FI61695C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla isindolinderivat - Google Patents

Description

R5SFH [B] (11)KUULUTUSjULKAISU

Ma l j u j utläggningsskrift o\oyo • mjSjjg C (45) Pot.?nttI iiycn-rtty 10 09 1932

Patent «eddelat ^ ' (51) Kv.ik.3/i«.ci.3 C O? D 209/62 SUOMI —FINLAND pi) hM(i«ll«kiinu*-Pit*iitii»#knln| 3^76/72 (22) Htkwntepilvl — An*öknlnjid*| 07-12.72 ^ ^ (23) Alkuplivt—GlMfhuadag 07-12-72 (41) Tullut lulklMk·! — Bllvit offwitllf 09.06.73

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhttvitolpwou kuuL|ulk.teun ^vm.-

Patent- och ragisterstyralMn Anaekan utlajd oeh utl.akrlftan publlccrad 31 - 05. 82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuus—6aj»rd prlorltat 08.12.71

Englanti-England(GB) 56977/71 Toteennäytetty-Styrkt (71) Allen & Hanburys Limited, Three Colts Lane, Bethnal Green, London E. 2,

Englanti-England (GB) (72) David Middlemiss, London, Englanti-England(GB) (7^+ ) Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden isoindoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för frajnställning av terapeutiskt värdefulla isoindo- linderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden isoindoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

Rg R (i) R? ' R2 R3 ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, erityisesti happoadditiosuolojen, valmistamiseksi, jossa kaavassa RjL tarkoittaa vetyatomia tai suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää (Ci - C4) tai alkenyyliryhmää (C2 - Cg), joka alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli-, mahdollisesti (C^ - C4)-alkoksilla tai aroyylilla substituoidulla fenoksi-, mahdollisesti halogeenilla substituoidulla bensoyyli-, amino-, alkyyli(Ci - C^amino- tai dialkyyli(Ci - C4)aminoryhmällä, tai karbamoyyliryhmää» f 2 61 695 R2 tarkoittaa vetyatomia, (C]_- Cg)-alkyyliryhmää tai hydroksiryhmää, tai yhdessä ryhmän R4 kanssa muodostaa metyleenisillan» R3 tarkoittaa vetyatomia tai (Cj - Cg)-alkyyliryhmää> R4 tarkoittaa vetyatomia tai yhdessä R2*-ryhmän kanssa muodostaa metyleenisillan;

Rg ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat yhtä tai useampaa seuraavista ryhmistä: vety, alkyyli, hydroksi, hydroksi-alkyyli, alkoksi, alkanoyylioksi, jolloin alkyyliryhmät edellisissä määritelmissä sisältävät 1-4 hiiliatomia, halogeeni, nitro tai on ryhmä -NR9R10, jossa R9 ja R^q, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, alkyyliä, hydroksialkyyliä, alkyylisulfonyyliä, asyyliä tai alkoksikarbonyyliä, jolloin alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia» ja Rg tarkoittaa vetyä tai alkyyliä (C]_ - Cg) .

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä isomeriaa. Keksintö ulottuu siten, kaikkiin tällaisiin isomeereihin, mukaanlukien kaikki mahdolliset diastereoisomeerit ja optiset enantiomeerit. Keksintö sisältää myös yhdisteiden, jotka sisältävät alkoholisia tai fenolisia funktioita, asyyliestereitä. Erityisen hyödyllisiä yhdisteiden suoloja ovat happoadditiosuolat, kuten suolat mineraalihappojan kanssa, esim. suolahapon ja rikkihapon kanssa, ja orgaanisten happojen kanssa, kuten viinihapon ja maleiinihapon kanssa.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia, niillä on esim. huomattava analgeettinen aktiivisuus. Lisäksi ei voida havaita mitään Straub-indeksiä, eikä malorfiini tai maloksoni huomattavasti vaikuta niiden analgeettiseen vaikutukseen vastakkaiseen suuntaan in vitro tai in vivo. Nämä ominaisuudet liittyvät usein ei-narkoottisiin analgeettisiin aineisiin ihmisissä. Esimerkiksi taulukossa I on verrattu esimerkin 3 mukaista 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-benz£fJisoindoliinin maleaattia (AH 8649) aspiriinin, code-iinin ja morfiinin kanssa farmakologisissa vakiotesteissä, joilla arvioidaan analgeettista vaikutusta. Yhdiste osoittautuu ehkäisevän yhtä aktiivisesti kuin codeiini tuskareaktioita, joka aiheutuu sähköisesti stimuloitaessa koiran hammasydintä. (Mitchell C.L., J. Pharmacol, 1964, 146, 1).

61695 o' C' Cc ;: L ' H (.,' *r; ‘j: H) c, !· · e , · H· P· H C:

H· H· ! *· r. O

D 0' P· 1

H- P- D

P· C ('J "1 H 0 n:· f·· Ά'

PJ

μ I

r · O'J (-J

c ..j.

l-J CO O X' |_i Jr -o cr· 0 P·

U ^ W Vi i"J

μ: μ j cr v.j i ' 0

O

o - p- i O (-'· < + ; ,·. ; ; P· i·: D ·

C f cn 0 CC

"» 0, rf- tr1 XJ P: * r: c : + p· :,; (j :

D

M

rr' o >v X' p> x u "·: ι< I '· h f '-, pi ;r < :..: p.

M r-ö cn n f-·; C (C ! ic cn i a o m c: (

uu 1« (‘· :.1 rt D

oo cm cr r i :: μ· o r+ c h· :-1 tn I- j v. t·-; χ· :- X' ’ P· :·: u· < c . 1- p· P ' ., co cr. p

V,. I

t’l P; " ; l-J μ-,

I—< CO CJ CO cn X

Vi V O Vi O Γ -j co o! pj

cT

c.

xr .-f o: , 0-· + (f· O P· <+ P' -- P' CD Η· ο P* ·.' M X' O' 0 'j 3 rl l H co cm c C M P· p· C Pi « v* %i vi P* D CM (U I—1 C.

ιό ->j ο ό X cn p* 0 cn cn ci OH Pi XT P· r+ DO CU: D P· pJ P· H p

Pj O cn p- I-··

D X" l< H D

D P, X' CD O

O tu *< p: D

cn X' XT

__v: I

n p· c

t M H D H

••OH

-: -·: < (t ϋ' co co c, · · X C'

Vi Vi ! W C> Cl 1/

. · ,H> v- O O oo o f‘ I-'· I

·'···' -c U

Cn o 61 695 '•/7 4

Hot Plate (kuumalevy)koe

Esim. ED50 mq/kg (subcut.)_ 3(a) 13,5 3(b) 12,5 3(e) 25 3(f) (+)-* (++) ( B3 mg/kg) 3(i) (++) (100 mg/kq) 4 2,5 5 6,0 6 (++) (100 mg/kg) 8 (++) (100 mg/kg) 10 18 11 18,5 12 (++) ( 50 mg/kg) 13 (++) (100 mg/kg) 15 10,0 16(a) 15 16(b) (++) ( 50 mg/kq) 17(a) (++) ( 50 mg/kg) 17(B) 14 18 3 20 (++) (100 mg/kg) 21(a) 3,2 21(b) 6,2 23 10,5 25 8,3 29 3,8 ED5Q ·* annos, jolla aikaansaadaan 50 %:n lisäys koe-eläimen kuumuuden sietoaikaan.

(+)-► (++) tarkoittaa, että tällä annoksella^ lisäys koe-eläimen kuu-sadaan 50 - 75 %:n malevyn sietoaikaan.

Näin ED50 on huomattavas- (++) tällä annoksella saadaan ti pienempi kuin se an- 75 - 100 %:n J nos, jolla yhdistettä on kokeiltu, ED5Q siis pienempi kuin 100.

5 61695

Keksintö tuo esiin myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden suolan farmaseuttisia aineyhdistelmiä.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset aineyhdistelmät voidaan formuloida käyttöä varten tavanomaisella tavalla käyttäen apuna kantoaineita tai apuaineita ja formulointiaineita tarpeen mukaan ja käyttämällä mukana täydentäviä lääkeaineita tai ilman näitä.

Suun kautta nauttiminen tapahtuu mukavimmin tabletteina. Kantoainei-siin sisältyy inertit laimentimet, kuten kalsiumsulfaatti tai kal-siumfosfaatti ja/tai hajoavat aineet, kuten tärkkelys. Voiteluaineena voidaan käyttää magnesiumstearaattia. Annos, jolla aktiivista ainesosaa annetaan, voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen potilaan iästä, painosta ja tilasta. Sopiva oraalinen annosalue on yleensä 5 - 500 mg. Edullisesti voidaan formuloida farmaseuttisia aineyhdistelmiä, jotka antavat näiden alueiden sisällä olevan annoksen joko yhtenä yksikkönä tai useana yksikkönä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmävaihtoeh-doilla a-r, jotka on tarkemmin kuvattu vaatimuksessa siten, että saadaan haluttu substituutio.

Tärkein välituote synteesissä on imidi (III) , joka voidaan valmistaa anhydridistä (II) tai vastaavasta haposta ja kyseessä olevasta amiinista Ri[NH2 esimerkiksi kuumentamalla korotetuissa lämpötiloissa,

R8 I

£$y·

J O

R ° I |T (III)

, R7 R2 R3 I O

. 61695 6 joissa kaavoissa Rj_, 1*2, R3, R4, Rg, R7, Rg merkitsevät kuten edellä on mainittu.

Anhydridi (II) voidaan valmistaa o-ksylyleenidibromidin (IV) ja maleiinianhydridin (V) (X=C) välisellä reaktiolla kuparilla aktivoidun sinkkikatalyytin ja liuottimen, kuten dimetyyliformamidin läsnäollessa.

R 0 ΚΎΊΓΕ4ΒΓ V**

/ i J Q

(IV) (V) Tämä reaktio voidaan suorittaa parhaimmin lämpötilavälillä 0°C ja ympäröivä lämpötila.

Vaihtoehtoisesti imidi (III) voidaan saada suoraan kondensoimalla samalla tavoin dibromidi (IV) ja maleiini-imidi (V), jossa X=NR^ ja R^ merkitsee kuten edellä on jo mainittu.

Imidi (III) voidaan muuntaa keksinnön yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi pelkistämällä kompleksisella metallihydridillä. Erityisen suositeltu pelkistin on litiumalumiinihydridi. Pelkistäminen voidaan suorittaa kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa refluk-sointi lämpötilassa.

Halutut substituentit R^ - Rg voivat olla paikallaan jo lähtöaineissa tai ne voidaan liittää sopivissa vaiheissa tässä synteettisessä kaaviossa tavanomaisin kemiallisin menetelmin.

Täten esimerkiksi yhdisteitä, joissa R^ on jokin muu kuin vety, esim. alkyyli tai alkenyyli, voidaan valmistaa myös kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on vety, ja alkyloivista standardi- 7 616 9 5 aineista, esim. alkyyli- tai allyylihalogenideista. Myös silloin, kun R]_ on vety, näitä yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteistä, joisa R]_ on bentsyyli, pelkistämällä esim. vedyllä ja käyttäen katalyyttinä palladiumisoitua hiiltä. Myös silloin, kun Rj on karbamo-yyli (-CONH2) ryhmä, yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa R^ on H, antamalla reagoida alkalimetalli-isosvanaatin ja etikka-hapon kanssa. Yhdisteet, joissa Rj_ on H, voidaan muuntaa ryhmiksi, joissa R]_ on jokin muu kuin H, pelkistävästi alkyloimalla tällaisen ryhmän R^ antavan ketonin kanssa.

Substituentit Rg ja R7 (renkaassa A) voidaan liittää ammattimiesten tuntemilla aromaattisen kemian vakiomenettelytavoilla. mäten yhdiste, jossa Rg ja R7 on vety, voidaan nitrata, jolloin saadaan nitro-yhdiste. Nitroryhmä voidaan pelkistää amiiniksi, josta diatsotisoi-malla ja hydrolysoimalla voidaan saada hydroksiryhmä. Jälkimmäinen ryhmä voidaan vuorostaan muuntaa alkoksiryhmäksi, esim. anhydridin läsnäollessa, tai asyylioksiryhmäksi, esim. asyloimalla esim. etik-kahappoanhydridin kanssa pyridiinissä. Aminoryhmä voidaan muuntaa AlkSC^NH-ryhmäksi antamalla reagoida alkyylisulfonyylikloridin kanssa tai amidi(AlkCONH)ryhmäksi antamalla reagoida anhydridin, kuten etikkahappoanhydridin tai asyylikloridin kanssa. Aminoryhmä voidaan muuntaa myös halogeeniatomiksi antamalla diatsoniumsuolan reagoida sopivan kuparihalogenidin, esim. kupari(I)kloridin kanssa. Amino-funktion reaktio alkyyliklooriformaatin kanssa antaa karbamaatin, joka vuorostaan antaa metyyliaminoryhmän pelkistettäessä litiumalu-miinihydridillä. Yhdiste, jossa Rg on amino, voidaan antaa reagoida myös formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, jolloin saadaan N,N-dimetyyliamiini ja samalla liitetään hydroksimetyyliryhmä ryhmään R7. Yhdisteitä, joissa Rg ja R7 on asyyliryhmä, voidaan valmistaa Friedel-Crafts-reaktioll käyttäen alumiinikloridia ja asyylihaloge-nidia. Syntynyt ketoni voidaan sen jälkeen pelkistää vastaavaksi alkoholiksi (Rg = hydroksialkyyli). Muihin muunnoksiin kuuluu yhdisteiden, joissa R7 on dialkyyliamino, reagointi formaldehydin kanssa, muodostaen N-alkyyli-N-hydroksialkyyliyhdisteen, ja yhdisteiden valmistaminen, joissa Rg ja R7 ovat vetyjä. Muita vakiomuunnoksia on esitetty esimerkeissä.

R 61695

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä (esimerkit 1, 2 ja 32 kuvaavat väliyhdisteiden valmistusta).

Esimerkki 1 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-2,3-naftaleenidikarboksyylihappo, asetaattiester i_

Maleiinihappoanhydridi (6 g) liuos dimetyyliformamidissa (100 ml) jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin sinkkipölyä (1 g) ja kuparisul-faattia (100 ml) sekoittaen. Kun seos oli lämmennyt 20°C:een, lisättiin tipottain 6 tunnin aikana liuosta, jossa oli maleiinianhvdri-diä (2 g) ja «,<* -dibromi-3,4-dimetyylifenolin asetaattiesteriä (6,4 g) dimetyyliformamidissa. Joka tunti lisättiin sinkkipölyä (200 mg). 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi ja suodos kaadettiin veteen (500 ml) ja väkevään suolahappoon (10 ml). Liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskea öljy, josta saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine jauhettaessa etyyliasetaatin kanssa. Uudelleenkiteyttäminen vesipitoisesta metanolista antoi värittömiä prismoja, joiden sulamispiste oli 204°C.

Esimerkki 2 N-bentsyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftaleenidikarboksi-imidi N-bentsyylimaleiini-imidin (5,5 g) liuos dimetyyliformamidissa (50 ml) jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin sekoittaen sinkkipölyä (400 mg). Kun seos oli lämmennyt 20°C:een, lisättiin tipottain 6 tunnin aikana liuosta, jossa oli <X,ot'-dibromi-o-ksyleeniä (2,6 g) ja N-bentsyylimaleiini-imidiä (2 g) dimetyyliformamidissa (15 ml). Joka tunti lisättiin sinkkipölyä (200 mg). 18 tunnin kuluttua seos suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi ja suodos kaadet- O 61695 tiin veteen (250 ml). Keltainen öljymäinen kiintoaines uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin suolavedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy, joka kiteytyi eetterin kanssa hierrettäessä. Kiteytettäessä uudelleen etyyliasetaatista saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 160,6°C.

Esimerkki 3 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents[f3isoindoliini, maleaatti a) 1,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-2,3-naftaleeni-dikarboksi-imidi 1.2.3.4- tetrahydro-2,3-naftaleenidikarboksyylihappoanhydridiä (1,5 g) käsiteltiin vesipitoisella metyyliamiinilla (33 %, 20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Ruskeaa jäännöstä kuumen-netiin 210°C:ssa 10 min. ja jäähdytettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytyi kevytpetrolissa (kiehumispiste 80-100°C) värittöminä neulasina, sulamispiste 146,1°C.

* b) 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsEfJisoindoliini, maleaatti 1.2.3.4- tetrahydro-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidiä (0,9 q) uutettiin jatkuvatoimisesta Soxhlet-laitteessa litiumalumiinihyd-ridin (1 g) ja kuivan eetterin (130 ml) suspensioon. Kahden päivän kuluttua reaktioseos jäähdytettiin ja ylimäärä hydridiä lu 61 695 iidj OtCtXj-^n V SU e i. 1<-«.. -u ·_. L c e λ' .l x^X'VO .5 efOte ut-*·2.2i 5 ^UiVti t i, t j ) ^lv .. i. 1,’Xu C'— 22 -2.1 -uii ) j <3. j f-iu2illö.'j .Muunnettiin MUleUU i.tlSUOic.j\ö ... 5 auiii .. 3 _ *. . -en lao 2,.

ή auanla ivalla menetelmällä valmistettiin vastaavat yl.uisteet Vastaavasta auhydridiotä ja primäärisestä amiinista.

oc,,,., 9 . jc-tetrji. .uro-2-,1;etyylibentsL^isoinäoliini-o"Ol > ....... / ... ,. .

LjUitiiiiiii.-lu CO c ί. ύ S (.J-jCOiiJ.

3a,l is ·, Ja-tei:raäyui-'C-^-iao:/rOivy /libentsff^isoindoliini 3 inaleaatti , sulaiuiöiJiste 205UC (heOr*/dtOAc).

2--,jv;jä:2 v /li-su ,'4 pj , Ja-tetranyaroberitsC^isoindoliirii j maleaattl, suj.ami «'piste 17 2 C (Εΐϋϋ/ΕΐοΑο) · 3α ,Μ- ,9 , 3a -tetran:/uro-2-xenetvyli;.>entsCi3isoindoliinl, h>'ar-okloridl > sulamispiste 211°C haj . (MeOn/EtOAc).

2-^2- (ulet y / li. amino) et /ylif --3 a a AA Qa-tetrahydrobeji Z3 11 Isoindollii iJ_ ? dimaleaatti i sulamispiste 1U5^C (EtOn/l1;-jAc) .

izR -ftlimetyyliam '.no) sr opyyl J -3a }3 ; 'ja-tetrahydrobentsLtJisQlnds- iiidiy i,;6rci.lorsd 1 ^ suicuuiSpiste 27 o s (Aeur/ix ..,ηο ) · ^•j*4 ,pi a -1 e t r any dr o - 2 -- b e ηϊ: s Dll soipooliini etanoli; s ulaiax s p u s te oo°C (kevy tpetroli . SO -· 100°C).

a 0 a ö -iSa- tetranydro-2-t..rov--V ylibent j COisolndoliinl, ...'lalcaatti : ödlajuii.,,·te IU1°C (eetteristä).

-iiieivrj^l 1 yli~ 3a ^ M da itu. tetvuiiydroL'ents^yJ j.solriuoiiiiii 3 . e. g·.:.» at -- su aCy / j.i~· 13 /1 , o 3 ij — t et ra h -όχό ~* z ? 3—iia.lt aleenl~d.' ,aircj<.o i--a.~e...

1 o - , . ' 5 " 3 0 3l; -tetraayaro-2,0-iiaitalceni-dikarboksyy Iinat, -oardt ar iu ...n (2 t, j A*Jueiix tin 7o ·&: e en vesipitoiseen e tyy liamin i in. ( 3·.· i il;} j« I^uo ·· ^.β·ί*.Ί.α_ιΑ kuiviin. Jäännöstä kuumennettliη 18ό°1: sos Is :..in on ,.. ... .'<?«»' f. .* , J * j v£ ctiui, jOiioiii scic,'c_.in iJiiici- 3 rUiddis, _ r^e j z. - o ^ ^^vyt^etroli, . :p„ . i,,:°p>.

61695 11 (b) 2-etyyli-3a,4,9,9a-tetrahydrobentsffJisoindoliini, maleaatti N-etyyli-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-2 ,3-naftaleenidikarboksi-imidin ( 500 mg) liuos eetterissä (50 ml) lisättiin litiumalumiinihydridin ( 500 rng) eetterisuspensioon (100 ml). Senjalkeen kun reaktioseosta oli. kuumennettu refluksoiden yön yli, se jäähdytettiin ja ylimääräinen hyd-ridi hajotettiin vedellä. Eetteri erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäi väritön öljy, joka muunnettiin maleaatti-suolaksi, sulamispiste 93°C (EtgO/EtOAc).

Esimerkki 5 3a ,4,9,9a-tetrahydrobentsCflisoindoliini, maleaatti

Esimerkin 3 mukaisesti valmistettu 2-bentsyyli-3a ,4 ,9 , 9a-tetrahydro-bents Cfj isoindoliinin (590 mg) liuos etanolissa (50 ml) hydrattiin kun mukana oli katalyyttinä 10 %:sta palladiumoksidia hiilellä (200 mg); Eenjälkeen kun teoreettinen tilavuus vetyä oli kulunut, katalyytti ja liuotin poistettiin, jolloin jäljelle jäi väritön öljy, joka kiteytyi seistessään. Tämä muodosti maleaattisuolan, sulamispiste 158°C (EtöAc).

Samalla tavoin valmistettiin 3a,4>S ,9a-tetrahydro-4 ,9-endo-metaho-bents£fQisoindoliini, hydrokloridi, sulamispiste 266°C (MeO/EtOAc) 2-bentsyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metahobents Cf] isoindolii-nista.

Esimerkki 6 3a,4,9 ,9a-tetrahydro-2(3-metyylibut-2-enyyli)bentsZf7isoindoliini, hydrokloridi

Seosta, jossa oli 3a,4,9,9a-tetrahydrobents[f] isoindoliinia (1,6 g), dimetyyliallyylibromidia (1,5 g), kaliumkarbonaattia (1,6 g) ja nat-riumjodidia (1,5 g) 2-butanonissa (50 ml) sekoitettiin refluksoiden 48 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös tehtiin happa-meksi, pestiin etyyliasetaatilla ja senjälkeen tehtiin emäksiseksi. £mäksi$^'j£iuos uutettiin kolme kertaa eetterillä ja uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskea öljy, joka kiteytyi seistessään. Kromatografinen käsittely alumiinioksidilla (150 g, 12 61 695

Laporte Ή') ja sykloheksaani/etyyliasetaatilla (3 : 1) antoi päätuotteen keltaisena öljynä, joka muodostettiin hydrokloridisuolak-3x. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi värittömiä mik-rokiteitä, sulamispiste 159°C.

Esimerkki 7 3a, k, 9,9a-tetrahydro-2-metyyli-6-nitrobentsi.f Tisoindoliini , hydro-kloridi 33,4,9 , 9a-tetrahydro-2-metyylibents £fjfisoindoliinin maleaattia (15 g) lisättiin annoksittain väkevän typpihapon (38 ml) ja väkevän rikkihapon (19?il ) sekoitettuun seokseen -20°C:ssa. Meripihkan värisen liuoksen annettiin lämmetä 10°C:een ja senjälkeen se kaadettiin murskatuille jäille, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kuitatun uutteen haihduttaminen jätti jäljelle meripihkan värisen öljyn, joka muunnettiin hydrokloridisuolaksi, sulamispiste 2 64°C (MeOH/EtOAc).

Esimerkki 8 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/l_7isoindoliini

Liuos, jossa oli 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-6-nitrobentsZf7iso-indoliinin hydrokloridia (20 g) ja metanolia (450 ml), väkevää suo-lanappoa (5 ml) ja etanolia (50 ml), hydrattiin käyttäen katalyyttinä 10 %:sta palladiumoksidia hiilellä (1 g). Sen jälkeen kun teoreettinen määrä vetyä oli kulunut, liuotin ja katalyytti poistettiin. Jäännös liuotettiin natriumkarbonaattiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatun uutteen haihduttaminen jätti jäljelle meripihkan värisen öljyn, joka kiteytyi kevytpetrolista (kiehumispiste 80 - 100°C) värittöminä prismoina, sulamispiste 143°C.

Esimerkki 9 3a?4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/£7isoindoliini-6-oli

Natri.uniÄi£riittiä (2,1 g) vedessä (15 ml) lisättiin tipottain yli 45 min aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsjTfJ^isoindoliinia (5 g) ja väkevää rikki- 61 695 13 happoa (5,5 ml) vedessä (55 ml), lämpötiloissa välillä -5° ja 0°C ja typen alaisena. Keltainen liuos kuumennettiin 70°C:een, lisättiin 1C min aikana liuosta, jossa oli väkevää rikkihappoa (36 ml) vedessä (36 ml), ja lämpötila nousi 80°C:een 30 minuutissa. Liuos jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi ammo-niumhydroksidilla (150 ml). Vaaleanruskea saostuma suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia levysiä, sulamispiste 228°C.

Esimerkki 10 3a,9,9 ,9a-tetrahydro-2.ea-^^^t-yylilients/jb/lsoljidoliinj , (- )di-p-toluo- yylitartraatti, hemihydraatti (a) 1,2,3,ä-tetrahydro-2-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksyylihappo

Juuri tislatun sitrakonihappoanhydridin (6,5 g) liuos dimetyyliform-amidissa (75 ml) jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin sinkkiä (1 g) ja kupari (I) kloridia (200 mg) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Senjälkeen lisättiin tipottain 7 tunnin aikana liuosta, jossa oli α,a1-dibromi-o-ksyleeniä (5 g) ja sitrakonihappoanhydri-diä (2 g) dimetyyliformamidissa (50 ml). Puolen tunnin välein lisättiin myös lisää sinkkiannoksia (0,25 g). Seosta sekoitettiin yön yli, suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi, kaadettiin veteen ($0 ml) ja väkevään suolahappoon (5 ml) ja uutettiin eetterillä. Kuivattujen uutteiden haihduttaminen jätti jäljelle ruskean kumin. Tätä käsiteltiin 2N natriumhydroksidilla ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happameksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattujen uutteiden haihduttaminen jätti jäljelle ruskean kumin, josta saatiin värittömiä mikrokiteitä jauhettaessa bent-seenin kanssa, sulamispiste 160°C.

(b) 1,2,3,U-tetrahydro-N,2-dimetyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidi 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksyylihappoa (0,9 g) liuotettiin etanolipitoiseen metyyliamiiniin (10 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä kuumennettiin 180 C:ssa kunnas, höyryn kehitys lakkasi, senjälkeen jäähdytettiin, jolloin 'h,' r* · .5 ... . o saatiin kiteinen lmidi, sulamispiste 127,5 C.

14 61 695 (e) 3a»4,9 ,9a-tetrahydro-2,3a-dimetyylibents/fJisoindoliini , ( -) di-p-toluolyylitartraatti , hemihydraatti 1,2,3 ,4-tetrahydro-N ,2-dimetyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-iii'idin (600 mg) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin tipottain sekoitettuun litiumalumiinihydridiin (40 0 mg) suspensioon kuivassa eetterissä (100 ml). Senjälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu refluksoiden yön yli, se jäähdytettiin ja ylimääräinen hyd-ridi hajoitettiin vedellä. Seos suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskea öljy. Tämän jäännöksen eetteriliuos (15 ml) käsiteltiin (-)di-p-toluoyyliviinihapolla (1 g) eetterissä (10 ml) ja lisättiin riittävästi metanolia jäljellejääneen tahmean kiinteän aineen liuottamiseksi. Seistessä erottautui nahanvärinen mikrokiteinen kiinteä aine, sulamispiste 141°C.

Esimerkki 11 3a,4,9,9a-tetrahydro-6-metoksi-2-metyylibents/f_7isoindoliini , male-aatti

Trimetyylioksosulfoniumkloridia (282 mg) suspentoitiin kuivaan tet-rahydroxuraaniin (50 ml), joka sisälsi natriumhydridiä (106 mg; 50 %:nen öljysuspensio), ja seosta kuumennettiin lievästi refluksoiden typpikehän alla kolme tuntia. 3a,4,9, Oa-tetrahydro^-metyy-libents^fyisoindoliini-B-olin (400 mg) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) lisättiin nopeasti ja kuumentamista jatkettiin typen alla yön yli. Suspensio suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskea kumi (500 mg), kromato^rafinen käsittely alumiinioksidilla (Laporte grade Ή’) etyyliasetaatilla antoi emäksisen päätuotteen kellertävänruskeana kumina (250 mg). Tämän eetteriliuosta käsiteltiin maleiinihapolla (135 mg) eetterissä, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 135°C.

Esimerkki 12 >ga-tetrahydro-2-metyylibents/fJ7isoindoliini-6-oli , asetaatti (esteri) 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents^Jisoindoliini-6-olin (1 g), 15 61 695 pyridiinin (5 ml) ja etikkahappoanhydridin (13 ml) annettiin seistä huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäljellejäänyt kumi tislattiin 0,1 torrin paineessa, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen kiintoaine, sulamispiste 57°C.

Esimerkki 13 N-(3 a,H,9,Sa-tetrahydro-2-metyylibents isoindoliini-6-yyli)metaani- sulfonamidi 6-amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/f_7isoindoliinin (1 g)> metaanisulfonyylikloridin (1 ml), pyridiinin (5 ml) ja bentseenin (25 ml) seosta kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Liuotin dekan-toitiin pois ja öljymäinen jäännös liuotettiin veteen, uutettiin kloroformilla, tehtiin emäksiseksi bikarbonaatilla ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Haihdutettaessa kuivattu uute jäljelle jäi nananvärinen kiinteä aine, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin nahanvärisiä mikrokiteitä, sulamispiste 171°C.

Esimerkki 14 (3a,E,9,9a-tetrahvdro-2“metyvlibents£f7isoindoliini-6-yyli)asetamidi , asetaatti, heminydraatti 5- amino-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents£f7isoindoliinia (1 g) liuotettiin etikkahappoanhydridiin (2 ml) ja meripihkanvärinen liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 103°C.

Esimerkki 15 6- kloori-3a,4 ,9, 9a-tetrahydro-2-metyyIibents/"f_ft.soindoliini , male-aatti 6-amino-3a,U ,9 ,9a-tetrahydro-2-metyylibentsi(rf7isoindoliini (7 ,2 g) väkevästä"suolahaposta (10 ml) ja vedestä (10 ml) jäähdytettiin 0°C:een 10—15 min aikana lisättiin tipottain natriumnitriitin (2,4 g) liuosta vedessä (5 ml), jaloin samalla pidettiin lämpötila alle 5°C:een lisäämällä murskattuja jäitä.

16 61 695

Kylmä liuos lisättiin hitaasti ja sekoittaen kupari(I)kloridin (6,5 g) kylmään liuokseen väkevässä suolahapossa (20 ml) ja sen jälkeen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Senjälkeen kun seos oli kuumennettu 60°C:een, se uutettiin dikloorietaanilla (2 x 30 ml) ja orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskea kumi (12 g). Tämä käsiteltiin 5N natriumhydroksidiliuoksella (150 ml) ja suspensio uutettiin eetterillä (2 x 40 ml). Haihdutettaessa kuivattu uute jäljelle jäi herkkäliikkeinen ruskea öljy (5,8 g) joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin kuumalla maleiini-hapon (3 g) liuoksella etyyliasetaatissa (25 ml). Jäähdytettäessä saatiin maleaattisuola nahanvärisinä mikrokiteinä, sulamispiste 137°C.

Esimerkki 16 3a,4,3,9a-tetrahydro-2-metyylibentsZfl7isoindoliini-6-karbamiinihap9n, etyyliesteri, nydrokloridi 6-amino-3a,4,9 ,9a-tetrahydro-2-metyylibents/i'^7isoindoliinin ( 1 g) liuos kuivassa bentseenissä (30 ml) lisättiin tipottain tunnin aikana sekoitettuun ja refluksoivaan etyyliklooriformaatin (0,6 ml) liuokseen kuivassa bentseenissä (100 ml). Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja saostuma (1,4 g) suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin hydrokioridi-suola nahanvärisinä mikrokiteinä, sulamispiste 173°C.

samanlaisella menetelmällä muunnettiin 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyy-li- 6- (metyyliamino)bents/fjTisoindoliini 3a, 4 ,9 ,9a-tetrahydro-N ,2-dimetyylibents/?7isoindoliini-6-karbamiinihapon etyyliesteriksi, (-)di-p-tolyovylitartraatti, sulamispiste 143°C (etyyliasetaatti).

Esimerkki 17 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-6-(metyyliamino)bentsff yisoindoliini 3a,4 $3iHä^tetrahydro-2-metyylibents^f yisoindoliini-6-karbamiinihapon etyyliesterin (1 g) liuos kuivassa eetterissä (30 ml) lisättiin tipottain litiumalumiinihydridiin (300 mg) sekoitettuun suspensioon Kuivassa eetterissä (100 ml), öenjälkeen kun reaktioseosta oli kuu- 17 61 695 mennettu refluksoiden yön yli, ylimääräinen pelkistysaine hajotettiin vedellä, seos suodatettiin Hyflo-materiaalin läpi ja suodos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritön kiinteä aine, sulamispiste 96-99°C. Uudelleenkiteyttäminen petrolista (60-80°C) antoi värittömiä kasoja, sulamispiste 101°C.

Samanlaisella menetelmällä muunnettiin 3a,4,9,9a-tetrahydro-N,2-di-metyylibents£fJ7isoindoliini-6-karbamiinihapon etyyliester'it 6-(dime-tyvliamino)-3a .4.9. 9a-tetrahydro-2-metyylibents/f 7isoindoliiniks i, sulamispiste 62°C.

Esimerkki 18 3a, 4, 9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsZf 7isoindoliini-4a-oli (a) 1,2,3,4-tetrahydro-lg-hydroksi-N-metyyli-2,3-naftaleenidikar-boksi-imidi, 1,2,3, 4-tetrahydro-la-hydroksi-2 ,3-naftaleenidikarboksyylianhydridin (800 ml) liuos etanolipitoisessa metyyliamiinissa (2b ml) haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä pyrolysoitiin 180°C:ssa, kunnes kupliminen loppui. Ruskea öljy kiteytyi jäähtyessään, jolloin muodostui keltaisia mikrokiteitä (800 mg). Uudelleenkiteyttäminen etanolista antoi imidin värittöminä mikrokiteinä, sulamispiste 162°C.

(b) 3a,4,9,9a-tetrahvdro-2-metyylibentsZf7isoindoliini-4a-oli 1,2,3,4-tetrahydro-la-hydroksi-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidin (500 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml) ja eetterissä (10 ml) lisättiin tipottain litiumalumiinihydridin (300 mg) sekoitettuun suspensioon eetterissä (100 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden yön yli. Ylimääräinen pelkistin hajotettiin vedellä ja orgaaninen faasi dekantoitiin pois, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritön öljy (400 mg). Kiteyttäminen kylmästä eetteristä antoi amiinin värittöminä mikrokiteinä, sulamispiste 123-5°C.

; y

Esimerkki 19 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/f^isoindoliini-i4ρ-oli is 61695 (a) 1-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboks i-imidl N-bromisukkini-imidia (33 g) lisättiin annoksittain 1,2,3,4-tetra-hydro-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidin (27 g) ja bentso-yyliperoksidin (3 kidettä) sekoitettiin liuokseen hiilitetraklori-dissa (250 ml), joka refluksoi. Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin äkkiä, sukkini-imidi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. öljymäisen jäännöksen kiteyttäminen metanolista antoi kerman-värisiä mikrokiteitä, sulamispiste 134°C.

(b) 1-g-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-2, 3-naftaleenidikar-boksi-imidi 1-bromi-l,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidiä (18 g) ja hopea-asetaattia (12 g) jääetikassa (100 ml) pidettiin pimeässä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuos suodatettiin ja suodos kaadettiin jällle (300 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatut uutteet haihdutettiin ja jäännös jauhettiin etanolin kanssa, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä (7 g), sulamispiste 134°C. Fraktiokiteytys etanolista antoi a-asetaatin (3,2 g) sulamispiste 161°C, ja emäliuoksesta saatiin raaka β-asetaatti, (3,8 g), sulamispiste 110-140°C.

(c) 3 a, 4, 9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsZ‘f7isoindoliini-4g-oli

Edellä olevan raa’an lg-asetoksi-1,2,3, 4-tetrahydro-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarboksi-imidin (2,5 g) liuos kuivassa eetterissä (20 ml) ja kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) lisättiin tipottain sekoitettuun ja refluksoivaan litiumalumiinihydridin (2,4 g) suspensioon kuivassa eetterissä (90 ml). Kahden tunnin kuluttua ylimääräinen pelkistin hajoitettiin laimealla suolahapolla ja vesifaasi erotettiin, pestiin eetterissä ja tehtiin emäksiseksi. Emulsio suodatettiin Hyf- lo-materiaalin läpi ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattujen uutteiden haihduttaminen jätti jäljelle kermanvärisen kiinteän aineen (1,4 g). Kiteytettiin kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 173-5°C.

Esimerkki 20 19 61695 3a,4,9 ,9a-tetrahydro-4,9-ekso-metano-2-metyylibentsZJL7isoindollinf , maleaatti (a) 1,2,3 ,4-tetrahydro-l,4-ekso-metano-2,3-naftaleenidikarboksyyll-happoanhydridi 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-metano-2, 3-naftaleeni-trans-dikarboksyyli-happoa (10 g) sekoitettiin ja kuumennettiin 260°C:ssa yksi tunti alipaineessa. Jäähdytettäessä yhdistettiin kiteinen jäännös ja sup-limaatti ja kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 159°C (ekso- ja enao-isomeerien seos, t.l.c.). Seoksen (2,5 g) kromatografinen käsittely silikageelillä (100 g) ja etyyliasetaatilla antoi nopeammin kulkevan ekso-isomeerin värittöminä mikrokiteinä, sulamispiste 149°C. Uudelleenkiteytettäessä petrolieetteristä (80-100°C) saatiin värittömiä hiutalemaisia kiteitä, sulamispiste 155°C.

(p ) 1,2,3 , 4-tetrahydro-l ,4-ekso-metano-N-metyyli-2 ,3-naftaleenidi- karboksi-imidi 1.2.3.4- tetrahydro-l,4-ekso-metano-2,3-naftaleenidikarboksyylihappo-anhydridiä (400 mg) liuotettiin etanolipitoiseen metyyliamiiniin (10 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä kuumennettiin ref-luksoiden yön yli tolueenissä (100 ml) käyttäen Dean-Stark-laitetta. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi kermanvärinen kiinteä aine. Uudelleenkiteyttäminen me-tanolista antoi värittömiä neulasia, sulamispiste 146°C.

(o) 3a,3,9,9a-tetrahydro-4,9-ekso-metano-2-metvvlibents/f^.soindo-liini, maleaatti 1.2.3.4- tetrahydro-1,4-ekso-metano-N-metyyli-2,3-naf taleenidikarbok-si-imidin (400 mg) liuos kuivassa eetterissä (30 ml) lisättiin tipot-tain sekoitettuun litiumalumiinihydridin (350 mg) suspensioon kuivassa eetterissä (100 ml) ja kuumennettiin refluksoitumaan. Neljän tunnin,:$kul'u.ttua ylimääräinen hydridi hajoitettiin vedellä. Eetteri erotettiifi/‘kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritön kumi. Tämä liuotettiin eetteriin (20 ml) ja käsiteltiin maleii- 20 61 695 nihapon (200 mg) liuoksella eetterissä (20 ml), jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 184°C.

Lsimerkki 21 3a, M· ,9,9a-tetrahydro-4, 9-endo-metano- 2-inetyylibents/f 7isoindoliini , hyclrokloridi 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-endo-metano-N-metyyli-2,3-naftaleenidikarbok-si-imidin (1,2 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisättiin tipottain sekoitettuun litiumalumiinihydridiin (500 mg) suspensioon kuivassa eetterissä (120 ml) ja kuumennettiin refluksoitu-maan. Viiden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja ylimääräinen hyd-ridi hajotettiin vedellä. Eetterikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritön öljy, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja käsiteltiin eetteripitoisella kloori-vedyllä. Liuos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 262°C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samanlaisella tavalla: 2-etyyli-3a,ä,9,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobents oindoliini, (-)di-p-tolyoyvlitartraatti (sulamispiste 152°G) (LtOAc).

2-bentsyyli-3a,4,9,9a-tetrahydro-4 ^-endo-metanobents^Oisoindoliini, sulamispiste 71,5°C.

Esimerkki 22 3a,4,9 ,9a-tetrahydro-4,9-endo-metanobentsZ*f7isoindoliini-2-karboksi-amidi 3a,4,9,9a-tetrahydro-4,S-endo-metanobents/fJisoindoliinin (600 mg) ja natriumsyanaatin (2 g) liuosta jääetikassa (3 ml) ja vedessä (40 ml) kuumennettiin refluksoiden kaksi päivää. Jäähdytettäessä saatiin värittömiä levysiä, joista saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 205°C, uudelleen kiteytettäessä bentseenistä.

E simgrkK-i 23 7-(dimetyyliamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsZf.7isoindolii- 21 61 695 ni-6-metanoli 6-amino-3a ,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/f7isoindoliinin ( *+1.) liuosta formaldehydissä (15 ml ; 36 %) ja muurahaishapossa (lb ml; 98 %) kuumennettiin refluksoiden 24 tuntia ja senjälkeen liuos poistettiin tislaamalla. Öljymäinen jäännös tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidilla (5N) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivattujen uutteiden haihduttaminen antoi kumin (4 g), joka käsiteltiin kromato-grafisesti alumiinioksidilla (80 g Laporte 'H'). Kun tuote eluoi-tiin etyyliasetaatilla, saatiin väritön kumi, joka kiteytyi seistessään. Uudelleenkiteyttäminen kevytpetrolieetteristä (kiehumispiste 60-80°C) antoi värittömiä neulasia, sulamispiste 106°C.

Esimerkki 24 3a,4,9,9a-tetrahydro-q,2-dimetyylibents/fJisoindoliini-6-metanoli (a) Metyyli(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibentsZf7isoindoliini-6- yyli)ketoni 3a, 4,9 j 9a-tetrahydro- 2-metyylibents/*fJisoindoliinin hydrokloridin (6,5 g) liete kiehuvassa asetyylikloridissa (60 ml) lisättiin 10 minuutin aikana alumiinikloridin (13 g) sekoitettuun suspensioon hiilitetrakloridissa (200 ml). Senjälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli, se hajoitettiin jää/HCl seoksella ja vesifaasi erotettiin, pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi. Uutettaessa etyyliasetaatilla saatiin ruskea kumi, joka kiteytyi petrolieetteristä (sulamispiste 40-60°C) värittöminä mikrokiteinä, sulamispiste 55°C.

(b) 3a,4,9,9a-tetrahydro-q,2-dimetyylibents/fJisoindoliini-6-metanoli

Metyyli(3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents ffjis oindoliini-6-yyli)-ketonia (2 g) kuivassa eetterissä (20 ml) lisättiin tipottain liti-umalumiinihydridin (500 mg) sekoitettuun suspensioon kuivassa eetterissä (100 ml). Seosta sekoitettiin refluksoiden 2 tuntia, jäähdytettiin ja ylimääräinen hydridi hajotettiin vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi väritön ^i^.pteä aine, joka kiteytettiin uudelleen kevytpetrolista (kiehumispiste 4Q-60°C), jolloin saatiin neliömäisiä levyjä, sulamispiste 7 3-83°C.

Esimerkki 25 22 61 695 2-{jnetyyli(3a,M· ,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/f7isoindoliini-6-yyli)amino!etanoli 6- (dimetyyliamino)-3a ,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents/fJisoindo-liinia (2 g) vesipitoisessa formaldehydissä (25 ml; 36 %) pidettiin 70°C:ssa 3 päivää. Senjälkeen seos tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kun kuivatut uutteet haihdutettiin, jäljelle jäi meripihkan värinen kumi, joka suodatettiin alumiinioksiidikolonnin läpi (60 g; Laporte Ή') etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikkoyhdis-te meripihkan värisenä kumina. Tämän tuotteen kiteyttäminen kevyt-petrolista (kiehumispiste t+0-60°C) antoi värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 84°C.

Esimerkki 26 3a, 9,9a-tetrahydrobentsIf7isoindoliini-2-karboksiamidi

Seosta, jossa oli 3a,1!,9,9a-tetrahydrobentsJ"f7isoindoliinia (1,2 g) ja natriumsyanaattia (6 g) jääetikassa (6 ml) ja vedessä (80 ml), kuumennettiin refluksoiden kaksi päivää. Jäähdytessä saatiin värittömiä neulasia, jotka kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 182°C.

Esimerkki 27 3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-5,7-dinitrobents/f!isoindoliini, hyd-rokloridi 3a, H, 9 ,9a-tetrahydro-2-metyylibents/f^isoindoliinin hydrokloridia (10 g) lisättiin savuavaan typpihappoon (30 ml) ja savuavaan rikkihappoon (35 ml) sekoittaen ja pitäen lämpötilan alle U0°C. Senjälkeen kun seosta oli sekoitettuyksi tunti, se kaadettiin jäihin, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kuivattujen uutteiden haihduttamisen aikana erottautui kiinteä aine, joka erotettiin pois. Suodoksen haihduttaminen jätti jäljelle ruskean kumin, joka käsiteltiin kromatografisesti alumiinioksidilla (275 g; Laporte ’K’) etyy-liasetaatilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleanruskeana kumina. Kun tätä käsiteltiin eetterissä eetteripitoisella suolahapolla, saa- 23 6 1 6 9 5 tiin nahanväristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 232°C.

Esimerkki 28 3a,H,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-6,7-dinitrobents/f Jisoindoliini 3a,U,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents£i^isoindoliinin hydrokloridia (10 g) lisättiin savuavaan typpihappoon (30 ml) ja savuavaan rikkihappoon (35 ml) sekoittaen ja pitäen samalla lämpötilan alle 40°C. Senjälkeen kun seosta oli sekoitettu yksi tunti, se kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Kun kuivattuja uutteita haihdutettiin, erottautui kiinteä aine, joka suodatettiin erileen ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolbin saatiin värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 122°C.

Esimerkki 29 C 3a,H,9,9a-tetrahydrobentsff^isoindoliini-2-yyli)-4'-fluoributyro-fenoni, hydrokloridi 3a,4,9,9a-tetrahydrobents£fJisoindoliinia, hydrokloridia g), kaliumkarbonaattia ( 6g), natriumjodidia (3 g) ja α-kloori-p-fluori-butyrofenonia (6 g) 2-butanonissa (100 ml) sekoitettiin refluksoi-den 3 päivää. Liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatissa ja liuos uutettiin perin pohjin 5N suolahapolla. Yhdistetyt uutteet tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Haihdutettaessa kuivatut uutteet saatiin tummanruskea öljy, joka käsiteltiin kromatografi-sesti alumiinioksidilla (150 gi Laporte 'H') ja sykloheksaani/etyy-liasetaatilla (2:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste nahanruskeana kumina. Tämän eetteriliuosta käsiteltiin eetteripitoisella suolahapolla ja syntynyt saostuma kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin nahanvärisiä mikrokiteitä, sulamispiste 200°C.

. . ι/'1

Esimerkki 30 24 61695 3a,4,9,9a-tetrahydro-2,4-dimetyylibents£fJ isoindoliini-4-oli

Esimerkin 32 mukaisesti valmistettu 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyyli-bents £fj isoindoliini-4-onia (500 mg) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) käsiteltiin sekoittaen -50°C:ssa typen alaisena yhdessä me-tyylilitiumin 2,18 M liuoksen kanssa eetterissä (7 ml). 18 tunnin kuluttua liuos hajotettiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi punainen kumi, joka kiteytyi seistessään. Uu-delleenkiteyttäminen kevytpetrolista (kiehumispiste 60-80°C) antoi värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 110°C.

Esimerkki 31 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-£2-(o-metoksifenoksi)-l-metyyli-etyylijbents-m isoindoliini___________ 3a,4,9,9a-tetrahydrobents£fJisoindoliini (1 g) ja 1-(o-metoksifenoksi ) -2-propanoni (1 g) etanolissa (50 ml) hydrattiin käyttäen katalyyttinä 5 %:sta platinaa hiilellä (500 mg) huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Katalyytti ja liuotin poistettiin, jolloin jäljelle jäi nahanvärinen kumi, joka käsiteltiin kromatograafisesti alumiinioksidilla (75 g; Laporte Ή') ja sykloheksaani/etyyliasetaa-tilla (2:1), jolloin saatiin väritön kumi, joka kiteytyi seistessään. Uudelleenkiteyttäminen kevytpetrolista (kiehumispiste 40-60°C) antoi värittömiä mikrokiteitä, sulamispiste 71-73°C.

Esimerkki 32 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents|flisoindoliini-4-oni 3a,4,9,9a-tetrahydro-2-metyylibents£fJisoindoliini-4-oni (4 g) asetonissa (100 ml) käsiteltiin Jones'in reagenssilla £kromitrioksidi (7 g) vesi (50 ml) ja väkevää rikkihappoa (6,1 ml)J (40 ml) 10°C:ssa sekoittaen. Kahden tunnin kuluttua liuos tehtiin emäksiseksi 5N nat- 25 61 6 95 riumhydroksidi liuoksella (60 ml) ja kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin suo-doksesta, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaaleanruskea öljy (3,5 g). Tislattaessa saatiin väritön öljy, kiehumispiste 120°C painessa 0,1 torria. (-)di-p-tolyoyyli-tartraattisuolan sulamispiste oli 145°C (etyyliasetaatista) .

Esimerkki 33

Seuraavassa annetaan yksityiskohtia keksinnön mukaisia aktiivisia aineosia sisältävien formulaatioiden valmistuksesta. Lyhennys AH 8649 tarkoittaa esimerkin 3 yhdistettä vapaan emäksen muodossa, lop-puliite A tarkoittaa, että aine on hydrokloridina.

Tabletit

Valmi stuskaava mg-tabletti mg/tabletti AH 8649A 36 12 (emäksenä AH 8649) 30 10

Laktoosi, British Pharmacopoeia 141 120,5

Maissitärkkelys, B.P. 20 15,0

Maissitärkkelys (5 %:na tahnana) 2,0 1,5

Magnesiumstearaatti, B.P. 1,0 1,0

Tabletin kokonaispaino 200,0 150,0

Valmistusmenetelmä

Sekoita yhteen jauhettu AG 8649A ja laktoosi, valmista tarvittava määrä 5 %:sta tärkkelystahnaa ja lisää se sekoitettuun jauheeseen ja sekoita, kunnes muodostuu yhtenäinen kostea, koossaoysyvä massa. Granuloi tämä massa sopivan myllyn läpi tai seulo niin, että muodostuu erillisiä rakeita. Kuivaa rakeet joko leijukeroskuivaajassa tai hyllyillä kuumailmauunissa lämpötilassa noin 50°C. Kuivaamisen jälkeen seulo 30 meshin (B.S.) seulan läpi kasojen rikkomiseksi.

Sekoita kuivatut rakeet, maissitärkkelys ja magnesiumstearaatti yhteen ja purista sopivassa tablettipuristimessa. Tabletit, jotka sisältävät 30 mg yhdistettä AB 8649, painavat kukin noin 200 mg ja J · *· » ^ ; · . tr 26 61 695 niiden halkaisija on 8,0 mm. Tabletit, jotka sisältävät 10 mg yhdistettä AG 8649 painavat kukin 156 mg ja niiden halkaisija on 7,0 mm.

Injektioformulaation valmistuskaava mg/ml AH 8649A 6,0 (emäksenä AH 8649) 5,0

Natriumkloridi , British Pharmacopoeia "7,6

Injektiovesi, B.P. ad. 1 ml

Valmistusmenetelmä

Liuota AH 8649 ja natriumkloridi 90 %:iin injektiovedestä. Kun liuos on valmis, lisää loput injektiovedestä. Suodata sopivan kirkastavan suodattimen läpi.

Liuos voidaan senjälkeen täyttää 5 ml:an neutraalista lasista tehtyihin ja katkaisurenkaalla varustettuihin ampulleihin ja steriloida kuumentamalla autoklaavissa tai se voidaan steriloida suodattamalla ja täyttää aseptisesti 5 ml:n neutraalista lasista ja katkaisurenkaalla varustettuihin ampulleihin.

Claims (2)

1. 27 6 Ί 6 9 5 Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden isoindoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R 4 Rg ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, erityisesti happoadditiosuolojen, valmistamiseksi, jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää (Cl - C4) tai alkenyyliryhmää (C2 - Cg), joka alkyyliryhmä voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli-, mahdollisesti (Οχ - C4)-alkoksilla tai aroyylilla substituoidulla fenoksi-, mahdollisesti halogeenilla substituoidulla bensoyyli-, amino-, alkyyli(C^ - C4)amino- tai dialkyyli(Ci - C4)aminoryhmällä, tai karbamoyyliryhmää» R2 tarkoittaa vetyatomia, (C]_- Cg)-alkyyliryhmää tai hydroksiryhmää, tai yhdessä ryhmän R4 kanssa muodostaa metyleenisillan» R3 tarkoittaa vetyatomia tai (C^ - Cg)-alkyyliryhmää» r4 tarkoittaa vetyatomia tai yhdessä R2~ryhmän kanssa muodostaa metyleenisillan» Rg ja Ry, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat yhtä tai useampaa seuraavista ryhmistä: vety, alkyyli, hydroksi, hydroksi-alkyyli, alkoksi, alkanoyylioksi, jolloin alkyyliryhmät edellisissä määritelmissä sisältävät 1-4 hiiliatomia, halogeeni, nitro tai on ryhmä -NRgR^o» jossa Rg ja Rio* jotka ovat samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, alkyyliä, hydroksialkyyliä, alkyylisulfonyyliä, asyyliä tai alkoksikarbonyyliä, jolloin alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia» ja Rg tarkoittaa vetyä tai alkyyliä (C^ - Cg)f tunnettu siitä, että a) pelkistetään imidi, jonka kaava on m ' ν' \ 28 • 61¢95 Re R4 RS0 jossa R^ - Rg on edellä määritelty, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on alkyyli tai alkenyyli, alkyloidaan tai alkenyloidaan yhdiste, jonka kaava on "joöb- - jossa R2 - Rg on edellä määritelty, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on vety, poistetaan yhdisteestä, jonka kaava on R7 r2% jossa R2 - Rg on edellä määritelty, bentsyyliryhmä, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on karbaroyyli (-CONH^), saatetaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R2 ~ Rg on edellä määritelty, reagoimaan alkaalimetallisyanaatin kanssa happa-missä olosuhteissa, tai 29 61 69 5 e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on alkyyli tai alkenyyli, jolloin alkyyliryhmä mahdollisesti on substituoitu edellä määritellyllä tavalla, saatetaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R2 - Rg on edellä määritelty, pelkistävään alkylointiin ketonin tai aldehydin avulla, joka luovuttaa mainitun R^-ryhmän, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R7 tarkoittavat nitroa, nitrataan yhdiste, jonka kaava on c££> R2 R3 jossa R^ - r4 ja Rg on edellä määritelty, tai g) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R^ tarkoittaa aminoa, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on R R8 R1R 4 R17 r2 ^3 jossa R^ - R4 ja Rg on edellä määritelty ja jossa R^g ja R-^ tarkoittavat samaa kuin Rg ja R^, jolloin kuitenkin vähintään yksi näistä ryhmistä R..., R,_ tarkoittaa nitroa, tai lo 1 / h) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R^ tarkoittaa hydroksia, diatsotoidaan ja hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on R, Rg R26 Ri RrN3 30 616 9 5 jossa R1 - R4 ja Rg on edellä määritelty ja jossa R2g ja R2? tarkoittavat samaa kuin Rg ja R^, jolloin kuitenkin vähintään yksi ryhmistä R26f R27 tar^oittaa aminoa, tai i) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R,. tai R_ o 7 tarkoittaa alkoksia, alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on Rp R o e R/ - R37^ R2-^3 jossa R^ - R4 ja Rg on edellä määritelty ja Rgg ja Rg7 merkitsevät samaa kuin Rg ja R^, jolloin kuitenkin vähintään yksi ryhmistä R36' R37 tar>koittaa hydroksia, tai j) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, tai R_ tarkoittaa asyloksia, asyloidaan kaavan If mukainen yhdiste, jossa R^ - R4, Rg, Rgg ja Rg7 on edellä määritelty, tai k) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, tai R_ o / tarkoittaa alkyylisulfonyyliaminoa, saatetaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R^ - R4, Rg, R2g ja R27 on edellä määritelty, reagoimaan alkyvlisulfonyylikloridin kanssa, tai l) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R^ tarkoittaa amidiryhmää AlkCONH-, saatetaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R^ - R4, Rg, R2g ja R27 on edellä määritelty, reagoimaan asyylikloridin tai anhydridin kanssa, tai m) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, tai R_ O / tarkoittaa halogeenia, diatsotoidaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R^ - R4, Rg, R2g ja R27 on edellä määritelty, ja saatetaan näin saatu diatsoniumyhdiste reagoimaan kuparihalogenidin kanssa, tai n) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R? tarkoittaa alkyyliaminoa, saatetaan kaavan Ie mukainen yhdiste, jossa R^ - R4, Rg, R2g ja R27 on edellä määritelty, reagoimaan alkyyliklooriformiaatin kanssa ja pelkistetään näin saatu karbamaatti, tai o) kaayan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R.. tarkoittaa dialkyyliaminoa ja R7 tarkoittaa hydroksimetyyliä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 31 61 695 "’"-CCb"'- r2^N2 jossa - R4 ja Rg on edellä määritelty, reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa, tai p) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rg tai R^ tarkoittaa hydroksialkyylia, pelkistetään yhdiste, jonka kaava on R/c R4 R8 r47^ R2^r3 jossa R^ - R^ ja Rg on edellä määritelty ja jossa R4g ja R^ tarkoittavat samaa kuin Rg ja R^ kuitenkin siten, että toinen ryhmistä R^g ja R^ tarkoittaa asyylia, tai q) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tarkoittaa hydroksia, saatetaan yhdiste, jonka kaava on R4 r8 o ,’ίφ"’ ”
2. 7 R2 *3 o jossa R^ - R^ ja Rg - Rg on edellä määritelty, reagoimaan N-bromisy^kini-imidin kanssa, jonka jälkeen halogeeni syrjäytetään ja pelkistetään näin saatu jompikumpi kahdesta diastereoisomeeri-sesta muodosta, tai 32 6 1 6 9 5 r) kaavan i mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rq tarkoittaa alkyylia ja R^g tarkoittaa hydroksialkyylia, saatetaan yhdiste, jonka kaava on R 4 R8 / -ULL'"1 R R^R K20 R2 R3 jossa R^ - R4 ja Rg on edellä määritelty, ja R^q ja R20 tarkoittavat alkyylia, reagoimaan formaldehydin kanssa; jolloin vaiheet b) - q) suoritetaan joko yksin tai yhdistettynä, ja jolloin menetelmävaiheiden a) - r) lopputuotteet haluttaessa jälkeenpäin muunnetaan myrkyttömiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai eristetään. 61 695 33 Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla isoindolin-derivat med den allmänna formeln N-Ri (I) R? r2 r3 och icke-toxiska, farmaceutiskt acceptable salter, särskilt syra-additionssalter därav, varvid i denna formel betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp (C1-C4) eller alkenylgrupp (C2~Cg), vilken alkyl-grupp kan vara substituerad med hydroxi-, fenyl-, eventuellt med (C1-C4)-alkoxi eller aroyl substituerad fenoxi-, eventuellt med halogen substituerad bensoyl-, amino-, alkyl(C1-C4)amino- eller dialkyl-(C1-C4)aminogrupp, eller kan beteckna karbamoyl; R2 betecknar en väteatom, en (C^-Cg)-alkylgrupp eller en hydroxigrupp eller tillsam-mans med R4 bildar en metylenbrygga» R3 betecknar en väteatom eller en (Cl-C6)-alkylgrupp; R4 betecknar en väteatom eller tillsammans med R2~gruppen bildar en metylenbrygga; Rg och R7, som är lika eller olika, betecknar en eller flera av följande: väte, alkyl, hydroxi, hydroxialkyl, alkoxi, alkanoyloxi, varvid alkyldelarna i föregäende definitoner innehäller 1-4 kolatomer, halogen, nitro, eller en grupp med formeln -NR9R10, där R9 oc^ R10» som är lika eller olika, betecknar väte, alkyl, hydroxialkyl, alkylsulfonyl, acyl eller alkoxikarbonyl, varvid alkylgrupperna innehäller 1-4 kolatomer» och R8 betecknar väte eller alkyl (Ci-C6)» kännetecknat därav, att man a) reducerar en imid med formeln \ V Ra 1° (HI) (6 II I R7 R2^R3 I 0 1 34 61 6 9 5 väri Ri“Rr har ovan angivna betvdelsor, oiler b) för framställning av föreningar I där betecknar alkyl eller alkenyl, alkylerar eller alkenylerar en förening med formeln RWxiX NH (Ia) R7 R2 R3 väri R2“r8 bar ovan angivna betvdelser, eller c) för framställning av förening-r I där betecknar väte, debensylerar en förening med formeln r/ r2A3 väri R2“R8 bar ovan angivna betydelser? eller d) för framställning av föreningar I där Rj betecknar karbamoyl (-CONH2)f bringar en förening Ia, där R2-R8 bar ovan angivna betvdelser, att reagera med ett alkalimetallcyanat under sura betingelser, eller e) för framställning av föreningar I där R^ betecknar alkyl eller alkenyl, varvid alkylgruppen eventuellt är substituerad p£ ovan an-givet sätt, underkastar en förening Ia, väri Rg-Rp bar ovan angivna betydelser, r*eduktiv alkylering medelst en keton eller aldehyd, som ger nämnda R-^-grupp, eller f) för framställning av föreningar I där R^ eller R7 betecknar nitro, nitrerar en förening med formeln H R8 CcO*· R2 R3 35 61695 väri R^-R^ och Rg har ovan angivna betydelser, eller g) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar amino, reducerar en förening med formeln Ro J NR1 (M) R17 R2 R3 väri R]_-R4 och Rg har ovan angivna betydelser och väri R^g och r^7 har samma betydelser som Rg och R7, varvid emellertid minst en av dess symboler R^g, Rj_7 betecknar nitro, eller h) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar hydroxi, diazoterar och hydrolyserar en förening med formeln R26 R4 Rö (re) R27 väri Ri-R^ och Rg har ovan angivna betydelser och väri R2g och P27 har samma betydelser som Rg och R7, varvid emellertid minst en av dessa symboler R2g, R27 betecknar amino, eller i) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar alkoxi, alkylerar en förening med formeln R8 R36 R4 I NR (Tf) R37 R2 R3 van R]_-R4 och Rg har ovan angivna betydelser och väri R3g och R37 har samma betydelser som Rg och r7, varvid emellertid minst en av dessa symboler R3g, R37 betecknar hydroxi, eller 36 616 9 5 j) för framställning av föreningar I där Rg eller r7 betecknar acvloxi, acylerar en förening If, dcär Rg, r3p och r37 har ovan angivna betydelser, eller k) för framställning av föreningar I där R6 eller R7 betecknar alkylsulfonylamino, bringar en förening ie, där Rj-R4 rr, R2g och R27 har ovan angivna betydelser, att reagera med en alkylsulfonyl-klorid, eller l) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar en amidgruop AlkCONH-, bringar en förening Ie, där R^—r^ Rg, R2g och R27 har ovan angivna betydelser, att reagera med en acylklorid eller med en anhydrid, eller m) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar halogen, diazoterar en förening ie, där Rx-R4 Rr, r26 och r?7 har ovan angivna betydelser, och bringar den sälunda erhällna diazonium-föreningen att reagera med en kopparhalogenid, eller n) för framställning av föreningar I där Rg eller r7 betecknar alkylamino, bringar en förening le, där R]-R4 Rg, R2g och R27 har ovan angivna betydelser, att reagera med ett alkylklorformiat och rducerar det sälunda erhällna karbamatet, eller o) för framställning av föreningar I där Rg betecknar dialkylami-no och R7 betecknar hydroximetyl, bringar en fdreninq med formeln R4 R8 R2 R2 väri Ri~R4 och Rg har ovan angivna betydelser, att reagera med formal-dehyd och myrsyra, eller p) för framställning av föreningar I där Rg eller R7 betecknar hydroxialkyl, reducerar en förening med formeln R R4 R® 4W\^ R4 7 R2'^VvR3