JPH04178386A - ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび該化合物を含有するＨＩＶ感染の予防又は治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮来上Ω皿里分！ 本発明は新規な５．ＩＩ−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリドＣ
３，２−ｂ：２′、３’−ｅ〕　［１，ｔ）ジアゼピン
及びこれらの製薬上許容し得る酸付加塩、これらの化合
物の調製方法、これらの化合物のＨＩＶ惑染感染防また
は治療に於ける用途、並びにこれらの化合物を含む製薬
組成物に間する。

光■重責員 ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）はヒト
免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１として知
られる菌株に起因する。

他のウィルスのように、ＨＩＶ−１’はこれが感染した
ホスト細胞の生合成装置を強制的に取除く以外には複製
することができない。ＨＩＶ−１はこの装置にウィルス
子孫を作る構造たん白質を産生させる。これらのたん白
質はその感染性ウィルス粒子即ちピリオン内に含まれた
遺伝子物質によりコードされる。しかしながら、レトロ
ウィルスであるので、ＨＩＶの遺伝子物質はホスト細胞
のゲノムにおけるようなりＮＡではなく　ＲＮＡである
。従って、ウィルスＲＮＡは、ホスト細胞が所要のウィ
ルスたん白質を産生ずるためには、先ずＤＮＡに転化し
次いでホスト細胞ゲノム中に組み込まれねばならない。

ＲＮＡのＤＮＡへの転化は酵素、即ち、逆転写酵素（Ｒ
Ｔ）の使用により行なわれ、この酵素は感染性ピリオン
内でＲＮＡに沿って含有されている。逆転写酵素は３つ
の酵素機能を有し、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼと
して、リボヌクレアーゼとしておよびＤＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼとして作用する。先ずＲＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼとして作用して、ＲＴはウィルスＲＮＡ
の単一鎖ＤＮＡコピーを作る。

次に、リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴは元のウ
ィルスＲＮＡから丁度産生されたＤＮＡを遊離し次いで
元のＲＮＡを破壊する。最後に、再びＤＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼとして作用して、ＲＴは第１のＤＮＡス
トランドを鋳型として使用し第２の相補ＤＮＡストラン
ドを作る。２つのストランドは二重鎖ＤＮＡを形成し、
このＤＮ＾はインテグラーゼと称される他の酵素により
ホスト細胞ゲノム中に組み込まれる。

ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感
染細胞中でのＨＴＶ−１の複製を抑制するであろう。そ
のような化合物はヒトのＨＩＶ−１感染の予防または治
療に有用である。

組成物の態様において、本発明は式： 〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝ＮＣＮ、または式＝ＮＯＲ
９（式中、Ｒ９は１〜３個の炭素原子のアルキルである
）の基であり； Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個
の炭素原子及び１〜３個のフッ素原子のフルオロアルキ
ル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の
炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハロ−
２−プロペン−１−イル、モノ−もしくはジ−ハロビニ
ル、アリールもしくは了り−ルメチル（そのアリール部
分は置換されていないかまたはメチル、メトキシもしく
はハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラ
ニルである）、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、ア
ミノエチル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノエチル
（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、
２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくは
アルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニル（そ
のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アルケ
ニルオキシ−もしくはアルキニルオキシカルボニル（夫
々のアルケニルもしくはアルキニル部分は２〜４個の炭
素原子を含む）、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノ　（夫々のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
む）、アミノカルボニルメチル、またはシアノアルキル
（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）であ
り；Ｒ２は水素（Ｒ’が水素ではないことを条件とする
）、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原
子及び１〜３個のフッ素原子のフルオロアルキル、３〜
６個の炭素原子のシクロアルキル、オキセタニル、チエ
タニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチ
エニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはアル
キニル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシアルキル
もしくはアルキルチオアルキル、２〜５個の炭素原子の
アルカノイル、シアノ、２〜６個の炭素原子のヒドロキ
シアルキル、アリールもしくはアリールメチル（そのア
リール部分は置換されていないかまたは１〜３個の炭素
原子のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシル
またはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたは
フラニルである）、またはアルキルオキシカルボニルメ
チル（そのアルキル部分は１〜５個の炭素原子を含む）
であり； Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つは１〜６個の炭素原子のアル
キル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個
の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、トリハロ
メチル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２
〜５個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキ
ル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含む
）、ヒドロキシル、１〜５個の炭素原子のアルキルオキ
シもしくはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子のヒドロ
キシアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアルカノイ
ルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィニル
もしくはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原子のア
ルカノイル、アルキルオキシカルボニル（そのアルキル
部分は１〜３個の炭素原子を含む）、モノ−もしくはジ
−アルキルアミノカルボニル（夫々のアルキル部分は１
〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子のアミ
ノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキ
ル（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール部分
は置換されていないかまたは１〜３個のアルキルもしく
はアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されたフェニル、チエニルまたはフラニルである）、式
−Ｎ　ＲＩ　ＯＲ１１の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ
、アジドまたはカルボニルであり、その他の二つの置換
基は水素、メチルまたはクロロ士あり；またはＲ３、Ｒ
４及びＲ５の二つは独立に１〜２個の炭素原子のアルキ
ルもしくはヒドロキシアルキル、トリハロメチル、１〜
２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ
、ハロゲンまたは式Ｎ　Ｒｌ　６　Ｒ目の基であり、残
りの置換基は水素またはメチルであり；または Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は夫々水素であり；Ｒ６，Ｒ’？及
びＲ８の一つは１〜４個の炭素原子のアルキル、２〜４
個のアルケニルもしくはアルキニル、トリハロメチル、
１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜４個の
炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチ
オアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル（その
アルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を金色り、ヒ）
−０＄シル、１〜４個の炭素原子のアルキルオキシもし
くはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子のヒドロキシア
ルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアルカノイルオキ
シ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィニルもしく
はアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原子のアルカノ
イル、アルコキシカルボニル（そのアルキル部分は１〜
３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル
（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、
式−Ｎ　Ｒｌ　２　Ｒ１３の基、ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アジドまたはカルボキシルであり、その他の二つ
の置換基は水素であり；または、Ｒ６、Ｒ？及びＲ８の
二つは独立に１〜２個の炭素原子のアルキル、トリハロ
メチル、１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくは
アルキルチオ、ハロゲンまたは式−Ｎ　Ｒｌ　２　Ｒｌ
　３の基であり、残りの置換基は水素であり；または、 Ｒ６、Ｒ？及びＲ８は夫々水素であり；且つ、Ｒｌｏ、
Ｒ目、ＲＩ２及びＲＩ３は夫々独立に水素、１〜４個の
炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニル
メチルもしくはアルキニルメチル、アリールもしくはア
リールメチル（その了り−ル部分は置換されていないか
またはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換された
フェニル、チエニルまたはフラニルである）、２〜４個
の炭素原子のモノ−もしくはジヒドロキシアルキルメチ
ル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキシ
、３〜４個の炭素原子のアルキルオキシエチルもしくは
アルキルチオエチル、１〜４個の炭素原子のアミノアル
キルメチル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル
メチル（夫々のアルキル部分は１または２個の炭素原子
を含む）、または１〜４個の炭素原子のアルカノイルで
あり；または、 ＲＩＧとＲ”、及びＲｌｚ（！：Ｒ′３ハ、ソレラノ間
）窒素原子と一緒に、夫々独立にアゼチジン−１−イル
または飽和もしくは不飽和であり、必要により更に一つ
のハロゲン原子（０，ＳまたはＮから選ばれてもよい）
を含み、または必要により炭素原子に代えて式＝ＮＲ”
　（式中、Ｒ１４は水素または１〜２個の炭素原子のア
ルキルである）を含み、且つその環が必要により独立に
ヒドロキシメチル、アミノメチル、１〜４個のメチル基
及び１〜２個のヒドロキシ置で置換されている５、６も
しくは７員の環を形成し； 但し、 ａ）　　Ｚが酸素または硫黄であり ｂ）　　Ｒ２が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、
２〜５個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個の
炭素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５個
の炭素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要によ
り１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されている）、また
はアルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１
〜５個の炭素原子を含む）であり、ｃ）ｉ）Ｒコ、Ｒ′
、Ｒ５、Ｒｈ、Ｒ？及びＲ１１が夫々水素であり、また
は １ｉ）Ｒ３、Ｒ′、Ｒ′、Ｒｈ、Ｒ’及びＲ８の一つが
１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子の
ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキ
ル（そのアルキル部分は夫々１または２個の炭素原子を
含む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルコキ
シもしくはアルキルチオ、４個までの炭素原子のアルカ
ノイルオキシ、４個までの炭素原子のフルカッイル、ア
ミノ、４個までの炭素原子のアミノアルキル、モノ−も
しくはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部
分は１〜２個の炭素原子を含む）、ハロゲン、シアノ、
ニトロ、アジド、またはカルボキシルであり、且つＲ：
ｌ　、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１及びＲ１１の残りの五つ
が夫々水素であり、または １ｉｉ）　Ｒ３、Ｒ’及びＲ５が夫々独立に水素または
１〜３個の炭素原子のアルキルであり（但し、少なくと
も一つは水素である）、またはＲ３、Ｒ４及びＲ５の一
つがブチルであり残りの二つが水素であり、且つＲｈ、
Ｒ７及びＲ８が夫々独立に水素または１〜３個の炭素原
子のアルキルであり（但し、少なくとも−は水素である
）、または Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の−っがブチルであり残りの二つが
水素である 場合には、　　　　　− Ｒ１は水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜５個
の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハロ
−２−プロペン−１−イル、アリールメチル（そのアリ
ール部分は置換されていないかまたはメチル、メトキシ
もしくはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまた
はフラニルである）、２または３個の炭素原子を含むア
ルカノイル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキル
もしくはアルキルチオアルキルであり得ない〕の５．１
１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２ｂ：２′、３’
−ｅ〕　Ｃ１，４〕ジアゼピン；または 弐■の化合物であって下記の条件を満すもの〔式中、Ｚ
は酸素であり且つ ｉ）Ｒ’　はメチルであり、Ｒ２はエチルであり、且つ Ｒ７はアジド、アミノまたはニトロであり且つＲ′３〜
Ｒ６及びＲ８は水素であり、またはＲ３はエチルアミノ
またはジエチルアミノであり且つＲ４−Ｒａは水素であ
り、またはＲ６及びＲ８はメチルであり且つＲ３−Ｒ５
及びＲ７は水素であり、または Ｒ３及びＲ４はメチルであり且つＲ５−Ｒ１１は水素で
あり、または Ｒｓがｊ−ｆ−ルであ’Ｊ且つＲ３、Ｒ’　、Ｒ６、Ｒ
７及びＲａが水素であり、 または １ｉ）Ｒ’　はメチルであり、Ｒ２はエチル、ｔ−ブチ
ル、Ｓ−ブチルまたはイソプロピルであり且つＲコルＲ
１＋は水素であり、 または １ｉｉ）Ｒ’及びＲ２はメトキシメチルであり、Ｒ５は
メチルであり且つＲ’　、Ｒ’及びＲ６、Ｒ７及びＲ８
は水素であり、 または ｊν）Ｒ′は水素であり、Ｒ２はエチルであり且つＲ３
−Ｒ１１は水素である〕 又は、式■の化合物であって、式中Ｚがイオウであり、
かつ（ａ）Ｒ”がエチル、Ｒ３とＲ３がメチル、Ｒ１、
Ｒ４、Ｒ６−Ｒ１１が水素であるか、又は（ｂ）Ｒ’が
メチル、Ｒ２がエチル、Ｒ３がメトキシ、Ｒ４−Ｒ８が
水素である化合物を含む。

本発明の下位概念的特徴は、 Ｚが酸素、硫黄または式＝ＮＯＲ９の基（式中、Ｒ９は
１〜２個の炭素原子のアルキルである）であり； Ｒ１が水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個
の炭素原子のフルオロアルキル、シクロプロピル、３〜
４個の炭素原子のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、２〜３個
の炭素原子のアルカノイル、２〜３個の炭素原子のアル
キルオキシアルキシもじくはアルキルチオアルキル、ま
たはシアノアルキル（そのアルキル部分は１〜３個の炭
素原子を含む）であり； Ｒ２は水素（Ｒ’が水素ではないことを条件とする）、
１〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５個の炭素原子の
フルオロアルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキ
ル、オキセタニル、チエタニル、３〜５個の炭素原子の
アルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、２〜４個
の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキル
チオアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２
〜５個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アリールもし
くはアリールメチル（その了り−山部分は置換されてい
ないかまたは１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはア
ルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換され
たフェニル、チエニルまたはフラニルである）、または
アルキルオキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は
１〜４個の炭素原子を含む）であり； Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つが１〜４個の炭素原子のアル
キル、２〜４個の炭素原子のアルケニルもしくはアルキ
ニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキ
ンアルキル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアル
キルもしくはアルキルチオアルキル、アルキルオキシカ
ルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の
炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子
のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３個の炭
素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の炭素原
子のアルカノイルオキシ、１〜３個の炭素原子のアルキ
ルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、２〜４個
の炭素原子のアルカノイル、アルキルオキシカルボニル
（そのアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、１
〜３個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ
−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜
２個の炭素原子を含む）、アミノ、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノ　（夫々のアルキル部分は１〜４個の炭
素原子を含む）、アセチジン−１−イル、ピロール−１
−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、
ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾ
リジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾ
リン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒ
ドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モル
ホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル、Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ、Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチ
ル）アミノ、またはハロゲンであり、その他の二つの置
換基が水素、メチルまたはクロロであり；または Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の二つが独立に１〜２個の炭素原子
のアルキル、１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもし
くはアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノ　（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子
を含む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル
、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾ
ール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン
−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−
１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピ
リジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン
−Ｉ−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピ
ペラジン−１−イル、Ｎ。

Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ。

Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、またはハロゲ
ンであり、残りの置換基が水素、メチルまたはクロロで
あり；または、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が夫々水素であり；Ｒ６、Ｒ？及び
Ｒ１１の一つが１〜２個の炭素原子のアルキル、ビニル
、トリフルオロメチル、１〜２個の炭素原子のヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシル、１〜２個の炭素原子のアル
キルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３個の炭素原子
のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の炭素原子のア
ルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノ　（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子
を含む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル
、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾ
ール−１−イル、ビラゾリン−１−イル、ビラプリノン
−１−イル、イミダゾール−１−イル、１ミタヅリンー
ｌ−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピ
リジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン
−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピ
ペラジン−１−イル、Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒトロキシエ
チル）アミン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ア
ミノ、またはハロゲンであり、その他の二つの置換基が
水素であり；またはＲ６、Ｒ７及びＲ８が夫々水素であ
る；式■の化合物を含む。

本発明の特別な下位概念的特徴は、 Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ１が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリ
ルであり； Ｒ２が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３〜４個
の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ３が水素、メチ
ル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアル
キルチオ、クロロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノ　（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子
を含む゛）、アリル７ミノ、アセ千ジツー■−１′ル、
ビロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン
−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−
イル、ビラブリジン−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、１′ミダヅリン−１−イル、イミタゾリジンー１−
イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペ
ラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはＮ、
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノであり； Ｒ４が水素、メチルまたはクロロであり；Ｒ５が水素、
メチル、エチル、クロロ、またはトリフルオロメチルで
あり； Ｒ６及びＲ８が水素であり；且つ、 Ｒ７が水素またはアミンである； 式Ｉの化合物を含む。

本発明の更に特別な下位概念的特徴は、Ｚが酸素または
硫黄であり； Ｒ１が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリ
ルであり； Ｒ２が２〜３個の炭素原子のアルキル、また（よ３〜４
個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ３が水素、メ
チル、クロロ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−も
しくはジ−アルキルアミノ　（夫々のアルキル部分は１
〜２個の炭素原子を含む）、アリルアミノ、アリルメチ
ルアミノ、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル
、テトラヒドロビリジン−１−イル、ピペリジン−１−
イルまたはモルホリン−１−イルであり；Ｒ４が水素で
あり； Ｒ５が水素、メチル、エチル、クロロ、またはトリフル
オロメチルであり； Ｒｈ及びＲ１１が水素であり；且つ Ｒ７が水素またはアミンである； 式Ｉの化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物は、 ５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−６Ｈ
−ノビリド（３，２−ｂ：２′、３’−ｅ）Ｎ、４〕ジ
アゼピン−６−オン； １１−ンクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−６Ｈ−ノビリドＪ３．２−ｂ：２’。

３’−ｅ〕〔１４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； ５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル
ー６Ｈ−ソピリト　〔３，２−ｂ　：　２　’。

３’−ｅ〕〔１，４〕シアセビン−６−千オン；１１−
シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２，４−ジメチ
ル−６Ｈ−ノビリド　Ｃ３，２−ｂ：２　′、　　３′
−ｅ）”（１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； ２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
メチル−６Ｈ−ノビリドＣ３，２ｂ：２′、３’　　ｅ
ｌ　　Ｃ１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン
； ２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−４−メチル−６Ｈ−ノビリド〔３゜２−ｂ：２′、
３’−ｅ〕〔Ｌ　　４〕ジアゼピン−６−オンまたは−
チオン； ５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキ、・−
４−メチル−６Ｈ−ノビリドＣ３，２−ｂ：２′、３’
−ｅ：　　：ｔ、４ニジアゼピン−６−オンま１こは−
チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
キン−４−メチル−６Ｈニジピリド［３゜２−ｂ：２′
、３’−ｅ：　　：１．４〕ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−
メトキン−４−メチル−６Ｈ−ノビリドＣ３，２−ｂ：
２′、３′−ｅ３　　Ｃ１，４Ｅ　シアセビン−６−オ
ンまたは−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−２−メトキン−４−メチル−６Ｈ−ノビリドＣ３，
２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１゜４〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン；５．１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−ノビリド（３，
２−ｂ：２′、３’　　ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６
−千オン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
キン−５−メチル−６Ｈ−ノビリド　〔３゜２　　ｂ　
：２　’−３’　　ｅ、　　ＣＩ、４：　ジアゼピン・
−６−オンまたは−チオン； ５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ノビリド：３．　２−ｂ：
２′、３’−ｅ〕　Ｃ１，４〕シアセビン−６−オンま
たは−チオン； １１−シクロプロピルー５．１１−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ノビリド（３，２
ｂ：２′、３’　　ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン；５．１１−ジヒドロ−１１−エチル
−５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ノビリ
ド（３，２−ｂ：２′、３’−ｅ）　　Ｃ１，４〕ジア
ゼピン−６−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ノビリド［３，２
−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンまたは−チオン；５．１１−ジヒドロ−１１−エチル
−４−メチル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ
−ノビリド　Ｃ３，２ｂ：２”、　　３’　−ｅ〕　Ｃ
１，４’ｉジアゼピン−６−オンまたは−チオン；１１
−シクロプロピルー５．１１−ジヒドロ−４−メチル−
２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ノビリドＣ
’３，２　　ｔ）：２′、３’　　ｅ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−６−オンまたは−チオン；８−アミノ−５．１
１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ノビリドＣ３，２ｂ：２
′、３’−ｅ〕〔１，４〕−ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン；及び ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
ロ−４−メチル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−６
Ｈ−ノビリドＣ゛３．　２−ｂ　：　２　’。

３’−ｅ〕　（Ｌ　　４：］　ジアゼピン−６−オンま
たは−チオン； である。

弐Ｉの化合物　びそれらの　９１戊 式Ｉの化合物及びそれらの塩は既知の方法またはその明
らかな変法により調製し得る。下記の方法Ａ−Ｈはこれ
らの化合物の調製方法の例示である。

方法Ａ −船蔵■ａ　： ｌ （式中、Ｒ，ＩおよびＲ３−Ｒ８は前述したとおりであ
り、Ｒ２′は水素を除いてＲ２と同じ意味を有する） の化合物は、一般式■： Ｒ２１ （式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ１１およびＲＺ’は式１ａにお
いて述べたのと同じ意味を有し、Ｈａｌは）・ノ素、塩
素、臭素または沃素を示す） のカルボン酸アミドを環化させることによって得ること
ができる。

この方法の別法（これはＲｈ　、Ｒ７、またはＲ８、特
にＲ７がニトロの如き電子吸引基である式Ｉａの化合物
を調製するのに使用されることが好ましい）は、式Ｉ［
ａ （式中、Ｒ３−Ｒ８は上記のとうりであり、ＲＩ　Ｊは
水素を除いてＲ２と同じ意味を有し、且つＨａｌはフッ
素、塩素、臭素または沃素を表わす）のカルボン酸アミ
ドを環化することを伴なう。

環化は０℃と反応温度の沸点の間の温度に於ける式■ま
たはｌｌａの化合物からそれらのアルカリ金属塩への変
換及びその後の縮合により行なわれることが都合がよい
。

一船蔵■またはＩ［ａの出発化合物において、Ｒ１が水
素と異なる場合、金属塩化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）
には少なくとも１モルの金属塩化剤を必要とする。

一方、Ｒ１が水素である場合には、少なくとも２モルの
金属塩化剤を使用すべきである。金属塩化には、リチウ
ム、ナトリウムおよびカリウムの各水素化物、またはｎ
−ブチルリチウムのようなりチウムアルキル類の使用が
好ましい。

環化反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ヘ
ンゼンまたはアニソール中で通常行う。環化はまた一船
蔵■またはＩｌａのカルボン酸アミドを双極性非プロト
ン溶媒中、好ましくはスルホランまたはジメチルスルホ
ン中で加熱することによっても行い得る。触媒量の強酸
、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン
酸、メタンスルホン酸またはｐ−）ルエンスルホン酸を
使用できることが証明されている。

必要な反応温度は通常１１０〜２２０℃である。

方里旦 一般式Ｉｂ＝ （式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８は前述したとおりである
） の化合物は、−船蔵■： Ａｒ Ａｒ （式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８は前述したとおりであり
、Ａｒは、例えば、フェニルまたは４−メトキシフェニ
ル基であり得る） の化合物のアリールメチル基の加水分解開裂によって調
製できる。加水分解は一２０〜＋１５０℃の温度で強酸
またはルイス酸によって行う。そのような酸は硫酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、リン酸またはポリリン酸であり得る。リ
ン酸またはポリリン酸を使用するときには、ベンゼン、
トルエン、フェノール、アニソールまたはベラトロール
のような溶媒の添加が有利であることがわかった。

塩化または臭化アルミニウムのようなルイス酸を用いて
アリールメチル基を除去する場合、芳香族炭化水素、例
えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、またはこれら
とジクロロメタンとの混合物のような溶媒が適する。

方法Ｂが、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８のうちのいずれかが容
易に加水分解し得る置換基である場合、例えば、Ｒ１が
アルカノイルであるかあるいはＲ３−Ｒ８のいずれかが
アルカノイルアミノまたはアルコキシカルボニルである
場合には、好ましいものでないことは当業者にとって明
らかであろう。

Ｒ１がアルカノイルであるかＲ３〜Ｒｓのいずれかがア
ルコキシカルボニルである場合、例えば、前述の方法Ａ
を用いるのが好ましくｉＲ’が水素である場合、２当量
の塩基を使用すべきである。

Ｒ３〜Ｒ＠のいずれかがアルカノイルアミノである場合
、例えば、加水分解（およびその後のアシル化）を相応
するニトロ誘導体上で行い、次いで、そのニトロ部分を
アミンに還元しその後アシル化して所望の生成物を得る
ことが好ましい。

方法Ｃ 一般式Ｉｃ： （式中、Ｒ′′は水素を除いてＲ１と同じ意味を有し、
Ｒ２〜Ｒ＠は前述したとおりである）の化合物は、式■
ｖ： （式中、Ｒ２−Ｒ１は前述のとおりである）の５，１１
−ジヒドロ−６Ｈ〜ジピリド〔３，２−ｂ：２′、３’
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンを相応する５−
アルカリまたはアルカリ土類金属化合物に転化し、次い
で、得られたアルカリ金属化合物を式■： Ｒ″Ｘ　　　　　　　　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ′′は式１ｃの場合と同じ意味を有し、Ｘは
反応性エステル基、ハロゲン原子、基０ＳＯｚＯＲ”　
、メタンスルホニロキシまたはエタンスルホニロキシ基
、または芳香族スルホニロキシ基である） の化合物と反応させることによって得ることかできる。

−船蔵ＩＶの化合物を第一段階で”その相応するアルカ
リ金属塩に転化させる代りに、式ｒｖの化合物のアルキ
ル化をトリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンま
たは４−（ジメチルアミノ）ピリジンのようなアミノの
存在下または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭
酸ナトリウムのようなアルカリ炭酸塩または重炭酸塩の
存在下での式Ｖの化合物との反応によっても行い得る。

一般式■νの化合物の相応するアルカリ金属またはアル
カリ土類金属化合物への転化は式ＩＶの化合物を水酸化
リチウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属水酸化物；ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ
ｅｒ　ｔ、　　−ブトキシドのようなアルカリ金属アル
コレート；ナトリウムアミドまたはカリウムアミドのよ
うなアルカリ金属アミド；または水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応
させることによって行い得る。反応は好ましくは適当な
有機溶媒の存在下に昇温下に行う。ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたは
グリコールジメチルエーテルのような不活性有機溶媒が
アルカリ金属水素化物を金属塩化剤として使用する場合
には好ましく、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化
物を使用する場合には、メタノールまたはテトラヒドロ
フランのような有機溶媒との水性混合物も使用できる。

かくして得られたアルカリまたはアルカリ土類金属１換
５，１１−ジヒドｏ−６Ｈ−ジピリド〔３゜２−ｂ：２
′、３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンから一
般式１ｃの化合物への転化のためには、アルカリまたは
アルカリ土類化合物の溶液または懸濁液を直接、即ち、
単離することなしに、式■の化合物と一２０℃または溶
媒または反応媒体のいずれか低い方の沸点までの昇温下
で反応させる。置換は、１当量の塩基と１当量の式Ｖの
化合物を使用したと仮定して、弐Ｉνの出発物質中のＲ
２が水素原子であってもジヒドロジピリドジアゼピンの
５位置の窒素原子で殆んど全面的に起る。

式Ｉｃの化合物中での求核性置換基の存在は１１−位の
窒素以外の求核性でなく所定の基を与えるように誘導し
得る置換基を有する弐１ｃの中間体の使用を必要とし得
ることは当業者にとっては明らかであろう。例えば、Ｒ
３−Ｒ８のいずれかでのアミノまたは七ノアルキルアミ
ノ置換基は好ましくはＲ３−Ｒ８のいずれかでニトロ基
を有する式Ｉｃの中間体をアルキル化またはアシル化し
次いでこのニトロ基を還元し、適切であれば、アルキル
化して最終生成物を得ることによって得られる。

一般式Ｉｄ　： Ｒ１ （式中、Ｚは酸素でありＲｌ　、　ＲＩ′は上記の基を
表わす） の化合物は一般式ｒｂの５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ピリド（３，２−ｂ：２′、３’−ｅ）ジアゼピン−６
−オンを一般式Ｖｉａの相応する金属塩または式ｖｒｂ
の化合物（弐ｌｂの化合物のＲ’が水素である場合）、
即ち、 （式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジ
ウムまたはセシウムのようなアルカリ金属を示すか、あ
るいはＭは基Ｍｇ　Ｈａｔ＋を示し、Ｍａｌは塩素、臭
素または沃素原子である）に転化し、次いで、式■ Ｒ２Ｘ　　　　　　　　　　　■ （式中、Ｒ２およびＸは前述したとおりである）の化合
物でアルキル化することによって調製できる。

一般式ｌｂの化合物の式ＶｌａおよびＶＩｂの相応する
アルカリ金属化合物への転化は式Ｉｂの化合物を必要に
応じてのテトラメチルエチレンジアミンの存在下のアル
キルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−
ブチルリチウム）、リチウムジアルキルアミド（例えば
、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへ
キシルアミドおよびリチウムイソプロピルシクロへキシ
ルアミド）、了り−ルリチウム（例えば、フェニルリチ
ウム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ金属水酸化
物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）ま７こ
はアルカリ金属アミド　（例えば、ナトリウムまたはカ
リウムアミド）、またはグリニヤール試薬（例えば、沃
化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは
臭化フェニルマグネシウム）と反応させることによって
行い得る。１当量の塩基を式ＶＩａ化合物の調製に必要
とし、また、２当量の塩基を式ＶＩｂの化合物の調製に
必要とする。金属塩化は便利には不活性有機溶媒中で一
７８℃から当該反応混合物の沸点の間の温度で行う。ア
ルキルリチウム、アリールリチウム、リチウムジアルキ
ルアミドまたはグリニヤール試薬を金属塩化に使用する
場合、好ましい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたはベ
ンゼンのような脂肪族または芳香族炭化水素との混合物
中でのテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジ
オキサンのようなエーテルであり、操作は一２０〜＋８
０℃の温度で行う。金属塩化をアルカリ金属水素化物お
よびアルカリ金属アミドで行う場合、上述の溶媒以外に
、キシレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドを使用することも
でき、また、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には、
エタノール、メタノールのようなアルコール、およびア
セトンのような脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水の
混合物も使用できる。

かくして得られたアルカリ金属塩から式Ｉの化合物への
転化のためには、アルカリ金属化合物の溶液または懸濁
液を直接、即ち、反応生成物を単離することなしに式■
の化合物と一２０℃と反応混合物の沸点の間の温度好ま
しくは室温で反応させる。

式ｌの化合物中の求核性置換基の存在は１１−位窒素以
外の求核性でなく所要の基を与えるよう誘導し得る置換
基を有する式Ｉｃの中間体の使用を必要とする。例えば
、Ｒ３−Ｒ１１のいずれかでのアミノまたはモノアルキ
ルアミノ置換基は好ましくはＲ３−Ｒ１のいずれかでニ
トロ基を有する式１ｃの中間体をアルキル化またはアシ
ル化し次いでそのニトロ基を還元し、適切ならば、アル
キル化して最終生成物を得ることによって得られる。

法Ａ−Ｄの 出発物質として使用する一般式Ｈのカルボン酸アミドは
、例えば、−船蔵■： （式中、Ｒ１−Ｒ１１およびＨａｌは前記で定義したと
おりである） の２−クロロ−ニコチン酸アミドの一般式Ｉｘ：ＨｚＮ
　　Ｒ”　　　　　　　　　　　（ＩＸ〕〔式中、Ｒｆ
　／は前記で定義したとおりである）の第１級アミンに
よるアミノ化により得られる。

反応はまたトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、炭酸ナトリウムおよびカリウムのような無機または
有機補助塩基の存在下で行い得る。

反応は溶媒の使用なしでも行い得るが、不活性有機溶媒
をθ℃〜１７５℃の温度、好ましくは還流温度で用いる
ことが幾つかの利点を有する。使用できる適当な不活性
溶媒には、過剰量の一般式Ｉｘの第一級アミン；テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールジメチ
ルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ような開放鎖または環状エーテル：ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロベンゼンまたはピリジンのような芳
香族炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパツ
ールのようなアルコール；ジメチルホルムアミドのよう
な双極性非プロトン溶媒；１，３−ジメチル−２−イミ
ダリジノン、１，３−ジメチル−テトラヒドロ−２（Ｉ
Ｈ）−ピリミジノンおよびスルホランがある。

弐Ｉ［ａのカルボン酸アミドは、公知の反応条件下の適
当に置換された２−クロロニコチン酸クロリドと適当に
置換された３−アミノ−２−（アルキルアミノ）ピリジ
ンとの縮合により調製し得る。

Ｒ’が水素と異なる一般蔵■の出発物質は、−般弐Ｘ： の２−クロロニコチン酸アミドから、−船蔵ｖのアルキ
ル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロ
ウンデセン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
アミン頻；水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸
化カルシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属
水酸化物；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩のプロトン受容
体の存在下で反応させることにより調製し得る。

−船蔵Ｘの２−クロロニコチン酸アミドは適当に置換さ
れた２−クロロニコチン酸クロリドと適当に置換された
３−アミノ−２−ハロゲン−ピリジンとの公知の反応条
件下での縮合により調製できる。

他の出発物質はすべて文献公知であり、購入し得、ある
いは文献公知の手順により得ることができる。

】ユＬ乳 方法已においては、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物は、Ｚ
が酸素である式ｌの化合物を２．４−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタ
ンー２，４−ジスルフィド、ビス（トリクロロヘキシル
錫）スルフィド、ビス（トリーｎ−ブチル錫）スルフィ
ド、ビス（トリフェニル錫）、ビス（トリメチルシリル
）スルフィドまたは三値化リンのような硫化剤と反応さ
せることによって得られる。反応は二硫化炭素、ヘンゼ
ンまたはトルエンのような不活性有機溶媒中で室温以上
、好ましくは反応混合物の沸点までの昇温下で好ましく
は無水条件下で行う。上述の錫またはシリルスルフィド
を使用する場合、硫化反応を三塩化ホウ素のようなルイ
ス酸の存在下で行うのが好ましい。

式Ｉの化合物、例えば、ＺがＭ素でありＲ３−Ｒ８のい
ずれかがアルカノイルである化合物中のさらなるカルボ
ニル部分の存在はそのケトンカルボニルを硫化反応前に
適当な保護基により公知の方法で保護し；硫化反応後の
脱保護により所望の化合物を得ることを必要とすること
は当業者にとって明らかであろう。同様に、Ｒ２が、例
えば、アルカノイルである場合にも、硫化反応は１１−
位窒素のアシル化前に行なわれることが最善であること
は明らかであろう。Ｒ３−Ｒ８のいずれかでの置換基が
ニトロから誘導され得る、例えば、アルカノイルアミノ
である場合、硫化反応は相応するニトロ誘導体上で行い
次いで適当な（公知の）還元を行い最後にアシル化を行
って所望生成物を得ることができる。

方豊旦 Ｒ′が水素でありＲｔ　、　Ｒ１１が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＣＮの基である式ｒの化合物は、式ｘ
Ｉ： ５Ｏ２ＣＦ！ ／ （式中、Ｒｔ〜Ｒ８は上記のとおりである）の化合物を
シアナミドと反応させることにより得ることができる。

その反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチル
アミン、またはジイソプロピルエチルアミンの如き塩基
の存在下で塩化メチレン、１．４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム、また
はジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で０℃と反
応混合物の沸点との間の温度で行なわれる。

方床旦 Ｒ１が水素でありＲＺ　、、　Ｒ８が上記のとおりであ
り且つＺが式＝ＮＯＲ’の基である式Ｉの化合物は、方
法Ｆと同様の方法で、Ｒ″〜Ｒ８が上記のとおりである
式ｘｌの化合物を適当なアルコキシルアミン（０−アル
キルヒドロキシルアミン）またはそれらの塩（例えば、
メトキシルアミン塩酸塩）と反応させることにより得る
ことができる。

その反応はシアナミドによる弐ＸＩの化合物の処理につ
いて記載された条件と同様の条件下で行なわれる。

法Ｆ　びＧの出 Ｒ２−Ｒ８が上記のとおりである式ＸＩの化合物は、Ｒ
３が水素でありＲ２−Ｒ８か上記のとおりであり且つＺ
が酸素である式■の化合物をトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物と反応させることにより得ることができる。

その反応は１〜２当量のトリフルオロメタンスルホン酸
無水物を用いて不活性溶媒中で１〜２当量の塩基の存在
下で行なわれることが好ましい。塩基は、例えば、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き
三級アミンであってもよく、使用される不活性溶媒は、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを含んでもよ
い。試薬の添加は一般に周囲温度以下で行なわれ、その
後混合物は室温付近で反応させられる。

アルコキシルアミン出発物質は購入でき、または文献公
知であり、あるいは文献公知の操作により得ることがで
きる。

びその　の珠　　の富　＋１ 式Ｉの化合物は、所望により、その無毒性の薬学上許容
し得る酸付加塩に、通常の方法により、例えば、式■の
化合物を適当な溶媒に溶解し、その溶液を１モル当量以
上の所望の酸で酸性化することにより転化できる。本発
明はそのような塩も含む。

式■の化合物と無毒の薬学上許容し得る酸付加塩を形成
する無機および有機酸の例は次の如くである：塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸等。

−船蔵Ｉの化合物は１モル当量の酸と酸付加塩を形成し
得る。

当業者は、上記の方法の一つを用いて式■の或種の化合
物を直接つくることりこよるよりもむしろ、式ｌのその
他の化合物の誘導体化によりそれらをつくることがしば
しば都合がよいことを認める。

このような誘導体化は既知の反応技術を用いる。

非限定的な例として、Ｒ１が水素である場合、それは酸
化してヒドロキシを生成でき：ニトロ基は還元してアミ
ンを生成でき；メトキシ基は通常の脱メチル化操作によ
りヒドロキシに転化でき、ヒドロキシは順に適当な設定
条件下でトリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体を
経由してアミンと置換でき；アミンはアシル化してアル
カノイルアミンを生成でき、またはアルキル化してモノ
−もしくはジアルキルアミンを生成でき；ハロゲンは適
当な設定条件下でアミンにより置換でき；保護基は除去
し得る。

生璽学ｍ 上述の式■の化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する
抑制活性を有する。適当な投与形で投与したとき、これ
らの化合物はＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨ［Ｖ感染に伴う
関連疾患の予防または治療において有用である。従って
、本発明のもう１つの局面はＨＩＶ−１に暴露または感
染したヒトに対し予防または治療上有効量の前記したよ
うな新規な式Ｉの化合物を投与することを含むＨＩＶ−
１感染の予防または治療方法である。

式ｌの化合物は経口、非経口または局所的経路により単
一または分割投与で投与できる。弐■の化合物の適当な
経口投与量は約０．５Ｂ〜／ｇ／日の範囲であろう。非
経口製剤においては、適切な投与量単位は０．１〜２５
０ｍｇの上記化合物を含有し得、局所的投与においては
、０．０１〜１％の活性成分を含有する製剤が好ましい
。しかしながら、理解すべきことは投与量は患者間で変
化し、ある特定の患者の投与量はその臨床的判断に依存
し、適切な投与量を決める基準としては、患者の体菫お
よび状態並びに患者の薬剤に対する応答性を用いるであ
ろうということである。

本発明の化合物を経口ルートで投与すべきときには、こ
れら化合物を適合性ある製剤上の担体即ちキャリヤー物
質と共に含有する製薬調合物の形の医薬として投与でき
る。そのようなキャリヤー物質は経口投与シこ通する不
活性有機および無機キャリヤー物質であり得る。そのよ
うなキャリヤー物質の例は水、ゼラチン、タルク、スタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物
油ポリアルキレングリコール、石油シェリー等である。

製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終の投与形は固
形投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等または液状
投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等であり得る。

製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の操作に供し得
る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤、乳化剤、風
味改良剤、湿潤剤、バッファー、浸透圧変化用の塩類等
の通常のアジュバントを含有し得る。使用できる固形キ
ャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラクトース、マ
ンニトール、メチルセルロース、ｍ　結晶性セルロース
、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、および
高分子量ポリマー類（ポリエチレングリコールのような
）がある。

非経口用途においては、式１の化合物を薬学上許容し得
る油または液体混合物中の水性または非水性の溶液、懸
濁液または乳化液で投与することができ、これらの液は
殺菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と等張性にする
バッファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸濁剤または他
の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。このタイプの
添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩および酢酸
塩の各バッファー、エタノール、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、複合体形成剤（ＥＤＴＡの
ような）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような）、粘度調
製用の高分子量ポリマー（液状ポリエチレンオキサイド
のような）およびソルビトール無水物のポリエチレン誘
導体がある。安息香酸、メチルまたはプロピルパラベン
、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の第４級アンモ
ニウム化合物のような防腐剤も必要に応じて添加し得る
。

本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液として投与でき、
本発明の化合物に加え、適当なバッファー、緊張性調製
剤、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性ベヒクル中で
の増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤の例はポリビ
ニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリ
ドン、ポリソルベートまたはゼラチンである。添加する
微生物的防腐剤にはベンズアルコニウムクロライド、チ
メロサール、クロロブタノール、またはフェニルエチル
アルコールがある。

さらに、本発明の化合物は座薬としても投与できる。

前述したように、本発明の化合物はＨＩ　Ｖ−ＩＲＴの
酵素活性を抑制する。後述するようなこれら化合物のか
なり広範な試験に基づいて、ＨＩＶ−１，ＲＴのＲＮＡ
依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性が抑制されることを知見
した。本発明の化合物はＨＩ　Ｖ−Ｉ　ＲＴのＤＮＡ依
存性ＤＮＡポリメラーゼ活性も抑制することを知見した
（データは示されない）。

以下の逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用いて、各化合物
をそのＨＩＶ−ＩＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラー
ゼ活性を抑制する能力Ｓこついて試験できる。以下の各
実施例で示す成るいくつかの特定の化合物をそのように
して試験した。この試験結果は後の第１表に示す。

゛転写酵素（ＲＴ）アッセイ アッセイ理論： ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）がコードする酵素
のなかには、ＲＮＡ鋳型（テンプレート）からＤＮＡコ
ピーを転写することからそのように命名された逆転写酵
素（１）が存在する。この活性は、以前に開示された無
細胞酵素アッセイ　（２）において定量的に測定でき、
逆転写酵素が合成鋳型〔オリゴｄ　（Ｇ）で感作したポ
リｒ　　（ｃ）Ｅを用いて３Ｈ−ｄＧＴＰを基質として
用いた放射標識した酸沈陣性ＤＮＡストランドを転写で
きるという観察に基づく。

材料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）のＬＡＶ株からの
逆転写酵素（１）を発現ベクターｐｒＢ［２１（４〕中
のｌａｃプロモーターの制御下にあるＤ　Ｎ　、Ａクロ
ーンｐＢＰＴ　ｐｒｔｌ＋Ｃ２）を発現す−る菌株ＪＭ
１０９　＜３３かろ単離巳た。陽性選択用の１００μｇ
／ｍｌのアンピシリン加２ＸＹＴ倍地中で増殖させた一
夜培養′！＃Ｊ（３７℃、２２５ｒｐｍ〕〔５）を１０
μｇ／ｍＡのチアミン、０．５％のカザミノ酸および５
０μｇ／ｌｌ１１のアンピシリン加Ｍ９培地（５）中に
ｌ：４０希釈で接種する。

培養物を０．３〜０．４の０Ｄ５４０に達するまで保温
する（３７℃、２２５ｒｐｍ）。この時点で、リプレッ
サーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピルβ−Ｄ−チオ
ガラクトピラノシド）を０．５ｍＭに加えさらに２時間
その混合物を保温する。菌をペレット化し、５０ｍＭの
トリス、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、０．３７５ＭのＮａＣ
１のバッファー中に再懸濁させ、リゾチームを加えて３
０分間氷上で消化する。細胞を０．２％のＮＰ−４０の
添加により溶解しＩＭＮａＣ１にする。

不溶性細片を遠心分離２こより除去したのち、たん白質
を３容量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添加コニより
沈降させる。得られた酵素をペレット化し、ＲＴハソフ
ァ−（５０＋ａＭのトリスｐＨ７，５，１ｍＭのＥＤＴ
Ａ、５ｉＭのＤＴＴ、ｏ、ｔ％のＮＰ−４０，０，１Ｍ
のＮａＣ／ｌ、および５０％のグリセリン）中に再懸濁
させ、７０℃で後の使用のために保存する。

ｂ）２倍濃縮保存反応混合物の組成 促牟果剋　　　　　　　　　１作貫金ＩｎＩＭのトリス
ｐＨ７，４１００ｍＭ ＩＭのジチオスリエトール　　　　４０ｍＭＩＭのＮａ
Ｃ１１２０ｍＭ １％のノニデソトＰ　−４００，１％ ＩＭのＭｇＣ１１４ｍＭ 〔ポリｒ　（Ｃ）　／オリゴｄ（Ｇ））　（５：ｌ）　
　　　　２９ｇ１ｍ１１３Ｈ−ｄＧＴＰ　（８１μＭ）
　　　　　　　　０．６μ阿アッセイ手順： ２倍濃縮保存反応混合物を小分けし一２０℃で保存する
。混合物は安定であり各ア・ンセイの使用のために溶解
させる。この酵素アッセイは９６ウ工ルマイクロタイタ
ープレート装置二二適合−１従来開示されている（６）
。トリスバッファー（５０ｍＭ、　ｐＨ７，４〕　、ビ
ヒクル（化合物の希釈に適合するように希釈した溶媒）
、またはビヒクル中の化合物を９６ウエルマイクロタイ
タープレート中に分配する（１０μｌ／ウェル；３ウ工
ル／化合物）。ＨＩＶ−ＩＲＴ酵素を溶解し、５０ｍＭ
のトリスル８フ、４中で希釈して希釈酵素の１５μｌが
０．００１ユニツト（１ユニツトは２５℃で１分当り１
マイクロモルの基質を形質転換する酵素の量である）を
含有するようにし、１５μａを各ウェルに分配する。Ｏ
，ｌ　２−０．５　ＭのＥＤＴＡの２０μｌをマイクロ
タイタープレートの最初の３つのウェルに加える。ＥＤ
ＴＡは存在するＭｇ″３をキレート化し逆転写を防止す
る。この群はすべての他の群から差引く背景重合として
働く。２５μｌの上記２倍反応混合物をすべてのウェル
に加え、そのアッセイを室温で６０分間保温する。アッ
セイは各ウェル中でＤＮＡをピロリン酸ナトリウム（１
％ｗ　／　ｖ　）中トリクロロ酢酸（ＴＣＡ〕〔１０％
ｗ　／　ｖ　）の５０μｌで沈降させることにより終結
させる。マイクロタイタープレートを４℃で１５分間保
温し、沈降物をスカトロン（５ｋａｔｒｏｎ　）半自動
バーヘスターを用いて＃３０ガラス繊維紙（５ｅｈｌｅ
ｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｅｌ１社）上に固定する。次
いで、このフィルターを１％のピロリン酸ナトリウムを
含有する追加の５％ＴＣＡで洗浄し、７０％水性アルコ
ールですすぎ、乾燥させ、シンチレーションバイアルに
移す（６）。各バイアルは’２ａｌｌのシンチレーショ
ンカクテルを受は入れベックマンベータカウンター内で
計数する。

％抑制の計算は次のとおりである： 文献： １、　　Ｂｅｎｎ、　Ｓ、等、５ＣＩＥＮＣＥ　２３０
：　９４９．１９８５２、　　Ｆａｒｍｅｒｉｅ、　Ｗ
、Ｇ、等、５ＣＩＥＮＣＥ　２３６：　３０５．１９８
７３、　　Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ、　Ｃ，、Ｖ
ｉｅｒａ、　Ｊ、、およびＭｅｓｓｉｎｇ、　Ｊ、　Ｇ
ＥＮＥ　３３：　１０３．１９８５４、　　Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａＩ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、
　Ｉｎｃ、　ニューヘブン（コネチカソト州）　０６５
３５５、　　Ｍａｎｉａｔｉｓ、　Ｔ、、　Ｆｖｉｔｓ
ｃｈ、　Ｅ、Ｆ、、およびＪ、　Ｓａｍｂｒｏｏｋ　Ｗ
、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ　：Ａ　ＬＡＢＯ
ＲＡＴＯＲＹ　ＭＡＮＵＡＬ、コールドスプリングハー
ハーラボラトリー社、１９８２ ６、　５ｐｉｒａ、　Ｔ、等、Ｊ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ
　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ。

２５：９７．１９８７ ＲＴアッセイにおいて活性である化合物が生体系におい
てもＨＩＶ複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトＴ−細胞
培養アッセイにおいても試験した。この試験の結果を第
１表に示す。

ヒトＴ細胞　　アッセイ アッセイ理論二融合細胞の生成はＨＩＶ−１惑染ＣＤ４
＋Ｔ細胞の試験管内培養物の特徴を有する。このアッセ
イにおいては、Ｔ細胞を推定の複製抑制性化合物で処理
し次いでＨＩＶ−１で感染させる。保温後、培養物を融
合細胞の生成についてチヱノクする。融合細胞の不存在
またはその数の減少を試験化合物のＨＩＶ複製を抑制す
る能力の尺度として使用する。

アッセイ方法：ターゲソト細胞、標示Ｃ８１６６はＴ細
胞起源のヒトリンパ細胞のサブクローンであり、９６ウ
エル平底プレート中のＲＰＭ１１６４０（＋ｌＯ％ウシ
胎児血清）培地中での５ｘｌＯ’／１００μｌの初期密
度で確立する。ＤＭＳＯ中に溶解させた選定量の試験化
合物を含有させる。

２４時間後、ＨＩＶ−１のＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ株の５０
−１００’ｒｃｒｏｓ。（試験培養物の５０％において
誘起した効果をもたらす投与量〕〔２）を各培養物に接
種する。対照培養物は化合物またはウィルスのみを受は
入れる。ウィルス攻撃の５日後、培養物をウィルス誘起
巨大細胞融合細胞のひん度および分布について目視試験
する。試験化合物による％抑制を対照値との比較により
決定する。

ウィルス複製の存在または不存在の確認はすべての試験
群からの無細胞培養液を収穫することによって行い、３
日後の二次ヒｌ−Ｔ細胞培養物中の融合細胞生成の誘発
を介しての感染子孫の存在または不存在を測定する。

文献： （１１Ｍ、　ＳｏｍａｓｕｎｄａｒａｎおよびＨ，Ｌ、
　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　。

５ｃｉｅｎｃｅ　２４２．１５５４　（１９８Ｂ〕〔２
１Ｇ、　Ｍ、　Ｓｂａｗ、Ｒ，Ｈ，）ｌａｈｎ　、　Ｓ
、　Ｋ、　Ａｒｙａ。

Ｊ、　Ｅ、　Ｇｒｏ６ｐａ＋ａｎ、　　Ｒ，Ｃ，Ｇａ１
ｌｏおよびＦ、　Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ　、　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　２２６．１１６５本発明の化合物の酵素抑制活
性の特異性を評価するために、それ自体公知のアッセイ
方法を用い、二、三の化合物をネコ白血病ウィルス由来
逆転写酵素およびウシ胸腺由来ＤＮＡアルファーポリメ
ラーゼを抑制するその能力について試験した。かくして
試験した化合物でこれらの酵素に対して何らかの抑制活
性を有することが観察されたものはなかった。これらの
結果は本発明の化合物の酵素抑制活性がＨＩＶ−ＩＲＴ
に対しむしろ特異的であることを示している。

本発明の化合物の細胞毒性をおおよそ評価するために、
幾つかのそのような化合物を以下に述べるＭ　Ｔ　Ｔ細
胞毒性アッセイで試験した。この試験の結果は下記の第
１表コニ示す。比較的高いＥ　Ｃｓ。

を有する化合物が好ましい。

９胞　　　のＭＴＴアッセイ アッセイ理論： ＭＴＴ　（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル
）−２，５ジフエニルテトラゾリウムブロマイド〕アツ
セイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロマ
イドの分裂に基づき、高定量性の青色を生じる。このア
ッセイは以前に開示されているが（１）、本試験の目的
に最適である。

アッセイ方法： Ｈ９細胞系（２）、即ち、１０％ウシ胎児血清加ＲＰＭ
１１６４０中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系
をこのアッセイのターゲット細胞系として用いる。細胞
（１す０μ＆）を種々の濃度の抑制剤の存在下で１０５
細胞／　ｍ　ｌの濃度でマイクロテストプレートウェル
中に塗布する。細胞を′３７℃で保温ＣＯ□インキュベ
ーター中で保温する。５日後、２０μｌのＭＴＴ　（音
波処理し、０．２ミクロンフィルター処理し、４℃で保
存したＲＰＭ１１６４０中５ｍｇ／ｍＪ）を各ウェル中
に加える。３７℃で更に４時間保温後、６０μｌのトリ
トン−Ｘを各ウェルに加え、十分に混合しで結晶の溶解
を促進する。無水アルコール（５μｌ）を各ウェルに加
え、得られた混合物を６０℃−で３０分間インキュベー
トし、直ちに５７０ｎｍの波長でプレートリーダー（Ｄ
ｙｎａｔｅｃｈ社）を読む。

このアッセイからのデータを用いてＥＣ，。、最高無毒
濃度を与える非直線回帰分析を行う。

文献： １、　Ｍｏｓｍａｎｎ、　Ｔｉｍ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ。

６５　：　５５．１９８３ ２、　Ｊａｃｏｂｓ、　Ｊ、　Ｐ、、　Ｊ、　Ｎａｔｌ
、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、。

３４：２３１．１９６５ 第一」−一表 １０　　　　　　１００　　　　　　　　ＮＴ　　　　
　　　　ＮＴ１３　　　　　　３６”　　　　　　ＮＴ
　　　　　　　　ＮＴ１５　　　　　　９１°　　　　
　　１００　　　　　　　　４５１６　　　　　　　９
６”　　　　　　　１００　　　　　　　３５０１７　
　　　　　　４０”　　　　　　　　Ｎ　Ｔ　　　　　
　　　Ｎ　７１８　　　　　　　７５”　　　　　　　
ＮＴ　　　　　　　　Ｎ７１９　　　　　　　８５”　
　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ２Ｏ７６”　
　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ２１　　　　
　　　９１”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ
２２　　　　　　　９０”　　　　　　　ＮＴ　　　　
　　　　ＮＴ２３　　　　　　　９９　　　　　　　１
００　　　　　　　　　ＮＴ２４　　　　　　　８７　
　　　　　　　Ｎ　Ｔ　　　　　　　　Ｎ　Ｔ２５　　
　　　　　６３’″　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　
　　ＮＴ２６　　　　　　　９９　　　　　　　　ＮＴ
　　　　　　　　　Ｎ　Ｔ２７　　　　　　　９９　　
　　　　　　Ｎ　Ｔ　　　　　　　　　Ｎ　Ｔ２８　　
　　　　　５０”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　
ＮＴ２９　　　　　　　９３　　　　　　　　ＮＴ　　
　　　　　　Ｎ　Ｔ３０　　　　　　８５　　　　　　
　ＮＴ　　　　　　　ＮＴ３１　　　　　　　１００　
　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　　ＮＴ３２　　　
　　　　８８　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ
Ｔ３３　　　　　　　３５”　　　　　　　　Ｎ　Ｔ　
　　　　　　　Ｎ　Ｔ３４　　　　　　　９４”　　　
　　　　　ＮＴ　　　　　　　　　Ｎ　Ｔ３５　　　　
　　　８６”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ　
Ｔ３６　　　　　　　　２”　　　　　　　ＮＴ　　　
　　　　　ＮＴ３７　　　　　　３４“　　　　　　　
ＮＴ　　　　　　　　　ＮＴ３８　　　　　　　　０　
　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ　Ｔ３９　　　
　　　１００　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ
　Ｔ４０　　　　　　　９９　　　　　　　　ＮＴ　　
　　　　　　Ｎ　Ｔ４１　　　　　　　１００　　　　
　　　　ＮＴ　　　　　　　　　ＮＴ４２　　　　　　
　８３”　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　　Ｎ７
４３　　　　　　８５“　　　　　　　ＮＴ　　　　　
　　　　ＮＴ４４　　　　　　　９１　　　　　　　　
　ＮＴ　　　　　　　　　ＮＴ４５　　　　　　　６４
”　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　　ＮＴ４６　
　　　　　７０“　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　
　ＮＴ４７　　　　　　　３４”　　　　　　　　ＮＴ
　　　　　　　　　ＮＴ４８　　　　　　０′″　　　
　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ４９　　　　　　　０
′″　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ５０　　
　　　　　４３”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　
ＮＴ５１　　　　　　９０“　　　　　　　ＮＴ　　　
　　　　　ＮＴ５２　　　　　　　４４　　　　　　　
　Ｎ　Ｔ　　　　　　　　　ＮＴ５３　　　　　　　９
０”　　　　　　　　Ｎ　Ｔ　　　　　　　　　ＮＴ５
４　　　　　　　３５’″　　　　　　　ＮＴ　　　　
　　　　　ＮＴ５５　　　　　　　４４　　　　　　　
　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ５６　　　　　　１００　
　　　　　　１００　　　　　　　　　ＮＴ５７　　　
　　　　７７　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ
Ｔ５８　　　　　　　５２”　　　　　　　ＮＴ　　　
　　　　　ＮＴ５９　　　　　　　４４”　　　　　　
　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ６０　　　　　　２０“　
　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ６１　　　　　　
７２“　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ６２　　
　　　　１７″　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ
６３　　　　　　　３０”　　　　　　　Ｎ　Ｔ　　　
　　　　　Ｎ　Ｔ６４　　　　　　　６１”　　　　　
　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ６５　　　　　　　６８
”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ６６　　　
　　　　６６”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ
Ｔ６７　　　　　　３７”　　　　　　　ＮＴ　　　　
　　　　ＮＴ６８　　　　　　　８＝　　　　　　　Ｎ
Ｔ　　　　　　　　ＮＴ６９９０“　　　　　　ＮＴ　
　　　　　　　ＮＴ７０　　　　　　　７５′″　　　
　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ７１　　　　　　　０
”　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ７２９８″
　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ７３　　　　　
　９４”　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ７４８
２”　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　ＮＴ７５　　　
　　　１００　　　　　　　　ＮＴ　　　　　　　　Ｎ
Ｔ７６　　　　　　　８８′″　　　　　　ＮＴ　　　
　　　　　ＮＴ”＝＠１．ｃｒＭ ”＝＠１．２５　μＭ “　＝　＠　０．５　μＭ ＮＴ＝試験せず 叉ｌ炭 以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明するもので
あり、当業者が本発明をより完全に理解するのを可能に
する。しかしながら、本発明は以下の特定の実施例に限
定されるものでないことを理解すべきである。

去１■吐１ 一オン 効率的なレフラックスコンデンサー、機械的攪拌器およ
び滴下ロートを取り付けた３つ日丸底フラスコに、４０
０ｍｌのジオキサン、５００ｍｆのシクロヘキサンおよ
び１３０ｍｆｆのピリジンとの混合物中に溶解させた２
１５ｇ（１，６７２モル）の３−アミノ−２−クロロピ
リジンを入れた。

２９９．２ｇ（１，７モル）の新たに調製した２−クロ
ロ−３−ピリジンカルボン酸クロリドの２００ｍ１ジオ
キサン中溶液を制御下に激しい反応を保持するような速
度で加えた。その後、反応混合物を室温に冷却し、得ら
れた結晶沈澱物を濾別し、シクロヘキサンとエーテルで
連続的に洗浄した。

暗褐色生成物を５Ｉ！の水酸化ナトリウム３％水溶液に
溶解させた。得られた溶液を活性炭で処理し、吸引濾過
し、濾液を５０％希酢酸を添加して酸性化した。得られ
た沈澱物を濾過により集め十分に水洗した。室温の窒素
流中で一夜乾燥させたのち、殆んど無色の生成物は１５
６〜１５９℃のｍ、ｐ、を有しておりさらなる反応のた
めに十分に純粋であった。収量は３７６．０であった（
理論値の８４％）。

１３．４ｇ（０，０５モル）の工程ａ）で得た生成物を
２０ｔａｌのキシレン中に溶解し、得られた溶液を１３
．８ｇ（０，１モル）のｐ−メトキシベンジルアミドと
混合した。その後、混合物を２時間還流させた。反応混
合物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル（０，２〜０
．５ｍ＋ｎ）上でのカラムクロマトグラフによりジクロ
ロメタン／酢酸エチル１０／１　　（Ｖ／Ｖ）を溶出剤
とした用いて精製した。

濃縮して１２２〜１２４℃で溶融する無色結晶を得た（
アセトニトリルからの再結晶後に）。収量は１７．２　
ｇであった（理論値の９３％）。

２　　”：２′、３’　　ｅＥ　　ｒ、１．４〕シアセ
ビン−６−オン １６．７ｇ　（０，０４５３モル）の工程ｂ）で得た生
成物を１５０ｎｌの無水ジオキサンに溶解し、得られた
溶液を６．７ｇ（０，１４モル）の鉱油中５０％水素化
ナトリウム分散液と混合した。その後、混合物を、低窒
素流により外的雰囲気に対して保護しながら、出発物質
がＴＬＣにより検出できなくなるまで還流させた。水素
化ナトリウムの余剰分をｌ　０ｒａｌのメタノールとテ
トラヒドロフラン（５０１５Ｑ　ｖ／ｖ）の混合物を注
意深く添加することにより分解させた。反応混合物を酢
酸の添加により中和し次いで真空蒸発させた。残留物を
シリカゲル（０，２〜０．５ｍｍ）上のカラムクロマト
グラフィによりジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１
．ｖ／ｖ）およびジクロロメタン／酢酸エチル１／１（
ｖ／ｖ）を溶出剤として連続的に用いて精製した。適当
なフラクションの芸発Ｓこより得た結晶生成物をアセト
ニトリルおよび２−プロパツールから再結晶させた。生
成物は２１３〜２１５℃のｍ、ｐ、を有し、５．１１−
ジヒドロ−１１−口（４−メトキシフェニル）メチル〕
−６８−ジピリド（３，２−ｂ：２’　：３’　　ｅ３
（１４〕ジアゼピン−６−オンとして同定した。

収量は１０．３　ｇであった（理論値の６８％）。

ソー６−オン １０．０ｇ（０，３モル）の工程Ｃ）で得た生成物を５
０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、それによって混合
物は幾分温かくなった。その後、反応混合物を６０℃で
１時間攪拌した。出発物質はその時点でＴＬＣによって
は検出できなかった。次いで、混合物を真空蒸発させた
。かくして得られた残渣を０．５％アンモニア水と十分
に攪拌し次いで吸引濾過した。粗生成物を１５０ｍｌの
ジメチルスルホキシドから再結晶させて〉３４０℃（７
）ｍ。

ｐ、を有する無色結晶を得た。収量ムよ４．８ｇであっ
１こ（理論値の７５％）。この生成物は５．１１−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジピリド：３．２−ｂ：２″。

３’−ｅ〕〔１，４〕シアセビン−６−オンとじて同定
された。

ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２＝（プロ
ピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３
−ピリジンカルボキシアミド２６．８　ｇ（０，１モル
）をジオキサン２００ｍｆｆに溶解し、得られた溶液を
プロピルアミン２１．４　ｇ　（０，３６２モル）と混
合した。その後、混合物をステンレス鋼加圧容器中で１
５０℃で６時間振とうした。その後、反応混合物を減圧
で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル
１０／１　　（ｖ／ｖ）及びジクロロメタン、／シクロ
ヘキサン／酢酸エチル１／２／ｌ　　（ｖ／ｖ／ｖ）を
連続して用いて、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにより精製した。蒸発により得られた生成物は以下の
反応に充分な品質を有する高度に粘稠な樹脂であった。

ｂ）５．１１−ジヒドロ−１１−プロピル−６Ｈ−ジピ
リドＣ３，２−ｂ：２′、３’−ｅｐ（１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン 実施例１ｃ）に記載された操作と同様の操作を用いて、
上記の工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウム
から５．１１−ジヒドロ−１１＝プロピル−６Ｈ−ジピ
リド（３，２−ｂ：２’。

３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン、融点１８
４〜１８６℃（アセトニトリルで再結晶した）を調製し
た。収率は理論値の７４％であった。

ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３〜ピリジニル）
−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド 機械撹拌機、滴下ロート、温度計及び有効な還流冷却器
を備えた四日の丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（２
−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシ
アミド２６８．１ｇ（１，０モル）、５０％の水性水酸
化ナトリウム２６０＋＋ｌ、トルエン１５００ＩＩＩｌ
及ヒヘンジルトリエチルアンモニウムクロリド８．０　
ｇ　（０，０３５２モル）を仕込んだ。攪拌を開始し、
トルエンｌｌ中のジメチル硫酸１３４ｍ１（１７８，５
ｇ、１．４１５モル）の溶液を約３時間の期間にわたっ
て滴下して添加し、それにより温度は５０〜６０℃に上
昇した。

ジメチル硫酸の添加が終了した後、６０℃での攪拌を更
に２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し水１１を添
加した。層を分離し、水層をトルエン３００ａｌずつで
３回抽出した。有機層を合わせ、水３００ａｌｌ、１％
の酢酸水溶液及び水３００−ｌで連続して洗浄した。合
わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下の蒸留により除去じた。溶離剤としてトルエン及び
酢酸エチル／シクロヘキサン／テトラヒドロフランｌ、
／９／１０　（Ｖ／Ｖ／Ｖ）を連続して使用して、残渣
をシリカゲル（０，２〜０．５ｍｍ）でカラムクロマト
グラフィーにより精製した。適当な両分の蒸発により得
られた生成物をアセトニトリル／１ｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテルｌ／１　　（Ｖ／Ｖ）で再結晶した。それは
ジクロロメタンに非常に可溶性であり、融点９８〜１０
１’ｃを有し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピ
リジニル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミ
ドであると同定された。収量は２３２．５ｇ（理論値の
８２．５％）であった。

ｂ＞　Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチ
ル−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシ
アミド 実施例２ａに記載された操作と同様な操作を用いて、先
の工程で得られた生成物及びプロピルアミンからＮ−２
−（クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−（プ
ロピルアミノ）−３−ピペリジンカルボキシアミドを調
製した。収率は理論値の９１％であっ１こ。

ｃ）５．１１−ジヒドロ−５−メチル−ＩＩ−プロピル
−６Ｈ−ジピリドｒｓ、ニーｂ：２’。

３’−ｅ）Ｎ、４〕ジアゼピン−６−オン溶媒としてジ
オキサンに代えてテトラヒドロフランを使用し、当モル
量の水素化ナトリウムのみを適用する以外は、実施例１
ｃに記載された操作と同様の操作を用いて、非常に粘稠
な油である５゜１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−プ
ロピル−６Ｈ−ジピリド　［３，２−ｂ：２′、３’　
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンを、上記の工程
で得られた生成物から調製した。収率は理論値の７５％
であった。

５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
′、３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン６．４
ｇ（０，０３モル）を無水ジメチルホルムアミド１００
ｍｌ！に溶解し、得られた溶液を鉱油中の水素化ナトリ
ウムの５０％分散液３．４ｇ（０，０７１モル）と混合
した。窒素流により外部雰囲気に対して保護されている
間に、混合物を５０〜７０℃で１時間攪拌した。水素の
発生が停止した後、混合物を３０℃に冷却し、沃化エチ
ル１０．９ｇ（０，０７モル）を１５分以内に滴下して
添加した。発熱反応の完結のため、混合物を８０〜９０
℃で更に１時間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留により除
去した。残渣を水と混合し、かくして得られた懸濁液を
ジクロロメタンで徹底的に抽出した。通常の処理後に得
られた生成物をイソオクタン１５０蒙ｊ’で再結晶した
。生成物は融点１０２〜１０３℃を有し、５．１１−ジ
エチル−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド（３，２
−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
ンとして同定された。収量は５．７ｇ（理論値の７１％
）であった。

ス】１１１ ５．１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピリａ）Ｎ
−（２−クロロ−３−ピリジニル−２−〔（フェニルメ
チル）アミノコ−３−ピリジンカルボキシアミド 溶媒としてキシレンに代えてジエチレングリコールジメ
チルエーテルを使用する以外は、実施例１ｂに記載され
た操作と同様の操作を用いて、２−クロロ−Ｎ−（２−
タロロー３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシア
ミド及びヘンシルアミンからＮ−（２−クロロ−３−ピ
リジニル）−２−〔（フェニルメチル）７ミノ〕−３〜
ピリジンカルボキシアミド、融点９５〜９７℃（ジエチ
レングリコールジメチルエーテルで再結晶した）を調製
した。収率は理論値の７２％であった。

ｂ）５．１１〜ジヒドロ−１１−（フェニルメチル）−
６Ｈ−ジピリド（（３，２−ｂ：２’。

３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン溶媒として
ジオキサンに代えてジエチレングリコールジメチルエー
テルを使用する以外は、実施例ＩＣに記載された操作と
同様の操作を用いて、工程ａ）で得られた生成物及び水
素化ナトリウムから５，１１−ジヒドロ−１１−（フェ
ニルメチル）−６Ｈ−ジピリドＣ３，２−ｂ：２′、３
’−ｅ〕〔１，４］ジアゼピン−６−オン、融点２１２
〜２１３℃（ｌ−プロパツールで再結晶した）を調製し
た。収率は理論値の６１％であった。

ｃ）５．１１−ジヒドロ−５−エチル−１１−（フェニ
ルメチル）−６Ｈ−ジピリド〔３，２ｂ：２′、３’−
ｅｌ　　Ｃ１，４〕ジアゼピン−６−オン 実施例３ａに記載された操作と同様の操作を用いて、工
程ｂ）で得られた生成物及び硫酸ジエチルから５．１１
−ジヒドロ−５−エチル−１１−（フェニルメチル）−
６Ｈ−ジピリド（３，２−−ｂ：２′、３’−ｅ：］　
　（１，４〕ジアゼピン−６−オン、融点２０９〜２１
１℃（トルエン／アセトニトリル１／ＩＶ／Ｖで再結晶
した）を調製した。収率は理論値の８２％であった。

ｄ）５．１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピリド
Ｃ３，２ｂ：２′、３’　　ｅ〕〔１゜４］ジアゼピン
−６−オン 開放容器に代えて加圧容器を使用し混合物を１２０℃で
１０時間加熱する以外は、実施例１ｄに記載された操作
と同様の操作を用いて、工程Ｃ）で得られた生成物から
５，１１−ジヒドロ−５−エチル−６Ｈ−ジピリド（３
，２−ｂ：２’。

３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン、融点１６
１〜１６３℃（イソオクタン／酢酸エチル１／ＩＶ／Ｖ
で再結晶した）を調製した。収率は理論値の５７％であ
った。

ａ）Ｎ　　（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチ
ル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕＝３−ピリジン
カルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−
メチル−３−ピリノンカルボキンアミド及びベンジルア
ミンからＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミン］−３−ピリジ
ンカルボキシアミド、融点１１４〜１１６℃　（ｔｅｒ
　ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン／酢酸エ
チル３／ｌ　ｖ　／　ｖで再結晶した）を調製した。収
率は理論値の８７％であった。

ｂ）５．１１−ジヒドロ−５−メチル−１１−（フェニ
ルメチル）−６Ｈ−ジピリド（３，２−ｂ：２′、３’
−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン 実施例３ｂに記載された操作と同様の操作を用いて工程
（ａ）で得られた生成物から５，１１−ジヒドロ−５−
メチル−１１−（フェニルメチル）−６Ｈ−ジピリド（
３，２−ｂ：２′、３’　−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン、融点１９８〜１９９℃（アセトニトリルで
再結晶した）を調製した。収率は理論値の８０％であっ
た。

Ｃ）５．１１−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
Ｃ３，２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１゜４〕ジアゼピン
−６−オン 工程ｂ）で得られた生成物７５．５　ｇ　（０，２３９
モル）、ホリリン酸２．５ｋｇ、及びアニソール４２５
Ｉｌｌｌからなる混合物を１４０〜１６０℃で２時間攪
拌した。未だ熱いうちに、反応混合物を砕いた水中で攪
拌した。その後、混合物をアンモニア水の添加により若
干アルカリ性にし、その後ジクロロメタンで徹底的に抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチ
ルｌ／ｌ　　（Ｖ／Ｖ）を用いて残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかけた。好適な両分の蒸発により得
られた生成物をアセトニトリルで再結晶して、融点２３
６〜２３７℃を有する無色の結晶２１．６ｇ（理論値の
４０％）を得た。

ｂ：２′、３’−８〕〔１，４〕ジアゼビンー６−オン 実施例５ｂで得られた生成物３．８　ｇ　（０，０１２
６モル）をトリフロロ酢酸２０ｍｇにン容解し、それに
より混合物がわずかに温かくなった。その後、反応混合
物を８時間還流させた。その時点で出発物質ばＴＬＣに
より検出できなかった。その後、混合物を減圧で蒸発さ
せ、かくして得られた残渣を０．５％のアンモニア水と
共に充分攪拌し、ついで吸引により濾過した。組物質を
ア七ト二トリル２０ｍｌ中に懸濁し、１５分間還流させ
、熱いうちに吸引濾過した。フィルターケークを熱ジメ
チルスルホキシドで再結晶して無色の結晶１．２ｇ（理
論値の４５％）を得、これは〉３４０℃の融点を有し、
融点、混合融点並びに［ＪＶスペクトル、ＩＲスペクト
ル及びＭＳスペクトルにより実施例１ｄで得られた化合
物と同一であることが同定された。

一６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′、３’−１］：１
．　４：　シマセビン−６−オ〉′ａツ　２−クロロ−
Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニノリ　−３−ピリジン
カルボキン７ミド実施例１ａに記載された操作と同様の
操作を用いて、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピ
リジニル）−３−ビリジン力ルホキンアミドを調製した
。反応混合物を室温ムこ冷却し上澄液を沈殿からデカン
トすることにより精製生成物を得た。その後、固体を塩
化メチレンに溶解し、溶液を水洗し、乾燥（無水硫酸ナ
トリウム）じ、溶媒を減圧で除去した。その後、固体を
酢酸エチルで洗浄し乾燥して次の反応に使用するのに通
した生成物７．２４ｇ（理論値の８４％）を得１こ。

ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド 実施例１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、Ｎ
−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−（（（４−メ
トキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジンカル
ボキシアミドを調製した。溶媒を減圧で除去し、水を残
渣２こ添加し、生成物を塩化メチレンで抽出することに
より精製生成物を得た。この溶液を乾燥（無水硫酸ナト
リウム）し溶媒を除去して褐色の油を得、これをエーテ
ル１０ｍ！！で処理した。結晶化した生成物を濾過レエ
ーテル及びヘキサンで連続して洗浄し帯灰白色の粉末（
融点１２１〜１２２℃）として標題の化合物７８．０ｇ
（理論値の９１％）を得た。

ｃ）５．１１−ジヒドロ−１１−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル）−６Ｈ−ジピリド〔３゜２−ｂ＝２′、
３’−ｅ：ｌ　　（１，４〕ジアゼピン−６−オン 鉱油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液１、４４　
ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ／中のＮ−（２−ク
ロロ−３−ピリジニル）−２＝〔〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジン−カルボキシア
ミド３．６９　ｇ（０，０１０モル）の溶液に添加した
。水素の発生が停止した後、混合物を１６時間加熱（１
１０℃）し、その後、８時間還流させた。混合物が冷却
した後、過剰の水素化ナトリウムを水の徐ケの添加によ
り分解した。混合物を水で史に希釈し、生成物をエーテ
ルで抽出し濃縮した。結晶化した残渣を濾過し、帯灰白
色の粉末（融点２０９〜２１０″Ｃ）として５，１１−
ジヒドロ−１１−Ｃ＜４−メトキンフェニル）メチルツ
ー６Ｈ−ジピリド〔３゜２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１
，ＬＥジアゼピン−６−オン１．６０ｇ（理論値の５０
％）を得た。

ｄ）５．１１−ジヒドロ−１１−（（４−メトキシフェ
ニル）メチルクー５−メチル−６Ｈ−ジピリド（３，２
−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔Ｉ。

４〕−ジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−１１−Ｃ（４−メトキシフェニル
）メチルクー６Ｈ−ジピリドー〔３，２−ｂａ２′、３
’−ｅ〕〔１，４Ｆ　ジアゼピン−６−オンｌ　Ｏ，Ｏ
ｇ　（０，０３０モル）を、鉱油中の水素化ナトリムの
５０％の分散液２．１６　ｇ及びジメチルホルムアミド
１００ｍβを含むフラスコに添加した。得られた混合物
を室温で３０分間攪拌し、その後５０℃で３０分間加熱
した。冷却後、ンメチルホルム７ミｆ”１０ｍｐ中の沃
化メチル８．５１　ｇ　（０，０６０モル）をｉ画工し
て添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。過剰の水素化
ナトリウムを氷の注意した添加により分解した。その後
、水を添加し、生成物をエーテルで抽出し、乾燥（無水
硫酸ナトリウム）し、ａ縮し次の反応に使用するのに適
じた淡黄色の油として５，１１−ジヒドロ−１１−Ｃ（
メトキシ−フェニル）−メチルクー５−メチル−６Ｈ−
シピリド−Ｃ３，２−ｂ：２′、３’　　ｅ〕　ｔｌ、
４〕ジアゼピン−６−オン１０．３ｇ（理論値の９９％
）を得た。

ｅ）５．１１−ジヒドロ−５−メチル−６Ｈ−シピリド
（３，２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１゜４〕ジアゼピン
−６−オン ドリフルオロ酢酸５０ｍ（ｌを５．１１−ジヒドロ＝Ｉ
Ｉ−：、＜４−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチ
ルー６Ｈ−ンピリドＣ３，ｚ−ｂ：２　’＋　　３　’
　　ｅ〕　〔１＋　　４〕−シアセビン−６＝オン１０
．３　ｇ　（０，０３０モル）に添加し、混合物を室温
で１時間攪拌した。その酸を減圧で除去し、残渣を０．
５％のアンモニアと共二こ１時間攪拌′、−た。

固体を濾過し乾燥して純粋な５．ＩＩ−ジヒドロ−５−
メチル−６Ｈ−シビリトＣ３，２ｂ：２′、３’　−ｅ
〕　Ｃ１，４］シアセビン−６−オン（融点２３０〜２
３２℃）６．７０ｇ（理論値の９８％）を得た。

ｆ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−
６Ｈ−ジピリト（３，２６，２’。

３　’　　ｅ〕　〔１，４ｉジアゼピン−６−オン鉱油
中の水素化ナトリウムの５０％分散液２．００ｇをジメ
チルホルムアミド１００ｍ／中の５．１１−ジヒドロ−
５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３゜２　　ｂ：２′、３
’　　ｅ〕　Ｃ１，４〕ジアゼピン−６−オン５．７５
　ｇ　（０，０２５モル）の溶液に添加した。水素の発
生が停止した時、混合物を５０℃に３０分間加熱し、そ
の後室温に冷却した。その後、沃化エチル（ニーＮ７．
８０ｇを１５分間にわたって滴下して添加し、得られた
混合物を室温で一夜攪拌した。過剰の水素化すｌ−ＩＪ
ウムを氷の注意した添加、その後の水の添加により分解
した。生成物をエーテルで抽出し、乾燥（無水６Ｍ酸ナ
トリウム）し、蒸発して５，１１−ジヒドロ−１１−エ
チル−５−メチル−６Ｈ−〕・ピリドＣ３゜２　　ｂ二
２′、３’　　ｅ）ＬＬ、　　４〕　／７ゼピンー６−
オン（融点１３０〜１３２６）４．５ｇ（理論値の７０
％）を得た。

トルエン５０ｍ／中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチ
ル−５−メチル−６Ｈ−ジピリドーＣ３，２−ｂ：２′
、３’−ｅ）　　（１，４〕ジアゼピン−６−オン及び
ラウエノセン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１，，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２
，４−ジスルフィド）２．１０ｇ　（０，００５モル）
の混合物を２Ｉ７２時間還流させた。その後、溶媒を減
圧で除去し、水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチル
で抽出し、乾燥（無水硫酸すＩ−ＩＪウム）し、減圧で
濃縮した。第一？８Ｍ剤として塩化メチレンを使用し、
続いて酢酸エチル／ヘキサン（１：　４〕を使用して精
製をシリカゲルで行なった。溶媒を減圧で除去して５，
１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−、メチル−６Ｈ−
ジピリト［３，２−ｂ　：　２　′、３’−ｅ）　　〔
ｌ、４〕ジアゼピン−６−チオン２．２０ｇ（理論値の
７４％）を黄色の粉末として得、これを１０％のヘキサ
ン／酢酸エチルで再結晶して黄色の針状結晶（融点１５
７〜１５８℃）として標題化合物１．１ｇを得た。

ａ）３−シアノ−２〜ヒドロキシ−６−メチル−４−（
トリフルオロメチル）ピリジン エタノール８０ｍｌ中のシアノアセトアミド１４、０　
ｇの溶液を５０℃に温め、その後ピペリジン１４ｇ及び
トリフルオロアセチルアセトン２５ｇを添加した。得ら
れた混合物を７０℃で３０分間攪拌し、その後室温で一
夜攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、その後、水１００
ｍ＆で希釈した。

濃塩酸（１５＋１１）を攪拌しながら注意して添加し１
５分後に沈殿を濾過し減圧で一夜乾燥して所望のシアノ
ピリジン２７．８　ｇを得た。

ｂ）３−アミノカルボニル−２−クロロ−６−メチル−
４−（トリフルオロメチル）ピリジンオキシ塩化リン３
５１１１１及び上で得られたシアノピリジン９．８ｇの
混合物を５時間還流させた。

冷却した混合物を氷水４００ＩｌｌＩ！、に注意して添
加することにより反応を停止させた。生成物を塩化メチ
レンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（
硫酸マグネシウム）した。濾過し減圧で濃縮した後、粗
クロロ化合物を濃硫酸５０Ｉｌｌｌに溶解し１４０℃に
２０分間加熱した。冷却した混合物を氷６００ｃａｌの
上に注意して注ぎ、沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥
して所望のアミド７．６ｇを得た。濾液を酢酸エチル２
００ｍｌで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
し′ａ縮して更に１．７ｇの生成物を得た。

ｃ）３−アミノ−２−クロロ−６−メチル−４−（トリ
フルオロメチル）ピリジン ５℃の水６０ｍ１中の水酸化ナトレウム６．６ｇの溶液
に臭素９．３ｇを添加巳た。透明な溶液を得た時、３−
アミノカルボニル−２−クロロ−６−メチル−４−（ト
リフルオロメチル）ピリジン９．２ｇを迅速に添加し、
温度を５℃より低（保った。３−（アミノカルボニル るまで（約３０分）、得られた混合物を攪拌した。

冷却浴を取り除き、その後混合物を７５℃に３０分間温
めた。室温に冷却した後、３−アミノピリジン生成物を
酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾
過し、蒸発して所望の生成物４、９ｇを得た。

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−
トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−３−ピリジン
カルボキシアミド ＴＨＦ　１　０ｔａｌ中の３〜アミノ−２−クロロ−６
−メチル−４−（トリフルオロメチル）゛ピリジン２．
１ｇの冷却したく一７８℃）溶液Ｓこリチウムジイソプ
ロピルアミン（ＬＤＡ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）７
ａ＋４２を３分間で滴下して添加した。

混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ３＋ｙ＋１中の２−クロ
ロニコチノイルクロリド０．９ｇを１分間で添加した。

５分後、ＬＤＡ溶液更に３１１１１を添加しその後ＴＨ
Ｆｌ＋ｌｌ中の酸クロリド更に０．５ｇを添加した。得
られた混合物を１０分間撹拌し、その後水１　００ａ１
で反応を停止した。酢酸エチル３　０ｅｌｌで分配した
後、有機相を水で抽出し、合わせた水相を塩化メチ、レ
ンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し蒸発
させて粗生成物を得た。これを少量の酢酸エチルで洗浄
し乾燥して標題化合物１．３ｇを得た。

ｅ）Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロ
メチル−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキシアミドエチルアミン（０．４ｇ）をキ
シレン５＋ｗｊｊ中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−
６−メチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル
）−３−ピリジンカルボキシアミド１．３ｇの懸濁液に
添加し．、得られた混合物を加圧管中で１６０℃で３０
分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、
洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１　：　Ｉ）に
かけて標題化合物０．５ｇを得た。

ｆ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メチル−
４−トリフルオロメチル−６Ｈ−ジピリド，Ｃ３，　　
２−ｂ：２’，　　３’　　−ｅ）　　　Ｎ，　　４〕
ジアゼピン−６−オン ピリジンＳｉａｌ中のＮ−（２−クロロ−６−メチル−
４−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチ
ルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミド０、５ｇの溶
液を油中の水素化ナトリウムの５０％の分散液０．２ｇ
に添加した。混合物を１５０℃に加熱し、その後冷却し
減圧で濃縮した。水を残渣に添加し生成物を酢酸エチル
で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮
した。生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン、ついで塩化メチレン／メタノール）に
より精製した。減圧で濃縮した後、残渣をヘキサンで結
晶化巳て標題化合物（融点１５０〜１５１℃）０．０９
ｇを得た。

ン ２−ヒドロキシ−４−メチル−３−二トロピリジン２５
ｇ、五塩化リン１２．５　ｇ、及びオキシ塩化リン６２
ｍｌの混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を砕
いた氷の上に注ぎ、沈殿が生しるまで攪拌した。生成物
を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃
縮して褐色の油とし、これを熱ヘキサンで洗浄した。減
圧で濃縮して標題化合物（融点４５〜４７℃）１６．２
ｇを得た。

ｂ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルビリシン ２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン１６、２
　ｇを酢酸４７０ｍｆｆに添加じ、得ちれた混合物を室
温で１５分間攪拌した。その後、濃塩酸２００ｎ＋１中
の塩化第二スズニ水和吻１６０ｇの溶液を一度に添加し
、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。その後、この
混合物を水で１１まで希釈しスズ塩酸塩の白色の沈殿が
溶解するまで１ＯＮの水酸化ナトリウムを徐々；こ添加
した。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し濃縮して黄色の油１２．８　ｇを得、これは
次の反応に使用するのに適した殆ど純粋な３−アミノ−
２−クロロ−４−メチルピリジンの油であり放置すると
固化した。

ｃ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−
ピリジニル）−３−ピリジンカルホキジアミド 実施例１ａに記載された操作と同様の操作を用いて、３
−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン１２．８ｇ
、２−クロロニコチノイルクロリド１５、８　ｇ、ピリ
ジン７．１ｇ、シクロヘキサン３０ｏ＋１及びジオキサ
ン６０ｍｌからそのカルボキシアミドを調製した。溶媒
の除去後、生成物を塩化メチレンに溶解し、水洗し乾燥
（硫酸ナトリウム）した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エ
チルで洗浄して標題化合物（融点１９３〜１９４℃）１
．２ｇを得た。

ｄ）Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジニル）
−２−エチルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミド エチルアミン（１２，７ｇ）を鋼ボンベ中のキシレン１
５０ｉｌ中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチ
ル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド
２１．０ｇの懸濁液に添加した。

その後、混合物を油浴中で１６５℃に６時間加熱し、そ
の後室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧で除去し、水を残
渣に添加した。生成物をエーテルで抽出し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し濃縮して油を得た。これを酢酸エチルに
溶解し続いてヘキサンを加えると、その時に沈殿が生じ
た。固体を濾過し乾燥して標題化合物（融点１２２〜１
２４℃）１６、５　ｇを得た。

ｅ）５．１１−ジヒドロ−ＩＩ−エチル−４−メチル−
６Ｈ−ジピリド（３，２−ｂ；２・、３・−ｅ〕〔Ｌ　
　４；ジアゼピン−６−オン水素化ナトリム（７，９ｇ
）の５０％の懸濁液をジメチルホルムアミド２００ｍ１
ｔ中の上で得られたＮ−（２−クロロ−４−メチル−３
−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジンカル
ボキシアミド１６．０　ｇの溶液に添加し３０分間攪拌
した。その後、混合物を２時間還流させ、冷却し砕いた
氷で注意して処理した。溶媒を減圧で除去し水を残渣に
添加した。生成物をエーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し濃縮した。残渣を酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（１：　１）と共に煮沸し濾過して殆ど純粋な生成物
４．１ｇを得た。この生成物２．０ｇをジクロロエタン
で再結晶して更に精製し純粋な５．１１−ジヒドロ−１
１−エチル−４−メチル−６Ｈ−ジピリドＣ３，２−ｂ
：２’。

３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点２１
２〜２１４℃）１．Ｏｇを得た。

去施勇１１ １１−シクロプロピル−’）、ｉｌ−レヒトロー４エチ
ルアミンに代えてシクロプロピルアミンを使用する以外
は、実施例１１に記載された操作と同様の操作を用いて
、標題化合物（融点２．１τ〜２４９℃）を生成した。

−６−オン チトラヒトロフラン’２５ｍｘ中の１１−フクロプロピ
ル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド
　Ｃ３，２−ｂ：２′、３’−ｅ３Ｃ１，４〕シアセビ
ン−６−オン（実施例１２）０．５ｇの混合物５こ鉱油
中の５０％の水素化ナトリウム０．１２　ｇを添加した
。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後０°Ｃに冷
却し、その時点でオキソンベルオキシモリフ′デン（′
ピリジン）−ヘキサメチルホスホルアミド　（、’１ｏ
ＯＰＩＩ）　０．９　ｇを一度；こ添加した。その後、
反応混合物を室温に温め、−夜撹拌′−た。混合物を水
で反応を停止し１．・容媒を減圧で除去した。残渣を温
かい酢酸エチルで抽出し、減圧で濃縮じシリカゲルカラ
ム（溶離剤：酢酸エチル）で精製５て純粋な１１−シク
ロプロピル−５，１１−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−メチル−６Ｈ−シピリト　（３，２−ｂ、２′、３’
”　”ｊ　　Ｃ１＋　　４　Ｅ　ジアゼピン−６−オン
（融点２３９〜２４１°ｃ＞０．０５ｇを得た。収率は
理論値の９．５％であった。

ヱ ａ）３−アミノ−２−ブロモ−６−メドキシピリジン 酢酸ナトリウム（１，６ｇ）を酢酸（１５１２）中の５
−アミノ−２−メトキソピリジン（２，５ｇ）のン容液
己こ、然加した。得られたｌ容ｌ夜に臭素（３，０ｇ）
を滴下して添加し、混合物を２０分間攪拌し、そ′の後
、水（１００ｍ＋２）中の水酸化ナトリウム（１０ｇ）
の溶液に添加した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＡ’）
で抽出し、乾燥（無水硫酸マグ７シウム）し、減圧で濃
縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキ
サン、■＝４〕で精製して、次の反応に使用するのに適
した標題化合物２．７ｇを得た。

ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メドキシー３−ピリジニル
）−２−クロロ−３−ピリジンカルホキジアミド 塩化メチレン（２０ｍｊり及びピリジン（１ｍｆｆ）中
の３−アミノ−２−ブロモ−６−メドキシビリジン（２
，７ｇ）の溶液に２−クロロニコチノイルクロリＦ’（
２，２ｇ）を添加し、得られた混合物を２０分間攪拌し
た。その後、混合後を塩化メチレン（１００ｍ１）で希
釈し、水（１００ｍＡ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）し、濃縮した。半固体の残渣をヘキサンで飽
和し、濾過し、乾燥して次の反応↓こ使用するの二こ適
じた生成物４．１ｇを得た。

Ｃ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メドキシー３−ピリジニル
）−２−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシ
アミド 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．３ｇ）
をジメチルスルホキシド（１０１１り　Ｓこ添加し５０
℃に温めた。混合物を室温に冷却じた後、Ｎ−（２−フ
ロモー６−メドキシー３−ピリジニル）−２−クロロ−
３−ピリジンカルボキシアミド（２，０ｇ）を添加し、
得られた溶液を１０分間攪拌した。その後、沃化メチル
（０，４ｍｆｆ）を添加し混合物を３０分間攪拌′−タ
。反応混合物を水（ｌｏｍＡ）の添加↓こより反応を停
止し、その後酢酸エチル（１００ｍｎ）を添加した。有
機相を水（４Ｘ　１００ｍｊ２）で洗浄し、乾燥（無水
硫酸マグネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩
化メチレン続いて塩化メチレン／エタノール、９８：２
）で精製して、次の反応に使用するのに適した標題化合
物１．９ｇを得た。

ｄ）＼−（２−ブロモ−６−メドキシー３−ピ！１シェ
ル）−２−エチルアミ、ノー人−メチルー３−ピリンン
カルボキンアミト エチルアミン（０，７ｇ＞をキシレン（，５ｍ　ｌ！　
）中のＮ−（２−ブロモ−６−メドキシー３−ピリジニ
ル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキ
ンアミド（１，９ｇ）の溶液に添加巳、得られた混合物
を加圧びん中シこシールし１５０℃で４時間加熱した。

溶液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥（無水硫酸マ
グネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／ヘキサン、１：４〕で精製して、次の反応に使用す
るのに適した標題化合物１．５ｇを得た。

ｅ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ
−５−メチル−６Ｈ−ジピリド（３，２−ｂ：２′、３
’−ｅ）　　：１．　４３　ジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．９ｇ）
をキシレン（２０ｍｌ）中のＮ−（２−ブロモ−６−メ
ドキシー３−ピリジニルツー２−ニチルフミ、／　　Ｎ
−メチル−３−ピ１ｊシンカルホキソアミＦ’ｌ：１．
４ｇ）の溶液コニ添加し混合物を２時間還流させた。冷
却後、混合物をヌタ、ノールで反応を停止し、酢酸エチ
ルで希釈し、水洗しな。

有機相を乾燥（無水硫酸マグ２シウム）し、濃縮し、シ
リカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、１：４〕で精
製してかなり純粋な生成物を得、ついでこれを酢酸エチ
ル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な５，１１−ジヒド
ロ−１１−エチル−２−メトキシ−５−メチル−６Ｈ−
シピリト　ＣＩＪ　＋２−ｂ：２′、３’−ｅ）　　〔
Ｌ　　４Ｅ　シアセビン−６−オン（融点１１６〜１１
８℃）０．５２ｇを得た。

一６−オン ａ）５．１１−シヒト０−１１−エチルー２−ヒドロキ
シ−５−メチル−６Ｈ−シビリト　〔３゜２　ｂ：２′
、３’　　”；）：１．’！：　／アセピン−６−オン 臭化水素酸（４８％、２ｍ１）を酢ａ（２ｍ１２）中の
５．［１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５
−メチル−６Ｈ−ジビリＦ丁；３．２−ｂ：２’＝　　
３’　　ｅ〕　ＣＩ、４〕シアセビン−６−オン（０，
３ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を迅速に加熱し
て５分間還流させた。反応混合物を１０％の水酸化ナト
リウム（１０ｍｊりで反応を停止し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮して
固体を得、これを酢酸エチルで再結晶して生成物（融点
２１５〜２１８°Ｃ）０．０８ｇを得た。

ｂ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５〜メチル−
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−ジピ
リドｒ３．　２−ｂ：２′、３’ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−６−オン 窒素下の塩化メチレン（４ｎｌ）中の５．ＩＩ−ジヒド
ロ−１１〜エチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−６Ｈ
−ジピリド〔３，２−ｂ＝２′。

３′−ｅ〕　〔１，４〕ジアゼピン′−６−オン（０，
２ｇ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０，２ｍ
ｅ＞Ｖｔいてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０
，２ｍｌを添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、
その後塩化メチレン（２０ｍＡ’）で希釈Ｌ、水洗した
。有機相を乾燥（無水硫酸マグネ−／ラム）し、濃縮し
、シリカゲルカラム（酢酸エチル、／　、＋、　＋サン
、１：３）で精製して、次の反応に使用するのに通した
かなり純粋な生成物を得た。

ｃ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−
２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド　　Ｃ３，２
ｂ：２′、　　　３’　　　　　ｅ）　　　　［１，４
〕ジアゼピン−６−オン ５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６Ｈ−ジピリド
〔３，２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
−６−オン（０，２５ｇ）をピロリジン（１ｍＡ）に溶
解し３０分間還流させた。着色した溶液を酢酸エチルで
希釈し、水洗し、有機用を乾燥（無水硫酸マクふシウム
ノし濃縮した。得られた油状残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンで結晶化巳て５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５
−メチル−２〜Ｎ−（ピロ１八ジノ）−６Ｈ−ジピリド
　Ｃ３，２ｂ：２′、３’　　　ｅ）　　〔ｌ、４Ｅジ
アゼピン〜６−オン（融点１８５〜１８８°Ｃ）０．１
１ｇを得た。

ヱ ａ）２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン ナトリウムメトキシド（２６，１ｇ）をメタノール（１
００ｎ＋１）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ
ピリジン（１９，０ｇ＞の溶液に添加し、得られた混合
物を１２時間還流させた。冷却後、混合物を水（１１）
に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し水洗した。有機相
を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮じ、残渣を熱エ
ーテルに溶解し濾過した。エーテルで結晶化して次の反
応に使用するのに適した標題化合物１０．２　ｇを得た
。

ｂ）５−アミノ−２−メトキシ−４−、メチルピリジン 塩化第一スズニ水和物（４１ｇ）及び濃塩酸（４０ｍ／
）の混合物を酢酸（４０＋ｎ１）中の２−メトキシ−４
−メチル−５−ニトロピリジン（５，１ｇ）の溶液に徐
々に添加し温度を３５℃より低く保った。得られた混合
物を室温で２時間撹拌し、その後冷蔵庫中に一夜放置し
た。固体を集め、固体と上澄液の両方を２０％の水酸化
ナトリウム溶液で別々に塩基性にした。生成物をクロロ
ホルムで抽出し、合わせ、乾燥（無水硫酸マグネシウム
）し濃縮し、次の反応に使用するのに適した固体として
標題化合物３．９ｇを得た。

ｃ）３−アミノ−２−ブロモ−６−メドキシー４−メチ
ルピリジン 臭素（４，８ｇ）を酢酸（２５ｎ＋１）及び酢酸ナトリ
ウム（４，０ｇ）中の５−アミノ−２−メトキシ−４−
メチルビリジン（３，９ｇ）の混合物に一度乙こ添加巳
た。得られた混合物を２０分間撹拌し、その後、水（２
００ｍＡ）中の水酸化ナトリウム（１５ｇ）の溶液に添
加した。生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥（無水Ｖ
Ｌ酸マグネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム（塩
化メチレン／酢酸エチル、１９：１−４：ｌ）で精製し
て、次の反応に使用するのに適した標題化合物４．５ｇ
を得た。

ｄ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メドキシー４−メチル−３
−ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシ
アミド ２−クロロニコチノイルクロリド（３，５ｇ）を塩化メ
チレン中の３−アミノ−２−ブロモ−６−メドキシー４
−メチルビリジン（４，５ｇ）の溶液に添加し、得られ
た混合物を室温で一夜攪拌し、ジイソプロピルエーテル
で粉末にした。沈殿した固体を濾過して、次の反応に使
用するのに適した標題化合物６．０ｇを得た。

ｅ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メドキシー４−メチル−３
−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジンカル
ボキシアミド Ｎ−（２−ブロモ−６−メドキシー４−メチル−３−ピ
リジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミ
ド（２，１ｇ）、ジオキサン（１０ＩＩ１１）、及びエ
チルアミン（０，５ｇ）の混合物をシールした管中で１
４０℃に５時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）し濃縮した。

生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン／酢酸エチル
、９９：１）で精製しジイソプロピルエーテルによる粉
末化により結晶化して標題化合物０、９５　ｇを得た。

ｆ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ
−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′、３
’−ｅｌ　　［１，４Ｅジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（鉱油中の５０％の分散液０．１４ｇ
）をピリジン（４ｍ’ｆｆ）中のＮ−（２−ブロモ−６
−メドキシー４−メチル−３−ピリジニル）−２〜エチ
ルアミノ−３−ビリジンカルボキシアミド（０，５４ｇ
）の溶液に添加巳、得る着。

た混合物を１．５時間還流させた。冷却した混合物を酢
酸エチルで希釈し、水洗し、有機相を乾燥（無水硫酸マ
グヱシウム）し濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテ
ルついで熱酢酸エチルで洗浄し、その後エタノールで結
晶化じて５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メト
キシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリドロ３．２−ｂ：２′
、３’−ｅ〕　Ｃ１，４〕ジアゼピン−６−オン（融点
２４９〜２５１℃）０．２ｇを得た。

尖施拠上エニュユ 上記の操作と同様の操作を用いて、表■中に下記される
実施例１７〜７３の化合物を調製した。

′表■ この表中の化合物は下記の式の化合物である。

（式中、Ｒ１−Ｒ８シよ下記のとおりてあり且つＺは硫
黄原子であると記載されない限り酸素原子である） １７メチル　エチル　　　　　３−クロロ１２−ニトロ
　２１５−２１６１８１（シクロブチル　　４−メチル
　　　　　　２１４−２１５１９　Ｈシクロプロピル　
２，４−ジメチル　　　　＞３００２０　Ｈシクロプロ
ピル　４−エチル　　　　　　２２８−２３０２１　Ｈ
エチル　　　　　２−クロロ、４−メチル　２２４−２
２８２２　Ｈシクロプロピル　２−クロロ、４−メチル
　３１０−３２０２３　Ｈエチル　　　　　　　　　　
　　　　２１１−２１２２４メチル　ｔ−ブチル　　　
　　　　　　　　　　　１９２４９４２５メチル　エチ
ル　　　　　８−アジド　　　　　　２６５−２６６２
６　Ｈイソプロピル　　　　　　　　　　　　２０４−
２０６２７　Ｈシクロプロピル　　　　　　　　　　　
２４０−２５０２８メチル　シクロプロピル　４−メチ
ル　　　　　　２４４−２４５３０１１　　　　（Ｒ）
−２−ブチル　　　　　　　　　　　　１７２−１７４
３１メチル　エチル　　　　　２．３−ジメチル　　　
　１４３−１４５３２’Ｈ（Ｓ）−２−ブチル　　　　
　　　　　　　　１７３４７５３３　）１　　　　シク
ロペンチル　　　　　　　　　　　２２５−２２８３４
メチル　エチル　　　　　２−（ピロリジン−２４４−
２４６１−イル）、４−メチル ３６　Ｈエチル　　　　　７．９−ジメチル　　　　２
４５−２４７３７メチル　シクロペンチル ４０　Ｈシクロブチル　　　　　　　　　　　　２４１
−２４３４１メチル　シクロブチル　　　　　　　　　
　　　１４４−１４６４２８　　　　シクロプロピル　
４−クロロ　　　　　　Ｎ＾４３メチル　エチル　　　
　　２−（テトラヒドロ−１３８−１４０ピリジン〜ｌ
−イル） ４４　Ｈシクロプロピル　４−メトキシ　　　　　１８
５−１８７アミノ） ４６メチル　エチル　　　　　２−アリルアミノ　　　
１６７−１７０４８メチル　エチル　　　　　３，８−
ジニトロ　　　　１６７−１６９５１　Ｈシクロプロピ
ル４−メチル、　（Ｚ＝Ｓ）　　　　１８９−１９４５
２メチル　シアン　　　　　　　　　　　　　　　　２
７４−２７７５３メチル　シクロヘキシル　　　　　　
　　　　　　１４５−１４６５４１１　　　　シクロヘ
キシル　　　　　　　　　　　　１９９−２０１５６メ
チル　シクロプロピル　　　　　　　　　　　　１６３
−１６６５７メチル　メチルスルホニル　　　　　　　
　　　２３９−２４１５８メチル　エチル　　　　　２
−アミノ、３−クロロ　１６０−１６２５９アリル　シ
クロプロピル　４−メチル　　　　　　１４６−１４９
６０メチル　エチル　　　　　３，８−ジアミノ　　　
　２４０−２５０６１ビニルオキノー　シクロプロピル
　４−メチル　　　　　　１４０４４３方ル本ニル ６２メトキン　　シクロプロピル　４−メチル　　　　
　　１６９〜１７１６３７セチル　　シクロプロピル　
４−メチル　　　　　　１７６〜１７９６４メチル　エ
チル　　　　　２−（ｐ−メトキシ−１３３〜１３５ヘ
ンシルアミノ） ６５メチル　エチル　　　　　２−（モルホリン−１−
１５８−１６０イル） ６６メチル　エチル　　　　　２−（ピペリジン−１−
１６４〜１６６イル） ６７　Ｉｆ　　　　シクロプロピル　４−シアノ　　　
　　　　２４３〜２４５６９メチル　エチル　　　　　
２−ジメチルアミノ　　１１８−１２０７０メチル　エ
チル　　　　　２−エチルアミノ　　　１５４〜１５７
７１メチル　エチル　　　　　８−二トロ　　　　　　
１４８〜１４９７２　Ｈエチル　　　　　２−ジメチル
アミノ、　　２０９−２１１４−メチル メチル Ｎ＾−得ることができず スｌｊｊ」− ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−
メチル−６Ｈ−ジピリトＣ３，２−ｂ：ａ）２−エチル
アミノ−３−ニトロピリジン２−クロロ−３−ニトロピ
リジン（８，６０ｇ、０．０５４モル）、エチルアミン
＜５．３７　ｇ　、　０．１２モル）、及びキシレン（
１０＋＋＋４２）の攪拌混合物をシールした管中で１０
０℃で３時間加熱した。

冷却後、溶媒を減圧で除去し、水を残渣に添加した。生
成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧で濃縮して、次の反応に使用するのに適した標
題化合物１０．０　ｇを黄色の油として得た。

ｂ）　　３−アミノ−２−エチルアミノピリジン実施例
１１ｂに記載された操作と同様の操作を用いて、２−エ
チルアミノ−３−ニトロピリジン９．１ｇから標題化合
物６．５ｇを調製した。

ｃ）２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−ピリジ
ニル）−５−二トロー３−ピリジンカルボキシアミド テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の２−クロロ−５−ニト
ロニコチノイルクロリド２．２１ｇ（２−ヒドロキンニ
コチン酸をニトロ化し、その後２−クロロ−５−二トロ
ニコチン酸に変換し、ついでこれを塩化チオニルで処理
することにより得られた）の溶液を、３−アミノ−２−
エチルアミノピリジン１．３４　ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン１、２９　ｇ、及びテトラヒドロフラン４　
ＱｍＪの冷却し攪拌した混合物に１５分間にわたって徐
々に添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、そ
の後、減圧で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理した
時に沈殿した標題化合物（２，３０ｇ、融点１８５〜１
８６℃）は次の反応に使用するのに通していた。

ｄ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−ニトロ−
６Ｈ−ジピリド（３，２−ｂ　：　２　′、　３’−ｅ
）Ｎ、４〕ジアゼピン−６−オン キン１フ２５ エチルアミノ−３−ピリジニル）−５−ニトロ−３−ピ
リジンカルボキシアミド１．８０ｇの溶液を４時間還流
させた。減圧でＲ’ｍした後、残渣を５０％の酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して標
題化合物０．　９　３　ｇを得た。

ｅ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−
８−ニトロ−６Ｈ−ジピリド（３，　　２−ｂ：２’，
３’−ｅ）　　〔ｌ，４〕ジアゼピン−６ーオン 実施例８ｄに記載された方法と同様の方法で５。

１１−ジヒドロ−１１−エチル−８−ニトロ−６Ｈ−ジ
ピリド（３，２−ｂ：２’．３’−ｅ〕〔１．４〕ジア
ゼピン−６−オン０．　９　３　ｇから標題化合物（０
．７２ｇ、融点１４８〜１４９℃）を調製した。

ｆ）８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−
５−メチル−６Ｈ−ジピリド（３．　　２−ｂ：２’．
３’−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オン半水和物 実施例１１ｂに記載された操作と同様の操作に従って、
５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−８−
二トロー６Ｈ−ジピリド〔３．２ｂ：２′、３’　　ｅ
２　　Ｃｌ　　４〕ジアゼピン−６−オンを還元し、１
．２−ジクロロエタン７／ヘキサンで再結晶した後、標
題化合物０．０６０　ｇを黄褐色の粉末（融点１９３〜
１９４℃）として得た。

５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタンスルホ
ニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ−ジピリドＣ３，
２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔Ｉ。

４〕ジアゼピン（０，２５ｇ、０．６３ミリモル）、シ
アナミド（０，０３４ｇ、　０．８ミリモル）、１゜４
−ジオキサン５ｍｌ、及び炭酸カリウム（０，１１ｇ、
０．８ミリモル）の混合物を室温で１０日間攪拌した。

その後、混合物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水
の間で分配した。有機相を乾燥し、濾過し減圧で濃縮し
た。残渣を１０％の酢酸エチル／塩化メチレンを用いて
シリカでクロマトグラフィーにかけ標題化合物（融点２
３０〜２３３°Ｃ）０．０２５ｇを得た。

ゼピン ａ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メタンス
ルホニルオキシ−２，４−ジメチルー−６Ｈ−ジピリド
Ｃ３，２−ｂ：２′、３’−ｅ〕〔１，４：］−ジアゼ
ピン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，２４ｍ！、
１４ミリモル）を、ジイソプロピルエチルアミン０．２
５＋ｎｊ！（１４ミリモル）を含む塩化メチレンＬ　５
ｎ／！中の５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４
−ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３゜２−ｂ：２′、３’
−ｅ’Ｊ　　（Ｌ　　４〕ジアゼピン−６−オン０．３
１４　ｇ　　（１，２ミリモル）のｔ客演に添加し、得
られた混合物をアルゴン下で３時間還流させた。その後
、酢酸エチル（約２００ｍｆｆ）を添加し溶液を３回水
洗し食塩水で４回洗浄した。

乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧で濃縮し、残
渣を高真空下で２時間乾燥した。残渣を塩化メチレン２
０−ｌに溶解し、シアン化テトラエチルアンモニウム０
．２３ｇ（１４ミリモル）を添加した。得られた溶液を
室温で一夜攪拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した。

残渣を酢酸エチル１００ｍ１に溶解し、溶液を水洗し食
塩水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）した溶液を
減圧で濃縮し、残渣を５％の酢酸エチル／ヘキサンを用
いてシリカでクロマトグラフィーにかけた。得られた固
体をヘプタンで結晶化して標題化合物０、０３３　ｇを
赤色の結晶（融点１５４〜１５５℃）として得た。

ｂ）５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−６−メドキシ
イミノー２．４−ジメチル−６Ｈ−ジビリ　　ド　　（
３，２−ｂ：２′、　　　　３’−ｅ）　　　　［１，
４〕ジアゼピン 塩化メチレン中の５．１１−ジヒドロ−１１−エチル−
６−メタンスルホニルオキシ−２，４−ジメチル−６Ｈ
〜ジピリド〔３，２〜ｂ：２’。

３’−ｅ〕　Ｃ１，４〕ジアゼピン（０，３ｇ、０．７
５ミリモル）、メトキシルアミン塩酸塩（０，１５ｇ、
１．８ミリモル）及びジイソプロピルアミン（０，３ｇ
、２ミリモル）の溶液を室温で４日間攪拌した。

有機相を水洗し、乾燥し、濾過した。溶液を減圧で濃縮
し、残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリ
カでクロマトグラフィーにかけ標題化合物（融点１６４
〜１６６℃）０．０７ｇを得た。

去施±ユニ ５．１１−ジヒドロ−６８−１１−シクロプロピル−４
−メチルージビリドＣ３，２−ｂ：２’。

３’−ｅ’Ｊ　　Ｃ１，４〕ジアゼピン−６−チオン５
．１１−ジヒドロ−６８−１１−シクロプロピル−４−
メチルージピリド［３，２−ｂ：２’。

３’−ｅ〕〔１，４］ジアゼピン−６−オ７５．０ｇ（
１８，７７ミリモル）とｐ−メトキシフェニルチェノフ
ォスフインスルフィドダイマー（ローソン試薬：　Ｌａ
ｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ　）　３．８　ｇ　
（９，４０ミリモル）の混合物を１００ｍＡのトルエン
中で２時間半還流した。溶液を室温二こ冷却し一夜放置
した。トルエンを下方蒸留により除去し、残渣を新しい
ソリカゲルを通すクコマドグラフィー（メチレンクロラ
イド／エチルアセテート６：１）により、放置すると固
体になる黄色油状物を得た。エチルエーテル／石油エー
テルから再結晶し、８０℃高真空度で１２時間乾燥して
融点が１８９〜１９４℃の鮮黄色の固体、１．７ｇ（３
２％）を得た。

分析　ＣＨＮＳ 計算値　　６３．８１　　５．００　　１９．８４　１
１．３５実測値　　６３．７５　　５．１０　　１９．
８８　１１．２４実施例Ａ カプセルまたは　剤 Ａ−Ｉ　　　　　　　　　　Ａ−２ 底−一圀　　　１　　　底−一光　　　ｌ実施例１２の
　　　５０ｍｇ　　　実施例１２の　　　５０ｍｇ化合
物　　　　　　　　　化合物 スターチ　　　１６０ｍｇ　　　リン酸二カルシウム　
１６０＋ｎｇマイクロクリスタルセルロース　　９０ｍ
ｇ　　　　　マイクロクリスタルセルロース　　９０ｍ
ｇナトリウムスターチグ）岬りテート　１０ｍｇ　　　
　　ステア　リ　ン＃　　　　　５ｍｇ実施例１２の化
合物を潤滑剤を除いた上記の予備混合賦形剤物質と混合
して粉末混合物にする。

次いで、潤滑剤を混合して、得られた混合物を錠剤に圧
縮加工するかあるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する
。

実施例Ｂ 実施例１２の化合物　　　　　　５００ｍｇ酒石酸　　
　　　　　　　　　　　　１．５ｇヘンシルアルコール
　　　　　　　　０．１３１１％注射用水　　　　　　
　　　１１００ｎｔに達する量賦形剤物質を水と混合し
、その後、実施例１２の化合物を加える。混合を溶液が
透明になるまで続行する。この溶液のｐＨを３．０に調
製し次いで適当なバイアルまたはアンプルに濾過して入
れオートクレイプ処理により滅菌する。

実施例Ｃ 実施例１２の化合物　　　　１００ｍｇクエン酸　　　
　　　　　　　　　１．９２　ｇベンズアルコニウム　
　　　　　Ｑ、０２５重１％クロライド ＥＤＴＡ　　　　　　　　　　　　Ｏ，１重量％ポリビ
ニルアルコール　　　　１０ｆｔ１％水　　　　　　　
　　　　　　１００ｍｇに達する量付形剤物質を水と混
合し、その後、実施例１２の化合物を加え、混合を溶液
が透明になるまで続行する。この溶液のｐＨを４．０に
調製し、次いで、適当なバイアルまたはアンプルに濾過
して入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I で表わされる化合物又はその製薬上許容し得
   る酸付加塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝ＮＣＮ、または式＝ＮＯＲ
   ＾９（式中、Ｒ＾９は１〜３個の炭素原子のアルキルで
   ある）の基であり； Ｒ＾１は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６
   個の炭素原子及び１〜３個のフッ素原子のフルオロアル
   キル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個
   の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハロ
   −２−プロペン−１−イル、モノ−もしくはジ−ハロビ
   ニル、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール
   部分は置換されていないかまたはメチル、メトキシもし
   くはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフ
   ラニルである）、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、
   アミノエチル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノエチ
   ル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）
   、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしく
   はアルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニル（
   アルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アルケニ
   ルオキシ−もしくはアルキニルオキシカルボニル（夫々
   のアルケニルもしくはアルキニル部分は２〜４個の炭素
   原子を含む）、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアル
   キルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
   ノ（夫々のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）
   、アミノカルボニルメチル、またはシアノアルキル（そ
   のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）であり； Ｒ＾２は水素（Ｒ＾１が水素ではないことを条件とする
   ）、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原
   子及び１〜３個のフッ素原子のフルオロアルキル、３〜
   ６個の炭素原子のシクロアルキル、オキセタニル、チエ
   タニル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチ
   エニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはアル
   キニル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシアルキル
   もしくはアルキルチオアルキル、２〜５個の炭素原子の
   アルカノイル、シアノ、２〜６個の炭素原子のヒドロキ
   シアルキル、アリールもしくはアリールメチル（そのア
   リール部分は置換されていないかまたは１〜３個の炭素
   原子のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシル
   またはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたは
   フラニルである）、またはアルキルオキシカルボニルメ
   チル（そのアルキル部分は１〜５個の炭素原子を含む）
   であり；且つ、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つは１〜６個の炭素原子
   のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２
   〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、ト
   リハロメチル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキ
   ル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもし
   くはアルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニル
   アルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子
   を含む）、ヒドロキシル、１〜５個の炭素原子のアルキ
   ルオキシもしくはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子の
   ヒドロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアル
   カノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフ
   ィニルもしくはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原
   子のアルカノイル、アルキルオキシカルボニル（そのア
   ルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、モノ−もし
   くはジ−アルキルアミノカルボニル（夫々のアルキル部
   分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子
   のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
   アルキル（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を
   含む）、アリールもしくはアリールメチル（そのアリー
   ル部分は置換されていないかまたは１〜３個のアルキル
   もしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲン
   で置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルである
   ）、式−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１の基、ハロゲン、シア
   ノ、ニトロ、アジドまたはカルボニルであり、その他の
   二つの置換基は水素、メチルまたはクロロであり；また
   は Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の二つは独立に１〜２個の炭
   素原子のアルキルもしくはヒドロキシアルキル、トリハ
   ロメチル、１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしく
   はアルキルチオ、ハロゲンまたは式−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾
   １＾１の基であり、残りの置換基は水素またはメチルで
   あり；または Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は夫々水素であり；Ｒ＾６、
   Ｒ＾７及びＲ＾８の一つは１〜４個の炭素原子のアルキ
   ル、２〜４個のアルケニルもしくはアルキニル、トリハ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
   ２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくは
   アルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニルアル
   キル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含
   む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルキルオ
   キシもしくはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子のヒド
   ロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアルカノ
   イルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィニ
   ルもしくはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原子の
   アルカノイル、アルコキシカルボニル（そのアルキル部
   分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子
   のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
   アルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を
   含む）、式−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３の基、ハロゲン、
   シアノ、ニトロ、アジドまたはカルボキシルであり、そ
   の他の二つの置換基は水素であり；または、 Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の二つは独立に１〜２個の炭
   素原子のアルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素原
   子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、ハロゲンま
   たは式−ＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３の基であり、残りの置
   換基は水素であり；または、Ｒ＾６＾、Ｒ＾７及びＲ＾
   ８は夫々水素であり；且つ、Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１、
   Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は夫々独立に水素、１〜４個
   の炭素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニ
   ルメチルもしくはアルキニルメチル、アリールもしくは
   アリールメチル（そのアリール部分は置換されていない
   かまたはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換され
   たフェニル、チエニルまたはフラニルである）、２〜４
   個の炭素原子のモノ−もしくはジヒドロキシアルキルメ
   チル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキ
   シ、３〜４個の炭素原子のアルキルオキシエチルもしく
   はアルキルチオエチル、２〜４個の炭素原子のアミノア
   ルキルメチル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキ
   ルメチル（夫々のアルキル部材は１または２個の炭素原
   子を含む）、または１〜４個の炭素原子のアルカノイル
   であり；または、 Ｒ＾１＾０とＲ＾１＾１、及びＲ＾１＾２とＲ＾１＾３
   は、それらの間の窒素原子と一緒に、夫々独立にアゼチ
   ジン−１−イルまたは飽和もしくは不飽和であり、必要
   により更に一つのハロゲン原子（Ｏ、ＳまたはＮから選
   ばれてもよい）を含み、または必要により炭素原子に代
   えて式＝ＮＲ＾１＾４（式中、Ｒ＾１＾４は水素または
   １〜２個の炭素原子のアルキルである）を含み、且つそ
   の環が必要により独立にヒドロキシメチル、アミノメチ
   ル、１〜４個のメチル基及び１〜２個のヒドロキシ置で
   置換されている５、６もしくは７員の環を形成し；但し
   、 ａ）Ｚが酸素または硫黄であり ｂ）Ｒ＾２が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、２
   〜５個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個の炭
   素原子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオアル
   キル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５個の
   炭素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要により
   １〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒ
   ドロキシルまたはハロゲンで置換されている）、または
   アルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜
   ５個の炭素原子を含む）であり、 ｃ）ｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及び
   Ｒ＾８が夫々水素であり、またはｉｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４
   、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の一つが１〜４個
   の炭素原子のアルキル、 １〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アルキルオ
   キシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１ま
   たは２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜４個
   の炭素原子のアルコキシもしくはアルキルチオ、４個ま
   での炭素原子のアルカノイルオキシ、４個までの炭素原
   子のアルカノイル、アミノ、４個までの炭素原子のアミ
   ノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキ
   ル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）
   、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、またはカルボキ
   シルであり、且つＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７及びＲ＾８の残りの五つが夫々水素であり、または ｉｉｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５が夫々独立に水素ま
   たは１〜３個の炭素原子のアルキルであり （但し、少なくとも一つは水素である）、 またはＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つがブチルであり
   残りの二つが水素であり、且つＲ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾
   ８が夫々独立に水素または１〜３個の炭素原子のアルキ
   ルであり（但し、 少なくとも一つは水素である）、またはＲ＾６、Ｒ＾７
   及びＲ＾８の一つがブチルであり残りの二つが水素であ
   る場合には、 Ｒ＾１は水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜５
   個の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハ
   ロ−２−プロペン−１−イル、アリールメチル（そのア
   リール部分は置換されていないかまたはメチル、メトキ
   シもしくはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルま
   たはフラニルである）、２または３個の炭素原子を含む
   アルカノイル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキ
   ルもしくはアルキルチオアルキルであり得ない〕；また
   は式 I で表わされる化合物であって下記の条件を満す
   ものまたはその製薬上許容し得る酸付加塩、 〔式中、Ｚは酸素であり且つ ｉ）Ｒ＾１はメチルであり、Ｒ＾２はエチルであり、且
   つＲ＾７はアジド、アミノまたはニトロであり且つＲ＾
   ３〜Ｒ＾６及びＲ＾８は水素であり、または Ｒ＾３はエチルアミノまたはジエチルアミノであり且つ Ｒ＾４〜Ｒ＾８は水素であり、または Ｒ＾６及びＲ＾８はメチルであり且つＲ＾３〜Ｒ＾５及
   びＲ＾７は水素であり、または Ｒ＾３及びＲ＾４はメチルであり且つＲ＾５〜Ｒ＾８は
   水素であり、または Ｒ＾５がメチルであり且つＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７及びＲ＾８が水素であり、 または ｉｉ）Ｒ＾１はメチルであり、Ｒ＾２はエチル、ｔ−ブ
   チル、ｓ−ブチルまたはイソプロピルであり且つＲ＾３
   〜Ｒ＾８は水素であり、 または ｉｉｉ）Ｒ＾１及びＲ＾２はメトキシメチルであり、Ｒ
   ＾５はメチルであり且つＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾６、Ｒ
   ＾７及びＲ＾８は水素であり、 または ｉｖ）Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はエチルであり且つ
   Ｒ＾３〜Ｒ＾８は水素である〕 または、式 I の化合物であって、式中Ｚがイオウであ
   り、かつ（ａ）Ｒ＾２がエチル、Ｒ＾３とＲ＾５がメチ
   ル、Ｒ＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾６〜Ｒ＾８が水素であるか、
   又は（ｂ）Ｒ＾１がメチル、Ｒ＾２がエチル、Ｒ＾３が
   メトキシ、Ｒ＾４〜Ｒ＾８が水素である化合物又はその
   製薬上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｚが酸素、硫黄または式＝ＮＯＲ＾９の基（式中、
   Ｒ＾９は１〜２個の炭素原子のアルキルである）であり
   ； Ｒ＾１が水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４
   個の炭素原子のフルオロアルキル、シクロプロピル、３
   〜４個の炭素原子のアルケニルメチルもしくはアルキニ
   ルメチル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、２〜３
   個の炭素原子のアルカノイル、２〜３個の炭素原子のア
   ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
   またはシアノアルキル（そのアルキル部分は１〜３個の
   炭素原子を含む）であり； Ｒ＾２は水素（Ｒ＾１が水素ではないことを条件とする
   ）、１〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５個の炭素原
   子のフルオロアルキル、３〜５個の炭素原子のシクロア
   ルキル、オキセタニル、チエタニル、３〜５個の炭素原
   子のアルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、２〜
   ４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアル
   キルチオアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル
   、２〜５個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アリール
   もしくはアリールメチル（そのアリール部分は置換され
   ていないかまたは１〜３個の炭素原子のアルキルもしく
   はアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換
   されたフェニル、チエニルまたはフラニルである）、ま
   たはアルキルオキシカルボニルメチル（そのアルキル部
   分は１〜４個の炭素原子を含む）であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つが１〜４個の炭素原子
   のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルもしくは
   アルキニル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒ
   ドロキシアルキル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキ
   シアルキルもしくはアルキルチオアルキル、アルキルオ
   キシカルボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜
   ２個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜３個の炭
   素原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３
   個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の
   炭素原子のアルカノイルオキシ、１〜３個の炭素原子の
   アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル、２
   〜４個の炭素原子のアルカノイル、アルキルオキシカル
   ボニル（そのアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む
   ）、１〜３個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−もし
   くはジ−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分
   は１〜２個の炭素原子を含む）、アミノ、モノ−もしく
   はジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜４個
   の炭素原子を含む）、アセチジン−１−イル、ピロール
   −１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イ
   ル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピ
   ラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミ
   ダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テト
   ラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
   モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１
   −イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
   ドロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシ
   エチル）アミノ、またはハロゲンであり、その他の二つ
   の置換基が水素、メチルまたはクロロであり；または、
   Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の二つが独立に１〜２個の炭
   素原子のアルキル、１〜２個の炭素原子のアルキルオキ
   シもしくはアルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−
   アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素
   原子を含む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−
   イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
   ラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリ
   ジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリ
   ン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒド
   ロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホ
   リン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル
   、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
   シエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル
   ）アミノ、またはハロゲンであり、残りの置換基が水素
   、メチルまたはクロロであり；または、 Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５か夫々水素であり；Ｒ＾６、
   Ｒ＾７及びＲ＾８の一つが１〜２個の炭素原子のアルキ
   ル、ビニル、トリフルオロメチル、１〜２個の炭素原子
   のヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、１〜２個の炭素
   原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３個
   の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の炭
   素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくは
   ジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜２個の
   炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−
   １−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル
   、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラ
   ゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダ
   ゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラ
   ヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モ
   ルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−
   イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒド
   ロキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエ
   チル）アミノ、またはハロゲンであり、その他の二つの
   置換基が水素であり；または Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８が夫々水素である；請求項１
   記載の化合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 ３、Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ＾１が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはア
   リルであり； Ｒ＾２が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３〜４
   個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ＾３が水素、
   メチル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシもしくは
   アルキルチオ、クロロ、アミノ、モノ−もしくはジ−ア
   ルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原
   子を含む）、アリルアミノ、アゼチジン−１−イル、ピ
   ロール−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−
   １−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イ
   ル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル
   、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル
   、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−
   イル、モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジ
   ン−１−イル、ピペラジン−１−イル、Ｎ，Ｎ−ビス（
   ２−ヒドロキシエチル）アミノであり； Ｒ＾４が水素、メチルまたはクロロであり；Ｒ＾５が水
   素、メチル、エチル、クロロ、またはトリフルオロメチ
   ルであり； Ｒ＾６及びＲ＾８が水素であり；且つ、 Ｒ＾７が水素またはアミノである； 請求項１記載の式 I の化合物、またはその製薬上許容
   し得る酸付加塩。 ４、Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ＾１が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはア
   リルであり； Ｒ＾２が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３〜４
   個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ＾３が水素、
   メチル、クロロ、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−
   もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１
   〜２個の炭素原子を含む）、アリルアミノ、アリルメチ
   ルアミノ、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル
   、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−
   イルまたはモルホリン−１−イルであり； Ｒ＾４が水素であり； Ｒ＾５が水素、メチル、エチル、クロロ、またはトリフ
   ルオロメチルであり； Ｒ＾６及びＲ＾８が水素であり；且つ Ｒ＾７が水素またはアミノである； 請求項１記載の式 I の化合物またはその製薬上許容し
   得る塩。 ５、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−
   ６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，
   ４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
   ル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔
   １，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２，４−ジメチル
   −６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１
   ，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２，４−
   ジメチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ２−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
   メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ
   〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ２−クロロ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
   ロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
   ３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チ
   オン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−４
   −メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′、３′−
   ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたはチオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
   キシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′
   ，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−
   チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−
   メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：
   ２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまた
   は−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
   ロ−２−メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，
   ２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−
   オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ−５
   −メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−
   ｅ］〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２−メト
   キシ−５−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′
   ，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−
   チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
   （Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
   ′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
   −チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
   ル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
   −ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
   ンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−２−
   （Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２
   ′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは
   −チオン；１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ
   −５−メチル−２−（Ｎ−ピロリジノ）−６Ｈ−ジピリ
   ド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ
   ン−６−オンまたは−チオン； ５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−２−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド〔３，２
   −ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オ
   ンまたは−チオン； １１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチ
   ル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド
   〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン
   −６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−
   メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピ
   リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕−ジア
   ゼピン−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒド
   ロ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６
   Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４
   〕−ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； からなる群から選ばれた化合物及びその製薬上許容し得
   る塩。 ６、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−
   メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ
   〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン、ま
   たはその製薬上許容し得る酸付加塩。 ７、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−４−メチル−
   ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピリド〔３
   ，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕シアゼピン−６
   −オンまたは−チオン、またはその製薬上許容し得る酸
   付加塩。 ８、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−
   メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６Ｈ−ジピ
   リド〔３，２−ｂ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼ
   ピン−６−オンまたは−チオン、またはその製薬上許容
   し得る酸付加塩。 ９、５，１１−ジヒドロ−１１−エチル−２−メトキシ
   −４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，３
   ′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
   ン、またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １０、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−２
   −メトキシ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ
   ：２′，３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンま
   たは−チオン、またはその製薬上許容し得る酸付加塩。 １１、ＨＩＶ−１に暴露または感染したヒトに、予防上
   または治療上の有効量の請求項１、２、３、４、５、６
   、７、８、９または１０記載の式 I の化合物またはそ
   の製薬上許容し得る酸付加塩を投与することを特徴とす
   るＨＩＶ−１感染の予防または治療方法。 １２、予防上または治療上の有効量の請求項１、２、３
   、４、５、６、７、８、９または１０記載の式 I の化
   合物またはその製薬上許容し得る酸付加塩、及び製薬上
   許容し得る担体を含むことを特徴とするＨＩＶ−１感染
   の予防または治療に適した製薬組成物。 １３、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の
   製造方法であって、次の工程の少くとも１つの工程を採
   用することを特徴とする該製造方法。 （Ａ）式 I 中、Ｒ＾２が水素以外のものであり、かつ
   Ｚが酸素である化合物を製造するために、式IIのカルボ
   ン酸アミドを環化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は前述の通りであり、
   Ｒ＾２＾′は水素を除きＲ＾２と同様であり、Ｈａｌは
   フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。）又は、 （Ｂ）式 I 中、Ｒ＾２が水素であり、かつＺが酸素で
   ある化合物を製造するために、式IIIの化合物からアリ
   ールメチル基を加水開裂し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３〜Ｒ＾８は前述の通りであり、
   Ａｒはアリール基を示す。） 又は、 （Ｃ）式 I 中、Ｒ＾１が水素以外のものであり、かつ
   Ｚが酸素の化合物を製造するために、式 I の化合物（
   式中、Ｒ＾１が水素でＺが酸素である。）を対応する５
   −アルカリ又はアルカリ土類金属化合物に変換し、次い
   で該化合物を式Ｖの化合物と反応させ、 Ｒ＾１＾′ｘ（Ｖ） （式中、Ｒ＾１＾′は水素を除きＲ＾１と同様であり、
   Ｘは反応性エステル基、ハロゲン、 ＯＳＯ＿２ＯＲ＾１＾′で表わされる基、メタンスルフ
   ォニルオキシ、エタンスルフォニルオキシ又は芳香族ス
   ルフォニルオキシ基である。） 又は （Ｃ′）式 I 中、Ｒ＾１が水素以外であり、かつＺが
   酸素の化合物を製造するために、アミン、アルカリ金属
   カルボネート又はビカルボネートの存在下、式 I の化
   合物（Ｒ＾１が水素であり、Ｚが酸素である。）を式Ｖ
   の化合物と反応させ、 又は、 （Ｄ）式 I 中、Ｚが酸素である化合物を製造するため
   に、式 I の化合物（Ｒ＾２が水素である）を式VIａの
   対応する金属塩に変化させ、又は式 I の化合物（Ｒ＾
   １が水素である）を式VIｂの対応する金属塩に変化させ
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） （式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジ
   ウム、セシウムなどのアルカリ金属であるか、又はＭｇ
   Ｈａｌ＋で表わされる基（ここでＨａｌは塩素、臭素又
   はヨウ素である。）である。） 次いで、式VIIの化合物でアルキル化し、 Ｒ＾２ｘ（VII） （式中、Ｘは前述の通りであり、Ｒ＾２はＲ＾２につい
   て述べたと同じである。） 又は、 （Ｅ）式 I 中、Ｚがイオウである化合物を製造するた
   めに、式 I の化合物（Ｚが酸素である。）を硫化剤と
   反応させ、 又は、 （Ｆ）式 I 中、Ｒ＾１が水素でＲ＾２〜Ｒ＾８が前述
   の通りであり、Ｚが＝ＮＣＮで表わされる基である化合
   物を製造するために、式Ｘ I の化合物をシアナミドと
   反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （Ｇ）式 I 中、Ｒ＾１が水素でＲ＾２〜Ｒ＾８が前述
   の通りであり、Ｚが＝ＮＯＲ＾９の基である化合物を製
   造するために、式Ｘ I の化合物を適当なアルコキシル
   アミン（ｏ−アルキルヒドロキシルアミン）又はその塩
   と反応させ、 上記いずれかの工程に続き、式 I の化合物自体又はそ
   の酸付加塩を単離する。