PL130912B1 - Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine - Google Patents
Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine Download PDFInfo
- Publication number
- PL130912B1 PL130912B1 PL23665482A PL23665482A PL130912B1 PL 130912 B1 PL130912 B1 PL 130912B1 PL 23665482 A PL23665482 A PL 23665482A PL 23665482 A PL23665482 A PL 23665482A PL 130912 B1 PL130912 B1 PL 130912B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridyl
- hydroxy
- methyl
- arginine
- lysine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 25
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 17
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 title claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical group [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, rozpuszczalnych w wodzie soli 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l, 2-benzotiazynokarbonamidu-3 z lizyna albo z arginina, majacych cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne.W przeszlosci czyniono liczne wysilki w celu wytworzenia nowych i ulepszonych srodków przeciwzapale- niowych. Przewaznie zajmowano sie synteza i badaniem róznych zwiazków steroidowych, takichjak kortykoste- roidy, albo tez zwiazków nie bedacych steroidami, majacych charakter kwasowy, takich jak fenylobutazon, indometacyna itp., a takze nowego srodka znanego pod nazwa piroxicam. bedacego 1,1-dwutlenkiem N-/2-piry- dylo/-2-metylo-4-hydroksy- 2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3, znanego z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 591 584. Nadal jednak istnieje duze zapotrzebowanie na srodki przeciwreumatyczne, które moga byc podawa¬ ne pozajelitowo.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe, rozpuszczalne w wodzie sole lizyny albo argininy z 1,1-dwutlenkiem N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l, 2-benzotiazynokarbonamidu-3 o wzorze podanym na rysunku, w którym R oznacza rodnik 2-pirydylowy, sa wysoce uzyteczne jako srodki przeciwdzialajace bolesnym stanom zapalnym, takim jak np. powodowane przez gosccowe zapalenie stawów, zwlaszcza gdy podaje sie je pozajelito¬ wo.Zgodnie z wynalazkiem sole te wytwarza sie w ten sposób, ze 1,1-dwutlenek N-/2-pirydylo/-2-metylo-4- hydroksy-2H-l,2- benzotiazynokarbonamidu-3 poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molo¬ wym lizyny albo argininy. Reakcje te prowadzi sie zwykle w polarnym rozpuszczalniku protonowym, takim jak woda lub nizszy alkanol, np. metanol, etanol albo izopropanol, przewaznie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 100°C, w ciagu od okolo 0,5 minuty do okolo 30 minut. Najkorzystniej jestjednak prowadzic te reakcje w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu reakcji wytworzona sól wy¬ osobnia sie latwo znanymi sposobami, np. odparowujac z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik i nastepnie roz¬ cierajac stala pozostalosc surowego produktu z odpowiednim ukladem rozpuszczalników, np. z octanem etylu i chloroformem. W celu ulatwienia procesu wyosobniania mozna tez prowadzic reakcje w srodowisku wodnym i dobierac stezenie tak, aby wytwarzana sól otrzymywac w stanie stalym.130912 Produkty wyjsciowe stosowane zgodnie z wynalazkiem sa zwiazkami znanymi. Zwiazek o wzorzd podanym na rysunku jest znany ze wspomnianego wyzej opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 591 584 i z publikacji J.G. Lombardino i wspólpracowników w Journal of Medicinal Chemistry, tom 16, str. 493 (1973), gdzie równiez opisano synteze tego zwiazku ze znanych produktów wyjsciowych. Aminy stosowane zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania soli sa równiez produktami latwo dostepnymi.Sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna latwo stosowac jako srodki przeciwartretyczne.Próby zwalczania obrzeku lapy szczura, wywolanej sztucznie za pomoca mchu islandzkiego metoda CA. Winter i wspólpracowników, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., tom 111, str. 544 (1962), wykazuja, ze sole te dzialaja skutecz¬ nie. W porównaniu ze znanymi srodkami sole te daja szczególne korzysci. Na przyklad, 1,1-dwutlenek N-/2-piry- dylo/-2-metylo-4- hydroksy-2H-l,2- benzotiazynokarbonamidu-3 (piroxicam) jest bardzo zle rozpuszczalny w wodzie, podczas gdy sole tego zwiazku z lizyna lub z arginina rozpuszczaja sie w wodzie momentalnie, totez po podaniu doustnym sa szybciej wchlaniane do obiegu krwi niz sól wapniowa tego zwiazku, a nawet szybciej niz bezwodna sól sodowa. Sole wapniowe i sodowe tego zwiazku sa znane ze wspomnianego wyzej opisu patentowe¬ go St. Zjed. Am. nr 3 591 584. Poza tym, sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja klarowne i bardzo trwale roztwory wodne nawet przy bardzo duzych stezeniach, wyzszych niz 50 mg/ml. Fakt ten jest wysoce nieoczekiwany, jezeli wezmie sie pod uwage, ze sól 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy- 2H-1,2- benzotiazynokarbonamidu-3 z trometamina oraz sól z trójetanoloamina sa zle rozpuszczalne w wodzie, a sól jednoamonowa jest wysoce nietrwala przy suszeniu jej pod zmniejszonym cisnieniem.Sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jako srodki przeciwartretyczne mozna podawac doustnie lub pozajelitowo. Przewaznie stosuje sie dawki dzienne od okolo 5,0 mg do okolo 1000 mg, przy czym wielkosc ich zalezy od masy ciala pacjenta, jego stanu oraz sposobu podawania srodka. Korzystnie stosuje sie dawki dzienne od okolo 0,08 mg do okolo 16 mg na 1 kg masy ciala pacjenta, ale moga byc i odchylenia od tych wielkosci zaleznie od podanych wyzej warunków, przy czym dawki te mozna dzielic na mniejsze i stosowac je kilka razy w ciagu dnia.Sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac same lub z róznymi nosnikami stosowany¬ mi w farmakologii, w postaci tabletek, kapsulek, kolaczyków, twardych cukierków, proszku, cieczy rozpylanej, masci, czopków, past, roztworów, syropów itp. Jako nosniki stosuje sie wypelniacze stale lub wyjalowione nosniki wodne albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Preparaty do podawania doustnego moga zawierac skladniki slodzace i/albo zapachowe. Zwykle zawartosc substancji czynnej w tych srodkach wynosi od okolo 0,5 do okolo 90% wagowych.Do podawania doustnego korzystnie stosuje sie te preparaty w postaci tabletek zawierajacych rózne roz¬ cienczalniki, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, fosforan dwuwapniowy i glicyna, a takze substancje ulatwiajace rozkruszanie, takie jak skrobia, zwlaszcza skrobia kukurydziana, ziem¬ niaczana lub z tapioki, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe oraz skladniki wiazace, takie jak poliwi- nylopirolidon, zelatyna i guma arabska. Mozna tez stosowac dodatek skladników zwiekszajacych poslizg, takich jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. Stale wypelniacze stosuje sie równiez w preparatach majacych postac kapsulek w twardej zelatynie. W takich preparatach korzystnie stosuje sie cukier mlekowy i wielkoczasteczkowe polietylenoglikole. Przy wytwarzaniu preparatów do podawania doustnego, majacych po¬ stac roztworów wodnych, zawiesin lub eliksirów, substancje czynna miesza sie ze skladnikami slodzacymi, zapachowymi i barwnikami oraz ewentualnie z emulgatorami i/albo substancjami ulatwiajacymi wytwarzanie zawiesiny, jak równiez z rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub rózne ich kombinacje.Do podawania pozajelitowego stosuje sie roztwory soli wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym albo w glikolu propylenowym, w uwodnionym etanolu lub wyjalowione roztwory w destylowanej wodzie. Wartosc pH wodnych roztworów korzystnie doprowadza sie do 8, przy czym ciekly rozcienczalnik czyni sie uprzednio izotonicznym. Takie roztwory wodne nadaja sie do podawania dozylnego, natomiast roztwory olejowe stosuje sie do wstrzykiwania domiesniowego i podskórnego.Jak wspomniano wyzej, sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna tez stosowac w postaci kremów, past, masci i roztworów, wytwarzanych znanymi sposobami. Takie preparaty stosuje sie do zwalczania stanów zapalnych skóry lub oka.Przeciwzapaleniowe wlasciwosci soli wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano wspomniana wyzej metoda zwalczania obrzeku lapy szczura, wywolanego za pomoca mchu islandzkiego. W7 próbie tej dziala¬ nie przeciwzapaleniowe okreslano w procentach zahamowania obrzeku tylnej lapy samców szczura bielaka (150—190 g), powodowanego podpodeszwowym wstrzyknieciem mchu islandzkiego w ilosci 0,05 ml 1% zawiesi¬ ny wodnej. Zastrzyk ten stosowano po uplywie 1 godziny od doustnego podania wodnego roztworu badanej soli.130912 3 Obrzek ocenia sie mierzac objetosc lapy przed zastrzykiem i w 3 godziny po zastrzyku, przy czym wzrost objetosci stanowi reakcje badanego szczura. W celach porównawczych grupie 6 szczurów podawano doustnie sam nosnik, bez badanej soli, a innym grupom kwas acetylosalicylowy w ilosci 100 mg/kg lub fenylobutazon w ilosci 33 mg/kg. Próby wykazaly, ze sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja zmniejszenie obrzeku znaczne w porównaniu z uzyskiwanym w przypadku obu wyzej wymienionych znanych substancji.Przyklad I. W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w magnetyczne mieszadlo i chlodnice zwrot¬ na umieszcza sie 3,5 g (0,0105628 mola) 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4- hydroksy-2H-l,2-benzotiazy- nokarbonamidu-3, 1,54 g (0,0105628 mola) L-lizyny i 700 ml etanolu i wytworzona zawiesine o barwie zóltej ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym nie przerywajac wrzenia dodaje powoli 10 ml wody.Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i odparowuje prawie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pienista pozostalosc o barwie zóltej. Produkt ten traktuje sie 400 ml eteru dwuetylowe- go i miesza wciagu okolo 16 godzin, po czym odsacza drobny osad o barwie zóltej, otrzymujac 4,5 g (899: wydajnosci teoretycznej) czystej, bezpostaciowej soli Uizyny z 1,1-dwutlenkiem N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hy- droksy- 2H-1,2 -benzotiazynokarbonamidu-3 (pólwodzian z 0,25 mola eteru dwuetylowego) o temperaturze top¬ nienia 95-98° C.Analiza. Wzór Ci 5H13N3O4S • C6H14N2O2 • 0,5H20 • 0,25 C2H5OC2H5.%C %H %N Obliczono: 52,31 6,08 13,86 Znaleziono: 52,52 6,14 13,77 Przykladu. Do zawiesiny 5,0 g (0,0151 mola) 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo- 4-hydroksy- 2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 w 400 ml wody dodaje sie 2,77 g (0,0159 mola) L-/+/-argininy i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 5 minut. Otrzymany roztwór wodny przesacza sie w celu usuniecia nieznacznej ilosci substancji nie rozpuszczonej, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozo¬ stalosc o barwie zóltej. Produkt ten rozciera sie z mieszanina 150 ml octanu etylu i 80 ml chloroformu w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu okolo 16 godzin, w atmosferze bezwodnego azotu, a nastepnie odsacza osad o barwie zóltej. Otrzymany produkt suszy sie do stalej wagi w temperaturze 57°C pod cisnieniem 133 Pa, otrzymujac 5?36 g (70% wydajnosci teoretycznej) czystej, bezpostaciowej soli L-argininy z 1,1-dwutlenkiem N-/2-pirydylo/- 2-metylo-4- hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 w postaci jednowodzianu. Produkt topnieje z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 142—145°C.Analiza. Wzór Ci 5 Hi 3 N304S- C6Hi4N402 • H20.%C %H %N Obliczono: 48,17 5,58 18,73 Znaleziono: 47,84 5,72 18,69.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, rozpuszczalnych w wodzie soli 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4- hydroksy-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 z lizyna lub z arginina, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-, 2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy- 2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 poddaje sie reakcji z lizyna albo z argi¬ nina. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zenal mol 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-mety- lo-4- hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 stosuje sie co najmniej 1 mol lizyny albo argininy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku protonowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie wode. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nizszy alkanol. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 20-100°C.130 912 OH ^V\_C0NHR =*JksACH3 wzór Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, rozpuszczalnych w wodzie soli 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4- hydroksy-2H- 1,2-benzotiazynokarbonamidu-3 z lizyna lub z arginina, znamienny tym, ze 1,1-dwutlenek N-, 2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy- 2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 poddaje sie reakcji z lizyna albo z argi¬ nina.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zenal mol 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-mety- lo-4- hydroksy-2H-l,2-benzotiazynokarbonamidu-3 stosuje sie co najmniej 1 mol lizyny albo argininy.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku protonowym.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie wode.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie nizszy alkanol.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 20-100°C.130 912 OH ^V\_C0NHR =*JksACH3 wzór Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL236654A1 PL236654A1 (pl) | 1982-12-20 |
| PL130912B1 true PL130912B1 (en) | 1984-09-29 |
Family
ID=23025342
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL23665482A PL130912B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine |
| PL23665382A PL138044B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL23665382A PL138044B1 (en) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Method of obtaining salts of ethylenediamine,ethanolamine or diethanolamine and n-/2-pyridil/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazinocraboxyamide-3 1,1-dioxide |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57209288A (pl) |
| CS (2) | CS228930B2 (pl) |
| IN (1) | IN160683B (pl) |
| PL (2) | PL130912B1 (pl) |
| SU (2) | SU1053751A3 (pl) |
| ZA (2) | ZA823765B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| US4582831A (en) * | 1984-11-16 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
| IT1204751B (it) * | 1986-01-03 | 1989-03-10 | Therapicon Srl | Derivati idrosolubili dell'acido 4,5 -difenil- 2 -ossazolpropionico,loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
| JP2010083826A (ja) * | 2008-10-01 | 2010-04-15 | Nihon Generic Co Ltd | オキシカム系化合物を含む固形製剤を製造する方法 |
| PL244439B1 (pl) | 2021-06-02 | 2024-01-29 | Property Found Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Rower, zwłaszcza dwukołowy, z napędem dźwigniowym |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
-
1982
- 1982-04-28 IN IN332/DEL/82A patent/IN160683B/en unknown
- 1982-05-27 SU SU823447200A patent/SU1053751A3/ru active
- 1982-05-28 PL PL23665482A patent/PL130912B1/pl unknown
- 1982-05-28 CS CS396382A patent/CS228930B2/cs unknown
- 1982-05-28 CS CS396282A patent/CS228929B2/cs unknown
- 1982-05-28 PL PL23665382A patent/PL138044B1/pl unknown
- 1982-05-28 ZA ZA823765A patent/ZA823765B/xx unknown
- 1982-05-28 JP JP9113382A patent/JPS57209288A/ja active Granted
- 1982-05-28 ZA ZA823764A patent/ZA823764B/xx unknown
- 1982-05-28 JP JP9113482A patent/JPS57209289A/ja active Pending
- 1982-06-01 SU SU823450445A patent/SU1122225A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57209289A (en) | 1982-12-22 |
| CS228929B2 (cs) | 1984-05-14 |
| PL236654A1 (pl) | 1982-12-20 |
| JPS57209288A (en) | 1982-12-22 |
| CS228930B2 (cs) | 1984-05-14 |
| SU1122225A3 (ru) | 1984-10-30 |
| ZA823765B (en) | 1983-03-30 |
| JPS6350355B2 (pl) | 1988-10-07 |
| PL236653A1 (en) | 1983-01-17 |
| IN160683B (pl) | 1987-07-25 |
| PL138044B1 (en) | 1986-08-30 |
| ZA823764B (en) | 1983-03-30 |
| SU1053751A3 (ru) | 1983-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73433B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo/1,2-a/pyraziner. | |
| EP0066459B1 (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| CA1240323A (en) | Antiinflammatory salts of piroxicam | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| EP0066458A1 (en) | Water-soluble benzothiazine dioxide salts | |
| NZ202649A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0172608B1 (en) | Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same | |
| JPS6348873B2 (pl) | ||
| PL130912B1 (en) | Process for preparing novel,water-soluble salts of 1,1-dioxide of n-/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carbonamide with lysine or arginine | |
| FI66866B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner | |
| EP0214740A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| CA1072550A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| AU600480B2 (en) | Ester prodrugs of dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US3984412A (en) | Amino derivatives of pyrido[2,3-b]pyrazine carboxylic acids and esters | |
| CA1171421A (en) | Lysine salts having analgesic activity | |
| EP0100815B1 (en) | N-(1,3-dithiolan-2-ylidene)anilines and their use as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| PL115380B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| PL117941B1 (en) | Process for preparing derivatives of thieno-/2,3-c/and-/3,2-c/pyridinespiridina | |
| US4076712A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US4042693A (en) | Derivatives of 1,2,4-thiadiazine |