NO315941B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin Download PDFInfo
- Publication number
- NO315941B1 NO315941B1 NO19974197A NO974197A NO315941B1 NO 315941 B1 NO315941 B1 NO 315941B1 NO 19974197 A NO19974197 A NO 19974197A NO 974197 A NO974197 A NO 974197A NO 315941 B1 NO315941 B1 NO 315941B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- naphthyl
- phenyl
- anhydroecgonine
- pct
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N (1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C=C(C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C HZGRVVUQEIBCMS-HTRCEHHLSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N Ecgonine Natural products C1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- -1 amine compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N d-Pseudoekgonin Natural products C1C(O)C(C(O)=O)C2CCC1N2C PHMBVCPLDPDESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N cocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]([NH+]2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PIQVDUKEQYOJNR-VZXSFKIWSA-N 0.000 description 1
- 229960003771 cocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YNQKCHQJQNRNHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCC2CCC1N2C YNQKCHQJQNRNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
En fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin som har formel (I),
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav, hvori R er alkyl, eller eventuelt substituert aryl eller arylalkyl; som omfatter trinnet å omsette en forbindelse med formel (II),
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav, hvori R<1> er hydrogen, alkyl-CO-, eller eventuelt substituert aryl-CO-, eller arylalkyl-CO-; med et alkoholat RO", M<4>" hvori R er definert som ovenfor og M<4>" er et motion, etterfulgt av isolering av den resulterende forbindelse enten som basen eller hvis ønsket i form av et salt derav, er beskrevet.
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin fra kokain og derivater derav. Estere av anhydroecgonin er nyttige mellomprodukter til fremstilling av farmasøytisk aktive tropanderivater.
Flere publikasjoner beskriver konversjoner av kokain til anhydroecgonin hvor konversjonen ble utført ved å oppvarme kokainet i vandig syre (saltsyre eller svovelsyre) eller med benzosyre over flere timer (de Jong, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 56 (1937), side 187-201 og Chem. Ber., 21 (1988), side 3029-3045). På tidspunktet til de ovenfor siterte referanser var analytiske fremgangsmåter tilgjengelig for kvalitativ og kvantitativ bestemmelse av kjemiske forbindelser begrenset, noe som gjorde de oppnådde resultater i stor grad usikre. Videre var det mangel på presise beskrivelser av hvordan reaksjonen ble utført.
Flere forsøk på å konvertere ecgonin eller kokain til anhydroecgonin i alkaliske oppløsninger eller ved oppvarming i vann, som gir dårlige resultater, er blitt beskrevet. Faktisk ser det ut til at alkaliske oppløsninger favoriserer isomerisering (de Jong, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 56 (1937), side 192-194).
I senere referanser har anhydroecgonin og estere derav blitt fremstilt ved hydrolyse av kokain i vandig saltsyre etterfulgt av dehydrering med fosfor oksyklorid (J. Amer. Chem. Soc, 82 (1960), side 4643 og EP-Al-604 355). Selv om både hydrolyse av kokain og dehydrering av ecgonin gir høye utbytte, er det en alvorlig ulempe ved denne fremgangsmåten at reaksjonsblandingen blir sirupaktig under dehydreringstrinnet, noe som gjør omrøring nesten umulig. Bruk av SOCI2 som dehydreringsmiddel forårsaker lignende problemer.
Ingen av disse fremgangsmåtene er således egnet for produksjon i stor skala.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe en fremgangsmåte uten ovennevnte ulemper Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Det er nå overraskende blitt funnet at estere av anhydroecgonin kan fremstilles i stor skala fra kokain eller derivater derav ved å bruke en egnet syntese som foregår i ett kar og har et høyt utbytte.
Esterne fremstilt i henhold til oppfinnelsen er nyttige mellomprodukter til fremstilling av farmasøytisk aktive tropanderivater, se EP-A1-604 355.
Det er derfor en hensikt med oppfinnelsen å tilveiebringe en ny fremgangsmåte til å fremstille karboestere av anhydroecgonin, som er egnet, gir høyt utbytte og er passende for produksjon i stor skala. Ytterligere trekk vil være klart for en person med kunnskap på området.
Oppfinnelsen omfatter bl.a. følgende:
En fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin som har formelen
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav, hvori R er alkyl fenyl, naftyl, fenyl-Ci-6 alkyl eller naftyl-Ci.6-alkyl hvori fenyl og naftyl kan substitueres en eller flere ganger med Ci-6-alkyl, C3-7-cykloalkyl, alkoksy, halogen, amino, nitro, cyano og trifluorometyl,
som omfatter trinnet å omsette en forbindelse med formel
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav, hvori R<1> er hydrogen, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-6 alkyl eller naftyl-Ci.6-alkyl hvori fenyl og naftyl kan substitueres en eller flere ganger med Ci-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, alkoksy, halogen, amino, nitro, cyano og trifluorometyl, med et alkoholat RO", M<+> hvori R er definert som ovenfor og M<+> er et motion, etterfulgt av isolering av den resulterende forbindelse enten som basen eller hvis ønsket, i form av et salt derav;
en slik prosess hvori alkoholatet er et alkalimetall alkoholat;
og en slik prosess hvori alkalimetall alkoholatet er natriumetanolat, kaliumetanolat, litiumetanolat, natriummetanolat, kaliummetanolat, eller litiummetanolat.
Eksempler på salter av forbindelsen med formel I og II er syreaddisjonssalter inkludert uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, fosfat, nitrat, perklorat, sulfat, citrat, laktat, tartrat, maleat, fumarat, mandelat, benzoat, askorbat, cinnamat, benzensulfonat, metansulfonat, stearat, succinat, glutamat, glycollat, toluen-p-sulfonat, format, malonat, naftalen-2-sulfonat, salicylat og acetat. Slike salter er dannet ved fremgangsmåter som er vel kjent på området.
Andre syrer såsom oksalsyre kan være nyttig til fremstilling av salter nyttig som mellomprodukter til å oppnå forbindelser i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Det vil være kjent av de med kunnskap på området at forbindelser som har formel I og II inneholder flere kirale sentre og at slike forbindelser eksisterer i form av isomerer (d.v.s. enantiomerer). Oppfinnelsen inkluderer alle slike enantiomerer og alle blandinger derav, inkludert racemiske blandinger.
Racemiske blandinger kan oppløses i de optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved separasjon av diastereomere salter derav med en optisk aktiv syre, og frigjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen fremgangsmåte for oppløsning av racemater i de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske blandinger kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisering av d- eller 1- (tartrater, mandelater eller kamfersulfonater) salter. Racemiske blandinger kan også oppløses ved dannelse av diastereomere amider ved reaksjon av forbindelsen med en optisk aktiv aktivert karboksylsyre, såsom den avledet fra (+) eller (-) fenylalanin, (+) eller (-) fenylglycin, (+) eller (-) kamfansyre, eller ved dannelse av diastomere karbamater ved reaksjon med et optisk aktivt klorformat eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av optiske isomerer kjent for de med kunnskap på området kan anvendes og vil være kjent for den gjennomsnitlig fagmann på området. Slike fremgangsmåter inkluderer de diskutert av J. Jaques, A. Collet, og S. Willen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Det følgende skjema illustrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen:
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er egnet utført ved oppvarming av reaksjonskomponentene i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel. Egnede organiske oppløsningsmidler er f.eks. en alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol eller fenol, etere såsom diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, amider såsom dimetylformamid, estere såsom etylacetat eller halogenerte, aromatiske eller alifatiske hydrokarboner, såsom kloroform, diklormetan, benzen, toluen, xylen og heksan.
Reaksjonstemperaturen avhenger av det benyttede oppløsningsmiddel.
Den oppnådde anhydroecgoninester kan isoleres ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter, såsom ekstraksjon, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi, etc.
Utgangsmaterialer er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelige materialer ved å bruke konvensjonelle fremgangsmåter.
Eksempler
Oppfinnelsen vil nå beskrives i større detalj med referanse til det følgende eksempel, som er gitt bare for å illustrere og ikke for å være begrensende.
Anhydroecgonin etylester
En oppløsning av natriumetanolat i etanol ble tillaget ved tilsetting av natrium (103 g, 4,5 mol) til absolutt etanol (3,25 1) omrørt ved tilbakeløps-temperatur. Når alt natrium var omsatt, ble blanding avkjølt til 70°C og etylacetat (3 1) ble tilsatt, etterfulgt av kokainhydroklorid (500 g, 1,47 mol) (optisk aktiv fra naturlige kilder, tilgjengelige fra Belgopia). Denne blanding ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer, etterfulgt av langsom tilsetting av iseddiksyre (150 ml, pH-verdi = 7-8) til den varme blandingen. Tørr toluen (1,5 1) ble tilsatt og en azeotrop av etanol, etylacetat og toluen (temperatur 30°C) ble destillert i vakuum (ca. 20 mbar). Når ca. 2 1 azeotrop er blitt oppsamlet ble mer toluen (2 1) tilsatt og en annen porsjon (2 1) av azeotrop ble destillert. Dette ble gjentatt en gang til og resulterte i en total tilsetting av 5,5 1 toluen og destillasjon av ca. 6 1 azeotrop. Den resulterende suspensjon av natriumklorid og natriumacetat i organisk oppløsningsmiddel ble filtrert og filtratet ble vasket to ganger med toluen. De kombinerte organiske faser ble konsentrert i vakuum og resulterte i en gul til brun olje. Oljen ble destillert ved 15 mbar ved å bruke en kort Vigreaux-kolonne, og etylbenzoat ble oppsamlet ved 72-115°C, Vigreaux-kolonnen ble fjernet og det gjenværende ble destillert ved 0,2-0,5 mbar, forbindelsen i henhold til tittelen ble oppsamlet ved 67-78°C som en klar lett gul olje. Utbytte 219,5 g = 77%.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin som har formelen
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav, hvori R er alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-Ci-6 alkyl eller naftyl-Ci-6-alkyl hvori fenyl og naftyl kan substitueres en eller flere ganger med Ci-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, alkoksy, halogen, amino, nitro, cyano og trifluorometyl, karakterisert ved at den omfatter trinnet å omsette en forbindelse med formel
enhver av dens enantiomerer eller enhver blanding derav, eller et salt derav hvori R<1> er hydrogen, C^, alkyl—CO-; eller fenyl-CO- eller naftyl-CO-, fenyl-Ci.6-alkyl-CO- eller naftyl-Ci-6-alkyl-CO- hvori fenyl eller naftyl kan substitueres en eller flere ganger med Ci-6-alkyl, C3-7-cykloalkyl, alkoksy, halogen, amino, nitro, cyano eller trifluormetyl med et alkoholat RO", M<+> hvori R er som definert ovenfor og M<+> er et motion, etterfulgt av isolering av den resulterende forbindelse enten som basen eller, hvis ønsket, i form av et salt derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at alkoholatet er et alkalimetall alkoholat.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2,
karakterisert ved at alkalimetall alkoholatet er natriumetanolat, kaliumetanolat, litiumetanolat, natriummetanolat, kaliummetanolat, eller litiummetanolat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK30295 | 1995-03-24 | ||
| PCT/EP1996/001277 WO1996030371A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Method for the preparation of esters of anhydroecgonine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO974197D0 NO974197D0 (no) | 1997-09-11 |
| NO974197L NO974197L (no) | 1997-09-11 |
| NO315941B1 true NO315941B1 (no) | 2003-11-17 |
Family
ID=8092018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19974197A NO315941B1 (no) | 1995-03-24 | 1997-09-11 | Fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5990312A (no) |
| EP (1) | EP0815109B1 (no) |
| JP (1) | JP3076373B2 (no) |
| CN (1) | CN1056843C (no) |
| AT (1) | ATE204872T1 (no) |
| AU (1) | AU693685B2 (no) |
| BR (1) | BR9607841A (no) |
| CA (1) | CA2215664C (no) |
| DE (1) | DE69614838T2 (no) |
| DK (1) | DK0815109T3 (no) |
| EE (1) | EE03488B1 (no) |
| NO (1) | NO315941B1 (no) |
| NZ (1) | NZ305361A (no) |
| WO (1) | WO1996030371A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007046887A1 (de) | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen |
| US20120041022A1 (en) | 2009-01-29 | 2012-02-16 | Cambrex Karlskoga | Process for preparing enantiomerically enriched alkaloids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506359A (en) * | 1992-08-24 | 1996-04-09 | President And Fellows Of Harvard College | Cocaine analogues and their use as cocaine drug therapies and therapeutic and imaging agents for neurodegenerative disorders |
| AU671163B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
-
1996
- 1996-03-22 CA CA002215664A patent/CA2215664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 JP JP08528907A patent/JP3076373B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 US US08/913,446 patent/US5990312A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ305361A patent/NZ305361A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE69614838T patent/DE69614838T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AU AU53341/96A patent/AU693685B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 BR BR9607841A patent/BR9607841A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT96910010T patent/ATE204872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96910010A patent/EP0815109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 WO PCT/EP1996/001277 patent/WO1996030371A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 DK DK96910010T patent/DK0815109T3/da active
- 1996-03-22 EE EE9700327A patent/EE03488B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CN CN96192804A patent/CN1056843C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-11 NO NO19974197A patent/NO315941B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5990312A (en) | 1999-11-23 |
| EP0815109B1 (en) | 2001-08-29 |
| CN1056843C (zh) | 2000-09-27 |
| JP3076373B2 (ja) | 2000-08-14 |
| EE03488B1 (et) | 2001-08-15 |
| NO974197D0 (no) | 1997-09-11 |
| NZ305361A (en) | 1998-02-26 |
| BR9607841A (pt) | 1998-06-16 |
| CA2215664A1 (en) | 1996-10-03 |
| DE69614838T2 (de) | 2001-12-20 |
| AU5334196A (en) | 1996-10-16 |
| DE69614838D1 (de) | 2001-10-04 |
| JPH11500444A (ja) | 1999-01-12 |
| ATE204872T1 (de) | 2001-09-15 |
| CA2215664C (en) | 2000-12-12 |
| AU693685B2 (en) | 1998-07-02 |
| EE9700327A (et) | 1998-06-15 |
| WO1996030371A1 (en) | 1996-10-03 |
| CN1179157A (zh) | 1998-04-15 |
| DK0815109T3 (da) | 2001-11-05 |
| NO974197L (no) | 1997-09-11 |
| MX9707266A (es) | 1998-08-30 |
| EP0815109A1 (en) | 1998-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU748128B2 (en) | Process to produce oxazolidinones | |
| US20130012712A1 (en) | Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates | |
| US4510140A (en) | Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides | |
| US7915421B2 (en) | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives | |
| US4797496A (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| NO315941B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av estere av anhydroecgonin | |
| KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
| WO1988000190A1 (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| US4946974A (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| SU1024007A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидина или их солей с щелочными металлами или их оптических изомеров | |
| KR100928776B1 (ko) | (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
| US5332843A (en) | Optically active derivatives of gycidol | |
| US5436334A (en) | Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and process for their preparation | |
| KR940006635B1 (ko) | 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| KR20120022421A (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| US5151544A (en) | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins | |
| US4497954A (en) | Cyclopentanone derivatives | |
| US5344947A (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
| US4713386A (en) | Tetrahydroazeto [2,1-a]isoquinolines and methods for treating depression | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| US5166397A (en) | Process for producing optically active cyclobutylamines | |
| US5886223A (en) | Process for the preparation of substituted β-ketoanilide compounds | |
| CA1097643A (en) | Process for preparing 2-methyl-2-hydroxypropyl piperazine-1-carboxylate compounds | |
| US6506907B1 (en) | Process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |