JP3499554B2 - カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の不斉合成の方法および中間体 - Google Patents

カンプトテシンおよびカンプトテシン類似体の不斉合成の方法および中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な中間体を介して、カンプトテシン
（camptothecin）およびカンプトテシン類似体の平行合
成を高い収量で提供するものである。
発明の背景 カンプトテシン［ケミカル・アブストラクツ（Chem.A
bstracts）登録番号7689−03−４］は、抗白血病および
抗腫瘍性を有するカンプトテカ・アキュミナータ（Camp
totheca acuminata）［ニサッシー（Nyssaceae）］に見
出される自然発生する化合物である。同様の特性を有す
る多数のカンプトテシン類似体が知られており、その例
が、ウォール（Wall）らの米国特許第4894456号および
ヤエガシ（Yaegashi）らの欧州特許出願第0325247号に
記載されている。
カンプトテシンの多数の合成法が知られている。いく
つかのルートがナチュラル・プロダクツ・ケミストリー
（Natural Produsts Chemistry）,vol.2,358−361［ケ
イ・ナカニシ（K.Nakanishi），ティ・ゴトー（T.Got
o），エス・イトー（S.Ito），エス・ナトリ（S.Nator
i）およびエス・ノゾエ（S.Nozoe）編集］およびジェイ
・カイ（J.Cai）およびシー・ハッチンソン（C.Hutchin
son），カンプトテシン（Camptothecin），ジ・アルカ
ロイズ（The Alkaloids）,Vol.XXI,101−137［アカデミ
ック・プレス（Academis Press）1983］に記載されてい
る。カンプトテシンの生合成は、ナチュラル・プロダク
ツ・ケミストリーVol.3,573−574（ケイ・ナカニシら編
集）に記載されている。最近の合成ルートはウォールら
の米国特許第4894456号に記載されている。（そこに引
用されている文献も参照）。
カンプトテシンを合成する従来の方法における問題点
は、それらの大部分が直線状の合成であることである。
そのような合成は、全合成の各段階での生成物の連続し
た損失のために、最終生成物を低い収量で提供する。平
行合成（すなわち、２つの別々の合成通路によって得た
生成物を、最終生成物の形成のために組み合せる方法）
は高い収量を提供するが、カンプトテシンのためのその
ような合成はほとんどない。従って、本発明の目的は、
カンプトテシンおよびその類似体を製造するための平行
合成法を提供することである。
発明の概要 本発明は、下記の式XIV、XV、およびXVIIの化合物の
製造方法を提供するものである： 式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低級
アルキル、ＹはＨ、Ｆ、またはCl、R8は式XVIII: ［式中ｎは、１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
およびR12はR11と同じ、またはR11およびR12が一緒にな
ってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、お
よびR13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
で１から５回置換されているフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アント
リル、およびフェナントリルからなる群から選択され
る］ で示され、R10はC6−C10アルキル、アリールまたはア
ルキルアリール、およびＹはＨ、ＦまたはClである。
これらの化合物は式III: で示される化合物の生成に有用であり、式中ＲおよびＹ
は上記と同意義であり、この化合物は次に式I: で示される化合物の生成に有用であり、式中 Ｒは、低級アルキルであってよく、 R1は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハ
ロであってよく、 R2、R3、R4およびR5は各々独立してＨ、アミノ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジ
オキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、アミノメチル、アジド、アミド、ヒドラジノ、また
はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合している20個の
標準アミノ酸の内のいずれかであってよい（式Ｉの番号
付けは、レ・メン−テイラー（Le Men−Taylor）ナンバ
リングシステムによるものであり、環は通常の方法で文
字付けされている。上記ジェイ・カイおよびシー・ハッ
チンソンらの文献の102を参照）。
によって示される１つの態様において、R8は光学的に純
粋であり、これはジアステレオ異性的に純粋な化合物XI
Vおよび光学的に純粋な化合物XV、III、およびＩを導く
ことができる。
によって示されるもう１つの態様において、光学的に純
粋なR8を使用することによって、ジアステレオ異性的に
純粋な化合物XVIIを導くことができ、これを次にジアス
テレオ異性的に純粋な形の化合物XVおよび光学的に純粋
な形の化合物IIIおよびＩの生成に使用することができ
る。
発明の詳細な説明 本明細書において使用される「低級アルキル」という
語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、およびオクチルのよう
な、１−８個好ましくは１−４個の炭素原子を持つ直鎖
または分岐鎖アルキル基を意味する。この定義はまた、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、およびジ（低級ア
ルキル）アミノ基の低級アルキル部分にも適用される。
従って、低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ｓ−ブトキシ、およびイソヘキソキシ
であり；低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチ
ルチオ、ｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオであり；
ジ（低級アルキル）アミノ基の例は、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ−ブチ
ル）アミノ、およびジペンチルアミノである。
本明細書で用いる「ハロ」および「ハロゲン」という
語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであっ
てよい置換基である。
本明細書に開示されている化合物の「Ａ」環の置換基
は、一緒になって、メチレンジオキシ基のような二官能
性置換基を形成してもよい。メチレンジオキシ置換基は
Ａ環の２つの連続した位置、例えば9,10位、10,11位、
または11,12位に結合することができる。
標準アミノ酸である置換基は、自然発生する蛋白質に
一般に見出される20個のアミノ酸の内のいずれでもよ
く、この分野でよく知られている。これらは、Ｒが20個
の標準アミノ酸のいずれかの側鎖である、式−NHCHRCOO
Hの置換基を提供する。アミノ酸は、どのような配置で
もよいが、（Ｌ）配置を持つのが好ましい。
式Ｉの化合物は、下記反応式Ａに従い、式IIIのピリ
ドンを、式IIのクロロメチルキノリンでアルキル化し
て、式IVの化合物を生成し、次に式IVの化合物を環化し
て式Ｉの化合物を得ることによって生成される。
反応式Ａにおいて:YはH;RおよびR1からR5は、前記式
Ｉと同じ;Xはハロゲン、好ましくはブロモまたはヨー
ド；およびＷはハロゲン、好ましくはクロロである。
反応式Ａの出発物質である式IIおよびIIIの化合物
は、下記反応式ＢおよびＣ、Ｄ、またはＥによって製造
される。
極性プロトン溶媒（例えば、イソプロピルアルコー
ル、エタノール、メタノール）、非プロトン溶媒（例え
ば、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）
のような適切な溶媒中または、水溶液中、相間移動触媒
の存在下に、式IIIのピリドンを、式IIのハロメチルキ
ノリンでアルキル化してよい。この反応は、緩和な塩基
性条件下に行い、ピリドン環酸素への攻撃を最少にする
のが好ましい。この反応は１段階で行ってもよいし、ま
たは２段階で行うのも好ましく、最初にアルカリ土類塩
（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）を室温程度の温度
で加えてピリドンの陰イオンを形成し、次に反応溶液に
ハロメチルキノリンを加え、溶液を約60℃から約100℃
に、４−24時間加熱することによって行うこともでき
る。
式IVの化合物を、分子内ヘック（Heck）反応によって
環化して式Ｉの化合物を生成することができる。この反
応はパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）の存在
下、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのよう
な極性非プロトン溶媒中、塩基性条件下に行われる。好
ましくは、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩の
ような相間移動触媒が含まれる。この反応は、アルゴン
下のような不活性雰囲気下に行われる。この反応混合物
を約１から24時間、約50℃から約100℃の温度に加熱し
てよい。このような種々の条件は、ヘック反応に関する
文献から明かである。例えば、アール・グリック（R.Gr
igg）ら、テトラヘドロン（Tetrahedron）46,4003−400
8（1990）参照。
式IIの化合物は下記反応式Ｂによって調製でき、R1か
らR5は、前記式Ｉと同様であり、Ｘはブロモまたはヨー
ド、好ましくはヨードである。
反応式Ｂの出発物質である式Ｖの化合物は、キノリン
の塩素化のような既知の方法によって調製することがで
きる。例えば、プログレス・イン・ヘテロサイクリック
・ケミストリー（Progress in Heterocyclic Chemistr
y）２,180［エイチ・サシツキー（H.Suschitzky）およ
びイー・スクライベン（E.Scriven）編集 1990］参
照。または、式Ｖの化合物は、オー・メス−コーン（O.
Meth−Coyn）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ、パーキン・トランザクションズ（J.Chem.So
c.Perkin Trans.）Ｉ 1981,1520に記載されているよう
に置換アセトアニリドから調製することができる。
式Ｖのカルボキシアルデヒドのハロ基を、ヨードまた
はブロモ（好ましくはヨード）と交換して、式VIのカル
ボキシアルデヒドを生成する。この交換反応は、アセト
ニトリル中、HClのような強酸の触媒量の存在下に、反
応混合物を少なくとも約４時間、約70℃から約90℃に加
熱することによって行うことができる。
次に、式VIのカルボキシアルデヒドを還元して、式VI
Iのヒドロキシメチルキノリンを生成する。この反応
は、キノリン環の還元を防ぐために緩和な還元剤を用
い、約０℃から約25℃の温度で、アルコール溶媒中で行
う。式VIIの化合物を生成するためのもう１つのルート
は、エヌ・ナラシマム（N.Narasimham）ら、ジャーナル
・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ，ケミカル・コミュ
ニケーションズ（Chem.Commum.）1985,1368−1369に記
載されている。
式IIの化合物は、通常の方法により、ジメチルホルム
アミドのような反応物が可溶性である溶媒中、式VIIの
ヒドロキシメチルキノリンから製造される。この反応
は、高収率を得るために低い温度で行うのが好ましい。
前記式IIIの化合物は下記反応式Ｃによって調製する
のが好ましく、反応式中、Ｒは前記式Ｉと同様であり、
R6およびR7は低級アルキル、好ましくはメチル、R8は低
級アルキル、好ましくはエチル、ＹはClまたはＨ、およ
びＺはハロ、好ましくはブロモまたはヨードである。
反応式Ｃの出発物質である、式VIIIの化合物は既知の
方法により調製することができる。例えば、２−メトキ
シ−ピリジンカルボキシアルデヒドの合成は、ディ・コ
ミンス（D.Comins）およびエム・キリパック（M.Killpa
ck），ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）55,69−73（1990）に開示されてい
る。
反応式Ｃにおいて、式VIIIのカルボキシアルデヒドを
ハロゲン化して、式IXの４−ハロ−３−ピリジンカルボ
キシアルデヒドを生成する。４位でのハロゲン化は、式
VIIIのカルボキシアルデヒドを、ジメトキシエタンまた
はテトラヒドロフラン中リチオ化N,N,N'−トリメチルエ
チレンジアミンのようなリチオ化ジアミンと反応させ
て、アルデヒドおよび直接に続くＣ−４のリチオ化を保
護し、次にピリジンのＣ−４位を、ｎ−ブチルリチウム
のような適切なリチオ化試薬でリチオ化することによっ
て行うことができる。ディ・コミンスおよびエム・キリ
パックの前記文献を参照。Ｃ−４リチオ化ピリジン中間
体は、好ましくは少なくとも約−70℃の低温で、極性ま
たは非極性有機溶媒中のヨウ素または臭素溶液に加える
ことによってハロゲン化するのが好ましい。
式IXの化合物を、トリアルキルシランの存在下、アル
コール性酸性媒体中で還元して、式Ｘのアルコキシメチ
ルピリジンを得る。この酸は、硫酸またはトリフルオロ
酢酸のような強酸でなければならない。少なくとも約２
モル当量の好ましいアルコール（例えば、メタノール、
エタノール、ｔ−ブタノール）が、アルデヒドをエーテ
ルに変換するために含まれなければならない。この反応
の条件および変法に関して、アルデヒドのシラン還元に
関する文献を参考にすることができる。例えば、エム・
ドイル（M.Doyle）ら，ザ・ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）9
4:10,3659−3661（1972）参照。
式Ｘの化合物を、ｎ−ブチルリチウムのようなリチオ
化剤を用いてＣ−４位でリチオ化し、次に、アルキルα
−ケトブチレート（例えば、メチルα−ケトブチレー
ト、エチルα−ケトブチレート、ｔ−ブチルα−ケトブ
チレート）のような式XIの化合物と反応させて、本質的
にアール・ライル（R.Lyle）ら、ザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー38,3268−3271（1973）
に記載された方法で、式XIIの化合物を生成する。この
反応はテトラヒドロフランまたはエーテル溶媒中、少な
くとも約−50℃の低さの温度で、アルキルα−ケトブチ
レートをこの反応溶液に１度に加えて、行うことができ
る。
次に、式XIIの化合物を環化して式IIIの化合物を生成
する。環化は式XIIの化合物を、アセトニトリルのよう
な中性または極性非プロトン溶媒中、ブロモまたはヨー
ドトリメチルシラン（好ましくはヨードトリメチルシラ
ン）と反応させ、次に強酸溶液と反応させてエーテルを
開裂して式IIIの化合物を生成する（エーテルの開裂と
同時に環が形成される）ことによって行うことができ
る。ブロモまたはヨードトリメチルシランは、クロロト
リメチルシランをハロゲン塩または元素ハロゲンと反応
させるような、既知の方法により系中で生成するのが好
ましい。アー・シュミット（A.Schmidt），アルドリヒ
ミカ・アクタ（Aldrichimica Acta）14,31−38（1981）
参照。
式IIIの化合物において、Ｙがハロである場合、この
化合物はいずれかの好ましい方法によって水素添加して
もよく、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気中、圧力
下（例えば、少なくとも３気圧）に接触水素添加するの
が好ましい。一般に、ジェイ・マーチ（J.March），ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Advanced O
rganic Chemistry）,510−511（第３版.1985）参照。
反応式Ｃの代わりに、ＹがＨである式IIIの化合物
を、ディ・コミンス、博士論文、ユニバーシティ・オブ
・ニュー・ハンプシャー（University of New Hampshir
e），ニューハンプシャー州デュラム（Durham,NH）25−
29（1977）、およびライルら、ザ・ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー38,3268−3271（1973）に
記載の方法によって調製することができる。
反応式Ｃに代わるもう１つの方法は、下記反応式D: であり、式中Ｒ、R6、R7、ＹおよびＺは、前記式IIIと
同様である。R8は、その幾何学的配置の故に、化合物Ｘ
による化合物XIIIの求核性置換による式XIVの三級アル
コールの形成において、１つの立体化学的配向を反対の
立体化学的配向よりも優先するいずれかのキラル部分で
あり得る。R8は、好ましくないジアステレオマーの形成
を立体的に防害することによって、好ましい化合物XIV
の配向に寄与する。前記方法において使用するのに適し
た具体的なキラル化合物は、C1−C4アルキル基で１から
５回置換されていてもよいアリールおよびアルキルアリ
ール化合物、その内容が本発明に含まれる米国特許出願
第07/855721号に開示されているいずれかの化合物、４
−フェニルメチル−２オキサゾリジン、３−（１−ナフ
チル）−4,7,7−トリメチルビシクロ［2.2.1］ヘプタ
ン、トランス−2,5ビス（メトキシメトキシメチル）ピ
ロリジン、2,10−カンファースルファミド、N,N−ジシ
クロヘキシル−10カンファースルファミド、プロリンベ
ンジルエステル、パントラクトン、および４−ベンジル
−Ｚ−オキサゾリジノンを含む。好ましいキラル助剤
は、式XVIIIの化合物： であり、式中ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アル
キル、R12はR11と同じC1−C4アルキル基、またはR11お
よびR12が一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘ
キサンを形成し、R13はC3−C7二級アルキルまたはC4−C
7三級アルキル基で１から５回置換されていてもよいフ
ェニル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル
から成る群から選択される。アリール基のアルキル置換
基の位置は重要ではない；例えば、フェニルは１−６
位、ナフチルは１−８位、アントリルは１−10位、フェ
ナントリルは１−10位に１から５回C1−C4アルキル基で
置換することができる。式XVIIIに示されている酸素原
子は、このキラル助剤を化合物XIIIのカルボニル炭素に
結合させ、式XVIIIに含まれて、環式アルキル基のカル
ボニル炭素との好ましい結合部位を示すと解される。さ
らに好ましいキラル助剤において、R11およびR12はどち
らもメチルまたはエチルであり、R13はフェニルであ
る。
多数の例の内、化合物XIVが式（XIV a）の立体的配向
を持つのが好ましい。
このような例において、R8は、この配向を有する化合物
XIVのジアステレオマーの形成のみを許す光学的に純粋
なキラル助剤でなければならない。本明細書で使用する
「光学的に純粋な」化合物とは、その化合物の１つのエ
ナンチオマーを少なくとも99％含む化合物である。式XI
V aのジアステレオマーを形成するのに好ましいキラル
助剤は式XVIII a: に示されており、式中Ｒ、R11、R12およびR13は、式VII
Iと同意義である。前記のように、化合物XVIII aの酸素
原子は、環式アルキル基の結合部位およびその置換基の
立体化学配向を示すために含まれる。
反応式Ｄは化合物Ｘの合成を介して反応式Ｃと同様の
方法で行われる。この地点で、化合物Ｘを式A+B-（式中
A+は無機陽イオン、およびB-は有機陰イオン）の塩基で
脱ハロゲン化して中間体を形成し、次にこの中間体を式
XIIIのα−ケトエステルと反応させて式XIVの化合物を
形成する。
塩基A+B-は、化合物ＸからＺを除去して反応性カルボ
アニオン中間体を形成する無機陽イオンおよび有機陰イ
オンのどのような組み合せでもよい。具体的な無機陽イ
オンは、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含
み、リチウムがより好ましい。有機陰イオンは、化合物
Ｘから置換基Ｚを除去するのに十分に塩基性であるが、
化合物ＸからＹを除去するほどには強くないどのような
陰イオンであってもよい。具体的な有機陰イオンは、プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、およびｎ
−ペンチルを含み、ｎ−ブチルが好ましい。
Ｚを化合物Ｘから除去する反応段階は、芳香族化合物
からハロゲンを除去するための一般的な条件を用いて行
うことができる。好ましくは、この段階は、アルゴンま
たは窒素のような不活性雰囲気中、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、およびトル
エン（テトラヒドロフランが好ましい）のような非プロ
トン溶媒中で行う。この反応は低温で行うのが好まし
く、より好ましくは０℃以下で行う。
塩基A+B-との反応によって生成される中間体と式XIV
のα−ケトエステルの結合は、芳香族カルボアニオンの
α−カルボニル炭素への求核的攻撃のための一般的な条
件を用いて行うことができる。好ましくは、この反応は
前記のような非プロトン溶媒中（テトラヒドロフランが
好ましい）、低温、好ましくは０℃以下で行う。この方
法のより好ましい態様においては、反応段階および結合
段階を同じ反応器、すなわち系中で行う。
反応式Ｄの段階を追って、式XIVの化合物を塩基で鹸
化して中間体を形成し、次に酸水溶液でこの中間体にプ
ロトンを付加することによって、式XVの化合物を調製す
ることができる。
鹸化段階は、エステルをカルボン酸に鹸化するために
知られているどのような条件下でも行うことができる。
好ましくは、使用される鹸化塩基は、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのような無機塩基とエタノールの
ような比較的極性のある有機溶媒との混合物である。プ
ロトン付加段階は、塩酸または硫酸のようないずれかの
酸水溶液で行うことができ、これにより化合物XIVのエ
ステル結合を鹸化することにより生じるカルボキシレー
ト陰イオンにプロトンを付加する。
好ましくは、この過程は、鹸化段階の後で、かつプロ
トン付加段階の前に、キラル助剤（R8）が再使用のため
に高い収率で回収できるように行う。これは、この種の
化合物に好ましいどのような既知の回収方法によっても
行うことができる。好ましくは、鹸化の後に残る塩基性
溶液を、ジメチルエーテルまたはジエチルエーテルのよ
うな非極性、非プロトン溶媒で洗浄し、溶液からキラル
助剤R8を抽出する。
反応式Ｄの最終段階は、式XVの化合物からの化合物II
Iの形成である。この過程は、式XVの化合物を、アルキ
ルまたはアリールアミンの存在下に、ハロトリアルキル
シランと反応させて中間体を形成する段階、次にこの中
間体を、酸水溶液中反応生成物を加水分解してR6および
R7のエーテル結合を開裂して環化する（エーテル開裂と
同時に環が生成する）段階から成る。好ましいハロトリ
アルキルシランはヨードトリメチルシランである。具体
的なアミンは二級および三級アミンであり、1,8−ジア
ザビシクロ［5,4,0］ウンデカ−７−エンが好ましい。
化合物XIIから化合物IIIを生成するための前記反応式Ｃ
に記載したような通常の方法によりエーテルを開裂する
ことができる。この過程は、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、またはジエチルエーテルのような非プロト
ン溶媒中で行うのが好ましい。また、この過程は、反応
段階および環化段階が同じ反応器、すなわち系中で行わ
れるようするのが好ましい。
また、式XVの化合物は反応式Ｅによって、式Ｘの化合
物から調製することができる。反応式Ｅを下記に示す。
Ｒ、R6、R7、およびR8は反応式Ｄと同様である。R10
は、式XVIIIの化合物を再結晶して好ましくない少量の
ジアステレオマーから分離可能とするような、いずれの
アリール、アルキル、またはアルキルアリール基であっ
てもよい。R10は、ビフェニル、アントリル、フェナン
トリル、およびフェニルから成る群から選択されるのが
好ましく、いずれも１から５回C1−C4アルキル基で置換
されていてもよい。アリール基のアルキル置換基の位置
は重要ではない；例えば、フェニルは１−６位、ナフチ
ルは１−８位、アントリルは１−10位、およびフェナン
トリルは１−10位で、１から５回C1−C4アルキル基で置
換することができる。より好ましくはR10はビフェニル
である。Ｘは、塩素、臭素、およびヨウ素から成る群か
ら選択される。
反応式Ｅは、式Ｘの化合物を塩基A+B-と反応させて第
一中間体を形成し、この中間体と式XIIIのキラル助剤を
含むα−ケトエステルと結合させて、第二中間体、式XI
Vのアルコキシドを形成し、次にこの第二中間体を式XVI
の化合物でアシル化して式XVIIの化合物を形成する段階
から成る過程を表す。
この反応式は、７位でキラル炭素に結合しているヒド
ロキシル基での追加のエステル結合の形成のために、も
う１つのアシル化段階が含まれる、という点でのみ反応
式Ｄと異なる。追加の置換基R10の目的は、再結晶によ
って溶液から容易に分離される化合物を形成するためで
ある。この段階がなければ、式XIVの化合物を、この反
応の少量のジアステレオマー副生物から分離することが
困難になる；キラル助剤が合成反応に使用されるときに
よくあるように、ジアステレオ異性的または光学的に純
粋な生成物が所望されるのであれば、ジアステレオマー
副産物は問題である。化合物XVII中に、R10を化合物XIV
に結合させるエステルを含むことによって、反応生成物
XVIIを、有機溶媒からの沈殿のような一般的な再結晶法
によって精製して、ジアステレオ異性的に純粋な化合物
XVIIを生成することができる。本明細書で使用する「ジ
アステレオ異性的に純粋」という語は、化合物サンプル
が、少なくとも２つの可能なジアステレオマーの内の１
つを、少なくとも99％含むことを意味する。このジアス
テレオ異性的に純粋な化合物XVIIを次に、光学的に純粋
な化合物XVを生成するために使用することができ、これ
を次に、光学的に純粋な化合物IIIを生成するために使
用することができる。
反応式Ｅは、化合物XIVを製造するための反応式Ｄに
おいて記載した方法で行われる。化合物XIVが生成され
ると、三級アルコールをハロゲン化アシルでアシル化す
るためのいずれかの既知の方法で、アシル化段階を行う
ことができる。好ましい態様においては、反応が系中で
行われるように、化合物XIVがアルコキシド形に製造さ
れている反応混合物に、R10を加える。溶媒は、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
またはトルエンのような非プロトン溶媒であり、テトラ
ヒドロフランが好ましい。好ましくは、この反応は、ア
ルゴンまたは窒素下のような不活性雰囲気中で行われ
る。反応生成物を、次の段階に使用するために、好まし
くは再結晶によって、反応混合物から分離する。光学的
に純粋なキラル助剤R8が使用されていれば、再結晶化合
物XVIIは唯１つのジアステレオマーを含み、このジアス
テレオマーは、キラル助剤によって導かれる化合物XVII
のキラル炭素７の置換基の立体化学的配向を有する。キ
ラル炭素原子７での好ましい配向を式XVII aに示す。
これは、式XIII aの光学的に純粋な化合物を使用するこ
とによって生成することができる。次いで、化合物XVII
aを使用する更なる合成過程によって、キラル炭素７で
同じ立体化学的配向を有する反応生成物を生成する。
ここからは、反応式Ｅは反応式Ｄと同様である。化合
物XVIIを塩基で鹸化して中間体を形成し、次にこの中間
体にプロトン付加して、式XVの化合物を形成する。反応
式Ｄの鹸化段階におけるように、反応式Ｅのこの段階
は、R8およびR10を化合物XVIIに結合させるエステル結
合を開裂するどのような塩基ででも行うことができる。
好ましくは、この塩基は、エタノールのような比較的極
性のある有機溶媒と、水酸化ナトリウムのような無機塩
基水溶液との混合物である。この鹸化塩基が化合物XVII
に存在する両方のエステル結合を開裂して、この化合物
のカルボキシレートおよびアルコキシド形を形成した
後、プロトン付加酸が次に、これらの官能基にプロトン
付加して、式XVの化合物を形成する。反応式Ｄと同様
に、鹸化の後、非極性溶媒洗浄またはその他の好ましい
方法によって、キラル助剤を再利用のために回収するこ
とができる。
反応式Ｅの最終段階は、化合物XVから化合物IIIへの
環化である。反応式Ｄで記載したのと同様の反応条件
が、ここでも使用できる。前記のように、反応式Ｅにお
いて光学的に純粋なキラル助剤R8を使用することによっ
て、この化合物IIIを光学的に純粋な形態に製造するこ
とができる；好ましい立体化学的配向を式III aに示
す。
これは、化合物XVII aのジアステレオ異性的に純粋な形
態を化合物XV aの光学的に純粋な形態に鹸化した後に製
造することができる。
本発明の方法によって製造できる化合物の具体例に
は、９−メトキシ−カンプトテシン、９−ヒドロキシ−
カンプトテシン、９−ニトロ−カンプトテシン、９−ア
ミノ−カンプトテシン、10−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン、10−ニトロ−カンプトテシン、10−アミノ−カンプ
トテシン、10−クロロ−カンプトテシン、10−メチル−
カンプトテシン、11−メトキシ−カンプトテシン、11−
ヒドロキシ−カンプトテシン、11−ニトロ−カンプトテ
シン、11−アミノ−カンプトテシン、11−ホルミル−カ
ンプトテシン、11−シアノ−カンプトテシン、12−メト
キシ−カンプトテシン、12−ヒドロキシ−カンプトテシ
ン、12−ニトロ−カンプトテシン、10,11−ジヒドロキ
シ−カンプトテシン、10,11−ジメトキシ−カンプトテ
シン、７−メチル−10−フルオロ−カンプトテシン、７
−メチル−10−クロロ−カンプトテシン、７−メチル−
9,12−ジメトキシ−カンプトテシン、9,10,11−トリメ
トキシ−カンプトテシン、10,11−メチレンジオキシ−
カンプトテシンおよび9,10,11,12−テトラメチル−カン
プトテシンが含まれる。
式Ｉの化合物は抗腫瘍および抗白血病活性を有する。
さらに、R1がハロである式Ｉの化合物は、R1が低級アル
キルである式Ｉの化合物を製造するための中間体として
特に有用である。
当業者は、式Ｉの化合物に、本明細書に開示された新
規な方法に悪影響を及ぼすことがなく、また本発明の概
念を逸脱しない変更を加えることができることを認める
であろう（例えば、前記ジェイ・カイおよびシー・ハッ
チンソンの前記文献参照）。
以下の実施例において、「mg」はミリグラム、「ｇ」
はグラム、「Ｍ」はモル、「mL」はミリメーター、「mm
ol」はミリモル、「Bu」はブチル、「THF」はテトラヒ
ドロフラン、「ｈ」は時間、「min」は分、「Ｃ」は摂
氏、「p.s.i」は１平方インチ当たりのポンド、「DMF」
はジメチルホルムアミド、「TLC」は薄層クロマトグラ
フィー、「PLC」は分取用薄層クロマトグラフィーを意
味する。
実施例１ ６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシア
ルデヒド ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中1.7M、48.5mL、83.0
mmol）のTHF（150mL）溶液に、６−クロロ−２−メトキ
シピリジン（8.94mL、75.0mmol）を−78℃で５分間で加
える。この反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、次にジ
メチルホルムアミド（7.55mL、97mmol）を加え、この混
合物をこの温度で、1.5時間撹拌する。氷酢酸（8.6mL、
150mmol）を加えた後、この反応混合物を30分間で室温
に温め、次にエーテル（200mL）で希釈する。有機相をN
aHCO3の飽和水溶液（100mL）および塩水（100mL）で洗
浄し、MgSO4で乾燥する。濃縮により淡黄色固形物とし
て粗生成物を得、これをヘキサンから再結晶して、白色
固形物として６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジン
カルボキシアルデヒド9.6g（75％）を得る：融点80−81
℃（融点62−64℃）［ダインター、アール・エス（Dain
ter,R.S.）；サシツキー、エイチ（Suschitzky,H.）；
ウェイクフィールド、ビー・ジェイ（Wakefield,B.
J.），テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.）1984,25,5693参照］。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ1
0.31（s,1H）、8.07（d,1H,J＝9Hz）、7.03（d,1H,J＝9
Hz）、4.09（s,3H）;IR（ヌジョール）1685,1580,1565,
1270,1140,1090,1005,905,820,755cm-1。
実施例２ ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジン
カルボキシアルデヒド N,N,N'−トリメチル−エチレンジアミン（2.46mL、1
9.23mmol）の1,2−ジメトキシエタン15mL溶液に、−23
℃で、ｎ−BuLi（9.22mL、19.23mmol）を加え、この溶
液を−23℃で20分間撹拌する。この混合物を２先端針を
用いて、６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカル
ボキシアルデヒド（3.0g、17.5mmol）の1,2−ジメトキ
シエタン40mL溶液に−23℃で移す。15分間撹拌した後、
ｎ−BuLi（12.6mL、26.2mmol）を加え、この濃色混合物
をさらに２時間、−23℃で２時間撹拌する。この溶液を
２先端針を用いて、ヨー素（8.04g、31.7mmol）の1,2−
ジメトキシエタン40mL溶液に、−78℃で移す。−78℃
で、30分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、この反応混
合物を20分間温め、次に水で冷却する。この混合物をエ
ーテル（2x30mL）で抽出し、集めた有機層を10％Na2S2O
3水溶液、水および塩水各30mLで連続して洗浄し、MgSO4
で乾燥する。濃縮により粗生成物4.62g（89％）を得、
これにヘキサン50mLを加える。この混合物を撹拌し、５
℃で１夜置く。ろ過により黄色固形物として６−クロロ
−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシ
アルデヒド2.67gを得る：融点120−124℃。ヘキサン洗
液を濃縮し、残留物を放射分取用薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって
精製して生成物をさらに1.41g（mg 120−124℃）を
得、化合物の全収率を78％に上げる。ヘキサンからの再
結晶によって鮮黄色固形物として分析サンプルを得る：
融点129−130℃。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ10.16（s,
1H）、7.59（s,1H）、4.07（s,1H）;IR（ヌジョール）1
690,1350,1260,1095,1010,900,840cm-1。
実施例３ ２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシ−５−（メトキ
シメチル）ピリジン ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド（1.07g、3.60mmol）、トリエ
チルシラン（0.86mL、5.40mmol）およびメタノール（0.
43mL、10.6mmol）の混合物に、０℃で、トリフルオロ酢
酸（2.2mL、28.6mmol）を加え、得られる溶液を25℃で1
4時間撹拌する。エーテル（30mL）で希釈した後、飽和N
aHCO3を、水相が塩基性になるまで加える。水層をエー
テル（10mL）で抽出し、集めたエーテル層を水（10mL）
および塩水（10mL）で洗い、乾燥する（Na2SO4）。濃縮
により組成生物を得、これを放射PLC（シリカゲル、５
％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固形
物として２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシ−５−
（メトキシメチル）ピリジン（1.05g、93％）を得る：
融点69−72℃。ヘキサンからの再結晶により分析サンプ
ルを得る：融点74−75℃。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ
7.40（S,1H）、4.53（s,2H）、3.96（s,3H）、3.42（s,
3H）;IR（ヌジョール）1550,1300,1115,1090,1020,940,
905,830,720cm-1。
実施例４ エチル ２−ヒドロキシ−２−（6'−クロロ−2'−メト
キシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）ブチレート ２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシ−５−（メト
キシメチル）ピリジン（2.28g、7.30mmol）のTHF50mL溶
液に、−90℃で、ｎ−BuLi（3.46mL、8.03mmol）を５分
かけて加え、得られる溶液を−90℃で30分間撹拌する。
エチルα−ケトブチレート（1.25mL、9.45mmol）を加
え、この反応混合物を−90℃で30分間撹拌し、次に20分
間室温に温め、飽和NH4Clで冷却する。減圧下にほとん
どの溶媒を取り除いた後、残留物をエーテル40mLに取
り、希NaHCO3（15mL）および塩水（15mL）で洗浄し、Mg
SO4で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残留物を放射PLC
（10％アセトンン／ヘキサン）で精製して、淡黄色粘性
油状物としてエチル２−ヒドロキシ−２−（6'−クロロ
−2'−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）
ブチレート（1.53g、66％）を得る。1H NMR（300MHz,C
DCl3）δ7.07（s,1H）、4.75（d,1H,J＝12Hz）、4.47
（d,1H,J＝12Hz）、4.24（q,1H,J＝6Hz）、4.17（q,1H,
J＝6Hz）、3.96（s,3H）、3.37（s,3H）、2.16（m,2
H）、1.24（t,3H,J＝6Hz）;IR（フィルム）3400,1735,1
580,1555,1305,1235,1130,1090,1020,905,830,730c
m-1。
実施例５ ９−クロロ−７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−オキ
ソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラ
ン 前記実施例４で調製したヒドロキシエステル（1.53
g、4.82mmol）およびヨウ化ナトリウム（2.89g、19.3mm
ol）の乾燥CH3CN（35mL）中の撹拌混合物に、25℃で、
クロロトリメチルシラン（2.45mL、19.3mmol）を滴下す
る。得られる溶液を４時間加熱還流し、溶媒を減圧下に
取り除き、5N HCl 100mLを残留物に加える。４時間緩
やかに還流しつつ加熱した後、混合物を25℃で一夜撹拌
し、次に５％CH3OHを含むCHCl3各30mLで６回抽出した。
集めた有機抽出物を、Na2S2O3を含む半飽和NaCl40mL、
続いて飽和NaCl40mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、
溶媒を減圧下に取り除き、残留物を放射PLC（シリカゲ
ル、５％CH3OH/CHCl3）で精製することにより灰色がか
った白色固形物として９−クロロ−７−オキソピリド
［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−ヒドロキ
シ−3,6−ジヒドロピラン（743mg、63％）を得る：融点
205−207℃。CHCl3/CH3OHから再結晶して、白色固形物
として分析的に純粋なサンプルを得た：融点207−208
℃。1H NMR（300MHz,CDCl3DMSO−d6）δ6.79（s,1
H）、5.49（d,1H,J＝15Hz）、5.13（d,1H,J＝15Hz）、
1.78（q,2H,J＝6Hz）、0.93（t,3H,J＝9Hz）、IR（ヌジ
ョール）3450,1740,1640,1600,1560,1320,1225,1140,10
35,995,940cm-1。
実施例６ ７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチ
ル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラン 前記実施例５で調製したクロロピリドン（400mg、1.6
4mmol）および酢酸ナトリウム（400mg、4.86mmol）のエ
タノール25mL中の混合物を、10％Pd/C（100mg）の存在
下、42psiで、４時間水素添加する。この混合物をセラ
イトでろ過し、固形物をCH3OHで洗浄する。ろ液を濃縮
し、残留物を放射PLC（シリカゲル、５％CH3OH/CHCl3）
で精製して、白色固形物として純粋な生成物（256mg、7
5％）を得る：融点230−232℃（分解）。CHCl3/CH3OHか
らの再結晶により、分析サンプルを得る：融点232℃
（分解）。1H NMR（300MHz,CHCl3/DMSO−d6）δ7.30
（d,1H,J＝6Hz）、6.49（d,1H,J＝6Hz）、5.42（d,1H,J
＝18Hz）、5.12（d,1H,J＝18Hz）,1.79（m,2H）、0.91
（t,3H,J＝6Hz）;IR（ヌジョール）3300,1750,1640,162
0,1555,1065,1030,995,805cm-1。
実施例７ ２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド ジイソプロピルアミン0.46mL（3.30mmol）のTHF8mL溶
液に、０℃で、ｎ−BuLi1.53mL（3.30mmol）を滴下す
る。20分後、この溶液を−78℃に冷却し、２−クロロキ
ノリン（491mg、3.0mmol）をそのまま加える。この混合
物を−78℃で30分間撹拌し、次に、ジメチルホルムアミ
ド（0.39mL、5.04mmol）を滴下し、反応混合物をこの温
度で、さらに30分間撹拌する。氷酢酸（1mL）を用いて
−78℃に冷却した後、この混合物を室温に温め、エーテ
ル（30mL）で希釈する。有機相を飽和NaHCO3溶液（10m
L）および塩水（10mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥する。濃
縮により、淡黄色固形物として２−クロロ−３−キノリ
ンカルボキシアルデヒド（530mg、92％）（融点145−14
9℃）を得、これをさらに精製することなく、そのまま
次の段階に使用する。酢酸エチルからの再結晶により、
淡黄色針状結晶として純粋な化合物を得る：融点149−1
50℃［メス−コーン、オー（Meth−Cohn,O.）；ナレ、
ビー（Narhe,B.）；ターノウスキー、ビー（Tarnowski,
B.）；ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、
パーキン・トランザクションズI1981,1520、には融点14
8−149℃と記載されている］。1H NMR（300MHz,CDC
l3）δ10.57（s,1H）、8.77（s,1H）、8.08（d,1H,J＝9
Hz）、8.0（d,1H,J＝9Hz）、7.90（t,1H,J＝9Hz）、7.6
7（t,1H,J＝9Hz）;IR（ヌジョール）1685,1575,1045,76
0,745cm-1。
実施例８ アセトアニリドからの２−クロロ−３−キノリン−カル
ボキシアルデヒドの製造 文献に記載の方法（メス−コーン、オー；ナレ、ビ
ー；ターノウスキー、ビー、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティ、パーキン・トランザクションズI1
981,1520を参照）に従い、オキシ塩化燐（24.0mL、260m
mol）をジメチルホルムアミドの氷冷溶液（7.20mL、93.
0mmol）に滴下し、この深紅色の溶液を０℃で30分間撹
拌する。アセトアニリド（5.0g、37.0mmol）をそのまま
加え、この混合物を０℃で30分間撹拌し、次に75℃で16
時間加熱する。冷却した混合物を氷水250mLに注ぎ、０
−５℃で30分間撹拌する。生成物をろ過し、水で洗い、
酢酸エチルから再結晶して、淡黄色固形物として２−ク
ロロ−３−キノリン−カルボキシアルデヒド5.2g（74
％）を得る：融点147−149℃。
実施例９ ２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒド 前記実施例７または８によって調製したアルデヒド
（5.0g、26.2mmol）、ヨー化ナトリウム（10.0g、66.7m
mol）および濃HCl（1mL）の、CH3CN100mL中混合物を、
4.5時間加熱還流する。大部分の溶媒を減圧除去した
後、前記混合物が塩基性になるまでNa2CO3水溶液を加
え、生成物をろ過し、水で洗う。この粗生成物を95％エ
タノールから再結晶して、灰色がかった白色の綿毛針状
結晶として２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデ
ヒド6.51g（88％）を得る：融点156−157℃［メス−コ
ーン、オー；ナレ、ビー；ナーノウスキー、ビー；ハイ
エス、アール（Hayes,R.）；キーザド、エイ（Keyzad,
A.）；ラバティ、エス（Rhavati,S.）；ロビンソン、エ
イ（Robinson,A.）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル
・ソサエティ、パーキン・トランザクションズI1981,20
59には融点150−152℃と記載されている］。1H NMR（3
00MHz,CDCl3）δ10.29（s,1H）、8.57（s,1H）、8.12
（d,1H,J＝9Hz）、7.98（d,1H,J＝9Hz）、7.88（t,1H,J
＝9Hz）、7.68（t,1H,J＝9Hz）;IR（ヌジョール）1680,
1610,1570,1555,1315,1020,1005,750,740cm-1。
実施例10 ３−ヒドロキシメチル−２−ヨードキノリン ２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒド（59
5mg、2.10mmol）のCH3OH40mL撹拌溶液に、０℃で、NaBH
4（86mg、2.31mmol）を加え、この混合物を０℃で30分
間撹拌する。この混合物を最初の量の約半分に濃縮した
後、水（30mL）を加え、この混合物を５℃で一夜置く。
固形物をろ過し、粗成生物（570）mg、95％）をメタノ
ールから再結晶して、無色針状結晶として３−ヒドロキ
シメチル−２−ヨードキノリン（505mg、84％）を得
る：融点189−190℃。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.19
（s,1H）、7.99（d,1H,J＝9Hz）、7.87（d,1H,J＝9H
z）、7.68（m,1H）、7.58（t,1H,J＝9Hz）、5.45（t,1
H,J＝6Hz）、4.66（d,2H,J＝6Hz）;IR（ヌジョール）33
50,1580,1320,1125,1060,995,755,720cm-1。
実施例11 ３−クロロメチル−２−ヨードキノリン 前記実施例10によって調製した３−ヒドロキシメチル
−２−ヨードキノリン（350mg、1.23mmol）およびトリ
フェニルホスフィン（483mg、1.84mmol）の乾燥DMF10mL
中の撹拌混合物に、−23℃で、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（246mg、1.84mmol）を加え、この混合物を−23℃で
１時間撹拌する。NaHCO3希水溶液40mLを加えた後、この
混合物を酢酸エチル（20mL）、次にエーテル（2x15mL）
で抽出する。集めた有機抽出物を、希NaHCO3、水、塩
水、各20mLで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥する。濃縮
し、残留物を放射PLC（シリカゲル、10％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製して、白色結晶性固形物として３−ク
ロロメチル−２−ヨードキノリン312mg（84％）を得
る：融点138−140℃。ヘキサンからの再結晶により無色
針状結晶として分析サンプルを得る：融点139−140℃。
1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.17（s,1H）、8.07（d,1H,
J＝9Hz）、7.84（d,1H,J＝9Hz）、7.75（t,1H,J＝9H
z）、7.62（t,1H,J＝9Hz）、4.80（s,1H）;IR（ヌジョ
ール）1585,1555,1260,1010,780,755,710cm-1。
実施例12 ８−（21−ヨード−3'−キノリルメチル）−７−オキソ
ピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−３−エチル−３−ヒ
ドロキシ−3,6−ジヒドロピラン カリウムｔ−ブトキシド45mg（0.40mmol）の乾燥イソ
プロピルアルコール4mL溶液に、前記実施例６に従って
調製した７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−オキソ−
３−エチル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロピラン55m
g（0.26mmol）を25℃で加え、この混合物を25℃で30分
間撹拌する。前記実施例11に従って調製した３−クロロ
メチル−２−ヨードキノリン（104mg、0.35mmol）のCH3
OH1mL溶液を、上記白色懸濁液に加え、得られる溶液を7
5℃で24時間加熱する。この反応混合物を飽和NH4Clで冷
却した後、溶媒を減圧下に取り除き、残留物をCH2Cl
2（20mL）にとり、塩水で洗う（2x10mL）。濃縮および
残留物の放射PLC（２％ CH3OH/CHCl3）による精製によ
って、白色固形物として生成物（99mg、80％）を得る：
融点171−174℃（分解）。酢酸エチル／ヘキサンからの
再結晶により、分析サンプルを得る：融点174℃（分
解）。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ8.05（d,1H,J＝9H
z）、7.70−7.80（m,3H）、7.55−7.61（m,2H）、6.61
（d,1H,J＝9Hz）、5.63（d,1H,J＝15Hz）、5.43（d,1H,
J＝15Hz）、5.27（d,1H,J＝9Hz）、5.22（d,1H,J＝9H
z）;IR（ヌジョール）3350,1750,1650,1590,1565,1160,
1140,1000,750cm-1。
実施例13 （±）−カンプトテシン 実施例12によって調製した８−（2'−ヨード−3'−キ
ノリルメチル）−７−オキソピリド［5,4−ｃ］−２−
オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ
ピラン（76mg、0.16mmol）、K2CO3（44mg、0.32mmo
l）、臭化テトラブチルアンモニウム（52mg、0.16mmo
l）およびPd（OAc）２（3.6mg、0.016mmol）の乾燥アセ
トニトリル15mL中の混合物をアルゴン下、90℃で５時間
加熱する。反応混合物のTLC分析は、高いU.V.活性の唯
１つのスポットを示した。この混合物を冷却し、濃縮
し、残留物を10％CH3OHを含むCHCl330mLに取る。これを
NH4Cl飽和水溶液10mLで２回洗浄する。有機層をNa2SO4
で乾燥し、濃縮する。濃色残留物を放射PLC（シリカゲ
ル、４％CH3OH/CHCl3）にかけてオレンジ色の固形物17m
gを得、これはNMR分析により、不純な（±）−カンプト
テシンおよび臭化テトラブチルアンモニウムの混合物で
あることが判明した。水性洗液をろ過して、黄色固形物
を得、これを放射PLC（シリカゲル、４％CH3OH/CHCl3）
で精製して、黄色固形物として（±）−カンプトテシン
（26mg、47％）を得る：融点275−277℃［ボルマン、ア
ール（Volman,R.）；ダニシェフスキー、エス（Danishe
fsky,S.）；エグラー、ジェイ（Eggler,J.）；ソロマ
ン、ディ・エム（Soloman,D.M.）、ザ・ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ1971,93,40
74に、融点275−277℃と記載されている］。
実施例14 （1R,4S,5R）−８−フェニルメンチル−（Ｓ）−２−
（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−（6'−クロロ
−2'−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）
ブチレートの合成 THF30mL中で６−クロロ−４−ヨード−３−メトキシ
メチル−２−メトキシピリジン（1.51g、4.81mmol）を
激しく撹拌した溶液に、ｎ−BuLi（1.86M、2.72mL、5.0
5mmol）を、−78℃で、アルゴン下に加え、この混合物
を１分間撹拌する。（−）−８−フェニルメンチル−２
−ケトブチレート（1.60g、5.29mmol）のTHF3mL溶液を
加える。この反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、その
後、塩化４−ビフェニルカルボニル（1.34g、7.22mmo
l）のTHF3mL溶液を加える。冷却浴を取り除き、反応混
合物を室温に温める。撹拌を、室温で36時間継続する。
溶媒を減圧除去し、残留物をCH2Cl2125mLに溶解させ
る。この混合物を10％NaHCO3水溶液、水および塩水、各
40mLで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮する。
残留物をエーテル50mLに溶解させ、シリカゲルのショー
トプラグでろ過する。濃縮により淡黄色固形物を得、こ
れを沸騰石油エーテル（沸点37−55℃）30mLに溶解させ
る。この生成物を室温に一夜おいて沈殿させる。数時間
０℃に冷却した後、この生成物をろ過し、最少限の石油
エーテルで洗浄して、白色固形物として（1R,4S,5R）−
８−フェニルメンチル−（Ｓ）−２−（４−フェニルベ
ンゾイルオキシ）−２−（6'−クロロ−2'−メトキシ−
3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）ブチレート1.97g
（収率60％）を得る（融点100−103℃）。1H NMR:（30
0MHz,CDCl3）δ8.22（d,2H,J＝7Hz）、7.05−7.80（m,1
3H）、4.85（m,1H）、4.50（s,2H）3.97（s,3H）、3.16
（s,3H）、2.61（m,1H）0.55−2.35（m,21H）;1H NMR:
（1R,4S,5R）−８−フェニルメンチル（Ｒ）−２−（４
−フェニルベンゾイルオキシ）−２−（6'−クロロ−2'
−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）ブチ
レート（少数のジアステレオマー）：（300MHz,CDC
l3）、δ8.22（d,2H,J＝7Hz）7.05−7.80（m,13H）、4.
85（m,1H）、4.62（d,1H,J＝9Hz）、4.35（d,1H,J＝9H
z）、3.90（s,3H）、2.98（s,3H）、2.62（m,1H）、0.6
−2.10（m,21H）。
実施例15 （1R,4S,5R）−８−フェニルメンチル（Ｓ）−２−（４
−フェニルベンゾイルオキシ）−２−（6'−クロロ−2'
−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）ブチ
レートの鹸化による、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−
（6'−クロロ−2'−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'
−ピリジル）酪酸の合成 （1R,4S,5R）−８−フェニルメンチル−（Ｓ）−２−
（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−（6'−クロロ
−2'−メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）
ブチレート（201mg、0.294mmol）の1:1 エタノール/2N
NaOH6mL溶液を85−90℃で12時間加熱する。大部分の
エアノールを減圧下に除去し、残留物を水（3mL）で薄
め、エーテル（３×4mL）で抽出する。キラル助剤
（（−）８−フェニルメントール）が、エーテル抽出物
の蒸発後に定量的な収率で回収されるたのは注目すべき
ことである。水相を20％HClでpH1に酸性化し、CH2Cl
2（３×5mL）で抽出する。集めた有機層を水（２×5m
L）および塩水（5mL）で洗い、無水Na2SO4で乾燥する。
濃縮により粗生成物142mgを得、これを1H NMR分析にか
けると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（6'−クロロ−
2'−メトキシ−3'メトキシメチル−4'−ピリジル）酪酸
および４−ビフェニルカルボン酸の1:1混合物であるこ
とが分かった。この粗生成物にヘキサン20mLを加え、こ
の溶液を沸騰させた後、透明な均質の溶液ができるまで
酢酸エチルを滴下する。25℃で一夜置いた後、この混合
物をろ過し、固形物を捨て、ろ液を濃縮して無色の半固
形物を得る。ヘキサン5mLおよび酢酸エチル２−３滴を
用いて、この過程を繰返して、更に４−ビフェニルカル
ボン酸を除去する。ろ液を濃縮した後、無色粘性油状物
として（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（6'クロロ−2'−
メトキシ−3'−メトキシメチル−4'−ピリジル）酪酸45
mg（収率76％）を得る。1H NMR 300MHz（CDCl3）δ7.
13（s,1H）、4.81（d,1H,J＝13Hz）、4.55（d,1H,J＝13
Hz）、3.96（s,3H）、3.39（s,3H）、2.19（m,2H）、1.
01（t,3H,J＝7Hz）。この物質を、さらに精製すること
なく、光学的に純粋な化合物を必要とする次の合成段階
に使用することができる。前記実施例は本発明を説明す
るためのものであり、本発明を限定するものであると解
釈すべきではない。本発明は以下の請求の範囲によって
限定され、この請求の範囲と同等のものは、本発明に含
まれるものとする。
フロントページの続き (72)発明者 バエヴスカイ、マシュー・エフ アメリカ合衆国 27511 ノース・キャ ロライナ、キャリー、ウォルドゥ・スト リート 410番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/052 C07D 213/64 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低
    級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはCl、およびR8はキラル基
    から成る］ で示される化合物の製造方法であって、 式： （式中、R6、R7およびＹは前記と同意義。ＺはBrまたは
    Ｉ） で示される化合物を、式： A+B- （式中、A+は無機陽イオン、B-は有機陰イオン） で示される塩基と反応させて中間体を形成する段階；次
    に 式： （式中、ＲおよびR8は前記と同意義。） で示されるα−ケト−エステルを、この中間体に立体特
    異的に付加する段階； から成る製造方法。
  2. 【請求項２】R8が、式XVIII: ［式中、ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
    基およびR12はR11と同じ、またはR11およびR12が一緒に
    なってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、
    R13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されたフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリ
    ル、およびフェナントリルから成る群から選択される］ で示される基から成る請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低
    級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはCl、R8はキラル基、およ
    びR10はC6−C10アルキル、アリール、またはアルキルア
    リールである］ で示される化合物の製造方法であって、 式： （式中、R6、R7およびＹは前記と同意義。ＺはBrまたは
    Ｉ） で示される化合物を、式： A+B- （式中、A+は無機陽イオン、B-は有機陰イオン）で示さ
    れる塩基と反応させて第一中間体を形成する段階；次に 式： （式中、ＲおよびR8は前記と同意義。） で示されるα−ケト−エステルを、この第一中間体に立
    体特異的に付加して式XIV: （式中、R6、R7、R8、ＲおよびＹは前記と同意義） で示される第二中間体を形成する段階；次に 式XVI: （式中、R10は前記と同意義。ＸはCl、Ｉ、またはBrで
    ある） で示されるハロゲン化アシルで、この第二中間体をアシ
    ル化する段階； から成る製造方法。
  4. 【請求項４】R8が、式XVIII: ［式中、ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
    基およびR12はR11と同じ、またはR11およびR12が一緒に
    なってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、
    R13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されたフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリ
    ル、およびフェナントリルから成る群から選択される］ で示される基から成る請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低
    級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはClである］ で示される化合物の製造方法であって、 式： ［式中、R6、R7、ＲおよびＹは前記と同意義。R8は、式
    XVIII: （式中、ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
    基、R12はR11と同じ、またはR11およびR12が一緒になっ
    てシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、そ
    してR13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されたフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されていてもよいナフチル、アントリ
    ル、およびフェナントリルから成る群から選択される） で示される基から成り、 R14は、水素、C6−C10アルキルカルボニル、アリールカ
    ルボニルまたはアルキルアリールカルボニルである］ で示される化合物を塩基で鹸化して反応中間体を形成す
    る段階；次に この反応中間体を酸水溶液でプロトン付加する段階； から成る製造方法。
  6. 【請求項６】式： ［式中、Ｒは低級アルキル、ＹはＨ、ＦまたはClであ
    る］ で示される化合物の製造方法であって、 式： ［式中、ＲおよびＹは前記と同意義。R6は低級アルキ
    ル、R7は低級アルキルである］ で示される化合物を、アリールまたはアルキルアミンの
    存在下、トリアルキルシラン環化化合物を用いて環化し
    て、中間体を形成する段階；次に この中間体を、酸水溶液中で加水分解する段階； から成る製造方法。
  7. 【請求項７】式XVの化合物が、式XV a: ［式中、R6、R7、ＲおよびＹは前記と同意義］ で示される立体化学的配向を持つ請求項６に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】Ｒがエチルである請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低
    級アルキル、R8は式XVIII: （式中、ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
    およびR12はR11と同じまたはR11とR12が一緒になってシ
    クロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、R
    13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されたフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アント
    リル、およびフェナントリルから成る群から選択され
    る） で示される基であり、 ＹはＨ、ＦまたはClである］ で示される化合物。
  10. 【請求項１０】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、R10は
    アリールまたはアルキルアリール、R8は式XVIII: （式中、ｎは１、２、または３、R11はC1−C4アルキル
    基、およびR12はR11と同じ、またはR11とR12が一緒にな
    ってシクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成し、R
    13は： （ａ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    で１から５回置換されたフェニルであるか、または （ｂ） C3−C7二級アルキルまたはC4−C7三級アルキル
    基で１から５回置換されていてもよいナフチル、アント
    リル、およびフェナントリルから成る群から選択され
    る） で示される基であり、 Ｒは低級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはClである］ で示される化合物。
  11. 【請求項１１】式： ［式中、R6は低級アルキル、R7は低級アルキル、Ｒは低
    級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはClである］ で示される化合物。
  12. 【請求項１２】式： ［式中、Ｒは低級アルキル、およびＹはＨ、ＦまたはCl
    である］ で示される立体化学配向を持つ光学的に純粋な化合物。
  13. 【請求項１３】ＹがＨである請求項12に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】ＹがClである請求項12に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】ＲがC1−C4アルキル基である請求項12〜
    14のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒが、メチル、エチル、プロピルおよび
    ブチルからなる群から選択される請求項12〜14のいずれ
    かに記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒがエチルである請求項12〜14のいずれ
    かに記載の化合物。
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