JP4431389B2 - 鏡像異性的に純粋なアミノ置換縮合二環式環の合成 - Google Patents

Description

本願は、２００１年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／３２３，２０１号（その内容は、完全に記載されるように、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。

（発明の分野）
本発明は、ラセミアミノ置換縮合二環式環系（特に、アミノ置換テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン）を合成し分割する種々の方法を記述している。１つの方法は、アミノ置換縮合二環式環の選択的な水素化を利用する。代替方法は、ニトロソ化によってラセミアミノ置換縮合二環式環系を調製する。それに加えて、本発明は、（Ｒ）−形状および（Ｓ）−形状のアミノ置換縮合二環式環系（例えば、アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン）を生成するためのラセミ混合物の酵素分割を記述している。本発明の他の局面は、鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−形状および（Ｓ）−形状のアミノ置換縮合二環式環系をラセミ化するための方法を記載する。所望の鏡像異性体を生成するための、アミノ置換縮合二環式環の不斉合成が、本発明によってさらに提供される。

（発明の背景）
鏡像異性形状の医薬品化合物は、しばしば、ラセミ形状の同じ化合物と比較して、選択された疾患に対する活性が高いので、このような化合物を生成することが当業者に望まれている。例えば、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、新規複素環化合物（これは、ケモカインレセプタに結合して、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して、保護効果を示す）の調製における中間体として利用される。ＷＯ００／５６７２９を参照。

約４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも一部、錯体を調節してリンパ球の移動や刺激剤に応答した白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な生体活性のセットを重ね合わせることにより、機能する。（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８を参照）。これらの走化性サイトカイン、すなわち、ケモカインは、１系統のタンパク質を構成し、約８〜１０ｋＤａの大きさである。ケモカインは、共通の構造上のモチーフ（これは、第三級構造を維持するのに関与している４個の保存システインからなる）を共有していると思われる。ケモカインの２種の主なサブファミリーがある：「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類される。β−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と命名されているのに対して、α−ケモカインのものは、「ＣＸＣＲ」と命名されている。

ケモカインは、炎症の刺激および維持における主要な媒介物であると考えられている。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能の調節（傷害を受けた後の血管形成および内皮細胞形成中の増殖、移動および分化を含めて）に重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７，１９９８）。２種の特異的なケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。

例えば、米国特許第５，５８３，１３１号、米国特許第５，６９８，５４６号および米国特許第５，８１７，８０７号は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。これらの化合物は、免疫系の特定細胞の表面で発現されるケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示す。この競合結合により、これらの標的細胞は、進入にＣＸＣＲ−４レセプタを利用するＨＩＶ感染から標的細胞を保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ−４、間質細胞由来因子１α（ＳＤＦ−１）に対する天然ＣＸＣ−ケモカインの結合、情報伝達および走化効果をアンタゴナイズする。

さらに、上記特許で記述された環状ポリアミン抗ウイルス薬は、白血球の産生を高めるだけでなく抗ウイルス性を示す効果を有する。例えば、米国特許第６，３６５，５８３号を参照。それゆえ、これらの薬剤は、化学療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成功を高め、創傷の治癒および火傷の治療を高めるだけでなく、白血病における細菌感染と戦うのに有用である。

従って、当業者は、種々の環系のラセミ化合物および鏡像異性体を生成するさらに効果的かつ効率的な方法に関心を持っている。本発明は、このような方法を提供する。

（発明の要旨）
本発明は、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）有機溶媒中にて、式Ｉのアミノ置換キノリンまたは式ＩＩのアミノ置換イソキノリンをアミン保護基の化合物と反応させて、アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを生成する工程：

ｂ）強酸溶媒中にて、高温で、該アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを水素化して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを形成する工程；および
ｃ）該アミン保護基を加水分解して、所望のラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程；
ここで、ＮＨ_２は、該キノリンまたはイソキノリンのベンゼン部分の任意の位置に位置しており、Ｒ^１は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^１は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

本発明はまた、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；

および
ｂ）該オキシムを還元して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程
ここで、該アミノは、該キノリンの８位置または該イソキノリンの５位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

さらに、ケト置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはケト置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；

および
ｂ）該オキシムを加水分解して、対応するケトンを生成する工程；
ここで、該ケトは、該キノリンの８位置または該イソキノリンの５位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリンの任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

また、本発明は、式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化する工程；および
ｂ）該鏡像異性アミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンから、第一鏡像異性体として未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ_２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して鏡像異性体の１種を生成する他の方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化して、第一鏡像異性形状の対応する未反応アミンと第二鏡像異性形状の反応したアミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；および
ｂ）該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ_２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンあるいは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級アミンまたは第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の反応した未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；

ｂ）該未反応アミドまたはカーバメートから、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−イソキノリンの第二鏡像異性体を生成する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ^３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。

さらに、本発明は、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分解して鏡像異性体の１種を生成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンあるいは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級アミンまたは第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；

および
ｂ）該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ^３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。

鏡像異性的に濃縮された式ＸＩＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＸＩＶのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをラセミ化して対応するラセミ混合物を生成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）添加剤の存在下または非存在下にて、鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、純粋状態でまたは有機溶媒中にて加熱する工程；および
ｂ）Ｒ^７またはＲ^８のいずれかが水素ではないとき、対応するアミノを形成する条件下にて、該Ｒ^７またはＲ^８基を開裂する工程；
ここで、ＮＲ^７Ｒ^８は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；
Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そして
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、芳香環または複素環で置換したカルボニル基またはスルホニル基、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールチオカルボニル、アルキルチオカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される。

式ＩＸの第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）式Ｘの鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ^＊ＮＨ_２と反応させて、縮合環式環の対応する鏡像異性的に純粋なイミンを生成することにより、該縮合二環式環の環Ｂに位置しているケト基のシッフ塩基を形成する工程；

ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環で、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
ｃ）該キラル補助剤Ｒ^＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
ここで、環Ａは、ヘテロ芳香族５員環または６員環であり、Ｐは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である；環Ｂは、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
ここで、ＮＨ_２は、環Ｂ上の位置に位置している；そしてＲ^２は、該縮合二環式環の任意の他の水素位置に位置している；
ここで、ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そして
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員または６員の芳香環からなる群から選択される；そしてＲ^４、Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも１個は、５員または６員の芳香環である。

（発明の詳細な説明）
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在しており、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、そのキラル中心の周りでの分子の絶対的な立体配置を表示するために、ＲおよびＳという接頭辞が使用されている。接頭辞「ｄ」および「ｌ」または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の符号を指定するのに使用され、（−）または「ｌ」は、その化合物が「左旋性」であることを意味し、また、（＋）または「ｄ」は、その化合物が「右旋性」であることを意味する。絶対的な立体化学の命名と鏡像異性体の回転との間には、相関関係はない。特定の化学構造について、「立体異性体」と呼ばれる化合物は、それらが互いに鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、しばしば、「鏡像異性」または「ラセミ」混合物と呼ばれる。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｓｅｒ，Ａ．＆ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．，ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ ＴＯ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，２版、７章（ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ＵＳＡ，１９８１）を参照。本願では、（Ｒ，Ｓ）との名称は、Ｒ−鏡像異性体とＳ−鏡像異性体とのラセミ混合物を表わし、個々の鏡像異性体はまた、例えば、（８Ｒ）−および／または（８Ｓ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンと命名できる。

本明細書中で使用する「鏡像異性的に純粋な」または「鏡像異性的に富んだ」または「光学的に純粋な」または「実質的に光学的な純粋な」または「エナンチオピュア」との用語は、その鏡像異性体または異性体が別の鏡像異性体または異性体を実質的に含まないことを意味し、ここで、その組成物は、少なくとも９０重量％が所望異性体であり、そして１０重量％以下が別の異性体である。さらに好ましい実施態様では、これらの用語は、その組成物が少なくとも９９重量％の所望異性体および１重量％以下の別の異性体または鏡像異性体であることを意味する。これらの割合は、その組成物中の化合物の全量を基準にしている。

「鏡像異性過剰率」または「ｅｅ」との用語は、両方が同じ現象の尺度であるという点で、「光学純度」との用語と関係している。ｅｅの値は、０〜１００の数であり、０は、ラセミ化合物であり、そして１００は、純粋な単一の鏡像異性体である。９８％光学的に純粋であると呼ぶ化合物は、９８％ｅｅと記載できる。例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ．，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ ＡＮＤ ＳＴＲＵＣＴＵＲＥＳ，３版、４章（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＵＳＡ，１９８５）を参照。特定試料に対する光学純度パーセントは、以下のように定義される：

ここで、［α］ｏｂｓは、平面偏光の実測回転角であり、そして［α］ｍａｘは、可能な最大回転（すなわち、鏡像異性的に純粋な試料で観測される回転）である。［α］と濃度との間には直線的な関係があると仮定すると、その光学純度は、ある鏡像異性体が他のものよりも過剰なパーセントに等しい：
光学純度＝鏡像異性過剰率（ｅｅ）

以下で定義する置換基は、必要に応じて、置換できる；従って、例えば、「アルキル」との用語を使用するとき、それはまた、置換アルキルも包含する。

一般構造は、以下のように定義される：ここで、環Ａまたは環Ｃは、必要に応じて置換したヘテロ芳香族５員または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換した炭素原子、必要に応じて置換した窒素原子、イオウ原子または酸素原子である。環Ｂまたは環Ｄは、必要に応じて置換した飽和または部分飽和炭素５員または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

必要に応じて置換した５員または６員環の、Ａまたは環Ｃの例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールがある。環Ａまたは環Ｃには、６員環（特に、ピリジン）が好ましい。

必要に応じて置換した環Ｂまたは環Ｄの例には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランがあり、環ＡおよびＢまたはＣおよびＤの好ましい組合せは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンである。

上記例では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ内の「任意の置換基」は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換したアルキルまたはシクロアルキル基、必要に応じて置換したヒドロキシル基、必要に応じて置換したチオール基、必要に応じて置換したアミノまたはアシル基、必要に応じて置換したカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、必要に応じて置換した芳香族または複素環基であり得る。

必要に応じて置換したアルキルの例には、Ｃ_１〜１２アルキル（メチル、エチル、プロピルなどを含めて）が挙げられ、また、必要に応じて置換したシクロアルキル基の例には、Ｃ_３〜１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が挙げられる。これらの場合、Ｃ_１〜６アルキルおよびシクロアルキルが好ましい。この任意の置換基はまた、必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。

必要に応じて置換したヒドロキシル基およびチオール基の例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル）（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチルなど）、好ましくは、（Ｃ_１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。２個の隣接したヒドロキシルまたはチオール置換基が存在している場合、それらのヘテロ原子は、アルキル基を介して結合され得る（例えば、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯおよびＳ（ＣＨ_２）_ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５））。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオエーテル基の酸化物（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、包含される。

必要に応じて置換したヒドロキシル基のさらに他の例には、必要に応じて置換したＣ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）および必要に応じて置換した芳香族および複素環カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含めて）が挙げられる。

必要に応じて置換したアミノ基の置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、５〜６員環状アミノなど、例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成し得る。該環状アミノ基は、置換基を有し得、これらの置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化したＣ_１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じてハロゲン化したＣ_１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好ましい置換基数は、１個〜３個である。

このアミノ基はまた、一回または二回、以下のような基で置換され得（第二級または第三級アミンを形成する）：必要に応じて置換したアルキル基（Ｃ_１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）を含めて）または必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。これらの場合、Ｃ_１〜６アルキルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。「必要に応じて置換したアミノ基」の任意の置換基は、「必要に応じて置換した環状アミノ基」について上で定義したものと同じである。

このアミノ基は、必要に応じて置換したＣ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、またはＣ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニルまたはスルホニル置換芳香環または複素環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。これらの複素環は、上で定義したとおりである。上記アミン置換基の任意の置換基は、「必要に応じて置換した環状アミノ基」について上で定義したものと同じである。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基としての必要に応じて置換したアシル基の例には、水素に結合したカルボニル基またはスルホニル基；必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ_１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換した５〜６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）が挙げられる。

必要に応じて置換したカルボキシレート基（エステル基）の例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ_１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）およびＣ_１〜４アリール（例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた、包含される。

必要に応じて置換したカルボキサミドおよびスルホンアミドの例は、アミンの定義の点で、上で定義した「必要に応じて置換したアミノ基」と同一である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基としての必要に応じて置換した芳香族基または複素環基の例には、フェニル、ナフチル、または１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環がある。これらの任意の置換基は、事実上、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて上で挙げたものと同一である。

上記例では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基数は、１個〜４個、好ましくは、１個〜２個であり得る。必要に応じて置換した基の置換基は、上記必要に応じて置換した基のものと同じである。好ましい置換基には、ハロゲン（フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化したＣ_１〜４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシなど）、Ｃ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）またはアロイル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、必要に応じて置換したアリールまたは複素環基がある。該基の置換基数は、好ましくは、１個〜３個である。

環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに好ましい置換基には、以下で置換したアミノ基がある：必要に応じて置換したＣ_２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、あるいはカルボニルまたはスルホニル置換芳香環または複素環；アセチル置換アミノ基が最も好ましい。

このアミド置換基には、例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ_１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ_１〜６）アルキルなど；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ_３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換した５〜６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）が挙げられる。これらの任意の置換基はまた、必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ_１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。任意の置換基には、また、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）および必要に応じて置換したヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素など）が挙げられる。

アミン基は、プロセスの特定部分の間、アシル、カーバメート、エナミンまたはスルホンアミドなどのような基により、反応性から保護できる。ヒドロキシルは、ケトン、エステルまたはエーテルによって保護できる；カルボン酸およびチオールは、エステルまたはエーテルで保護できる。

本発明は、下記のように、鏡像異性形態のアミノ置換二環式縮合環系を合成し分割する種々の方法を記述する。

（選択的水素化プロセス）
本発明は、縮合二環式環系の選択的水素化を提供する。この系は、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環（これは、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環または芳香環に縮合されている）を含み、ここで、この縮合二環式環系はまた、ヘテロ原子の位置または環縮合の位置以外の任意の位置で、アミノ基を含有する。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。両方の環には、６員環が好ましく、この縮合二環式環系には、キノリンおよびイソキノリンが最も好ましい。

ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）有機溶媒中にて、式Ｉのアミノ置換キノリンまたは式ＩＩのアミノ置換イソキノリンをアミン保護基化合物と反応させて、アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを生成する工程：

ｂ）強酸溶媒中にて、高温で、該アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを水素化して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを形成する工程；および
ｃ）該アミン保護基を加水分解して、所望のラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程；
ここで、ＮＨ_２は、該キノリンまたはイソキノリンのベンゼン部分の任意の位置に位置しており、Ｒ^１は、該キノリンまたはイソキノリンの環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^１は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

例えば、選択的水素化を使用してラセミ８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを合成する好ましい方法が記述されている（図式１）。そのプロトコルは、８−アミノキノリン１（これは、市販されている）から出発し、有機溶媒中で無水酢酸を使用して、それをアセチル化して対応するアセトアミド誘導体２（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド）を形成することを包含する。このアセトアミドを、強酸溶媒中にて、高温で、引き続いて水素化すると、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン３が形成され、次いで、このアセトアミドは、酸加水分解により開裂されて、所望のラセミ混合物、すなわち、（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン４を生成する。

アミノ置換キノリンまたはイソキノリンは、有機溶媒中にて、アミン保護基と反応されて、アミン保護キノリンまたはイソキノリンを生成する。その保護基は、この水素化中での所望のアミンの水素化分解を防止するために使用される。従って、任意のアミン保護基（例えば、アシル、カーバメートまたはスルホンアミドなど）が使用できる。好ましいアミン保護基は、アセチルである。このアミノ置換化合物は、無水酢酸と反応されて、このアセトアミドを形成し、ここで、その有機溶媒は、触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、ジクロロメタン中のトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）である。

この水素化は、強酸溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、酢酸またはそれらの任意の組合せ）中で実行される。好ましい溶媒は、トリフルオロ酢酸である。

この水素化の触媒には、以下を挙げることができる：白金黒、炭素担持白金（０．５〜２０％）、アルミナ担持白金（０．５〜２０％）、酸化白金（ＩＶ）および酸化白金（ＩＶ）水和物（Ａｄａｍ’ｓ触媒）、その反応条件下にて活性白金（０）触媒の発生を引き起こす白金の他の塩または共有結合化合物または配位錯体。好ましい触媒には、酸化白金（ＩＶ）およびＡｄａｍ’ｓ触媒がある。触媒の装填量は、典型的には、０．１重量％〜５０重量％であり、最も好ましい触媒装填量は、１〜３重量％である。

その水素化反応の反応温度は、典型的には、高くされ、その温度範囲は、約５０〜約１５０℃であり、好ましい温度は、約５０〜約７０℃であり、約６０℃が最も好ましい。しかしながら、この水素化反応は、もし望ましいなら、約２０〜５０℃で行うことができる。

その反応濃度は、０．０１Ｍ〜約５Ｍであり、好ましい濃度は、約０．２Ｍ〜約０．５Ｍであるのに対して、その水素圧力は、約０．１〜約１００気圧であり、好ましい圧力は、約１気圧である。反応時間は、約３０分間〜約２日間であり、好ましい反応時間は、約２〜約１８時間である。

好ましくは、この水素化は、６０℃で、１気圧の水素下にて、５モル％のＰｔＯ_２を使用して、ＴＦＡ中で、０．３Ｍの基質と共に実行される。また、そのアミノ基がキノリンの８位置に位置しており、ｍが０または１であり、そしてＲ^１がメチルまたはメトキシであるとき、好ましい。

このアミド基を加水分解して対応するアミンを得ることは、標準的な方法により達成され、これには、水性酸と共に加熱すること（例えば、６Ｎ塩酸水溶液中で還流すること）、水性塩基と共に加熱すること（例えば、６Ｎ水酸化ナトリウム中で還流すること）、およびヒドラジンの存在下にて適切な溶媒中で加熱することが挙げられるが、これらに限定されない。

（ニトロソ化プロセス）
本発明はまた、縮合二環式環系の位置選択的ニトロソ化を提供し、ここで、その方法は、この二環式環の飽和部分を強塩基でメタレーションする工程に続いて、得られたアニオンを適当なニトロソ化剤で捕捉して対応するニトロシル化合物を得る工程を包含する。この中間体の自然な分子内再配列により、そのオキシム誘導体が得られる。このオキシムは、還元されて、対応するアミン誘導体を形成し得るか、加水分解されて、対応するケトンを形成し得る。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環を含有し、これは、必要に応じて置換した５員または６員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン）に縮合されている。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。

ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が記述されており、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれか

を、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
ｂ）該オキシムを還元して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程
ここで、該アミノは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリンの環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

さらに、ケト置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはケト置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供されており、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれか

を、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
ｂ）該オキシムを加水分解して、対応するケトンを生成する工程；
ここで、該ケトは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリンの任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

本発明は、さらに、ニトロソ化を使用する（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの好ましい代替合成経路を提供する。（図式２）。５，６，７，８−テトラヒドロキノリン５（これは、市販されている）は、出発物質として使用され、そして有機エーテル中にて、強塩基と反応されて、このテトラヒドロキノリンを脱プロトン化し、次いで、そのテトラヒドロキノリンは、亜硝酸アルキルと反応されて、オキシム誘導体６である６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムを生成する。このオキシムをアミンに引き続いて還元すると、ラセミ生成物４である（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られる。あるいは、このオキシムは、加水分解でき、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン７を生成する。

このニトロソ化反応は、以下のような溶媒または溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはモルホリン）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フランまたはチオフェン）、双極性の非プロトン性溶媒（二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは１−メチル−２−ピロリジノン）、アルカン溶媒（石油エーテル、ミネラルスピリット、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）およびアルケン溶媒（１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテンまたはシクロヘキセン）。最も好ましい溶媒は、含エーテル溶媒、特に、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、２−メトキシメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンである。好ましい添加剤（活性化共溶媒）には、テトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルプロピレン尿素またはヘキサメチルリン酸トリアミドまたはそれらの任意の組合せが挙げられる。

このメタレーションの反応時間は、約５分間〜約４時間、好ましくは、約１５分間〜約１時間であるのに対して、このニトロソ化の反応時間は、約５分間〜約４時間、好ましくは、約１５分間〜約２時間である。

このニトロソ化には、少なくとも２当量、好ましくは、２〜３当量であるが１０当量未満の塩基が必要である。それに加えて、この塩基は、選択したニトロソ化剤と反応しないように十分に非求核性でなければならない。従って、使用される塩基には、アルキルリチウム塩基（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、イソブチルリチウム、フェニルブチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはイソプロピルリチウム）、リチウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム第三級ブトキシド）、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基（リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）またはそれらの任意の適切な組合せがある。好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、およびカリウムヘキサメチルジシラジドがあり、ＬＴＭＰがより好ましい。

このニトロソ化反応の温度は、約−１００℃〜約６０℃、好ましくは、約−３０℃と約０℃の間である。

このニトロソ化反応の濃度は、約０．０１Ｍ〜約１０Ｍ、好ましくは、約０．２〜約０．５Ｍである。ニトロソ化剤には、以下が挙げられる：亜硝酸アルキル（亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｓ−ブチル、亜硝酸第三級ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−アミル、亜硝酸エチル、亜硝酸イソプロピル、または亜硝酸ｎ−プロピル）および二亜硝酸アルキル（例えば、二亜硝酸１，３−プロパン、二亜硝酸１，４−ブタンまたは二亜硝酸１，５−ペンタン）。好ましくは、これらのニトロソ化剤は、亜硝酸第三級ブチルおよび亜硝酸イソアミルである。使用されるニトロソ化剤の当量は、約０．５〜約１０当量であり、約２〜約３当量が好ましい。

好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのニトロソ化は、ＴＨＦ中にて、約−４０℃〜約−７８℃の温度で、約０．２Ｍの濃度および約２．５当量のＬＴＭＰを使って実行される。また、そのアミノ基が５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位置に位置しているか５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位置に位置しており、ｍが０または１であり、そしてＲ^２がメチルであることも、好ましい。

このオキシムの還元は、標準的な方法（例えば、水素、メタノールおよび炭素上１０％パラジウム；水素、メタノールおよびラネーニッケル；塩酸中の亜鉛金属；またはトリフルオロ酢酸中の亜鉛金属）により、達成される。ある場合には、所望の鏡像異性体の生成を高めるために、キラル水素化触媒またはキラル変性還元剤を使用するのが好ましい。

あるいは、このオキシムは、加水分解でき、標準的な方法（例えば、還流条件下にてアセトン中の６Ｎ塩酸水溶液の使用、または還流条件下にて６Ｎ塩酸水溶液の使用）により、そのケトンが提供される。

（酵素的分割プロセス）
本発明は、アミノ置換縮合二環式環系のラセミ混合物を分割する酵素的方法の使用を提供し、ここで、その酵素は、このラセミアミンを選択的にアシル化またはカルバモイル化するか、またはラセミアミドまたはカーバメートの加水分解、アルコール分解またはアミノ分解を媒介する。各方法は、アミン鏡像異性体の混合物を提供し、これは、このアミドまたはカーバメートの対向鏡像異性体を伴う。これらの鏡像異性体の分離およびアミドまたはカーバメートの引き続いた開裂により、両方の鏡像異性体が得られる。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員のヘテロ芳香環（環Ｃ）を含有し、これは、必要に応じて置換した５員または５員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（環Ｄ）に縮合されている。

このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。

本発明は、式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法を提供する、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化する工程；および
ｂ）該鏡像異性アミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンから、未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを第一鏡像異性体として分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ_２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの鏡像異性体を分割するための酵素を使用する好ましい方法もまた、記述されている（図式３）。酵素は、そのプロセスを触媒するのに使用され得、ここで、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物の単一鏡像異性体は、適切なエステル、カルボン酸またはカーボネートと反応して、それぞれ、対応するアミドまたはカーバメートのいずれかと、エナンチオピュア形状の未反応アミンとの混合物が得られる（等式１および２）。この方法は、分割したアミンを単離することにより、または分割し保護した物質中のアミド基またはカーバメート基を開裂することにより、いずれかにより、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかの鏡像異性体を調製するのに使用され得る。

これらのエステルには、Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、ベンジル、ビニルおよびアリルからなる群から選択される；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、ビニル、ベンジル、アリル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される；これらのカーバメートには、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、ビニル、アリル、ベンジル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される。

ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する他の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩＩＩのラセミアミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級または第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミノと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；

ｂ）該未反応アミドまたはカーバメートから、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−イソキノリンの第二鏡像異性体を生成する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ^３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。

あるいは、酵素は、そのプロセスを触媒するのに使用され得、ここで、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物由来の適切なアミドまたはカーバメートのラセミ混合物は、エナンチオ選択的加水分解を受けて、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの単一鏡像異性体と、エナンチオピュア形状の親アミドまたはカーバメートとが得られる（等式３および４）。この方法は、分割し加水分解したアミンを単離することにより、または分割し保護した物質中のアミド基またはカーバメート基を開裂することにより、いずれかにより、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかの鏡像異性体を調製するのに使用され得る。

上記プロセスで適切な酵素には、以下が挙げられる（これらに限定されない）：
リパーゼ：
Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ（ＡおよびＢ）
Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ（これはまた、Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａとも呼ばれている）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ（これはまた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａとも呼ばれている；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａと同じ）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．ｌｉｐａｓｅ
Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｌａｎｔａｒｉｉ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｌａｎｔａｒｉｉ）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．ｌｉｐａｓｅ
Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍリパーゼ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｇｌｕｍａｅ）
Ｐｏｒｃｉｎｅ 膵リパーゼ
Ｍｕｃｏｒ ｓｐ．（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉリパーゼ）
Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒリパーゼ
Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉリパーゼ
Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｖｅｕｓおよび
Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ；
プロテアーゼ：
Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ Ｃａｒｌｓｂｅｒｇおよび
Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ ＢＰＮ’；および
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓに由来するペニシリンアシラーゼ。

選択したラセミアミンを分割するか（またはラセミアミドを選択的に加水分解する）ための特定の酵素の使用が記述されている。以下を参照：

これらの酵素的プロセスは、好ましくは、エナンチオ選択的酵素としてリパーゼまたはプロテアーゼを使用して行われ、さらに好ましくは、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ ＡおよびＢ、Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ ＢＰＮ’およびＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓペニシリンからなる群から選択される。

このアシル化剤は、必要に応じて置換した酸、必要に応じて置換したエステル、または必要に応じて置換した第一級、第二級または第三級アミドのいずれかである。このカルバモイル化剤は、必要に応じて置換したカーボネートである。好ましくは、このアシル化剤は、酢酸エチルであり、そしてこのカルバモイル化剤は、炭酸ジベンジルまたは炭酸ジアルキルである。

この酵素的分割は、好ましくは、以下のような溶媒または溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フラン、チオフェンなど）、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレンなど）、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロエタンなど）、アルカン溶媒（例えば、石油エーテル、ミネラルスピリット（リグロイン）、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、アルケン溶媒（例えば、１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなど）、水。この酵素的アシル化またはカルバモイル化は、好ましくは、ジイソプロピルエーテルまたはメチル第三級ブチルエーテル中で実行されるものの、これらの場合、そのアシル化剤またはカルバモイル化剤はまた、溶媒としても使用され得る。この場合に好ましいアシル化剤は、酢酸エチルであるのに対して、好ましいカルバモイル化剤は、炭酸ジベンジルおよび炭酸ジアリルである。この酵素的加水分解、アルコール分解およびアミノ分解に好ましい溶媒は、水であるものの、これらの場合には、そのアルコールまたはアミン求核試薬はまた、溶媒としても使用され得る。

その反応温度は、約０℃〜約１２０℃の間であり、好ましい温度は、約５０〜約６０℃である。

この酵素的分割の濃度は、出発基質に対して、０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましい濃度は、約０．３Ｍ〜約０．６Ｍであるのに対して、基質に対する酵素の当量数は、約０．０１〜約１０重量％であり、好ましい当量は、約０．３〜約０．４当量重量である。典型的には、反応時間は、約３０分間〜約４８時間であり、好ましくは、約２時間〜約６時間である。

このアミドまたはカーバメート置換化合物は、標準的な条件（例えば、還流条件下にてアセトン中の塩酸または還流条件下にて塩酸）を使用して、加水分解される。好ましくは、そのアミノ基は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位に位置しており、ｍは、０または１であり、そしてＲ^２は、メチルである。

（ラセミ化プロセス）

本発明は、必要に応じて置換したアミノ置換縮合二環式環系ＸＩＩの単一鏡像異性体をラセミ化する手順を提供し、ここで、所定実験条件下にて、第一級、第二級または第三級アミンとして、またはアミン誘導体として、いずれかとして、鏡像異性的に純粋なアミンまたは鏡像異性的に濃縮されたアミンを処理すると、それは、ラセミ化合物に変換される。このアミンがアミン誘導体として置換されている場合（例えば、アミド、カーバメートまたは尿素）、そのラセミ化手順に続いて、この官能基を酸性または塩基性条件下にて加水分解すると、対応するラセミアミンが得られる。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員のヘテロ芳香環（環Ｃ）を含み、これは、必要に応じて置換した５員または５員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（環Ｄ）に縮合されている。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。このアミノ基の任意の置換基（上記Ｒ^７およびＲ^８）には、以下が挙げられる：水素、必要に応じて置換したアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、芳香環または複素環で置換したカルボニルまたは基、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールチオカルボニル、アルキルチオカルボニルおよびカルバモイル。

本発明は、式ＸＩＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＸＩＶのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの単一鏡像異性体をラセミ化して対応するラセミ混合物を生成するプロセスを提供し、該方法は、以下の工程を包含する：

ａ）添加剤の存在下または非存在下にて、鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、純粋状態でまたは有機溶媒中にて加熱する工程；および
ｂ）Ｒ^７またはＲ^８のいずれかが水素ではないとき、対応するラセミアミンを得る条件下（例えば、アミドおよびカーバメートの場合、酸促進加水分解）にて、該Ｒ^７またはＲ^８基を開裂する工程；
ここで、ＮＲ^７Ｒ^８は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ^２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。

好ましい方法はまた、鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−または（Ｓ）−８−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミドおよびカーバメートのラセミ化について記述されている（図式４）。この方法は、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはその対応するアミドまたはカーバメートのいずれかの鏡像異性体をラセミ化するのに使用され得る。これらのアミドおよびカーバメートの場合、そのアミド基およびカーバメート基は、開裂され得、対応するアミンが得られる。いずれかの場合、そのように得られたラセミアミンは、上記酵素分割プロセスに再度かけられて、それにより、再利用され得る。

これらのアミドについて、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、ベンジル、ビニルおよびアリルからなる群から選択される。これらのカーバメートについて、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、ビニル、アリル、ベンジル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される。

このラセミ化反応は、好ましくは、純粋状態でかまたは以下のような溶媒もしくは溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フラン、チオフェンなど）、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレンなど）、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロエタンなど）、アルカン溶媒（例えば、石油エーテル、ミネラルスピリット（リグロイン）、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、アルケン溶媒（例えば、１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなど）、または水。非置換第一級アミンまたは対応するアミドもしくはカーバメートのラセミ化は、最も好ましくは、純粋状態で（溶媒なしで）、実行される。

その反応温度は、約０℃〜約３００℃の間であり、好ましい温度は、約１２０℃〜約１５０℃である。

溶媒を使用する場合、このラセミ化の濃度は、出発基質に対して０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましい濃度は、約０．３〜約０．６Ｍである。

このラセミ化反応は、必要に応じて、触媒量または化学量論量のいずれかの適当な添加剤または添加剤の組合せ（例えば、塩基、ルイス酸、アルデヒドまたはケトン）の存在下にて、実行され得る。適当な塩基には、以下が挙げられる：リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムの水酸化物塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ）、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムのアルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド）、リチウム、ナトリウム、カリウムの水素化物塩基（ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ）、アルキルリチウム塩基（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、第三級エチルリチウム、イソブチリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはイソプロピルリチウム）、またはリチウム、ナトリウム、カリウムのアミド塩基（リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）またはそれらの任意の適当な組合せ。適当なルイス酸には、以下が挙げられる：金属塩（ＡｌＣｌ_３、ＦｅＣｌ_３、ＣｒＣｌ_２、ＨｇＣｌ_２、ＣｕＣｌ、ＴｉＣｌ_４、Ｙｂ（ＯＴｆ_３）、ＩｎＯＴｆ、ＴｉＣｌ_２Ｏ^ｉＰｒ_２、Ｔｉ（Ｏ^ｉＰｒ）_４）、有機金属種（トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライド）、およびホウ素種（ＢＦ_３、Ｂ（ＯＭｅ_３）、Ｂ（Ｏ^ｉＰｒ）_３）。適当なアルデヒドには、以下が挙げられる：ベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒド。適当なケトンには、以下が挙げられる：アセトン、アセトフェノン、ブタノン、２−ペンタノンおよびシクロヘキサノン。この添加剤の好ましい量は、基質に対する添加剤の当量数の点で、約０．０１〜約１０当量重量であり、好ましい当量は、約０．１〜約１当量重量である。非置換第一級アミンまたは対応するアミドまたはカーバメートのラセミ化は、好ましくは、添加剤なしで実行される。

典型的には、その反応時間は、約３０分間〜約４８時間、好ましくは、約１時間〜約２時間である。

このラセミ化は、好ましくは、不活性雰囲気の存在下にて、最も好ましくは、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下にて、実行される。

このラセミアミドまたはカーバメート置換化合物は、標準的な条件（例えば、還流条件下にてアセトン中の塩酸または還流条件下にて塩酸）を使用して、加水分解される。好ましくは、そのアミノ基は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位置または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位置に位置しており、ｍは、０または１であり、Ｒ^９は、メチルであり、そしてＲ^１０は、メチル、アリルまたはベンジルである。

（非対称合成プロセス）
本発明はまた、鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助基とケトン基質との間でイミンを形成することに続いて、得られたイミンをジアステレオ選択的に還元して第二級アミンを得、次いで、そのキラル補助剤を除去して、この基質で、第一級アミノ基の鏡像異性体を生成することにより、立体的に規定したアミノ基を形成するプロセスを記述している。いずれかの鏡像異性形状の第一級アミンが調製できる。あるいは、工程前には、このケトンは、標準的な条件下にて対応するヒドロキシル基を酸化することにより、形成される。

式ＩＸ：

の第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成するプロセスが提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式Ｘ：

の鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ^＊ＮＨ_２と反応させることにより、該縮合二環式環の環Ｂに位置しているケト基のシッフ塩基を形成し、縮合二環式環の鏡像異性的に純粋なイミンを生成する工程；
ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環で、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
ｃ）該キラル補助剤Ｒ^＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
ここで、環Ａは、ヘテロ芳香族５員または６員環であり、Ｐは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である；環Ｂは、５員または６員の部分的に飽和しているかまたは完全に飽和しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
ここで、ＮＨ_２は、環Ｂに位置している；そしてＲ^２は、該縮合二環式環の任意の他の水素位置に位置している；
ここで、ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員または６員芳香環からなる群から選択される；そしてＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも１個は、５員または６員芳香環または複素環式芳香環である。

キラル補助剤を使用して鏡像異性体的に濃縮された８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを合成する好ましいプロセスが記述されている（図式５）。そのプロトコルは、適当な鏡像異性体的に純粋な第一級ベンジルアミン（Ｒ^＊−ＮＨ_２）で６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン１０のシッフ塩基を形成してイミン１１を得ることを包含する。１１を適当な水素化物試薬（例えば、ホウ水素化ナトリウム）で還元することに続いて、そのキラル補助剤を還元的に開裂することにより、鏡像異性体的に純粋な（または鏡像異性体的に濃縮された）形状で、表題化合物８が得られる。この合成経路は、キラル補助剤の選択に依存して、８のいずれかの鏡像異性体を調製するように適応され得る。

この手順で使用するのに適当なキラル補助剤は、一般式Ｘ：

を有し、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同等ではない。Ｒ^４〜Ｒ^６の少なくとも１個は、芳香族基（５員または６員のアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールのいずれか）でなければならない；そうでなければ、Ｒ^４〜Ｒ^６は、以下で示したリストから構成され得る：
ここで、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１２）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、カルボキシレート、アミド、カルボン酸およびベンジルからなる群から選択される。

適当なキラル補助剤の例には、以下が挙げられる（これらに限定されない）：
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−２−フェニルグリシノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノインダン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノテトラリン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、および
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニル−２−メトキシエタン。

このキラル補助剤化合物は、好ましくは、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、フェニルプロピルアミンまたはメトキシフェニルエチルアミンであり、さらに好ましくは、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンである。

このイミンの形成および／またはイミンのアミンへの還元に適当な溶媒には、単独で、または組み合わせて、以下が挙げられる：含エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはモルホリン）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フランまたはチオフェン）、塩素化アルキル溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、アルカン溶媒（石油エーテル、ミネラルスピリット、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）、およびアルコール溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ペンタノール、イソアミルアルコールまたはシクロヘキサノール）。好ましい溶媒は、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン）およびアルコール溶媒（例えば、メタノールおよびエタノール）である。

還元剤には、以下が挙げられる：ホウ素系水素化物還元剤（ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化カリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリ第二級ブチルホウ水素化リチウム、トリエチルホウ水素化リチウム、トリシアミルホウ水素化リチウム、カテコールボラン、９−ＢＢＮ、ジシアミルボラン、セキシルボランまたはボラン）、アルミニウム系水素化物試薬（水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）、および適当な金属触媒（炭素上パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル、炭素上ロジウムまたは炭素上ルテニウム）と組み合わせた水素ガス。

還元剤の当量数は、約０．２当量と約１０当量の間であり、好ましくは、約１〜約２当量である。その濃度は、出発基質に対して、０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましくは、約０．２Ｍ〜約０．６Ｍであるのに対して、その反応温度は、約−１００〜約１００℃、最も好ましくは、約−３０〜約２５℃である。

この出発二環式環とキラル補助剤化合物との間の化学量論は、約１：０．５〜約１：５であり、１：１が好ましい。

このキラル補助剤の除去は、標準的な方法（例えば、適当な溶媒中または金属触媒の存在下での水素化、または酸媒介開裂）によって達成される。

好ましくは、この縮合二環式環は、アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンであり、ｍは、０または１であり、そしてＲ^２は、メチルである。

また、本発明により、以下の実施例で示すように、新規中間体化合物も提供される。鏡像異性であるものが最も好ましい。

以下の実施例は、本発明の限定するのではなく、例示すると解釈される。

（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミドの選択的水素化による（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミドの調製）

８−アミノキノリン（３３．３７ｇ、０．２３１ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（１．４０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（３７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（塩化メチレン）攪拌溶液（２７５ｍＬ）に、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ）（２６．５ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）を加えた。２０時間後、その反応混合物をＮａＨＣＯ_３（炭酸水素ナトリウム）の飽和水溶液に注いだ。相分離し、その水相をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、ベージュ色固形物として、Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド４３．５６ｇ（１００％）を得た。この物質を、次の工程にて、さらに精製することなく、使用した。

（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミドの調製）

１０Ｌの三口丸底フラスコ（これは、気体添加用のテフロン（登録商標）製配管、温度制御プローブおよびオーバーヘッド機械攪拌機を備え付けている）にて、Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド（１７３．２７ｇ、０．９３０ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．７Ｌ）に溶解した。その激しく攪拌した溶液を６０℃まで暖め、そして窒素ガスで２０分間脱気した。固形物として、酸化カリウム（ＰｔＯ_２）（２．１１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、タンクから、この溶液を通って、水素ガス（Ｈ_２）をゆっくりと泡立たせた。その反応は、この反応混合物のアリコートのＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析により決定されるように、５．５時間後に完結した。次いで、この反応混合物を窒素で脱気し、そして３０℃まで冷却した。それをガラスフリットで濾過して、その触媒を除去し、減圧中にて、溶媒を除去した。得られた物質を、その溶液がｐＨ１４に達するまで、飽和ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）水溶液で処理した。この溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（８×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％ＭｅＯＨ（メタノール）に次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド９５．３７ｇ（５４％）を得た。

（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

８−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（４１．９４ｇ、０．２２０ｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（塩酸）（５５０ｍＬ）に溶解し、そして加熱還流した。１７時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、そしてｐＨ１４に達するまで、飽和ＮａＯＨ水溶液で処理した。次いで、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。得られた粗製物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留で精製して、無色オイルとして、（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２９．６２ｇ（９１％）を得た。

この選択的水素化の追加実施例は、以下の表および式６で提供する。

（表１：置換基キノリン１ａ〜ｍの水素化（式５）^ａ）

^ａ特に明記しない限り、全ての反応は、１ａｔｍの水素下にて、６０℃で、５モル％ＰｔＯ_２を使用して、ＴＦＡ中で、０．３Ｍの基質を使って実行した。各反応の進行は、ＧＣおよび／またはＴＬＣでモニターした。収率は、単離し精製した生成物についてである。

^ｂ収率は、その反応を２０％ＰｔＯ_２で小規模（３０ｍｇ１ｆ）で実行したときの概算値である。

^ｃ痕跡量（約２％）の水素化分解生成物を検出した（キノリン、１，２，３，４−ＴＨＱ、５，６，７，８−ＴＨＱ）。

^ｄ出発物質の１６％は未反応のままであった。

（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルの調製）

小規模水素化反応の代表的な手順。二口または三口の１００ｍＬ丸底フラスコ（これは、攪拌棒を含む）に、メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１０．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。このフラスコに、２つの出口（これは、ゴム製隔壁で密封し、テフロン（登録商標）製ストップコックを含む）を備え付けた。反応フラスコに、窒素雰囲気下にて、プラスチック注射器を経由して、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）（これは、アルゴンガスでパージして酸素を除去した）を加えた。攪拌した反応混合物を流し、そのフラスコを、バルーンから、この隔壁密封出口を通って、注射器を経由して、水素ガスで満たした。これらのテフロン（登録商標）製ストップコックを閉じ、その反応混合物を６０℃まで暖め、そして５時間攪拌した。この反応の進行は、ＧＣおよびＴＬＣでモニターした。その反応混合物を室温まで冷却し、そして混合物が中性になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧中にて溶媒を除去した。そのように得た粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で分離した。黄色がかった液体（１２１ｍｇ、７０％）として、表題化合物を得、これは、以下を示した：

１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（１９ｍｇ、１１％）。

小規模反応用の代表的な手順を使用：Ｎ−（キノール−２−イル）アセトアミド（１６４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、６９％）を得た；Ｎ−（キノール−３−イル）アセトアミド（１３８ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトアミド（８９ｍｇ、６３％）を得た；Ｎ−（キノール−５−イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（７２ｍｇ、４５％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（４４ｍｇ、２７％）を得た；Ｎ−（キノール−６−イル）アセトアミド（１４３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド（７１ｍｇ、４９％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、２８％）を得た；Ｎ−（キノール−８−イル）アセトアミド（１８６．１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（１１８．３ｍｇ、６２％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（２６．７ｍｇ、１４％）を得た；２−フェニルキノリン（１６２ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）から、２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１１１ｍｇ、６８％）および２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０ｍｇ、１０％）を得た。キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（８３ｍｇ、５１％）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３３ｍｇ、２０％）を得た。

（Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセトアミドの調製）

小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ_３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（２−メチル−キノリン−４−イル）アセトアミド（１３６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセトアミド（１０９ｍｇ、７８％）を得た：

（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドの調製）

小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ_３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（キノール−７−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド（８．３ｍｇ、２５％）を得た：

Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドもまた、単離した（６．５ｍｇ、２０％）。

（Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドの調製）

小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ_３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（２−メチル−キノール−８−イル）アセトアミド（１５９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（９２ｍｇ、５７％）を得た：

Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドもまた、約１：２の割合での非環式異性体と環式異性体との互変異性混合物として単離し（２５ｍｇ、１５％）、これは、以下のデータを示した：

（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

小規模水素化用の一般手順を使用して、３−メトキシキノリン（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の反応により、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１２７ｍｇ、６５％）を得た：

水素化分解生成物（キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；これは、市販の試料と比較することにより、ＧＣ分析で決定した）の混合物（５ｍｇ）もまた、得た。

（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製）

小規模水素化用の一般手順を使用して、キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（４９ｍｇ、３０％）を得た：

１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（６６ｍｇ、３９％）。

（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステルの調製）

小規模水素化用の一般手順を使用して、キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１５６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５８ｍｇ、３６％）を得た。１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（４５ｍｇ、２８％）。

（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミドの調製）

小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ_３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（イソキノール−１−イル）アセトアミド（１５９ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミド（９６ｍｇ、５９％）を得た：

Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミドもまた、単離した（１６ｍｇ、１１％）：

（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドの調製）

小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ_３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（イソキノール−５−イル）アセトアミド（１７１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（７９ｍｇ、４５％）を得た：

Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドもまた、単離した（３５ｍｇ、２０％）。

（５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのニトロソ化による（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムの調製）

その系に乾燥Ｎ_２（窒素）をパージしつつ、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１０．８３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２２．８０ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＭＴＢＥ（第三級ブチルメチルエーテル）（１００ｍＬ）溶液を１０分間攪拌した。次いで、その溶液を、アセトン−ドライアイス浴中にて、−３０℃と−２０℃の間まで冷却した。次いで、^ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）のヘキサン（１０１．０ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、５分間にわたって、加えた。その冷却浴の温度を、この添加の初めから終わりまで、−２０℃未満で維持した。次いで、そのように得た赤橙色の混合物を、カニューレを経由して、−３０℃で、亜硝酸イソアミル（３８．４０ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）の予め冷却した無水ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）溶液に加えた；その移動には、約１０分間かかった。得られた混合物を、−３０℃で、４０分間攪拌し、その時点で、水（４．８０ｍＬ）を一度に加えた。クエンチした混合物を周囲温度までゆっくりと暖めた。その粗製混合物から、褐色固形物を沈殿し、濾過により集めた。この固形物の単離物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に再溶解し、次いで、濾過して、いずれの不溶性物質も除去した。減圧中にて溶媒を除去し、その残留物を１：１のＭＴＢＥ−ヘキサンから再結晶して、ベージュ色固形物として、表題化合物１０．０５ｇ（７５％）を得た。

（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンの調製）

６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を、１６時間にわたって、加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を最小量の３Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。そのように得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物１６１ｍｇ（８１％）を得た。

（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

水素化フラスコに、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（２６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を充填した。このフラスコに、５分間にわたって、窒素を流し込み、次いで、１０％炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（２６ｍｇ）を一度に加えた。得られた混合物を、４５ｐｓｉの水素下にて、１８時間にわたって、Ｐａｒｒ水素化器で振盪した。残留物質をセリットのケークで濾過してＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で溶出し、次いで、減圧中にて溶媒を除去した。この手順により、淡黄色オイルとして、表題化合物２４３ｍｇ（１００％）を得た。この物質は、上で報告したものと同じスペクトルを示した。

（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

ＮＨ_４ＯＨ（２４３ｋｇ）、水（２７９ｋｇ）および５０％ＮａＯＨ（７２ｋｇ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（９６ｋｇ、５５４ｍｏｌ）の混合物に、酢酸（４０ｋｇ）を加えた。そのラインを水（１８ｋｇ）でリンスした。この混合物を５０℃（約５℃／時間）まで調節し、次いで、６５℃の最大温度を維持しつつ、亜鉛ダスト（１４４ｋｇ、２２１６ｍｏｌ）を１０個の部分に分けて加えた。この添加が終わった後、その反応混合物を、５０℃で、１０〜１６時間かき混ぜ、次いで、インプロセスＴＬＣを実行して、その反応の完結を確認した。この反応混合物を２２℃に調節し、次いで、ＮａＣｌ（１０８ｋｇ）およびトルエン（７２０ｋｇ）を加えた。１時間かき混ぜた後、この混合物をセリットパッドで濾過し、そしてトルエン（９０ｋｇを２回）でリンスした。層分離し、その有機層を取っておいた。その水層に、ＮａＣｌ（４５ｋｇ）およびトルエン（７２０ｋｇ）を加え、その反応混合物をセリットパッドで一回濾過した。層分離した後、その有機層を取っておいた。これらの有機層を合わせて、減圧下にて濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を２．５％ＮａＯＨ溶液（４５ｋｇ）およびＮＨ_４ＯＨ（２７０ｋｇ）で洗浄した。その有機層を取っておき、その水層をジクロロメタン（２９７ｋｇ）で抽出した。相分離した後、これらの有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮して、表題化合物６９ｋｇ（収率８４％）を得た。

（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの酵素的分割）

（（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

無水ｉ−Ｐｒ_２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）（１５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５、３００ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（２．６４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、そして３時間にわたって、激しく攪拌した。この時点で、その反応混合物を焼結ガラス製漏斗で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨに次いで、２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（水酸化アンモニウム））にかけると、９７％ｅｅで、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド０．６２ｇ（４８％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；等温１５０℃、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝８４．２５分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝８６．１６分）。

＞９９％ｅｅで、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン０．４８ｇ（４８％）もまた単離した（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝１３．１３分）。

（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９７％ｅｅ）の６Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）の攪拌水溶液を、２時間にわたって、１３０℃まで加熱した。この時点で、その反応混合物を室温まで冷却し、そして最小量の飽和ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性にし、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。シリカゲルプラグを通したフラッシュクロマトグラフィー（２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨで溶出）にかけると、９６％ｅｅで、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１４３ｍｇ（８０％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝１３．１３分）。

酵素的分割のさらに別の例を、以下の表で提示する。

（表２：Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼを使用するアミンの酵素的分割）

^ａ全ての反応は、６０℃で実行した。反応時間は、２時間〜２４時間で変えた。条件Ａ：反応は、４〜５当量のＥｔＯＡｃを使って、イソプロピルエーテル中にて実行した；条件Ｂ：反応は、ニートのＥｔＯＡｃ中で実行した。^ｂ転化率パーセントは、^１Ｈ ＮＭＲで決定した。^ｃ鏡像異性体過剰率は、キラルＧＣで決定した。

（分割反応の一般手順）
無水イソプロピルエーテル（条件Ａ）またはニートの酢酸エチル（条件Ｂ）中のこのアミン（１当量；約０．２Ｍ）、Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５）（３０重量％）および酢酸エチル（４〜５当量）の混合物を６０℃まで加熱し、そして激しく攪拌した。Ａｌｄｒｉｃｈから購入した無水溶媒（９９．９％）を使用した。その反応の進行は、キラルＪ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムを使用して、ＧＣによりモニターした。この反応が完結すると（典型的には、２〜２４時間）、その混合物をガラス製焼結漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃまたはメタノールで洗浄し、そして真空中にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、未反応アミンおよびアセトアミドを分離した。このアミンおよびアセトアミドの鏡像異性体過剰率は、別に調製したラセミ試料と保持時間を比較することにより、キラルＧＣで決定した。旋光度は、Ｐ３００１ Ｋｒｕｓｓ旋光計を使用して測定した。

（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミンの調製）

一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミン（２１３．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（６４ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．５６ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（４．８ｍＬ）を６時間攪拌した。５．０７ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨを使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（１３２ｍｇ、４８％）が得られた（キラルＧＣ法：８５℃で２２０分間にわたって等温；２１０℃まで５℃／分の傾斜、５分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２４８．２分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２４８．５分）。

未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミン（これは、収率４８％（１０３ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２３６．０分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２３６．６分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミンの調製）

一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミン（２６３．３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（８０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．７１ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（６．０ｍＬ）を２３時間攪拌した。５．１６ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９０ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５１％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、４：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨを使用する）にかけると、９４％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（１８１ｍｇ、５１％）が得られた（キラルＧＣ法：１６０℃で２０分間；２００℃まで５℃／分の傾斜、２００℃で２０分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝３８．３分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝３９．１分）。

未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミン（これは、収率４３％（１１４ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１５．９分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１６．２分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミンの調製）

一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン（２６３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（４５ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（７．０ｍＬ）を２時間攪拌した。４．９４ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．０１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃに次いで、１：１：４のＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミド（１５７ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：１３０℃で１８０分間、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１８３．５分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１８３．７分）。

未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン（これは、収率４５％（１１８ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２５．９分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２９．０分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミンの調製）

一般手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（２４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（７３ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）を２時間攪拌した。７．９３ｐｐｍおよび８．１６ｐｐｍでのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった（ＣＨＮＨ_２のシグナルとＣＨＮＨＡｃのシグナルは区別できなかった）。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に続いて、１：１：１０のＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：１４０℃で１６分間；１６０℃まで５℃／分の傾斜、１６０℃で５０分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝４１．５分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝４０．９分）。

未反応（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（これは、収率４３％（１０４ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１４．７分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１５．６分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミンの調製）

一般手順に従って、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（４１２．７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（１２８ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．６３ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（７ｍＬ）を９時間攪拌した。４．７３ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．００ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５１％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に次いで、１０：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨを使用する）にかけると、８８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（１６７ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：初期温度１４０℃、初期時間２２分間、１℃／分の傾斜、最終温度１５０℃、最終時間７０分間、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝８９．４分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝９１．６分）。

未反応（Ｓ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（これは、収率３８％（１０７ｍｇ）および９１％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１９．９分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝２０．６分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミンの調製）

一般手順に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン（２７１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（８１ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）を７時間攪拌した。５．１７ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．２１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５５％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に続いて、１：１：４のＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミド（１９４ｍｇ、４１％）が得られた。このアセトアミドの２種の鏡像異性体は、ＧＣでもＨＰＬＣでも分割できず、それゆえ、その％ｅｅは、間接的に決定しなければならなかった。このアセトアミドの小量の試料を１Ｎ ＨＣｌで処理して、それを、このアミンに変換し、得られたアミンをキラルＧＣで分割して（キラルＧＣ法：８５℃で１２０分間、２１０℃まで５℃／分の傾斜、最終時間５分間、（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２４．３分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２６．１分）、７９％の％ｅｅを得た。

未反応（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン（これは、収率４２％（１１３ｍｇ）および９９％ｅｅで単離し（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２４．３分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２６．１分））、これは、出発物質と同一のスペクトルを示した：

カラムクロマトグラフィーで精製した後のアミンが暗色であることにより、その旋光度を決定できなかった。

（（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミンの調製）

一般手順に従って、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（５９ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．４８ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（４．６ｍＬ）を２４時間攪拌した。５．０５ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．３４ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５８％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に続いて、１：１：４のＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）にかけると、４５％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミド（１３４ｍｇ、５５％）が得られた（キラルＧＣ法：１８０℃で１５分間、２１０℃まで１０℃／分の傾斜、１０分間保持、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝１７．４分、（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝１７．１分）。

未反応（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（これは、収率４１％（８１ｍｇ）および６１％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝５．８１分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝６．００分））；［α］_Ｄ＝＋２°（ｃ１．１３、ＣＨＣｌ_３）；出発物質と同じスペクトルを示した；

（（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イルアミンの調製）

一般手順に従って、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル−アミン（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（４５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．４３ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（４．０ｍＬ）を１７時間攪拌した。５．０９ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９５ｐｐｍ（ＣＨＮＨ_２）でのピークを積分することにより^１Ｈ ＮＭＲから決定した転化率は、５５％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２０のＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に続いて、１：１：４のＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用する）にかけると、７９％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）−アセトアミド（１０４ｍｇ、５３％）が得られた（キラルＧＣ法：１２０℃で１５分間、１６０℃まで２℃／分の傾斜、１６０℃で２０分間保持、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝４３．６分、（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝４５．８分）。

未反応（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル−アミン（これは、収率３９％（５９ｍｇ）および９４％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２．６分、（Ｒ）−鏡像異性体_ｒｔ＝１３．５分））；

（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンの調製）

一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミン（２５１．４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（７５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．６０ｍＬ）およびｉＰｒ_２Ｏ（４．８ｍＬ）を２３時間攪拌した。この時点での反応混合物中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンおよびＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドの鏡像体過剰率は、それぞれ、１５％および６２％であった（キラルＧＣ法：１６０℃で１０分間、１５０℃まで１℃／分の勾配（ｒａｍｐ）、５０分間保持、（Ｓ）−２ｊ_ｒｔ＝８１．７分、（Ｒ）−２ｊ_ｒｔ＝８２．２分；（Ｓ）−１ｊ_ｒｔ＝１０．２分、（Ｒ）−１ｊ_ｒｔ＝１０．５分）。追加のＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ）およびＣＡＬ（７５ｍｇ）を加え、その反応混合物を５時間攪拌した。この粗反応混合物中の（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドの鏡像体過剰率は、それぞれ、４３％および４６％であり、その反応を停止した。

（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンのラセミ化）

アルゴンを流し込んだ圧力封管に、（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド（２００ｍｇ；キラルＧＣで決定した９８％ｅｅ）を入れた。この反応管を、出発物質が溶融するまで、熱い（１５０℃）油浴に入れ、加熱を４０分間継続した。この時点での物質は、０％ｅｅの鏡像体過剰率であり、その^１Ｈ ＮＭＲは、出発物質のｅｅ％と比較して、変わらなかった。ラセミ生成物の収量は、２００ｍｇ（１００％）であった。

（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（３８ｇ；キラルＧＣで決定した９８％ｅｅ）を、加熱マントルを使用して、丸底フラスコ中にて、１５０℃まで加熱した。３０分後、完全なラセミ化が観察され（キラルＧＣ）、その物質は、色が黒っぽく変わった。その反応容器を室温まで冷却した。この物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留すると、収率８７％（３３ｇ）で、このアミンが得られた。

（（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミドのラセミ化）
アルゴンを流し込んだ圧力封管に、（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（６０ｍｇ；キラルＧＣで決定した９４％ｅｅ）を入れた。この反応管を、出発物質が溶融するまで、熱い（１５０℃）油浴に入れ、加熱を２時間継続した。この時点での物質は、０％ｅｅの鏡像体過剰率を有し、その^１Ｈ ＮＭＲは、出発物質のｅｅ％と比較して、変わらなかった。ラセミ生成物の収量は、６０ｍｇ（１００％）であった。

（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの不斉合成）

注記：どのキラル補助剤（すなわち、（Ｒ）−（＋）−または（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（両方とも市販されている）のいずれか）を使用するかに依存して、この方法は、鏡像異性体的に純粋な形状で、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかを生成するのに使用できる。その中間体である８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で記述された手順に従って、調製した。例示の目的のために、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成を記述する。

（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンの調製）

８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、固形（５ミクロン未満）活性化８５％ＭｎＯ_２（酸化マンガンＩＶ）（８２．２２ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１８時間攪拌し、その時点で、その混合物をセライトケークで濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を濃縮して、淡黄色固形物として、表題化合物１１．２７ｇ（８２％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。この物質は、上で報告したものと同じスペクトルを示した。

（（Ｒ）−（−）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−イリデン）−（１−フェニルエチル）−アミンの調製）

６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（３．０２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、注射器を経由して、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．６１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し、その時点で、追加の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をさらに２４時間撹拌した。減圧中にて溶媒を除去し、そして室温で、減圧下（０．１Ｔｏｒｒ）にて、３日間乾燥して、赤色／褐色固形物として、表題化合物５．３８ｇ（９５％）を得た。

（（−）−（１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）

（Ｒ）−（−）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−イリデン）−（１−フェニルエチル）−アミン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水エタノール（ＥｔＯＨ）（４０ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、固形ＮａＢＨ_４（ホウ水素化ナトリウム）（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で、３時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、さらに１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を加え、相分離した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）にかけると、９８％ｄｅで、表題化合物４７０ｍｇ（９３％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；等温１８０℃、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー_ｒｔ＝４６．１０分、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマー_ｒｔ＝４６．９２分）。

（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

（−）−（１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２７μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素を流し込み、次いで、１０％炭素上パラジウム（３２ｍｇ）を加えた；その混合物を、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒにて、１８時間水素化した（５０ｐｓｉ）。その粗製物質をセライトケークで濾過し、そしてＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた洗浄物を濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ）にかけると、９８％ｅｅで、表題化合物４９ｍｇ（５９％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝１３．１３分）。［α］_Ｄ＝−１２４．３（ｃ０．４２、ＣＨＣｌ_３）。この物質のスペクトルは、上で報告したものと同じであった。

キラル補助剤として（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンを使用する追加の例は、以下で示す。

（キラル補助剤として（Ｓ）−（−）−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを使用する（Ｓ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの不斉合成）

（１−（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−（８−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）

６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（６３０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（６４７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、固形トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（１．４４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、１６時間撹拌した。この時点で、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応をクエンチした。層分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで、減圧中にて濃縮した。そのように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にかけると、黄色がかったオイルとして、表題化合物９０５ｍｇ（７５％）が得られた。

（（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）

丸底フラスコに、（１−（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−（８−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、６０℃で、４時間攪拌した。この時点で、このトリフルオロ酢酸の殆どを減圧中にて除去し、その残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に吸収し、そして５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層分離し、その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中にて濃縮して、９３％ｅｅで、黄色オイルとして、表題化合物１４６ｍｇ（８２％）を得た（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体_ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体_ｒｔ＝１３．１３分）。この物質のスペクトルは、上で報告したものと同じであった。

上記方法に基づいて、以下の他の化合物を調製した：
Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド

Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド

Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド

（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド

１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル

（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド

３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン

（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン

（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド

（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン

（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン

（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−アセトアミド

（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン

（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アセトアミド

（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン

（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン

（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド

（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン

（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミド

（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン

（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミド

（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン

（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミド

（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン

（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド

（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イルアミン

（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アセトアミド

（１−（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン

本明細書中で記述した実施例および実施態様は、単に例示の目的のために提示されており、それらの種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願および請求の範囲の精神および範囲に含まれることが分かる。本明細書中に引用された全ての出版物、特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

上記文献を引用しているからといって、前述の事項のいずれかが関連した従来技術であると認めるものではなく、また、これらの文献の内容または日付を承認するものでもない。

Claims (7)

1. 以下の式の第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
   

   

   ａ）以下の式の縮合二環式環化合物：
   

   

   を、式Ｘの鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ^＊ＮＨ_２
   

   

   と反応させることにより、該縮合二環式環に位置しているケト基のシッフ塩基を形成し、該縮合二環式環の対応する鏡像異性的に純粋なイミンを生成する工程；
   ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環で、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
   ｃ）該キラル補助剤Ｒ^＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
   ここで、ｍは、０〜４である；Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員芳香環または６員芳香環からなる群から選択される；そしてＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも１個は、５員または６員の、芳香環または複素環式芳香環である、
   方法。
2. 前記ケト基が、前記縮合二環式環の環Ｂに位置している対応するヒドロキシル基を酸化することにより、形成される、請求項１に記載の方法。
3. 鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤が、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、フェニルプロピルアミンおよびメトキシフェニルエチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤が、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンである、請求項３に記載の方法。
5. 前記イミンが、ホウ素系水素化物還元剤、アルミニウム系水素化物剤、または金属触媒を含む水素により、還元される、請求項１に記載の方法。
6. 前記キラル補助剤Ｒ^＊が、水素化または酸媒介開裂により、除去される、請求項１に記載の方法。
7. ｍが、０または１であり、そしてＲ^２が、メチルである、請求項１に記載の方法。