JP2002532474A - ３−フェニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルプロピオンアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

３−フェニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルプロピオンアミド誘導体及びその製造方法

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JP2002532474A JP2000588141A JP2000588141A JP2002532474A JP 2002532474 A JP2002532474 A JP 2002532474A JP 2000588141 A JP2000588141 A JP 2000588141A JP 2000588141 A JP2000588141 A JP 2000588141A JP 2002532474 A JP2002532474 A JP 2002532474A
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式(I)： 【化１】 の化合物に関する。この化合物は、式(VI)： 【化２】 の化合物を環化させるか、又は式(VIII)： 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の対象は、3-(3-フェニル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)プロピオン
アミド誘導体、その製造方法及びその使用である。
【０００２】 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-プロピオン酸は、特許
出願WO 97/32852号に記載されている。 ここに、式：
【化２７】
【０００３】 [式中、 - Xは、ハロゲン、好ましくは塩素原子又はフッ素原子を示し; - R1 及びR2 は、それぞれ個々に水素、水酸基で置換されていないか又は置換さ
れているC1-C6アルキル、C1-C4アルキルで置換されていないか又は置換されてい
るベンジル、水酸基を示すか、又はR1 及びR2 は、それらが結合する窒素原子と
ともに、一緒になってアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-
イル及びモルホリン-4-イルから選択される複素環式基を構成し、 該複素環式基がモノ-又はジ-置換されることができる] の新規な化合物が見出された。
【０００４】 複素環式基の置換基としては、同一又は異なる、C1-C4アルキル、フェニル、
ベンジル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ及びジ(C1-C4)アルキルアミノから選
択される基が挙げられ得る。 化合物(I)は、ラセミ形態又は2つの鏡像異性体的に純粋な形態で存在する。式:
【化２８】
【０００５】 で記載される配置を有する化合物が好ましい。 NR1R2がジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ブチルアミノ、エタノ
ールアミノ、(N-メチル)エタノールアミノ、ベンジルアミノ、モルホリノ又はピ
ペリジノを示す式(I)又は式(II)の化合物が、好ましい。また、NR1R2 が4-メチ
ルアミノ-4-フェニルピペリジン-1-イル基を示す式(I)又は式(II)の化合物が、
好ましい。 式(I)又は式(II)の化合物は、式:
【化２９】
【０００６】 [式中、Xは(I)について上記したとおりである]の化合物の製造に有用な中間体で
ある。 特許出願WO 97/03852号において、式(III)又は(IV)の化合物は、X. Emonds-Al
tら、Life Sci., 1995, 56 (1), 27-32によって文献に記載されているようなニ
ューロキニン(neurokinin)アンタゴニスト化合物、つまり (S)-N-[1-[3- [1-ベ
ンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-3-イル]プロピル]-4-フェニル
ピペリジン-4-イル]-N-メチルアセトアミド、又はその国際的に独占されていな
い名称がオサネタント(osanetant)であるSR 142801の製造に有用であると思われ
る。この化合物は、NK3アンタゴニストである。 特に、この発明の対象は、式:
【化３０】
【０００７】 [式中、Xは(I)について上記したとおりである]の化合物である。 また、この発明の対象は、式(I)の化合物を製造する方法である。この方法は
、Xが(I)について上記したとおりである式:
【化３１】
【０００８】 の化合物を水の除去によって環化させることを特徴とする。 式(VI)の化合物は、式:
【化３２】
【０００９】 の化合物に対する式HNR1R2 [R1及びR2は(I)について上記したとおりである]のア
ミンの作用によって得ることができる。 式(VI)化合物の製造は、水、アルコール溶媒、エーテル溶媒、塩素化溶媒又は
芳香族溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの温度で行われる。好ましくは、
水又はメタノールが用いられる。 水分子の除去による式(VI)化合物の環化は、混合無水物の形成で式(VI)化合物
のカルボキシル基を活性化した後で行われる。そのため、過剰な無水物、例えば
無水酢酸又はメタンスルホン無水物が、室温〜100℃の温度で用いられる。
【００１０】 式(VI)の化合物は新規であり、この発明の一部を形成する。 式(III)の化合物は、特許出願WO 97/32852号に記載されている。 この発明によれば、ラセミ形態の式(III)化合物で出発すると、原料化合物に
対して2つの鏡像異性体が同じ割合である式(VI)のラセミ化合物が得られること
が認められている。次いで、原料化合物に対して2つの鏡像異性体が同じ割合で
ある式(I)のラセミ化合物が、環化によって得られる。 この発明によれば、式(III)化合物の純粋な鏡像異性体を出発原料として用い
ると、式(VI)のヘキサン酸誘導体の形成が配置を保持して生じ、次いで、配置の
反転で環化が生じることが見出されている。 このように、この発明による方法は、光学的に純粋な形態の化合物の製造に適
用される。したがって、有利には、この発明は、式:
【化３３】
【００１１】 [式中、Xは(I)について上記したとおりである]の化合物を水の除去によって環化
させ、式:
【化３４】
【００１２】 の化合物を得ることで特徴付けられる式(II)化合物の製造方法に関する。 式(VII)の化合物は、式:
【化３５】
【００１３】 の化合物に対して式HNR1R2 [R1及びR2は(I)について上記したとおりである]のア
ミンを作用させることによって得られる。 この発明によれば、式(I)の化合物は、式HNR1R2 [R1及びR2は(I)について上記
したとおりである]のアミンを式:
【化３６】
【００１４】 [式中、Xは(I)について上記したとおりである]の化合物と反応させることを特徴
とする別の方法を用いて製造してもよい。 式(VIII)の化合物は、式:
【化３７】
【００１５】 の酸から得てもよい。 式(VIII)の化合物は新規であり、この発明の次の観点を成す。 式(VIII)の酸塩化物に対するアミンの作用は、式(V)化合物の製造に好ましく
、特に式:
【化３８】
【００１６】 の式(V)化合物の鏡像異性体の製造に好ましい。 この方法は、4-メチルアミノ-4-フェニルピペリジンを式:
【化３９】
【００１７】 の化合物と反応させることを特徴とする。 式(X)化合物は、式:
【化４０】
【００１８】 の酸から製造してもよい。 酸塩化物は、溶媒の不在下又はトルエン、ジメチルホルムアミドもしくはジク
ロロメタンのような無水溶媒中で、あるいはこれらの溶媒混合物中で既知の方法
、例えばチオニルクロライドの作用によって製造される。 4-メチルアミノ-4-フェニルピペリジンの作用は、無水溶媒、塩基性溶媒、例
えばトリエチルアミンの存在下で行なわれる。 4-メチルアミノ-4-フェニルピペリジンは、Biorg. Med. Chem. Letters, 1996
, 4 (19), 2307-2310にしたがって製造される。 この発明によれば、式(I)の化合物は、酸分解によって式(III)の酸を生じるこ
とができる。また、この発明によれば、式(II)の化合物は、酸分解によって、式
：
【化４１】 の酸を生じることができる。
【００１９】 酸分解は、当業者に既知の方法、例えばC1-C4カルボン酸を用いて行われる。 この結果、この発明は、式(I)化合物の加水分解による式(III)化合物の製造方
法に関する。また、この発明は、式(II)化合物の加水分解による式(VI)化合物の
製造方法に関する。 この発明の次の観点によれば、式(I)化合物は、還元により式:
【化４２】
【００２０】 [式中、X、R1、R2は(I)について上記したとおりである]の化合物を生じることが
できる。 還元は、当業者に既知の手段で行われる、使用される還元剤は、ボラン錯体、
例えばボラン-テトラヒドロフラン又はボラン-ジメチルスルフィド、又はあるい
はトルエン溶液中の混合アルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニ
ウムもしくはビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウム水素化ナトリウム(Red-Al(
登録商標))であり、ボラン-テトラヒドロフラン錯体が好ましい。 ボランでの還元は、溶媒の還流温度で溶媒、好ましくはテトラヒドロフランの
ような非プロトン性溶媒中で行われる。一般に、加熱から1〜6時間後に還元が終
了し、従来の方法にしたがって、過剰なボランをまずメタノールで破壊すること
により、3,3-二置換ピペリジンが単離される。溶媒の蒸留により遊離の塩基を単
離し、次いで残渣を水中に採取する。媒体は塩酸で酸性化して、塩基、好ましく
は水酸化ナトリウムで処理し、溶媒で抽出する。
【００２１】 もっとも詳しくは、XがClである式(IX)の化合物を還元することによって、式:
【化４３】
【００２２】 の化合物が製造される。 つまり、この発明は、式(I)化合物を還元することによる式(XI)化合物の製造
方法に関する。 同様に、この発明は、式(IX)の化合物を還元することによる式(XII)化合物の
製造方法に関する。 実施例及び説明において、以下の略語を使用する。 RT : 室温 Me : メチル THF : テトラヒドロフラン DMF : ジメチルホルムアミド L-PheOMe : L-フェニルアラニンのメチルエステル BOP (カストロ試薬) : ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミ
ノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート MIBK : メチルイソブチルケトン
【００２３】 NMR (核磁気共鳴)スペクトルは、250又は300 MHzで記録する。 生成物を分析するために、高速液体クロマトグラフィーC18 (HPLC-C18)を以下
の条件で用いる: メタノール50μlに溶解した生成物10〜15μmolを溶離剤150μlで希釈し、20μl
をAlltima(登録商標) C18 5μ カラム(長さ = 250 mm、内径 = 4.6 mm)に注入し
、アイソクラチック混合物A/B : 32/68、流速 1 ml/分; A :水性緩衝液 2.6; B
: メタノールで溶出し、化合物を280 mmで検出する。 キラルHPLC-C18も、以下の分析条件で用いる: 生成物2〜3μmolを、(S)-メチルベンジルアミン(15μl)又はL-PheOMe (15 mg)の
いずれかと、DMF (100μl)、トリエチルアミン(15μl)の混合物に溶解する。10
mgのBOP (カストロ試薬)を加え、媒体を30分50℃で静置する。反応混合物を、エ
チル酢酸/HCl 1N : 1 ml/1 mlで酸抽出に付す。有機層100μlを留去し、次いで
媒体を溶離剤250μl又はメタノール50μlのいずれかの中で採取し、次いで溶離
剤150μlで希釈する。この溶液20μlを注入する。方法は、長さ250 mm、内径4.6
mmのカラムで行い、ヘキサン/イソプロパノール: 70/30 混合物、流速1 ml/分
で溶出する。化合物は、280 nmで検出する。
【００２４】 他の分析条件は、分析される化合物によって変化する。製造１ 4,6-ジカルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサン酸 (VI) : X = Cl、 NR1R2 = NH2 3.30 gのラセミ3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-プロピ
オン酸を、30％水性アンモニアの水性溶液20 mlに入れ、室温で攪拌する。2時間
後、溶液を真空下で脱気し、過剰な水性アンモニアを除き、次いで水で 50 mlに
希釈する。媒体を、1 N HClを用いてpH 2-3 にゆっくり酸性化する。生じた沈殿
物をろ過し、排水し、次いでKOHで乾燥させて、期待される化合物3.13 gを得た
。1 H NMR (DMSO): 1.79-2.12 ppm (4 CH2, m); 7.43 ppm (1 芳香性 H, s); 7.60
及び 7.24 ppm (2 芳香性 H, d); 6.7 及び 7.22 ppm (NH2 基) 原料化合物と得られた化合物は、HPLC-C18による分析に付す;保持時間は、そ
れぞれTr = 6.2分及びTr = 3.7分である。 さらに、得られる生成物を、その遊離カルボキシルとL-PheOMeとの結合後、HP
LC-C18によるキラル分析に付す。2つのピークが認められ(Tr = 9.8 分及びTr =
10.7分)、得られた生成物がラセミ型であることが示された。
【００２５】製造２ S配置の4,6-ジカルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサン酸 (VIII): X = Cl、NR1R2 = NH2 (S)配置の 3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プ
ロピオン酸3.30gで出発して、方法を製造１に記載のように実施する。3.13 gの
期待化合物が得られ、HPLC-C18によりその分析を行う。ピークは、Tr = 3.74分
で認められる。L-PheOMeとの結合後のキラル分析は、10.7分で第一のピークを、
Tr = 9.8分で第2のピークを生じる。光学純度は、原料化合物の純度と同じであ
ることが認められる。製造２a R配置の4,6-ジカルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキサン酸 : X = Cl、NR1R2 = NH2 原料物質として3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル]プロピオン酸R異性体を用いて、方法を製造２のように行う。 L-PheOMeとの結合後のキラル分析では、第一のピークがTr = 9.8分で、第二の
ピークがTr = 10.7分で生じる。
【００２６】製造３ 4-カルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)カルボニル
ヘキサン酸
【化４４】
【００２７】 丸底フラスコ中に、0.3 gのラセミ3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキ
ソピペリジン-3-イル]プロピオン酸、1 mlのメタノール及び0.5 mlのピペリジン
を60℃で15時間置く。反応媒体を水10 mlで希釈し、1 N HClでpH 2-3に酸性化す
る。生じた白色結晶をろ過し、排水し、次いで乾燥して、期待化合物0.3 gとす
る。1 H NMR (DMSO): 1.36-1.56 ppm (3 CH2, m); 2.04-2.50 ppm (4 CH2, m); 3.3 p
pm (2 CH2, m); 7.25 及び7.6 ppm (2 芳香性 H, d); 7.45 ppm (1 芳香性 H, d
); 10.98 ppm (COOH, s) HPLC-C18分析は、Tr = 8.2分でピークを示す。L-PheOMeとの結合後、HPLC-C18
キラル分析は、表面積が同一の2つのピークの形成を示す: Tr = 7.9 分及びTr =
8.8分。 したがって、得られる化合物は、ラセミ型である。
【００２８】製造４ S配置の4-カルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)カル
ボニルヘキサン酸
【化４５】
【００２９】 S配置の3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロ
ピオン酸0.3gを製造３に記載するようにピペリジンで処理し、期待化合物0.3 g
を得る。 HPLC-C18分析は、Tr = 8.2分でピークを示す。L-PheOMeとの結合後の HPLC-C1
8キラル分析は、Tr = 8.8分でピークを示す。光学純度は、原料物質の純度と同
じであることが認められる。 -6.4°(c = 1; CH3OH/NaOH α20 D = 1 N : 9.7/0.3)
【００３０】製造４a R配置の4-カルバモイル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ピペリジン-1-イル)カル
ボニルへキサン酸
【化４６】
【００３１】 R配置の3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロ
ピオン酸を原料物質として用いて、製造４でのように方法を実施する。 L-PheOMeとの結合後のキラル分析は、Tr = 7.9分でピークを示す。 ラセミの3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]ピロ
ピオン酸及び種々のアミンで出発して、製造１及び３に上記したように方法を実
施することによって、以下の表１に記載する化合物を製造した。 これらの化合物は、容量比によりHPLCで特徴づける。 比較により、製造１及び３の化合物についてk'値を示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】実施例１ 3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ピペリ
ジン-2,6-ジオン
【化４７】
【００３４】 製造３で得た化合物0.3 gを、無水酢酸1.5 mlとともに密閉した容器に入れ、9
5-100℃で30分加熱する。RTに冷却後、エチルエーテルを加え、媒体を4℃で冷蔵
室に放置する。生じた結晶をろ過し、排水して、期待化合物270 mgを得る。 HPLC-C18分析は、Tr = 14分で一つのピークを示す。この得られた生成物は、3
-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロピオン酸を
ピペリジンと結合させて得られる生成物と同一である。
【００３５】実施例２ R配置の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル]
ピペリジン-2,6-ジオン
【化４８】
【００３６】 製造４で得た化合物0.2 gと無水酢酸0.8 mlを、30分95-100℃で密閉したチュ
ーブに入れる。RTに冷却後、蒸留水10 mlを加え、媒体を30-40分攪拌しながら放
置する。媒体を酢酸エチル10 mlで抽出し、次いで酢酸エチル相を乾燥し、次に
減圧下で蒸留する。期待化合物0.18 gが得られる。HPLC-C18分析は、Tr = 14分
でひとつのピークを示す。実施例２a R配置の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[(ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロピル]
ピペリジン-2,6-ジオン 方法は、製造４aで得た化合物で出発して、実施例２のように行う。 得られた化合物のHPLC-C18分析は、Tr = 14分でひとつのピークを示す。
【００３７】実施例３ S配置の3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロピ
オン酸 (III): X = Cl 実施例２で得た化合物は、プロピオン酸0.5ml中に採取し、真空下で密閉した
チューブに入れる。145℃で18時間後、反応混合物を10 mlの1 N HClで希釈する
。一日後、結晶化する生成物をろ過し、排水し、乾燥する。期待化合物100 mgが
得られる。 HPLC-C18分析は、Tr = 6.2分でピークを示す。 (S)-メチルベンジルアミンとの結合後のキラル分析は、7.13分でピークを示す
。実施例３a S配置の3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロピ
オン酸 実施例２aで得た化合物で出発して、方法を実施例３のように行う。 得られた化合物のHPLC-C18分析は、Tr = 6.2分でピークを示す。 (S)-メチルベンジルアミンとの結合後のキラル分析は、9.13分でピークを示す
。
【００３８】実施例４ S配置の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(4-メチルアミノ-4-フェニルピペリジ
ン-1-イル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-2,6-ジオン (IX): X = Cl S配置の3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]プロピ
オン酸クロライド 窒素雰囲気下で、20 gの3-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル]プロピオン酸、200 mlのトルエン及び 0.5 mlの DMFを混合する。媒
体を60℃に加熱して、チオニルクロライド14.9 g及びトルエン40 mlを滴下して
導入する。攪拌は、60℃で5時間維持する。トルエンと過剰なチオニルクロライ
ドを留去し、次いで、反応媒体を一晩オーブン(40℃)で乾燥する。 得られた生成物を次の段階でそれ自体用いる。
【００３９】 B) S配置の3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(4-メチルアミノ-4-フェニルピペリ
ジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-2,6-ジオン 窒素雰囲気下で、THF 100ml溶液中の11.5 gの4-メチルアミノ-4-フェニルピペ
リジン及びトリエチルアミン8.52 mlを導入し、次いで反応媒体を氷浴で0℃±5
℃に冷却する。150 mlのTHF中で先の段階で調製した酸塩化物を滴加し、媒体を1
時間攪拌して放置する。THFの蒸留後、媒体を水100 ml及びジクロロメタン100ml
で洗浄する。沈降後、有機相を分離し、次いで水100 mlで3回洗浄する。ジクロ
ロメタンを留去し、次いで媒体を40℃でオーブン中で乾燥させ、期待化合物32.1
gを得る。 この化合物29.1 gをMIBKからの熱い状態で再結晶化し、純粋な化合
物17 gとする。さらに、再結晶化の母液をシリカでろ過し、さらに純粋な化合物
5.2 gを得る。1 H NMR (CDCl3): 1.65-2.69 ppm (16 H, m); 3.25-3.98 ppm (4 H, m); 7.06- 7
.46 ppm (8 芳香性 H 及び CO-NH-CO) α25 D = = +77.8° (c = 1, メタノール)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プレヴィエロ アルド スイス、シャペール スー グラン、クロ ス デ プレ ８ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB03 CC01 DD23 EE05 EE11 FF01 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM30 BS10 BV21 BV22

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、 - Xは、ハロゲンを示し; - R1 及びR2 は、それぞれ個々に水素、水酸基で置換されていないか又は置換さ
    れているC1-C6アルキル、C1-C4アルキルで置換されていないか又は置換されてい
    るベンジル、水酸基を示すか、又はR1 及びR2 は、それらが結合する窒素原子と
    ともに、一緒になってアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-
    イル及びモルホリン-4-イルから選択される複素環式基を構成し、 該複素環式基がモノ-又はジ-置換されることができる] の化合物。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 で記載される配置を有する請求項１による化合物。
  3. 【請求項３】 置換基R1 及びR2が、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジル
    、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ及びジ(C1-C4)アルキルアミノから選択される
    同一又は異なる1以上の基で、モノもしくはジ置換されている複素環式基をとも
    に構成する、式(I)の請求項１又は２のいずれかによる化合物。
  4. 【請求項４】 式： 【化３】 [式中、Xは請求項１で(I)に上記したとおりである]の請求項３による化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 の請求項４による化合物。
  6. 【請求項６】 Xが塩素原子又はフッ素原子を示す請求項１〜５のいずれか
    ひとつによる化合物。
  7. 【請求項７】 式の化合物： 【化５】 [式中、Xは請求項１で(I)に上記したとおりである]を水の除去によって環化させ
    ることを特徴とする請求項１による式(I)化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 式(VI)の化合物が、式： 【化６】 の化合物に対する式HNR1R2 [R1及びR2は(I)について上記したとおりである]のア
    ミンの作用によって得られることを特徴とする請求項７による方法。
  9. 【請求項９】 式: 【化７】 [式中、Xは請求項１で(I)について上記したとおりである]の化合物を水の除去に
    よって環化させ、式: 【化８】 の化合物を得ることを特徴とする請求項７による方法。
  10. 【請求項１０】 式(VII)の化合物が、式： 【化９】 の化合物に対する式HNR1R2 [R1及びR2は請求項１で(I)について上記したとおり
    である]のアミンの作用によって得られることを特徴とする請求項９による方法
    。
  11. 【請求項１１】 式HNR1R2 [R1及びR2は請求項１で(I)について上記したと
    おりである]のアミンを、式： 【化１０】 [式中、Xは請求項１で(I)について上記したとおりである]の化合物と反応させる
    ことを特徴とする請求項１による式(I)化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】 式(VIII)化合物が、式： 【化１１】 の酸から製造されることを特徴とする請求項１１による方法。
  13. 【請求項１３】 4-メチルアミノ-4-フェニルピペリジンを式： 【化１２】 の化合物と反応させ、式： 【化１３】 の化合物を得ることを特徴とする請求項１１による方法。
  14. 【請求項１４】 式(X)の化合物が、式： 【化１４】 の酸から製造されることを特徴とする請求項１３による方法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化１５】 [式中、X、R1、R2は請求項１で(I)について上記したとおりである]の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化１６】 の請求項１５による化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化１７】 [式中、Xは請求項１で(I)について上記したとおりである]の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化１８】 の請求項１７による化合物。
  19. 【請求項１９】 酸分解で式： 【化１９】 の化合物を製造するための、式： 【化２０】 [式中、X、R1、R2は請求項１で(I)について上記したとおりである]の化合物の使
    用。
  20. 【請求項２０】 式： 【化２１】 の酸を製造するための式： 【化２２】 の化合物の請求項１９による使用。
  21. 【請求項２１】 還元により、式： 【化２３】 の化合物を製造するための式： 【化２４】 [式中、X、R1、R2は請求項１に定義したとおりである]の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 式： 【化２５】 の化合物を製造するための式： 【化２６】 の化合物の請求項２１による使用。
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WO1998005640A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Smithkline Beecham S.P.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
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