DE2241991C3 - Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimitte !zusammensetzungen - Google Patents
Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimitte !zusammensetzungenInfo
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- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Description
R'— N N-NH,
(II)
in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit
Formaldehyd und Cyanwasserstoffsäure oder Chloracetonitril umsetzt, das erhaltene Aminonitril
der allgemeinen Formel III
R'— N N-NH-CH2-CN (III)
Die Erfindung betrifft neue Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Substanzen
als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft Sydnonimin-Derivate der allgemeinen Formel I
35
40 R'— N
N-N-
C=N-R
/
/
in der R' eine Alkoxyphenyl- oder Polyalkoxyphenylis
methylgruppe, deren Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylgruppe oder eine
Pyrimidinylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der aligemeinen Formel R" — CO,
in der R" eine Alkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, sowie deren physiologisch
verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man nach
einem an sich bekannten Verfahren, das in der USA.-Patentschrift 3 312 690 beschrieben ist und das gemäß
den im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen abläuft:
in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Natriumnitrit in Gegenwart
einer anorganischen Säure umsetzt und das in dieser Weise gebildete Nitrosoaminonitril der
allgemeinen Formel IV
a) R'— N-NH2
(N)
CH2O
HCN oder
C1CH,CN
C1CH,CN
R'—N
N-NH-CH2-CN
(1Π)
b) R— N N-NH-CH2-CN
NaNO2 /·-
> R'—N
> R'—N
HCl
N-N-CH2-CN
NO
(IV)
(IV)
R'-N N-N-CH2-CN
NO
NO
(IV)
c) R'—N N-N-CH2-CN
in der R' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Hilfe einer anorganischen Säure
zu einem Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, das
man gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R eine Acylgruppe der im Anspruch 1 angegebenen Art bedeutet, acyliert.
5. Arzneimittelzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzigen Wirkstoff eine
Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Bindemitteln
oder Trägermaterialien, enthalten.
H +
NO
R'—N
^N-N 1
N ~ C=N-H
Die Reaktion kann dadurch durchgeführt werden, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II in
Form eines Addirionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem geringen Überschuß Natriumcyanid
in Gegenwart einer wäßrigen Formalinlösung bei einer Temperatur zwischen O und 25° C umsetzt.
Die Reaktion b) kann in der Weise durchgerührt werden, daß man ein Aminonitril der allgemeinen
Formel III in Form eines Additionssalzes mit einer
anorganischen Saure mit einem Überschuß einer wäßrigen
Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur zwischen 0 und 25 C behandelt.
Die Reaktion c) kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man ein Nitrosoaminonitril der allgemeinen
Formel IV mit einem Überschuß einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt.
Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin
R eine Acylgruppe bedeutet, erhält man nach einer an sich bekannten Verfahrensweise, die darin besteht,
daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, acyliert.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R
ein Wasserstoffatom bedeutet, in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem
Derivat einer geeigneten acylierenden Säure, wie z. B.
einem Säurehafogenid, einem Säureanhydrid, einem Lacton oder einem Isocyanat, bei einer Temperatur
zwischen 0 und 25° C in Gegenwart eines großen Überschusses einer tertiären organischen Base, wie
z. B. Pyridin, die als Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildeten anorganischen Säuren oder Carbonsäuren
dient, behandelt.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind schwache Basen und können mit Säuren in die Additionssalze
übergeführt werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Säuren, die man zur Bildung dieser Salze verwenden kann, sind anorganische, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure
und Isäthionsäure.
Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze werden durch Umkristallisation oder
durch Chromatographie gereinigt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden, wenn nicht
anders angegeben, mit Hilfe einer Kapillare bestimmt.
B e i s ρ i e I 1
3-[4-( Pyrimid-2-yl )-pi perazin-1 -y 1 ]-sydnonimin-dihydrochlorid
1^nJ- ν ν—ν 1
,ο N C=NH, 2HCI
Zu einer Lösung von 15 g (0,60 Mol) N-[4-(Pyrimidin-2-yI)-piperazin-l-yl]-N-nitrosoaniinoacetonitril
(F. = 97 bis 1000C) in 250ml Methanol gibt man 150 ml einer 30%igen methanolischen trockenen
Chlorwasserstoffsäurelösung. Man läßt die Cyclisierung bei Raumtemperatur ablaufen und saugt nach
Ablauf von 6 Stunden 10,5 g des Dihydiochlorids von 3 - [4 - (Pyrimidin - 2 - yl) - piperazin -1 - yl] - sydnonimin
in Form von weißen Kristallen ab, die unter Zersetzung bei 183° C schmelzen (Ausbeute 54%).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(Pyrimidin-2-yli-piperazin-l-yl]-N-nitrosoaminoaceto-
nitril erhält man durch Nitrosieren von [4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-1
-ylj-aminoacetonitril (F. = 82 bis 85 C) mit Hilfe von überschüssigem Natriumnitrit in
chlorwasserstoffsauremi Medium. Die dabei eingesetzte
letztere Verbindung erhält man nach einer Mannich-Reaktion, ausgehend von einer überschüssigen Lösung
von Formaldehyd, Natriumcyanid und 1-Amino-4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-dihydrochlorid
(F. = 241 bis 244°C).
B e i s ρ i e 1 e 2 bis 4
Die Derivate, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt
sind, wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. In dieser Tabelle sind ferner die
Schmelzpunkte der Ausgangsprodukte angeführt.
Allgemeine Formel:
R'— N Ν—Ν 1
N ~ C = NH
R'-
OCH3 OCH3
OCH3
Isoliert als
Dihydrochlorid
Dihydrochlorid
Monohydrochlorid F (Zers.)
192 C
185°C
172° C
F des entsprechenden
Ausgangs-N-Nitrosoaminoacetonilrils(IV)
Ausgangs-N-Nitrosoaminoacetonilrils(IV)
82 bis 860C
(Base)
(Base)
öl
öl
F des entsprechenden
Aminoacetonitrilü (III)
Aminoacetonitrilü (III)
82 bis 86 C
(Base)
(Base)
86 bis 900C
(Base)
(Base)
188cC(Zers.)
(Dihydrochlorid)
(Dihydrochlorid)
3-[4-{Pyrimidin-2-yI)-piperazin-l-yl]-N-propionylsydnonimin
ständige Auflösung des Materials. Man läßt die Mischung
während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdampft dann das Pyridin unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verdünnt und abfiltriert. Man erhält
10 g Kristalle, die man in 50 ml Wasser löst. Nach dem Alkalischmachen dieser Lösung wird das ausgefällte
Produkt abgesaugt. Man erhält 6,5 g Kristalle, die nach der Umkristallisation aus 40 ml wasserfreiem
ίο Isopropanol 5,5 g 3-[4-(Pyrimid!in-2-yl)-piperazinl-yl]-N-propionylsydnonimin
in Form von weißen Kristallen ergeben, die bei 146 bis 147 C schmelzen (Ausbeute 59%).
Zu einer Lösung von 63,1 ml Propionsäureanhydrid i5 B e ι s ρ ι e 1 e 6 bis 12
in 366 ml Pyridin gibt man langsam 10 g[4-(Pyrimidin- Die Derivate, deren Substituenten atid Schmelz-
2 -yl)-piperazin-1 -yl] - sydnonimin, das gemäß dem punkte in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.
Verfahren vom Beispiel 1 erhalten worden war. Nach wurden gemäß dem im Beispiel 13 beschriebenen
Ablauf von 10 Minuten beobachtet man eine voll- Verfahren hergestellt.
CO-CH,
Allgemeine Formel:
R'—N N-N-
Ii ± I
N C=N-CO-R" (Base)
Beispiel Nr. |
R· — | R" | -«* | F. |
6 | O- | C2H5 | 127 bis 129 C | |
7 | OCH3-AA-CH2- /\ |
87 bis 900C (Hydrat) |
||
OCH3 OCH3 | -C2H5 | |||
8 | 9- | 159 bis 161 C | ||
I OCH3 |
-CH2-CH2-CH3 | |||
9 | σ | \^Γΐ2 ν_,Γΐ2 ^"3 | 132 bis 133"C | |
10 | 140 bis 14PC | |||
OCH3 | CH3 | |||
— C - CH3 ι |
||||
11 | I CH3 nil |
122 bis 123"C | ||
OCH3 |
ι
— ( ( |
|||
12 | Cl | 140 bis 14PC |
Die erfindungsgemäßen Derivate und deren physiologisch
verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften,
insbesondere hypotensive Eigenschaften, vasodilatatorische Eigenschaften, und wirken gegen Angina.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die an der Maus auf intraperitonealem Weg bestimmte
DL50 liegt zwischen 100 und 400 mg/kg.
Die hypotensive Wirkung der neuen Verbindungen wurde am betäubten und nicht betäubten, normalen
und hypertonischen Hund untersucht, hs wurde festgestellt,
daß diese Derivate, auf intravenösem Wege oder auf oralem Wege in Dosierungen von 0,5 bis
5 mg/kg verabreicht, den Arteriendruck um etwa 20 bis mehr als 60 mm Hg vermindern. Gleichzeitig
konnte eine Verminderung des Lungenblutdrucks und des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels festgestellt
werden.
Wegen der oben angegebenen Eigenschaften und der geringen Toxizität können die neuen erfindungsgemäßen
Derivate für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung der Hypertension und der
Angina pectoris eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft demzufolge auch Arzneimittelzusammensetzungen,
die ein Derivat der allgemeinen Formel 1 oder ein physiologisch verträgliches
Salz dieser Derivate zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z. B. Wasser, Glucose.
Lactose, Talkum, Äthylcellulose oder Kakaobutter, als einzigen Wirkstoff enthalten. Die Arzneimittelzusammensetzungen
können in Form von Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösungen
vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 5 bis 300 mg,
vorzugsweise 25 bis 100 mg, ein- bis fünfmal täglich verabreicht werden.
Versuchsbencht
Zur Glaubhaftmachung des erfindungsgemäß erzielbaren
technischen Fortschritts wurden pharmakologische Untersuchungen durchgeführt, um die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit der aus der österreichischen Patentschrift 275 514 bekannten blutdrucksenkenden
Verbindung 3-(4-Methylpiperazinol-yl)-sydnonimin zu vergleichen. Hierzu wurden die
Verbindungen per os an wache hypertonische Hunde mit einer Dosierung von 1 mg/kg verabreicht, worauf
die Verminderung des arteriellen Blutdrucks bestimmt
wurde.
Gleichzeitig wurde die akute Toxizität der bei den pharmakologischen Untersuchungen eingesetzten erfindungsgemäßen
Verbindungen mit der Vergleichsverbindung durch intraperitoneale Verabreichung an
Mäuse bestimmt.
Die bei diesen pharmakologischen Untersuchunger erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
zusammengefaßt.
Verbindung von Beispiel |
ursprüng
liche |
100 |
Toxizität
DL50 mg/kg |
200 | Hypo |
neue |
Nume
rierung |
tensive
Wirkung |
|||
Numerierung | 1 | 100 | < DL50 < | 200 | I mg/kg1) |
1 | 5 | 100 | >200 | 200 | + + + |
3 | 6 | < DL50 < | + + + | ||
4 | 13 | < DL50 < | + + + | ||
5 | 16 | 200 | + + + | ||
6 | 18 | 100 | + + + | ||
8 | >200 | + + + | |||
Vergleichs | + + | ||||
substanz2) | |||||
')♦♦ + : Entspricht einer Verminderung des arteriellen Druckes
von oQ mm Hg und mehr.
* + : Entspricht einer Verminderung des arteriellen Druckes
von 40 mm Hg.
2) Vergleichssubslanz: 3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-sydnon-imindihydrochlorid-hemihydrat.
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die Ver gleitverbindung, wenn sie in einer Menge voi
1 mg/kg verabreicht wird, eine Verminderung de·
arteriellen Blutdrucks von 40 mm Hg bewirkt, währenc die unter den gleichen Bedingungen verabreichter
erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1, 3 4, 5, 6 und 8 eine Verminderung des arteriellen Blut
drucks um 60 mm Hg oder mehr verursachten.
S09 626/21
Claims (4)
mel I
N
\ /
/
in der R' eine Alkoxyphenyl- oder Polyalkoxyphenylmethylgruppe,
deren Alkoxygrappen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Pyridylgruppe
oder eine Pyrimidinylgruppe und R ein Wasserstoffatom
oder eine Acylgruppe der allgemeinen Formel R" — CO, in der R" eine Alkyigruppe mit
I bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit
anorganischen oder organischen Säuren.
2. 3 - [4 - (Pyrimidin - 2 - yl) - piperazin -1 - yl]-N-propionylsydnonimin.
3. 3 - (4 - ο - Methoxyphenylpiperazin - 1 - yl)-N-propionylsydnonimin.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Derivat der allgemeinen Formel II
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