JPH03115283A - 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび―チオン、および該化合物を含有するＡＩＤＳ予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童栗上■村朋公団 本発明は新規な５，１１−ジヒドロ−６Ｈ〜ジピリド（
３，２−ｂ：２’、３’−ｅ）（１，４）ジアゼピン−
６−オンおよび一チオンおよびこれらの薬学上許容し得
る酸付加塩、これら化合物の調製方法、これら化合物の
ＡＩＤＳの予防または治療用の用途、並びにこれら化合
物を含有する薬剤組成物に関する。

光所夏青量 ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）はヒト
免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、特にＨＩＶ−１として知
られる菌株に起因する。

他のウィルスのように、ＨＩ　Ｖ　−１はこれが感染し
たホスト細胞の生合成装置を強制的に取除（以外には複
製することができない。ＨＩ　Ｖ−１はこの装置にウィ
ルス子孫を作る構造たん白質を産生させる。これらのた
ん白質はその感染性ウィルス粒子即ちピリオン内に含ま
れた遺伝子物質によりコードされる。しかしながら、レ
トロウィルスであるので、ＨＩＶの遺伝子物質はホスト
細胞のゲノムにおけるようなりＮＡではなく　ＲＮＡで
ある。従って、ウィルスＲＮＡは、ホスト細胞が所要の
ウィルスたん白質を産生ずるためには、先ずＤＮＡに転
化し次いでホスト細胞ゲノム中に組み込まれねばならな
い、ＲＮＡのＤＮＡへの転化は酵素、即ち、逆転写酵素
（ＲＴ）の使用により行なわれ、この酵素は感染性ピリ
オン内でＲＮＡに沿って含有されている。逆転写酵素は
３つの酵素機能を有し、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラー
ゼとして、リボヌクレアーゼとしておよびＤＮＡ依存性
ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。先ずＲＮＡ依存性
ＤＮＡポリメラーゼとして作用して、ＲＴはウィルスＲ
ＮＡの単一鎖ＤＮＡコピーを作る。

次に、リボヌクレアーゼとして作用して、ＲＴは元のウ
ィルスＲＮＡから丁度産生されたＤＮＡを遊離し次いで
元のＲＮＡを破壊する。最後に、再びＤＮＡ依存性ＤＮ
Ａポリメラーゼとして作用して、ＲＴは第１のＤＮＡス
トランドを鋳型として使用し第２の相補ＤＮＡストラン
ドを作る。２つのストランドは二重鎖ＤＮＡを形成し、
このＤＮＡはインテグラーゼと称される他の酵素により
ホスト細胞ゲノム中に組み込まれる。

ＨＩＶ−１逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感
染細胞中でのＨＩＶ−１の複製を抑制するであろう。そ
のような化合物はヒトのＨＩＶ−１感染の予防または治
療に有用である。

光肌立血容 組成物の態様において、本発明は式： 〔式中、Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ１は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまた
はフルオロアルキル、トリハロメチル、３〜５個の炭素
原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ハロー
プロピル−１−イル、アリールメチル（そのアリール部
分は置換されてないかまたはメチル、メトキシまたはハ
ロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラニル
である）、２〜３個の炭素原子を有するアルカノイル、
または２〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル
またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ２は水素、１〜
５個の炭素原子を有するアルキルまたはフルオロアルキ
ル、２〜５個の炭素原子を有するアルケニルまたはアル
キニル、２〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
ルまたはアルキルチオアルキル、２〜４個の炭素原子を
有するアルカノイル、２〜５個の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル、了り−ルメチル（そのアリール部分は
置換されてないかまたは１〜３個の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで
置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルである）
、フェニル（置換されてないかまたは１〜３個の炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシまた
はハロゲンで置換された）、またはアルコキシ部分が１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル
であり；そして、 Ｒ３−Ｒ８は各々水素であるか； Ｒ３−Ｒ８の１つは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたはアル
キルチオ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、
２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、１〜
４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、１〜４個
の炭素原子を有するアミノアルキル、アルコキシおよび
アルキル部分が各々１〜２個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニルアルキル、２〜４個の炭素原子を有す
るカルボキシアルキル、各アルキル部分が１〜２個の炭
素原子を含有するモノ−またはジアルキルアミノ、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、各アル
キル部分が１〜２個の炭素原子を有するモノ−またはジ
−アルキルアミノアルキル、アジドまたはハロゲンであ
り、他の５つの置換基は水素であるか；あるいはＲ３Ｒ
４、Ｒ５は各々独立に水素または１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基であるがこれら置換基の少なくとも１
つが水素であるか、またはＲ３、Ｒ４およびＲ５の１つ
がブチルで残りの２つの置換基が水素であり、そして Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立に水素または１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであるがこれら置換基の少
なくとも１つは水素であるか、またはＲ６、Ｒ７および
Ｒｊの１つがブチルであり残りの２つの置換基が水素で
ある； ただし、Ｚが酸素であり、Ｒ１とＲ２が同じものまたは
異なるものであって水素または１〜５個の炭素原子を有
する分岐アルキルである場合、Ｒ３〜Ｒ１＋の少なくと
も１つは水素以外である〕の５１１−ジヒドロ−６Ｈ−
ジピリド〔３，２−ｂ：２’＋　　３’−ｅ）［１，４
）ジアゼピン６−オンおよび一チオンを含む。

本発明の下位概念的局面は、 Ｚが酸素または硫黄であり： Ｒ１が水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまた
はフルオロアルキル、トリハロメチル、２〜４個の炭素
原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ハロー
プロペン−１−イル、または２〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルギルであ
り；Ｒ２が１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
フルオロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するアルケ
ニルまたはアルキニル、２〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、２〜３
個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜４個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、アリールメチル（その
了り−小部分は置換されてないかまたはメチル、ヒドロ
キシ、メトキシまたはハロゲンで置換されたフェニルま
たはチエニルである）、フェニル（置換されてないかま
たはメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置
換された）、またはアルコキシ部分が１〜５個の炭素原
子を含有するアルコキシカルボニルメチルであり： Ｒｊ、Ｒ４およびＲ５が各々独立に水素またはメチルで
あるがこれら置換基の少なくとも１つは水素であり、あ
るいはＲ５はエチル、プロピルまたはブチルであり残り
の２つの置換基は水素であり； Ｒｈ、Ｒ７およびＲ８が各々独立に水素またはメチルで
あるがこれら置換基の少なくとも１つが水素であり、あ
るいはＲ６がエチル、プロピルまたはブチルであり残り
の２つの置換基が水素である；式Ｉの化合物を含む。

本発明の特定の下位概念的局面は、 Ｚが酸素または硫黄であり、 Ｒ１が水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
はフルオロアルキルまたはアリルであり；Ｒ２が１〜４
個の炭素原子を有するアルキルまたはフルオロアルキル
、アリルまたはベンジルであり；そして、 Ｒ３−Ｒ８が各々水素である； 式Ｉの化合物を含む。

式ｒの化合物は公知の方法またはその明らかな変法によ
って調製できる。以下に述べる方法Ａ。

Ｂ、　Ｃ，ＤおよびＥはこれら化合物を調製する方法の
例示である。

１広八 一般式Ｉａ： （式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ＠は前述したとおりであり
、Ｒ２ｚは水素を除いてＲ２と同じ意味を有する） の化合物は、一般式■： 〈式中、Ｒ１、Ｒ′１〜Ｒ１１およびＲｉｔは式Ｉａに
おいて述べたのと同じ意味を有し、Ｈａｌはフッ素、塩
素、臭素または沃素を示す） のカルボン酸アミドを環化させることによって得ること
ができる。環化は好ましくは一般式■の化合物をそのア
ルカリ金属塩に転化し次いで０℃と反応混合物の沸点の
間の温度で縮合させることによって行う。

一般式■の出発化合物において、Ｒ１が水素と異なる場
合、金属塩化（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ）には少なくと
も１モルの金属塩化剤を必要とする。一方、Ｒ１が水素
である場合には、少なくとも２モルの金属塩化剤を使用
すべきである。金属塩化には、チリウム、ナトリウムお
よびカリウムの各水素化物、ｎ−ブチルリチウムのよう
なりチウムアルキル類の使用が好ましい。

反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジメチルスルホン中、ベンゼン
またはアニソール中で通常行う。環化はまた一般式Ｈの
カルボン酸アミドを双極性非プロトン溶媒中、好ましく
はスルホランまたはジメチルスルホン中で加熱すること
によっても行い得る。触媒量の強酸、例えば、硫黄、塩
酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン
酸またはｐ−）ルエンスルホン酸を使用できることが証
明されている。必要な反応温度は１０〜２２０℃であり
、 好ましい温度範囲は ３０〜１ ７０℃である。

一般式Ｉｂ： （式中、 １ およびＲ３ 〜Ｒ８ は前述したとお りである） の化合物は、一般式■： （式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１は前述したとおりであり
、Ａｒは、例えば、フェニルまたは４−メトキシフェニ
ル基であり得る） の化合物のアリールメチル基の加水分解開裂によって調
製できる。加水分解は一２０〜＋１５０℃の温度で強酸
またはルイス酸によって行う。そのような酸は硫酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、リン酸またはポリリン酸であり得る。リ
ン酸またはポリリン酸を使用するときには、ベンゼン、
トルエン、フェノール、アニソールまたはベラトロール
のような溶媒の添加が有利である。

塩化または臭化アルミニウムのようなルイス酸を用いて
アリールメチル基を除去する場合、芳香族炭化水素、例
えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、またはこれら
とジクロロメタンとの混合物のような溶媒が適する。

方法Ｂが、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１１のうちのいずれかが
容易に加水分解し得る置換基である場合、例えば、Ｒ１
がアルカノイルであるかあるいはＲ３〜Ｒ８のいずれか
がアルカノイルアミノまたはアルコキシカルボニルであ
る場合には、好ましいものでないことは当業者にとって
明らかであろう。

Ｒ１がアルカノイルであるかＲ３−Ｒａのいずれかがア
ルコキシカルボニルである場合、例えば、前述の方法Ａ
を用いるのが好ましく；Ｒ１が水素である場合、２当量
の塩基を使用すべきである。

Ｒ３〜Ｒ１１のいずれかがアルカノイルアミノである場
合、例えば、加水分解（およびその後のアシル化）を相
応するニトロ誘導体上で行い、次いで、そのニトロ部分
をアミンに還元しその後アシル化して所望の生成物を得
ることが好ましい。

一般式■ｃ： （式中、Ｒ１／は水素を除いてＲ１と同じ意味を有し、
Ｒ２−Ｒａは前述したとおりである）の化合物は、式■
： １ （式中、Ｒ２−Ｒ１は前述のとおりである）の５．１１
−ジヒドロ−６Ｈ−ジビリド〔３，２−ｂ：２’、３’
−５）（１，４）ジアゼピン−６−オンを相応する５−
アルカリまたはアルカリ土類金属化合物に転化し、次い
で、得られたアルカリ金属化合物を式■： Ｒ１′Ｘ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ１
／は水素を除いてＲ１と同じ意味を有し、Ｘは反応性エ
ステル基、ハロゲン原子、基Ｏ５Ｏ，ＯＲ”　、メタン
スルホニロキシまたはエタンスルホニロキシ基、または
芳香族スルホニロキシ基である） の化合物と反応させることによって得ることができる。

一般式■の化合物を第一段階でその相応するアルカリ金
属塩に転化させる代りに、式■の化合物のアルキル化を
トリエチルアミン、ジアゼビシクロウンデセンまたは４
−（ジメチルアミノ）ピリジンのようなアミノの存在下
または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナト
リウムのようなアルカリ炭酸塩または重炭酸塩の存在下
での式■の化合物との反応によっても行い得る。

一般式■の化合物の相応するアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属化合物への転化は式■の化合物を水酸化リチ
ウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物；すｔ−ＩＪウムメタル−トまたはカリウムｔ
ｅｒｔ、　−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコレ
ート；ナトリウムアミンまたはカリウムアミンのような
アルカリ金属アミン；または水素化ナトリウムまたは水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させ
ることによって行い得る。反応は好ましくは適当な有機
溶媒の存在下に昇温下に行う。テトラヒドロフランまた
はグリコールジメチルエーテルのような不活性有機溶媒
がアルカリ金属水素化物を金属塩化剤として使用する場
合には好ましく、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸
化物を使用する場合には、メタノールまたはテトラヒド
ロフランのような有機溶媒との水性混合物も使用できる
。かくして得られたアルカリまたはアルカリ土類金属置
換５．１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド（３，２−ｂ：
２’、３’−ｅ）（１，４）ジアゼピン−６−オンの一
般式１ｃの化合物の転化のためには、アルカリまたはア
ルカリ土類化合物の溶液または懸濁液を直接、即ち、単
離することなしに、式■の化合物と一２０℃または溶媒
または反応媒体のいずれか低い方の沸点までの昇温下で
反応させる。置換は、１当量の塩基と１当量の式■の化
合物を使用したと仮定して、式■の出発物質中のＲ２が
水素原子であってもジヒドロジピリドジアゼピノンの５
位置の窒素原子で殆んど全面的に起る。

式１ｃの化合物中での求核性置換基の存在は１１−位の
窒素以外の求核性でなく所定の基を与えるように誘導し
得る置換基を有する式１ｃの中間体の使用を必要とし得
ることは当業者にとっては明らかであろう。例えば、Ｒ
３−Ｒ８のいずれかでのアミノまたはモノアルキルアミ
ノ置換基は好ましくはＲ３−Ｒ１のいずれかでニトロ基
を有する式１ｃの中間体をアルキル化またはアシル化し
次いでこのニトロ基を還元し、適切であれば、アルキル
化して最終生成物を得ることによって得られる。

一般式Ｉｄ： （式中、Ｒ１＃はアルカノイル、ヒドロキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルメチルを除いてＲ２は同じ意
味を有し、Ｒ１およびＲ３−Ｒ８は前述の基を示す） の化合物は一般式Ｉｂの５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ビリド（３，２−ｂ：２’、３’−ｅ）ジアゼピン−６
−オンを一般式ＶＩａの相応する金属塩または式ｖｒｂ
の化合物（式Ｉｂの化合物のＲ１が水素である場合）、
即ち、 （式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジ
ウムまたはセシウムのようなアルカリ金属を示すか、あ
るいはＭは基ＭｇＨａｌ＋を示し、１１ａ１は塩素、臭
素または沃素原子である）に転化し、次いで、式■ Ｒ”　”　Ｘ　　　　　　　　　　　■（式中、Ｒ２″
およびＸは前述したとおりである）の化合物でアルキル
化することによって調製できる。

一般式Ｉｂの化合物の式Ｖｌａおよび■ｂの相応するア
ルカリ金属化合物への転化は弐ｌｂの化合物を必要に応
じてのテトラメチルエチレンジアミンの存在下のアルキ
ルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブ
チルリチウム）、リチウムジアルキルアミド（例えば、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキ
シルアミドおよびリチウムイソプロピルシクロへキシル
アミド）、了り−ルリチウム（例えば、フェニルリチウ
ム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム
、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ金属水酸化物
（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）またはア
ルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムまたはカリウム
アミド）、またはグリニヤール試薬（例えば、沃化メチ
ルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは臭化フ
ェニルマグネシウム）と反応させることによって行い得
る。１当量の塩基を式Ｖｌａ化合物の調製に必要とし、
また、２当量の塩基を式ｖｒｂの化合物の調製に必要と
する。金属塩化は有利には不活性有機溶媒中で一７８℃
から当該反応混合物の沸点の間の温度で行う。アルキル
リチウム、アリールリチウム、リチウムジアルキルアミ
ドまたはグリニヤール試薬を金属塩化に使用する場合、
好ましい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたはベンゼン
のような脂肪族または芳香族炭化水素との混合物中での
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサ
ンのようなエーテルであり、操作は一２０〜＋８０℃の
温度で行う。金属塩化をアルカリ金属水素化物およびア
ルカリ金属アミドで行う場合、上述の溶媒以外に、キシ
レン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドおよびジメチルスルホキシドを使用することもでき、
また、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には、エタノ
ール、メタノールのようなアルコール、およびアセトン
のような脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水の混合物
も使用できる。

かくして得られたアルカリ金属塩の式１ｄの化合物の転
化のためには、アルカリ金属化合物の溶液または懸濁液
を直接、即ち、反応生成物を単離することなしに式■の
化合物と一２０℃または昇温下好ましくは溶媒または懸
濁媒の沸点または化合物■の沸点のいずれか低い方の温
度で反応させる。

式Ｉｄの化合物中の求核性置換基の存在は１１−位窒素
以外の求核性でなく所要の基を与えるよう誘導し得る置
換基を有する式Ｉｄ化合物の中間体の使用を必要とする
。例えば、Ｒ１−Ｒ８のいずれかでのアミノまたはモノ
アルキルアミノ置換基は好ましくはＲ３−Ｒ８のいずれ
かでニトロ基を有する式Ｉｄの中間体をアルキル化また
はアシル化し次いでそのニトロ基を還元し、適切ならば
、アルキル化して最終生成物を得ることによって得られ
る。

出発物質として使用する一般式■のカルボン酸アミドは
、例えば、一般式■： （式中、Ｒ＋　、、ＲａおよびＨａｌｌは前記で定義し
たとおりである） の２−クロロ−ニコチン酸アミドの一般式■：ＨｚＮ−
Ｒ”　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒ２′
は前記で定義したとおりである）の第一級アミンによる
アミノ化により得られる。

反応はまたトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、炭酸ナトリウムおよびカリウムのような無機または
有機補助塩基の存在下で行い得る。

反応と溶媒の使用なしでも行い得るが、不活性有機溶媒
を０℃〜１５０℃の温度、好ましくは還流温度で用いる
ことが幾つかの利点を有する。使用できる適当な溶媒に
は、過剰量の一般式■の第一級アミン；テトラヒドロフ
ラン、１．４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような開
放類または環状エーテル；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンまたはピリジンのような芳香族炭化
水素；メタノール、エタノール、イソプロパツールのよ
うなアルコール；ジメチルホルムアミドのような双極性
非プロトン溶媒；１，３−ジメチル−２−イミダリジノ
ン、１．３−ジメチル−テトラヒドロ−２（ｌｌ−Ｔ）
−ピリミジノンおよびスルホランがある。Ｒ１が水素と
異なる一般式■の出発物質は、一般式Ｘ： ４ Ｓ Ｒａ ７ の２−クロロニコチン酸アミドから、−ａ式■のアルキ
ル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロ
ウンデセン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸
化カルシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属
水酸化物；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩のプロトン受容
体の存在下で反応させることにより調製する。

一般式Ｘの２−クロロニコチン酸アミドは２−クロロニ
コチン酸クロリドと３−アミノ−２−ハロゲン−ピリジ
ンとの周知の反応条件下での縮合により調製できる。

他の出発物質はすべて文献公知であり、購入し得、ある
いは文献公知の手順により得ることができる。

方抜旦 方法Ｅにおいては、−Ｚが硫黄である化合物を、Ｚが酸
素である弐■の化合物を２．４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー
２．４−ジスルフィド、ビス（トリクロロヘキシル錫）
スルフィド、ビス（トリーｎ−ブチル錫）スルフィド、
ビス（トリフェニル錫）、ビス（トリメチルシリル）ス
ルフィドまたはホスフォラスペンタスルフィドのような
硫化剤と反応させることによって得られる。反応は二硫
化炭素、ベンゼンまたはトルエンのような不活性有機溶
媒中で室温以上、好ましくは反応混合物の沸点までの昇
温下で好ましくは無水条件下で行う。上述の錫またはシ
リルスルフィドを使用する場合、硫化反応をトリ塩化は
う素のようなルイス酸の存在下で行うのが好ましい。

式■の化合物、例えば、Ｚが酸素でありＲ３〜Ｒ″のい
ずれかがアルカノイルである化合物中のさらなるカルボ
ニル成分の存在はそのケトンカルボニルを硫化反応前に
適当な保護基により公知の方法で保護するし；硫化反応
後の脱保護により所望の化合物を得ることを必要とする
ことは当業者にとって明らかであろう。同様に、Ｒ２が
、例えば、アルカノイルである場合にも、硫化反応は１
１−位窒素のアシル化前に行なわなければならないこと
は明らかであろう。Ｒ３−Ｒ８のいずれかでの置換基が
ニトロから誘導され得る、例えば、アルカノイルアミノ
である場合、硫化反応は相応するニトロ誘導体上で行い
次いで適当な（公知の）還元を行い最後にアシル化を行
って所望生成物を得ることができる。

式■の化合物は、必要に応じ、その無毒性の薬学上許容
し得る酸付加塩に、通常の方法により、例えば、弐Ｉの
化合物を適当な溶媒に溶解し、得られた溶液を１モル当
量以上の所望の酸で酸性化することにより転化できる。

本発明はそのような塩も含む。

式■の化合物と無毒の薬学上許容し得る酸付加塩を形成
する無機および有機酸の例は次の如くである：塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸等。一般式■の化合物は通常１モル当量
の酸と酸付加塩を形成する。

上述の弐Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する
抑制活性を有する。適当な投与形で投与したとき、これ
らの化合物はＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨＩＶ感染に伴う
関連不整合の予防または治療において有用である。従っ
て、本発明のもう１つの局面はＨＩＶ−１に暴露または
感染したヒトに対し予防または治療上有効量の前記した
ような新規な式Ｉの化合物を投与することを含むＨＩＶ
−１感染の予防または治療方法である。

式Ｉの化合物は経口、非経口または局所的経路により単
一または分割投与で投与できる。式■の化合物の適当な
経口投与量は約１０〜５００ｗ／日の範囲であろう。非
経口製剤においては、適切な投与量単位は１〜５０■の
上記化合物を含有し得、局所的投与においては、０．０
１〜１％の活性成分を含有する製剤が好ましい。しかし
ながら、理解すべきことは投与量は患者間で変化し、あ
る特定の患者の投与量はその臨床的判断に依存し、適切
な投与量を決める基準としては、患者の体重および状態
並びに患者の薬剤に対する応答性を用いるであろうとい
うことである。

本発明の化合物を経口ルートで投与すべきときには、こ
れら化合物を適合性ある製剤上の担体即ちキャリヤー物
質と共に含有する製薬調合物の形の医薬として投与でき
る。そのようなキャリヤー物質は経口投与に適する不活
性有機および無機キャリヤー物質であり得る。そのよう
なキャリヤー物質の例は水、ゼラチン、タルク、スター
チ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油
、ポリアルキレングリコール、石油シェリー等である。

製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終の投与形は固
形投与形、例えば、錠剤、ドラジェ、カプセル等または
液状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等であり得
る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の操作に供
し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤、乳化剤
、風味改良剤、湿潤剤、バッファー、浸透圧変化用の塩
類等の通常のアジュバントを含有し得る。使用できる固
形キャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラクトース
、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロー
ス、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、およ
び高分子量ポリマー類（ポリエチレングリコールのよう
な）がある。

非経口用途においては、式Ｉの化合物を薬学上許容し得
る油または液体混合物中の水性または非水性の溶液、懸
濁液または乳化液で投与することが好ましく、これうの
液は殺菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と等張性に
するバッファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸濁剤また
は他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。このタイ
プの添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩および
酢酸塩の各バッファー、エタノール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、複合体形成剤（ＥＤＴ
Ａのような）、抗酸化剤（重亜硫酸ナトリウム、メタ重
亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような）、粘
度調製用の高分子量ポリマー（液状ポリエチレンオキサ
イドのような）およびソルビトール無水物のポリエチレ
ン誘導体がある。安息香酸、メチルまたはエチルパラベ
ン、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の第４級アン
モニウム化合物のような防腐剤も必要に応じて添加し得
る。

本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液として投与でき、
本発明の化合物に加え、適当なバッファ、緊張性調製剤
、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性ベヒクル中での
増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤の例はポリビニ
ルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリソルベートまたはゼラチンである。添加する微
生物的防腐剤にはベンズアルコニウムクロライド、チメ
ロサール、クロロブタノール、またはフヱニルエチルア
ルコールがある。

さらに、本発明の化合物は座薬としても投与できる。

前述したように、本発明の化合物はＨＩＶ−ＩＲＴの酵
素活性を抑制する。後述するようなこれら化合物のかな
り広範な試験に基づいて、ＨＩＶＲＴのＲＮＡ依存性Ｄ
ＮＡポリメラーゼ活性が抑制されることを知見した。本
明細書では述べないが、他の試験により、本発明の化合
物はＨＩＶＲＴのＤＮＡ依存性、ＤＮＡポリメラーゼ活
性も抑制するものと信じている。

以下の逆転写酵素（ＲＴ）アッセイを用いて、各化合物
をそのＨＩＶ　　ＲＴのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラー
ゼ活性を抑制する能力について試験できる。以下の各実
施例で示すあるいくつかの特定の化合物をそのようにし
て試験した。この試験結果は後の第１表に示す。

（ＲＴ）アッセイ アンセイ理論： ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）がコードする酵素
のなかには、ＲＮＡ鋳型（テンプレート）からＤＮＡコ
ピーを転写することからそのように命名された逆転写酵
素（１）が存在する。この活性は、以前に開示された無
細胞酵素アッセイ　（２）において定量的に測定でき、
逆転写酵素が合成鋳型〔オリゴｄ　（Ｇ）で感作したポ
リｒ（Ｃ））を用いて”Ｈ−ｄＧＴＰを基質として用い
た放射標識した酸沈降性ＤＮＡストランドを転写できる
という観察に基づく。

材料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）のＬＡＶ株からの
逆転写酵素（１）を発現ベクターｐ　［Ｂｉ１２（４）
中のｌａＣプロモーターの制御下にあるＤＮＡクローン
ｐ　ＢＰＴ　ｐｒｔｊ！”（２）を発現する菌株ＪＭ１
０９　（３）から単離した。陽性選択用の１００μｇ／
ｍｌのアンピシリン加ＺＸＹＴ培地中で増殖させた一夜
培養物（３７℃、２２５ｒｐｍ）（５）を１０μｇ／ｍ
ｆｆ１のチアミン、０．５％のカザミノ酸および５０μ
ｇ／ｌｌ１Ｎのアンピシリン加Ｍ９培地（５）中に１：
４０希釈で接種する。

培養物を０．３〜０．４の０Ｄ５４０に達するまでイン
キュベートする（３７℃、２２５　ｒｐｍ）。この時点
で、リプレッサーインヒビターＩＰＴＧ（イソプロピル
ｂ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を０．５ｍＭに加え
さらに２時間インキュベートする。

菌をペレット化し、５０ｍＭのトリス、０．６ｍＭのＥ
ＤＴＡ、０．３７５ＭのＮａＣｌのパンファー中に再Ｑ
ｆｉさせ、リゾチームを加えて３０分間氷上で消化する
。細胞を０．２％のＮＰ−４０の添加により熔解しＩ　
ＭＮａＣβにする。

不溶性細片を遠心により除去したのち、たん白質を３容
量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添加により沈降させ
る。得られた酵素をペレット化し、ＲＴバッファー（５
０ａＭのトリスｐＨ７，５，１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭ
のＤＴＴ、０．１％のＮＰ−４０゜０．１ＭのＮａＣ１
、および５０％のグリセリン）中に再懸濁させ、７０℃
で後の使用のために保存する。

ｂ）２倍濃縮保存反応混合物の組成 孟存果Ｍ　　　　　　　　　　１１混金還刷ＩＭのトリ
スｐ）１７．４　　　　　　　　１００ｍＭＩＭのジチ
オスリエトール　　　　　４０ｍＭＩＭのＮａＣ１１２
０ｍＭ １％のノニデットＰ　−４００，１％ ＩＭのＭｇＣ１４ｍＭ （１＋Ｊｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ））　　（５：　　１
）　　　　　　　　　　　　　　　２　　μｇ／ｍ　１
”Ｈ−ｄＧＴＰ　　（８１ＭＭ）　　　　　　　０．６
μ門アッセイ手順： ２倍濃縮保存反応混合物を小分けし一２０℃で保存する
。混合物は安定であり各アッセイの使用のために溶解さ
せる。この酵素アッセイは９ｂウエルマイクロタイター
プレート装置に適合し、従来開示されている（６）。ト
リスバッファー（５０１、ｐＨ７，４）、ベヒクル（化
合物の希釈に適合するように希釈した溶媒）、またはベ
ヒクル中の化合物を９６ウエルマイクロタイタープレー
ト中に分配する（１０ＩＪ１／ウェル；３ウ工ル／化合
物）。

ＨＩＶＲＴ酵素を溶解し、５０ａ＋ＭのトリスｐＨ７，
４中で希釈して希釈酵素の１５μｌが０．００１ユニツ
ト（１ユニツトは２５℃で１分当り１マイクロモルの基
質を形質転換する酵素の量である）を含有するようにし
、各ウェルに分配する。０．１２−〇、５ＭのＥＤＴＡ
の２０μｌをマイクロタイタープレートの最初の３つの
ウェルに加゛える。　ＨＤＴＡは存在するＭｇ”をキレ
ート化し逆転写を防止する。

この群はすべての他の群から差引く背景重合として働く
。２５μｌの上記２倍反応混合物をすべてのウェルに加
え、そのアッセイを室温で６０分間インキュベートさせ
る。アッセイは各ウェル中でＤＮＡをピロリン酸ナトリ
ウム（１％ｗ／ｖ）中トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（１０
％−／ｖ）の５０ｐｌで沈降させることにより終結させ
る。マイクロタイタープレートを４℃で１５分間インキ
ュベートし、沈降物をスカトロン（Ｓｋａ　ｔｒｏｎ）
半自動ハーベスタ−を用いて＃３０ガラス繊維紙（５ｅ
ｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆５ｃｈｕｅｌｌ　社）上に固定す
る。次いで、このフィルターを追加の１％のどロリン酸
ナトリウムを含有する５％ＴＣＡで洗浄し、７０％水性
アルコールですすぎ、乾燥させ、シンチレーション　バ
イアルに移す（６）。各バイアルは２１ｍｌのシンナレ
ーションカクテルを受は入れペックマンベータカウンタ
ー内で計数する。

％抑制の計算は次のとおりである： ４゜ ５゜ 献： Ｂｅｎｎ、　Ｓ、等、５ＣＩＥＮＣＥ　２３０　：　９
４９．１９８５Ｆａｒｍｅｒｉｅ、Ｗ、　Ｇ、等、５Ｃ
ＩＥＮＣＥ　２３６　：　３０５．１９８７Ｙａｎｉｓ
ｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ、　Ｃ，、Ｖｉｅｒａ、　Ｊ、、お
よびＭｅｓｓｉｎｇ、　Ｊ、　ＧＥＮＥ　３３　：　１
０３　、１９８５Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｂｉｏ
ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、　Ｉｎｃ、　Ｐ、Ｏ。

ボックス９５５Ｂ、ニューヘフ゛ン（コネチカ・ント州
’）　０６５３５ Ｍａｎｉａｔｉｓ、　ＴｌＦｖｉｔｓｃｈ、　Ｅ、　Ｐ
、＋およびＪ、　Ｓａｍｂｒｏｏｋ　ｍ、ＭＯＬＥＣＵ
ＬＡＲＣＬＯＮＩＮＧ：＾ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　ＭＡ
ＮＵＡＬ、ゴールド　スプリングハーバ−ラボラトリ−
社、１９８２ ５．　５ｐｉｒａ、　Ｔ、等、Ｊ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ
　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ２５　：　９７　、１９８
７ ＲＴアッセイにおいて活性である化合物が生体系におい
てもＨＩＶ複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトＴ−細胞
培養アッセイにおいても試験した。この試験の結果を第
１表に示す。

ヒトｆｆＪ己ｌ立　アッセイ アッセイ理論：融合細胞の生成はＨｒＶ−１感染ＣＤ４
＋Ｔ細胞のインビトロ培養物の特徴を有する。このアッ
セイにおいては、Ｔ細胞を推定の複製抑制性化合物で処
理し次いでＨＩＶ−１で感染させる。インキュベーショ
ン後、培養物を融合細胞の生成についてチエツクする。

融合細胞の不存在または減少を試験化合物のＨＩＶ複製
を抑制する能力の尺度として使用する。

アッセイ方法：ターゲット細胞、標示Ｃ８１６６はＴ細
胞起源のヒトリンパ細胞のサブクローンであり、９ｂウ
エル平底プレート中のＲＰＭ１１６４０（＋ｌＯ％ウシ
胎児血清）培地中での５ＸＩＯ’／１００μβの初期密
度で確立する。ＤＭＳＯ中に溶解させた選定量の試験化
合物を含有させる。

２４時間後、ＨＩＶ−１のＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ株の５０
　１ＱＯＴＣＩＤｓ。（試験培養物の５０％において誘
起した効果をもたらす投与ｆｆ１）　　（２）を各培養
物に接種する。対照培養物は化合物またはウィルスのみ
を受は入れる。ウィルス攻撃の５日後、培養物をウィル
ス誘起巨大細胞融合細胞のひん度および分布について目
視試験する。試験化合物による％抑制を対照値との比較
により決定する。

ウィルス複製の存在または不存在の確認はすべての試験
群からの無細胞培養液を収穫することによって行い、３
日後の二次ヒトＴ細胞培養物中の融合細胞生成の誘発を
介しての感染子孫の存在または不存在を測定する。

文献： （１１Ｍ、　Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｎおよびｌ、　Ｌ
、　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　。

５ｃｉｅｎｃｅ　２４２．１５５４　（１９９８）（２
）　Ｇ、　Ｍ、　Ｓｈａｗ、Ｒ，Ｈ，ＨａｈｎＳｓ、　
Ｋ、　Ａｒｙａ。

Ｊ、　Ｅ、　Ｇｒｏｏｐｍａｎ、　Ｒ，Ｃ，Ｇａ１ｌｏ
およびＦ、　　Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ　　、、　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　　２２６．１１６５（１９８４） 本発明の化合物の酵素抑制活性の特異性を評価するため
に、それ自体公知の方法を用い、２，３の化合物をネコ
白血病ウィルス由来逆転写酵素およびウシ胸腺由来ＤＮ
Ａアルファーポリメラーゼを抑制するその能力について
試験した。かくして試験した化合物で上記の酵素に対し
て何らかの抑制活性を有することが観察されたものはな
かった。

これらの結果は本発明の化合物の酵素抑制活性がＨＩＶ
ＲＴに対しむしろ特異的であることを示している。

本発明の化合物の細胞毒性をおおよそ評価するために、
幾つかのそのような化合物を以下に述べるＭＴＴ細胞毒
性アッセイで試験した。この試験の結果は第１表に示す
。比較的高いＥＣ，。を有する化合物が好ましい。

生　のＭＴＴアッセイ アッセイ理論： ＭＴＴ　（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２イル
）−２，５ジフエニルテトラゾリウムブロマイド〕アツ
セイは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロマ
イドの分裂に基づき、高定量性の青色を生じる。このア
ッセイは以前に開示されているが（１）、本試験の目的
に最適である。

アッセイ方法： Ｈ９細胞系（２）、即ち、１０％ウシ胎児血清加ＲＰＭ
１１６４０中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系
をこのアッセイのターゲット細胞系として用いる。細胞
（１００μりを種々の濃度の抑制剤の存在下で１０５細
胞／ｒｄ！の濃度でマイクロテストプレートウェル中に
塗床する。細胞を３７℃で湿潤Ｃ０２インキュベーター
中でインキュベートする。５日後、２０μｌのＭＴＴ　
（音波処理し、０，２ミクロンフィルター処理し、４℃
で保存したＲＰＭ１１６４０中５ｍｇ／ｍｆ）を各ウェ
ル中に加える。３７℃で追加の４時間インキュベーショ
ン後、６０μｌのトリトン−Ｘを各ウェルに加え、十分
に混合して結晶の溶解を促進する。

無水アルコール（５μｌ）を各ウェルに加え、得られた
混合物を６０℃で３０分間インキュベートし、直ちに５
７０ｎｍの波長でプレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ
社）を読む。

このアッセイからのデータを用いてＥ　Ｃｓｏ、最高無
毒濃度を与える非直線回帰分析を行う。

文献： １、　Ｍｏｓｍａｎｎ　、　Ｔｉｍ　、　Ｊ、　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　。

６５：５５．１９８３ ２、　Ｊａｃｏｂｓ、　Ｊ、　Ｐ、、　Ｊ、　Ｎａｔｌ
、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、。

３４：２３１，１９６５ 第　　１　　表 １　　　　　　１００　　　　１００　　　　　　ＮＴ
注：　ＮＴ＝試験せず 実施例 以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明するもので
あり、当業者が本発明をより凡論に理解するのを可能に
する。しかしながら、本発明は以下の特定の実施例に限
定されるものでないことを理解すべきである。

２．６６　ｇ　（０，０１モル）の５．１１−ジヒドロ
−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド（３，２
−ｂ：２’、３’−ｅ）（１，４）ジアゼピン−６−オ
ンと２．１０　ｇ　（０，００５モル）のラヴ１　”／
ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　’　ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ
）　＜　２　。

４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフエタンー２，４−ジスルフィド）との
５０ｍ１）ルエン中混合物を２．５時間リフランクスさ
せた。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（無水硫
酸ナトリウム）、真空濃縮した。精製はシリカゲルカラ
ム上で最初の溶出剤として塩化メチレンを次いで酢酸エ
チル／ヘキサン（１：　４）を用いて行った。溶媒を真
空除去して、２．２０ｇ（理論値の７４％）の５．１１
−ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリ
ド　Ｃａ　　　２−ｂ：２’、３’−ｅコ　〔１，４）
ジアゼピン−６−チオンを黄色粉末として得、これを１
０％ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて１．１ｇの
黄色針状物、ｍ、ｐ、（融点）１５７〜１５８℃を得た
。

得られた化合物について、逆転写酵素抑制アッセイ　（
１０ｇｇ／−で）及びＴ細胞培養アッセイ（３μｇ／−
で）を行ったところ、いずれについても１００％抑制を
示した。

一才ン 効率的なレフラックスコンデンサー、機械的撹拌器およ
び滴下ロートを取り付けた３つ口丸底フラスコに、４０
０−のジオキサン、５００ｒｎｌのシクロヘキサンおよ
び１３０ｒｄのピリジンとの混合物中に溶解させた２１
５ｇ（１，６７２モル）の３−アミノ−２−クロロピリ
ジンを入れた。２９９．２ｇ（１，７モル）の新たに調
製した２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸クロリドの
２００ｍ１ジオキサン中溶液を制御下に激しい反応を保
持するような速度で加えた。その後、反応混合物を室温
に冷却し、得られた結晶沈澱物を濾別し、シクロヘキサ
ンとエーテルで連続的に洗浄した。

暗褐色生成物を５１の水酸化ナトリウム３％水溶液に溶
解させた。得られた溶液を活性炭で処理し、吸引濾過し
、濾液を５０％希酢酸を添加して酸性化した。得られた
沈澱物を濾過により集め十分に水洗した。室温の窒素流
中で一夜乾燥させたのち、殆んど無色の生成物は１５６
〜１５９℃のｍ、　ｐ、を有しておりさらなる反応のた
めに十分に純粋であった。収量は３７６．０であった（
理論値の８４％）。

ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（
４−メトキシフェニル）メチル〕アミンン−３−ピリジ
ンカルボキシアミド １３．４　ｇ　（０，０５モル）の工程ａ）で得た生成
物を２０ｍ１のキシレン中に溶解し、得られた溶液を１
３．８ｇ（０，１モル）のｐ−メトキシベンジルアミド
と混合した。その後、混合物を２時間リフラックスさせ
た。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル（
０，２〜０．５＋ｎ＋ｎ）上でのカラムクロマトグラフ
によりジクロロメタン／酢酸エチル１０／１　　（Ｖ／
Ｖ）を溶出剤とした用いて精製した。

１２２〜１２４℃で溶融する無色結晶を得た（アセトニ
トリルからの再結晶後に）。収量は１７．２ｇであった
（理論値の９３％）、。

シー６−オン １６．７　ｇ　（０，０４５３モル）の工程ｂ）で得た
生成物を１５０ｍ１の無水ジオキサンに溶解し、得られ
た溶液を６．７ｇ（０，１４モル）の鉱油中５０％水素
化ナトリウム分散液と混合した。その後、混合物を、低
窒素流により外的雰囲気に対して保護しながら、出発物
質がＴＬＣにより検出できなくなるまでリフラックスさ
せた。水素化ナトリウムの余剰分を１０ｍ１２のメタノ
ールとテトラヒドロフラン（５０／　５０ｖ／ｖ）の混
合物を注意深く添加することにより分解させた。反応混
合物を酢酸の添加により中和し次いで真空蒸発させた。

残留物をシリカゲル（０，２〜０．５＋ｎｍ）上のカラ
ムクロマトグラフィによりジクロロメタン／酢酸エチル
（１０／Ｌ　ｖ／ｖ）およびジクロロメタン／酢酸エチ
ル１／ｌ　　（ｖ／ｖ）を溶出剤として連続的に用いて
精製した。適当なフラクションの蒸発により得た結晶生
成物をアセトニトリルおよび２−プロパツールから再結
晶させた。生成物は２１３〜２１５℃のｍ、ｐ、を有し
、５．１１−ジヒドロ−１１−〔（４−メトキシフェニ
ル）メチル）−６８−ジピリド（３，２−ｂ：２’　、
３’−ｅ）［１，４）ジアゼピン−６−オンとして固定
した。収量は１０、３　ｇであった（理論値の６８％）
。ＲＦｏ、７（Ｍａｒｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅ１社、ポ
リグラムＳＩＬ　Ｇ／［ＩＶ２Ｓ４、ＴＬＣ用プリコー
トプラスチックシート；ジクロロメタン／酢酸エチル１
　／　１　ｖ／ｖ）。

シー６−オン １０．０ｇ（０，３モル）の工程Ｃ）で得た生成物を５
０ｍｔ’のトリフルオロ酢酸に溶解し、それによって混
合物は幾分温かくなった。その後、反応混合物を６０℃
で１時間撹拌した。出発物質はその時点でＴＬＣによっ
ては検出できなかった。次いで、混合物を真空蒸発させ
た。かくして得られた残留物を０．５％アンモニア水と
十分に撹拌し次いで吸引濾過した。生の生成物を１５０
−のジメチルスルホキシドから再結晶させて〉３４０℃
のｍ、　ｐ、を有する無色結晶を得た。収量は４．８ｇ
であった（理論値の７５％〉。この生成物は５．１１−
ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２’３’−ｅ
）Ｃ１，４］ジアゼピン−６−オンとして同定された。

ｅ）これとは別に、工程Ｃに続いて、生成物１０ｇをト
リフルオロ酢酸と反応させ、室温で１時間撹拌し、酸を
真空蒸発させ、残渣を０．３％アンモニアとともに１時
間撹拌することができる。

固形分を濾別し、乾燥して５−メチル置換誘導体６．７
ｇを得た。

ミネラルオイルに分散させた５０％ＮａＨ２，０ｇを、
１００ｒｎｌのジメチルホルムアミドに５．７５ｇの前
記５−メチル誘導体を溶解したものに加えた。水素の発
生が止まった後、混合物を５０℃で３０分間加熱し、次
いで室温で一夜撹拌した。氷を加え、次に水を加えて過
剰のＮａＨを分解した。生成物をエーテルで抽出し、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、５，１１−
ジヒドロ−１１−エチル−５−メチル−６Ｈ−ジピリド
［３，２−ｂ　：　２’　、　　３’　−ｅ）（１，４
］ジアゼピン−６−オン（融点１３０〜１３２℃）を４
．５ｇ得た。

下記の化合物を実施例１　（出発物質の調製）、方法Ｃ
及びＤ　（Ｚ＝Ｏ）及び方法Ｅ　（Ｚ＝Ｓ）に従って製
造し、上記逆転写酵素抑制アッセイに従ってテストした
。

「 チオラクタムと記載されていない場合、Ｚは酸素原子で
ある。又、下記の表の“その他”の欄に記載がない場合
には、化合物は２，３，４゜７．８及び９位に置換基を
有しない。

２ −ＣＨ２Ｐｈ−４−０馳 −Ｃ１，Ｐｈ −ＣＨｚＰｈ−４−ＯＭｅ −ｃＨｚｃｏｚｐ ｈ Ｅｔ Ｅｔ Ｅｔ −α）ＣＩｌ３ Ｅｔ Ｅｔ Ｅｔ Ｅｔ ［ｉｔ Ｅｔ Ｅｔ −α）ＣＩｌ　ｆｆ Ｅｔ Ｅｔ 抑制効果（℃ そ　　　　　　　１０　　　ｄ ８１％ ６６％ ４５％ ９６％ ７１％ ４−Ｅｔ　　　　１００％ Ｂ−ＣＩ　　　　　９４％ ４−Ｍｅ　　　　　９８％ ７３％ ９３％ ２．３−ｄｉ　’ｈｅ　　　１００％ ９−Ｍｅ　　　　　８６％ ２−恥　　　　９１％ ２．４−ｄｉ　Ｍｅ　　　１００％ ３−Ｍｅ　　　　　９５％ ３−恥　　　　Ｉ％ 印％ ２．９−ｄｉ　ｈ　　　９３％ ２＋４＋９−ｔｒ＋翻１００％ 占（°Ｃ） ２０９−２１０ １２０−１２１．５ １１７−１１８ ２２０−２２２ ２１２−２１４ １０５−１０６ １５７−１５９ １３８−１４３ １１８−１２０ ２１２−２１４ ２４４−２４７ ２６３−２６６ ２１０−２１１ ｎｏｔ　ａｖａｉｌ ４−９６ ＞２１５　（ｄｅｃ） １００−１０２ ２２８−２３０ −Ｍｅ ３．４−ｄｉ馳 ３．４−ｄｉ　Ｍｅ ９−馳 　−Ｃ１ −Ｃ１ −ＣＩ −Ｃ１ ７−馳 ８．９−ｄｉ恥 −Ｍ６ −Ｃ１ −ＯＭｅ 抑制効果（１） ０　　ｄ １００％ １００％ η％ ％％ ％％ 弱％ ９２％ η％ 訂％ 泉％ ％％ １００％ ９４％ １００％ （資）％ ４２％ 四％ １００％ ％％ 占（°Ｃ） １２４−１２６ ２６５−２６６ １１９−１２０ ９−９３ １２３−１２４．５ １０９−１１０ ２１７−２１８ １２１１−１２５ １６９−１７０ ３−９５ ２５２−２５４ １４３−１４５ １６９−１７０ １２５−１２６ １９３−１９４ ２０４−２０６ １８２−１８３ １８４−１８６ １５６−１５７ そ 　−Ｅｔ 　−Ｂｒ ３−Ｎｏ！ ３−Ｎｉ＋！ ４−恥 ２．４−ｄｉ恥 　−Ｍｅ 抑制効果（１） ０１ｄ １００％ 占（°Ｃ） ２１８−２１９ ２３３．５−２３５．５ １５４−１５６ ２３５−２４０ １８８−１８９ １５１−１５３ １２２−１２４ ２−０恥 ２−０■ １１６−１１８ ２１５−２１８ −ＮＨ１ ２−ＮｔｌＭｅ １９７−１９９ １８６−１８９ 実施例　Ａ カプセルまたは錠１ Ａ−Ｉ　　　　　　　　　　Ａ−２ −成一分一□−成−二分一量 活性化合物　　　　５０■　活性化合物　　　　５０■
スターチ　　　　１６０■　リン酸二カルシウム　　１
６０■マイクロクリスタルセルロース　　　　９０■　
　マイクロクリスタル七ルロース　　　　９０■ナトリ
ウムスターチゲルクテート　　　１０■　　ステア　リ
　ン酸　　　　　　　５■ステアリン　酸マグネシウム
　　　　　２■　　ナトリウムスターチグリボレート　
　　１０■とニームＦスロイ「状シリカ　　　　１■　
　とュームドプロイｒ　　状シリカ　　　　１■活性化
合物を潤滑剤を除いた上記の予備混合賦形剤物質と混合
して粉末混合物にする。次いで、潤滑剤を混合して、得
られた混合物を錠剤に圧縮加工するかあるいは硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。

実施例　Ｂ 活性化合物　　　　　　　　５００ｍｇ酒石酸　　　　
　１．５ｇ ベンジルアルコール　　　　　　０．１ｍ１％注射用水
　　　　　　　　１００ｍｆに達する量賦形剤物質を水
と混合し、その後、活性化合物を加える。混合を溶液が
透明になるまで続行する。

この溶液のｐＨを３．０に調製し次いで適当なバイアル
またはアンプルに濾過して入れオートフレイブ処理によ
り滅菌する。

実施例　Ｃ 活性化合物 クエン酸 ペンズアルコニウムク１ライＦ ＤＴＡ ポリビニルアルコール 水 １００■ １、９２　ｇ Ｏ，０２５重量％ ０．１　　　重量％ １０重量％ １００＋ｗｊ！に達する量 付形剤物質を水と混合し、その後、活性化合物を加え、
混合を溶液が透明になるまで続行する。

この溶液のｐＨを４．０に調製し、次いで、適当なバイ
アルまたはアンプルに濾過して入れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I で表わされる化合物又はその薬学上許容しえ
   る酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ＾１は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
   たはフルオロアルキル、トリハロメチル、３〜５個の炭
   素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ハロ
   −プロピル−１−イル、アリールメチル（そのアリール
   部分は置換されてないかまたはメチル、メトキシまたは
   ハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラニ
   ルである）、２〜３個の炭素原子を有するアルカノイル
   、または２〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキ
   ルまたはアルキルチオアルキルであり； Ｒ＾２は水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
   たはフルオロアルキル、２〜５個の炭素原子を有するア
   ルケニルまたはアルキニル、２〜４個の炭素原子を有す
   るアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、２
   〜４個の炭素原子を有するアルカノイル、２〜５個の炭
   素原子を有するヒドロキシアルキル、アリールメチル（
   そのアリール部分は置換されてないかまたは１〜３個の
   炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、ヒドロキ
   シまたはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまた
   はフラニルである）、フェニル（置換されてないかまた
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキ
   シ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換された）、または
   アルコキシ部分が１〜５個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニルメチルであり；そして、 Ｒ＾３〜Ｒ＾８は各々水素であるか； Ｒ＾３〜Ｒ＾８の１つは１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシまたは
   アルキルチオ、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイ
   ル、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ、
   １〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ、１〜
   ４個の炭素原子を有するアミノアルキル、アルコキシお
   よびアルキル部分の各々が１〜２個の炭素原子を含有す
   るアルコキシカルボニルアルキル、２〜４個の炭素原子
   を有するカルボキシアルキル、各アルキル部分が１〜２
   個の炭素原子を含有するモノ−またはジ−アルキルアミ
   ノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ
   、各アルキル部分が１〜２個の炭素原子を有するモノ−
   またはジ−アルキルアミノアルキル、アジドまたはハロ
   ゲンであり、他の５つの置換基は水素であるか；あるい
   はＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は各々独立に水素または１〜
   ３個の炭素原子を有するアルキル基であるが、これら置
   換基の少なくとも１つが水素であるか、またはＲ＾３、
   Ｒ＾４およびＲ＾５の１つがブチルで残りの２つの置換
   基が水素であり、そして Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は各々独立に水素または１
   〜３個の炭素原子を有するアルキルであるが、これら置
   換基の少なくとも１つは水素であるか、またはＲ＾６、
   Ｒ＾７およびＲ＾８の１つがブチルであり残りの２つの
   置換基が水素である；ただし、Ｚが酸素であり、Ｒ＾１
   とＲ＾２が同じものまたは異なるものであって水素また
   は１〜５個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキ
   ルである場合、Ｒ＾３〜Ｒ＾８の少なくとも１つは水素
   以外である〕 ２、Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ＾１が水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
   たはフルオロアルキル、トリハロメチル、２〜４個の炭
   素原子を有するアルケニルまたはアルキニル、２−ハロ
   −プロペン−１−イル、または２〜３個の炭素原子を有
   するアルコキシアルキルまたはアルキルチオアルキルで
   あり； Ｒ＾２が１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
   ルオロアルキル、２〜４個の炭素原子を有するアルケニ
   ルまたはアルキニル、２〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、２〜３個
   の炭素原子を有するアルカノイル、２〜４個の炭素原子
   を有するヒドロキシアルキル、アリールメチル（そのア
   リール部分は置換されてないかまたはメチル、ヒドロキ
   シ、メトキシまたはハロゲンで置換されたフェニルまた
   はチエニルである）、フェニル（置換されてないかまた
   はメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換
   された）またはアルコキシ部分が１〜５個の炭素原子を
   有するアルコキシカルボニルメチルであり：Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４およびＲ＾５が各々独立に水素またはメチルである
   が、これら置換基の少なくとも１つは水素であり、ある
   いはＲ＾５がエチル、プロピルまたはブチルであり、残
   りの２つの置換基が水素であり； Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は各々独立に水素またはメ
   チルであるが、これら置換基の少なくとも１つは水素で
   あり、あるいはＲ＾６がエチル、プロピルまたはブチル
   であり、残りの２つの置換基が水素である請求項１記載
   の式 I の化合物またはその薬学上許容し得る酸付加塩
   。 ３、Ｚが酸素または硫黄であり； Ｒ＾１が水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
   たはフルオロアルキルまたはアリルであり； Ｒ＾２が１〜４個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ
   のアルキルまたはフルオロメチル、アリルまたはベンジ
   ルであり；そして、 Ｒ＾３〜Ｒ＾８が各々水素である請求項１記載の式 I
   の化合物またはその薬学上許容し得る酸付加塩。 ４、ＨＩＶ−１に暴露または感染したヒトに、予防上ま
   たは治療上の有効量の請求項１、２または３記載の式
   I の化合物を投与することを特徴とするＨＩＶ−１感染
   の予防または治療方法。 ５、予防上または治療上の有効量の請求項１、２または
   ３記載の式 I の化合物、および薬学上許容し得る担体
   とを含むＨＩＶ−１感染の予防または治療用医薬組成物
   。 ６、次の各方法の１つを実施すること； Ａ、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３〜Ｒ＾８は式 I において
   述べたのと同じ意味を有し、Ｒ＾２′は水素を除いてＲ
   ＾２と同じ意義を有する） のカルボン酸アミドを環化させることによるＲ＾２が水
   素以外である式 I の化合物の調製方法、Ｂ、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３〜Ｒ＾８は式 I ｂにおい
   て述べるとおりであり、Ａｒはフェニルまたは４−メト
   キシフェニル基である） の化合物のアリールメチル基を加水分解的に開裂させる
   ことによる式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３〜Ｒ＾８は式 I において
   述べたのと同じ意味を有する） の化合物の調製方法、 Ｃ、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＾２〜Ｒ＾８は前述のとおりである）の５，
   １１−ジヒドロ−６Ｈ−ジピリド〔３，２−ｂ：２′，
   ３′−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−６−オンを対応する
   ５−アルカリまたはアルカリ土類金属化合物に転化し、
   次いで、得られたアルカリ金属化合物を式Ｖ： Ｒ＾１′ＸＶ （式中、Ｒ＾１′は水素を除いてＲ＾１と同じ意味を有
   し、Ｘは反応性エステル基、ハロゲン原子、基ＯＳＯ＿
   ２ＯＲ＾１′、メタンスルホニロキシまたはエタンスル
   ホニロキシ基、または芳香族スルホニロキシ基である） の反応性エステルと反応させることによるＲ＾２〜Ｒ＾
   ８が式 I において述べたとおりであり、Ｒ＾１が水素
   以外である式 I の化合物の調製方法、Ｃ′、前述の式
   IVの化合物を前述の式Ｖの化合物とアミンの存在下また
   は炭酸アルカリ塩または重炭酸アルカリ塩の存在下に反
   応させることによるＲ＾２〜Ｒ＾８が式 I において述
   べたとおりでありＲ＾１が水素以外である式 I の化合
   物の調製方法、 Ｄ、Ｒ＾２が水素である式 I の化合物を、一般式IVａ
   またはIVｂ（Ｒ＾１が水素のとき）：▲数式、化学式、
   表等があります▼VIａ▲数式、化学式、表等があります
   ▼VIｂ 〔式中、Ｒ＾１は前述のとおりであり、Ｍはアルカリ金
   属を示すかまたはＭは基ＭｇＨａｌ（Ｈａｌは塩素、臭
   素または沃素原子である）を示す〕の対応する金属塩に
   転化し、次いで、一般式VIIＲ＾２″ＸVII （式中、Ｒ＾２″はアルカノイル、ヒドロキシアルキル
   またはアルコキシカルボニルを除いてＲ＾２と同じ意味
   を有し、Ｘは前述のとおりである） の化合物でアルキル化することによるＲ＾２がアルカノ
   イル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシカルボニル
   以外であり、Ｒ＾１およびＲ＾３〜Ｒ＾８が式 I にお
   いて述べたとおりである式 I の化合物の調製方法。 Ｅ、Ｚが酸素である式 I の化合物を硫化剤と反応させ
   ることによるＺが硫黄でありＲ＾１〜Ｒ＾８が式 I に
   おいて述べたとおりである式 I の化合物の調製方法、 さらに、上記の方法の各々において、任意の反応性基を
   所望または必要に応じて保護できること； その後、所望に応じて、 ａ）任意の保護基を脱保護すること、 ｂ）ニトロ基をアミノ基へ加水分解することｃ）アミノ
   基をアシル化してアルカノイルアミノ基を形成させるこ
   と、 ｄ）アミノまたはアミノアルキル基をアルキル化してモ
   ノまたはジアルキルアミノ基、 またはモノまたはジアルキルアミノアルキ ル基を形成させること、 ｅ）Ｒ＾２が水素である式 I の化合物の１１位置の窒
   素原子を、好ましくは方法Ｅの後に、アシル化すること
   ； さらにその後、式 I の化合物をそのまゝまたはその薬
   学上許容し得る酸付加塩として単離すること； を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物
   の調製方法。 ７、請求項１〜３のいずれか１項に記載したあるいは請
   求項６記載の方法により調製した化合物を薬学上許容し
   得る担体または賦形剤と混合することを特徴とする薬剤
   組成物の調製方法。