forbindelsen med et halogenert amin ifølge X-R10-NR11R12, hvor, X er et halogen; Rio er C1-C6alkylen; og Rnog Ri2er uavhengig H, C1-C4alkyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5 hvor den (Ci-Ce)alkylholdige alkoholen er (S)-2-butanol eller (R)-2-butanol og aminet ifølge X-R10-NR11R12er 2-(dietylamino)etylklorid hydroklorid eller 2-(etylamin)-etylklorid hydroklorid.