DE2241991A1

DE2241991A1 - Sydnonimin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelzusammensetzungen

Info

Publication number: DE2241991A1
Application number: DE2241991A
Authority: DE
Inventors: Roger Canevari; Michel Laubie; Gilbert Regnier
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1971-08-26
Filing date: 1972-08-24
Publication date: 1973-03-15
Also published as: DE2241991B2; AU464368B2; AU4529272A; FR2150306A1; US3898230A; JPS5133913B2; BE788052A; CA962271A; JPS4832890A; FR2150306B1; GB1358413A; DE2241991C3

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, 2241991

Dipi~-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

I MÜNCHEN 27, DEN

Case 2867 mdhlstrasse 22, rufnummer 483921/22

SCIENCE-UNION EO? CIE. Societe I^ancaiBe de Recherche Medicale

14» Rue du VaI d'Or. 92 Suresnes, Frankreich

Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneiini ttelzusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Sydnonimin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Substanzen enthaltende Arzneimittelzusammensetzung.en.

Die Erfindung betrifft insbesondere Sydnonimin-Derivate der allgemeinen Formel I

2 -. A - N N- (CH₀) - N j

Z a) eine Mono- oder Poly~alkoxyphenyl~Gruppe_f deren AIkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Mono- oder Dialkylandioxyphenyl-Gruppe, worin die Alkylendioxygruppe 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält,

b) eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenoxygruppe,

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c) eine gegebenenfalls am Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Benzhydrylgruppe,

d) eine Gruppe der allgemeinen Formel

^:-C0.

worin X· ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder

e) eine heterocyclische Gruppe der allgemeinen Formel

1 >- «ι

worin Y und Y* CH-Gruppen oder alternativ Stickstoffatome oder CH-Gruppen und R„ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 .Kohlenstoffatomen darstellen,

A eine Einfachbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Polymethylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine äthylenische Doppelbindung aufweist,

η O oder 2 und

R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die von einer Carboxyl syure, einer Carbonsäure oder einer Carbaminsäure abgeleitet ist, der allgemeinen Formel

R₂-CO-

worin R- ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare aliphatische_fgeradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxygruppe aufweist, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralkenylgruppe oder eine Aryloxyalkylgruppe, deren Arylreste durch 1, 2 oder 3 Halogenatome, wie Chloratome oder Fluoratome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder

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Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methylendioxygruppen oder Äthylendioxygruppen substituiert sein können, eine Pyridylgruppe oder eine Pyridylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

worin R-, ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R- eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellen,

bedeuten.

Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erhält man nach einem an sich bekannten Verfahren, das in der US-Patentschrift 3 312 690 beschrieben ist und das gemäß den im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen abläuft:

CH₂O

a) Z - A - N N -(CH,') - NH₀ > Z-A-N N-(CH,) -NH-CH₀-CN

\ / ^{2 n 2}HCN oder \ / ^{2 n 2}

ei l:h_? cn

(II) ' (III)

/ ^ NaNO₂ ■

b) Z - A - N N -(CH₀) -NH-CH₀-CN- > Z - A - N N-(CH₀) -N-CH₀-CN

\ / ^{2 n 2} HCl \ / ^{2 n} !

. (IV)

r~\ η + /—\

C)Z-A-N N -(CH₀) - N-CH₀-CN > Z-A-(M N -(CH₀) - N ,

V / 2 η j 2 ν / 2 η ι +

NO ^-S N C = NH

0 9 8 11/1113

Die Reaktion a) kann in dem Fall, daß η 0 bedeutet, dadurch durchgeführt werden, daß man ein Am in der allgemeinen Formel U in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem geringen Überschuß Natriumcyanid in Gegenwart einer wäßrigen Formalinlösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 25 C umsetzt. Wenn η 2 bedeutet, stellt man das Derivat der allgemeinen Formel III in der Weise her, daß man ChlorOcetonitril mit einem Überschuß des Amins der allgemeinen Formel II, das gleichzeitig als Säureakzt-.ptor für die während der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure dient, in Gegenwart eines schwach polaren apiotischer. Lösungsmittels, wie Tetrcjhydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 25 und 80⁰C kondensiert.

Die Reaktion b) kann in der Weise durchgeführt werden, daß man ein Arninonitril der allgemeinen Formel III in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem Überschuß einer wäßrigen Lösung von Natriumnitrit bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C behandelt.

Die Reaktion c) kann dadurch bewerkstelJigt werden, daß man ein Nitrosoaminonitril der allgemeinen Formel IV, wenn η 0 bedeutet, mit einem Überschuß einer methanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung oder, wenn η 2 bedeutet, mit einem- Überschuß einer wäßrigr-T) Chlorwasserstoff säure behandelt.

Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I, worin R eine Acylgruppe bedeutet, erhält man.nach einer an sich bekannten Verfahrensweise, die darin besteht, daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, acyliert.

Lin bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Sydnonimin der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem Derivat einer geeigneten acylierenden Säure, wie z.B. einen: iJäurehalogenid, einem Säureanhydrid, einem Lacton oder einem Isocyanat, bei einer Temperatur zwischen 0 und 25°C in Gegenwart eines großen Überschusses einer tertiären organischen Base, wie

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Z.B. Pyridin, die als Akzeptor für die im Verlauf der Reaktion gebildeten anorganischen Säuren oder Carbonsäuren dient, behandelt.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind schwache Basen und können mit Säuren in die Additionssalze übergeführt werden, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Säuren, die man zur Bildung dieser Salze verwenden kann, sind anorganische, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,' Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isäthionsäure.

Die Derivate der allgemeinen Formel I und deren Additionssalze werden durch Umkristallisation oder durch Chromatographie gereinigt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden, wenn nicht anders angegeben, mit Hilfe einer Kapillare bestimmt.

Beispiel 1

3-[4-(Pyrimid-2-yl)-piperazin-l-yl]-sydnonimin-dihydrochlorid

r^N rs

L Ln ν- ν—- .

^N^v_y !,Τη

N C = NH, 2HCl

Zu einer Lösung von 15 g (0,60 Mol) N-[4-(Pyrimi.din<-2-yl )-pi~ perazin-1-ylj-N-nitrosoaminoacetonitril (F = 97 bis 100⁰C) in 250 ml Methanol gibt man 150 ml einer 30%-igen methanolischen trockenen Chlorwasserstoffsäurelösung. Man läßt die Cyclisierung bei Raumtemperatur ablaufen und saugt nach Ablauf von 6 Stunden 10,5 g des Dihydrochlorids von 3-[4-(Pyrimidin--2~yl)-

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piperazin-l-yl]-sydnoniiuin in Form von weißen Kristallen ab, die unter Zersetzung bei 183 C schmelzen (Ausbeute 54 %).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[4-(Pyriraidin-2-yl)-pi~ perazin-1-yl]~N-nitrosoaminoacetonitril erhält man durch Nitrosier en von [4-(Pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]-aminoacetonitril (F = 02 bis 85°C) mit Hilfe von überschüssigem Natriumnitrit in chlorwasserstoffsaurem Medium. Die dabei eingesetzte letztere Verbindung erhält man nach einer Mannich-Reaktion, ausgehend von einer überschüssigen Lösung von Formaldehyd, Natriuincyanid und l-Amino~4-(pyrimidin-2-yl)-piperazin-dihydrochlorid (F = 241 bis 244°C).

Beispiele 2 bis 7

Die Derivate, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt sind, wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. In dieser Tabelle sind ferner die Schmelzpunkte der Ausgangsprodukte angeführt.

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Tabelle I

Allgemeine Formel: Z - A - N N-M

N C = NH

Bei spiel Nr.	Z-A-	isoliert als	F (Zers.)	F des entsprechen den AusgangS-N-Ni- trosoaminoacetoni- trils (IV)	F des entspre chenden Amino- acetonitrils (III)
2	Τη⁵/™ "	Dihydrochlorid	151°C	119 bis 123°C (Base)	109 bis 112°C (Base)
3 I		Dihydrochlorid	2 00° C	83 bis 86°C (Base)	85 bis 87°C (Base)
4 I	j Il	Dihydrochlorid	192°C	82 bis 86°C ' (Base)	82 bis S6°C (Base)
5 ·	ULti —/ /^ τ~	Dihydrochlorid	185°C	Öl	86 bis 90° C (Base)
CTl	■ 3	Monohydrochlorid	172°C	Cl,	188°C (Zers.) (Dihydrcchlorid)
7	Oc₀W	Dihydrochlorid	161 bis 163°C	13 O⁰C (Kofier) (Base)	75°C (Kofier) (Base)

Beispiel 8

'3-[4-(Pyrimidin~2-yl)-piperazin-l-yl ]-a"thy] sydnonimj ntriliydrochlorid

i! N N - (CH,,),, - N.

N^ \ / ^{2 2} Il +

N ~ C = IMH, 3 HCl

Gemäß dem in Beispiel Λ beschriebenen Verfahren cyclisiert man 36,5 c/ N-[4-(Pyrimidin-2~y] )~piperazin-l-yl]--äthyi-N-nitrosoarninoacetonitril (F = 92⁰C)₁ gelöst in 365 ml ^-Chlorwasserstoff säure. Man erhält 50,5 g der. Trihydrochlorids des 3—f4— (Pyrirnidin-2-yl )-piperazin-l-yl J-äiliylsydnonitniris in Form von weißen Kristallen, die unter Zersetzung bei 170 bis 180 C schmelzen (Ausbeute 98 %),

Das als Aucgangr.material verwendete N-[4-(Pyrimidin-2-yl )-piperazin-l»yl]--athyl~N-nitrosoarni.noacetonitril erhält man durch Nit rosi er en \on [4-(Pyrimidin-2-yl )-piperazin~l-yl ]~äthylan;ino-acctonitril (F = 200 bic 2O6°C unter Zersetzung), das seinerseits durch Kondensation von Λ Mol Chloracetonitril mit 2 Mol U-[/i-(I'yi'i:,:idin-2-yl )-piperazin-l~yl]~äthylamin in Tetrahydrofuran am Rückfluß erhalten wurde.

Bei ppi fjle 9 _bj H.Al.

Die Derivate, deren Substituentcn und Schmelzpunkte in der folgepdoii Tabelle II zusammengefaßt rind, wurden gemäß dem in Deif;j)icl 8 bcGcii'.; ebenen Verfahren hr rgestellt. In dieser Tabelle ci.nd ferner die Schmelzpunkte der Ausgangsprodukte angegeben.

a'-i.1;>. ■■■- ;■··, .■-.·■■ · ' .

30 98 1 1/Π1Ι

_ 9 —
Tabelle II

Allgemeine Formel: Z-A-N N- (CH₂ )_? - N-

N C =:NH, 3HCl

Bei	Z-A-	F (Zerso)	F des entspre»· .	F des entspre
spiel			chenden Ausgang£>	chenden Amino-
Nr.			M-NitroEoarnino-	acetonitrils
		200-21C⁰C	acetonilrils(IV)	(III)
9			RO⁰C (Knfler) ■	.210 ·- 213⁰C
	OCH₁ 'XH^--H₃		(lias β )	Tr ihydrochlcrid
	OCH / KcU₂-	187⁰C
10	³Yr-/		73⁰C (Kofler)	1 00 ·- 190⁰C
		192 - 196⁰C	(Hase )	Trj.hydrochlorid
1 '\	U I- M		9O⁰C (Kofler)	197 - 201⁰C
1 ι		182⁰C	(Baise)	TrihydrochIorid
12			105°C (Kofler)	191 - 1 9E⁰C
		( BiISG )	Trihydrochlorid

3- I Λ- (Pyriii.i.din-2-γΠ )~piperaz_i n-l-yl ]- N-propionylcydnoniniin

_n C = N - CQ 0 ■ .

Zu t.inor I^yumj von G3,1 ml Propionsäureanhydrld in 366 ml fyridin g.ibh man langsam H> y. [4~(Pyrimidin~2-yl )--pipera;",in-1-y] ]-ijydixoniriTtn_r dan geruiiß dem Verfahren von Beispiel 1 erhalten v/orüF.F· war _u ' Kfich /'hlauf· von 10 Minuten beobachtet γ.;<ίγι film? v'oll:. ■','<;. '· ϊχμ /.'if lürniii:· ;lor HnteriaT s« ilun laßt die Misch-ung wöhr<-nd 18 Stunden tM-i Eiauintemperatur stehen tjnd ver-

t T/ 1 t f β

BAD ORIGINAL

dampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äther verdünnt und abfiltriert. Man erhält 10 g Kristalle, die man in 50 ml Wasser löst. Nach dem Alkalischmachen dieser Lösung wird das ausgefällte Produkt abgesaugt. Man erhält 6,5g Kristalle, die nach der UmkristalIisation aus 40 ml wasserfreiem Isopropanol 5,5 g 3-[4-{Pyrimidin~ 2-yl J-piperazin-'l-yl J-IJ-propionylsYdnoniiniri in Form von weißen Kri.stallen ergeben, die bei 146 bis 147°C schmelzen (Ausbeute 59 %K

IVel^pj.f "Le 14 bis .30

Die Derivate, deren Substituenten und Schmelzpunkte in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, wurden gemäß dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt»

Tal-olle III

Allgemeine Formel:

Z-A-N

N - N-

Ii

C = N - CO - R₂ (Base) B7 - 90⁰C (Hydrat )

3 0 S 8 11 / 1 ΠI

- 11 Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiel

Nr.

Z-A-

19

^C2^H5

BB- SO⁰C

20

F J

.CH-(CH₂) ₃-

- Γ Η
^L2ⁿ5

134⁰C

-CH₂-CH₂-CH₃

132 - 133⁰C

22

-CH₂-CH₂-CH₃

UO - 141 ⁰C

OCH.

23

CH,

^H3 ■ C - CH.

CH-,

122 - 123⁰C

24

-C - CH. CH„

140 - 141 ⁰C

25

CH-,

-Q-OCH₃

OCH,

170 - 172⁰C

26

OCH₃

\\ncH.

CH.

1B5 - 1ö6°C

27

OCH-

164⁰C <Zers.ί Dih ydrο ch1orid

2 B

CH.

221 - 222⁰C (Zers.)

OCH.

-^NH<3 1 50 - ;152°C

30

155 - -157⁰C

Die erfindungEgemäßen Derivate und deren physiologisch vertrnyliehe Salze besitzen interessante pharniakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere hypotensive Eigenschaften, vasodilatatorische Eigenschaften,und wirken gegen Angina.

Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und die an der Maus auf intraperitonealem Weg bestimmte DL^₀ liegt zwischen 100 und 400 mg/kg.

Die hypotensive Wirkung der neuen Verbindungen wurde am betäubten und nicht betäubten, normalen und hypertonischen Hund: untersucht. Es wurde festgestellt, daß diese Derivate,auf intravenösem Wege oder auf oralem Wege in Dosierungen von 0,5 bis 5 mg/kg verabreicht, den Arteriendruck um etwa 20 bis mehr als 60 mm Hg vermindern. Gleichzeitig konnte eine Verminderung Lungenblutdrucks und des Sauerstoffverbrauchs des Herzmuskels festgestellt werden.

Wegen der oben angegebenen Eigenschaften und der geringen Toxizität können die neuen erfindungsgemäßen Derivate für therapeutische Zwecke und insbesondere zur Behandlung der Hypertension und der Angina pectoris eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft demzufolge auch Arzneimittelzusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Derivate zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z.B. Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Athylcellulose oder Kakaobutter, enthalten. Die Arzneimittelzusammensetzungen können in Form von Tabletten, Gelkügelchen, Suppositorien oder Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 5 bis 300 mg, vorzugsweise 25 bis 100 mg, einbis fünfmal täglich verabreicht werden.

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Claims

Patenten Sprüche

1. ) Sydnonirrdn-Derlvate der allgemeinen Formel

\_J ■ ^{2 n} Ii Γ] π--)

N C = N-R

worin

Z a) eine Mono- oder Poly-alkoxyphenyl-Gruppe, deren Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Mono- oder Dialkylendioxyphenyl— Gruppe, worin die Alkylendioxygruppe 1 bis

2 Kohlenstoffatome enthält,

b) eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Äikylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenoxygruppe,

c) eine gegebenenfalls am Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatcme substituierte Benzhydrylgruppe,

d) eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin X" ein Wasser stoff atom, ein Halogen a torn, eine niedfigmolekulare Älkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 tois 4 Kohlenstoffatotnen dar stell t* oder

eine heterocyclische Gruppe der allgemeinen formel

Ϊ unri t< tH-Gruppen öder alternativ Stickstoff« oder CH-Gruppen und F elise Alky!gruppe oder eine cjiuppe mit Ί bis 4 Ivoblensto] ialomen aiirnteil&t^

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A eine Einfnchbindung oder eine geradkettige oder verzweigte Polymethylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine äthylenische Doppelbindung aufweist,

η 0 oder 2 und

R ein Wasserstoffatom oder ein.a Acylgruppe, die von einer Carboxylsäure, eine Carbonsäure oder einer Carbaminsäure abgeleitet ist, der allgemeinen Formel

R₂ - CO -

worin Rp ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare aliphatische, geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die gecjebenenf alls eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxygruppe aufweist, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Aralkenylgruppe oder eine Aryloxyalkylgruppe, deren Arylrestedurch 1, 2 oder 3 Halogenatome, wie Chloratom;; oder Flucratorne, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methylendioirygruppen oder Xthylendioxygruppen substituiert. sein können, eine Pyridylgruppe oder eine Pyridylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine ArainogrUppe der allgemeinen Formel

"Nl

worin R₃ ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R- eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstel~ len,

bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren·

2» ) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch dödurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Font!el II

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Z-A-N N -(CH₀) - NH- (II) V_y 2 η 2

worin Z, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,..

wenn η 0 bedeutet, in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure mit einem geringen Überschuß Natriumcyanid in Gegenwart einer wäßrigen Formaldehydlösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 25 C oder₅ . " .

wenn η 2 bedeutet, einen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel I mit Chloracetonitril in Gegenwart eines aprotischen, schwach polaren Lösungsmittels_s wie"Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 25 und 80 C behandelt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

Z-A-N W-(CH₅) -NH-CH₅-CN <III)

erhält, man diese Verbindung in Form des Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure in wäßriger Lösung rait einem Überschuß von Natriumnitrit bei einer Temperatur von O bis 25°C umsetzt, so daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV

Z-A-N N-(CH₂^_n-N-CH₂-CM (iv) V-/ NQ

erhält, man diese Verbindung,

wenn η O bedeutet, mit einem Überschuß einer methanolischen Chlorwasserstoff säur elöpung .pder,, _l( ._ _:[ . _:

wenn η 2 "bedeutetf- mit. ^ine*?¹ wäßrigen: Gh"l:orwasseratoff.säure-1 öκυησ bohandel£ ^rund' geg^ben'enf all s ■ die .erhaJ.tenen Verbindung cm der allgemeinen Fcrmcl I

3098 11 /^sfΐΐ8 ' ' "^{i: :}'^:

- IG -

Z-A-N N- (CH₂) - N-^_n

CNR

worin Z, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahrensweisen acyliert und gegebenenfalls die Verbindungen in die Salze mit anorganischen oder organischer! Säuren überführt.

3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Z-A-N N- (CH ) - Ν—-—j (I)

worin Z, A und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine'Acylgruppe bedeutet, eine Verbindung dieser Art, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem geeigneten Aqylierungr.mi ttel, wie z.B. einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid, einem Lacton Od?x einem Isocyanat, in Gegenwart eines großen Überschusses einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei einer. Temperatur zwischen 0 und 25 C umsetzt.

4.) Ars'-neimittclzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien, enthalten.

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