MXPA04002356A - Sintesis de anillos biciclicos, fusionados, amino substituidos, enantiomericamente puros. - Google Patents

Sintesis de anillos biciclicos, fusionados, amino substituidos, enantiomericamente puros.

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Abstract

Esta invencion describe varios procedimientos para sintesis y resolucion de sistemas de anillo biciclico fusionado amino-sustituido racemico; un procedimiento utiliza hidrogenacion selectiva de un sistema de anillo aromatico biciclico fusionado amino-sustituido; un procedimiento alternativo prepara el sistema de anillo biciclico fusionado amino-sustituido racemico por medio de nitrosacion; ademas, la presente invencion describe la resolucion enzimatica de una mezcla racemica para producir las formas (R) y (S) de anillos biciclicos fusionados amino-sustituidos como tambien un procedimiento de racemizacion para reciclar el enantiomero no preferido; ademas esta invencion provee una sintesis asimetrica del enantiomero (R) o (S) de sistemas de anillo biciclico fusionado amino-sustituido primario.

Description

SINTESIS DE ANILLOS BICICLICOS, FUSIONADOS, AMINO SUBSTITUIDOS, ENANTIO ERICAMENTE PUROS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. 60/323,201 presentada el 12 de Septiembre de 2001 , que es incorporada de esta manera para referencia íntegramente.
CAMPO TECNICO Esta invención describe varios procedimientos para la síntesis y resolución de sistemas de anillos bicíclicos, fusionados, amino substituidos, racémicos, en particular tetrahidroquinolinas o tetrahidroisoquinlinas amino-substituidas. Un procedimiento utiliza la hidrogenación selectiva de un anillo bicíclico fusionado, amino substituido. Un procedimiento alterno prepara un sistema de anillo bicíclico, fusionado, amino-substituido, racémico a través de la nitrosación. Además, la presente invención describe la resolución enzimática de una mezcla racémica para producir las formas (R)- y (S)- de sistemas de anillos bicíclicos, fusionados, amino-substituidos, tal como 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8,-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida. Otro aspecto de la invención describe un procedimiento para realizar la racemización de las formas (R)- y (S)- enantioméricamente enriquecidas de sistemas de anillos bicíclicos, fusionados, amino-substituidos. Además esta invención proporciona una síntesis asimétrica de un anillo bicíclico fusionado, amino-substituido para producir el enantiómero deseado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Es deseable por aquellos con experiencia en la técnica, producir formas enantioméricas de compuestos farmacéuticos, debido a que tales enantiómeros a veces tienen una actividad incrementada hacia enfermedades seleccionadas cuando se comparan con la forma racémica del mismo compuesto. Por ejemplo, las 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡nas se utilizan como intermediarios en la preparación de compuestos heterocíclicos novedosos que se unen a los receptores de quimiocina y demuestran efectos protectores contra la infección de células objetivo a través del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Véase WO 00/56729. Aproximadamente 40 quimiocinas humanas se han descrito, y funcionan, al menos en parte, mediante la modulación de un conjunto complejo y de superposición de actividades biológicas importantes para el movimiento de células linfoide y la extravasación e infiltración de tejido de leucocitos en respuesta a agentes de incitación (véase, por ejemplo: P. Ponath, Exp. Opin Invest Drugs, 7:1 -18, 1998). Las citocinas quimiotacticas, o quimiocinas, constituyen una familia de proteínas, aproximadamente de 8-10 kDa de tamaño. Las quimiocinas comparten una parte estructural común, que consiste de 4 cisteínas conservadas involucradas en el mantenimiento de la estructura terciaria. Existen dos principales subfamilias de quimiocina: la "CC" o ß-quimiocina y la "CXC" o a-quimiocinas. Los receptores de estas quimiocinas se clasifican en base a la quimiocina que constituye el ligando natural del receptor. Los receptores de las ß-quimiocinas se designan "CCR"; mientras aquellas de las -quimiocinas se designan "CXCR". Las quimiocinas se consideran como los mediadores principales en la iniciación y mantenimiento de la inflamación. Más específicamente, se ha encontrado que las quimiocinas desempeñan un papel importante en la regulación de la función celular endotelial, incluyendo la proliferación, migración y diferenciación durante la angiogénesis y la re-endotelialización después de un daño (Gupta et al., J. Biolog Chem, 7:4282-4287, 1998). Dos quimiocinas específicas se han implicado en la etiología de la infección a través del virus de inmunodeficienci humana (VIH) Por ejemplo, la patente de E.U.A No. 5,583,131 , patente de E.U.A No. 5,698,546 Y LA patente de E.U.A No. 5,817,807 describe compuestos cíclicos que son activos contra VIH-1 y VIH-2. Estos compuestos que exhiben una actividad anti-VIH mediante la unión al receptor de quimiocina CXCR4 expresado en la superficie de ciertas células del sistema inmune. Esta unión competitiva por tanto protege estas células objetivo de la infección a través de VIH que utiliza el receptor CXCR-4 para !a entrada. Además, en sus compuestos antagonizan la unión, señalización y efectos quimiotacticos de la quimiocina CXC natural para CXCR, factor 1 a derivado de células estromales (SDF-1 ). Además, los agentes antivirales de poliamina cíclica descritos en las patentes anteriormente mencionadas tienen el efecto de una producción mejorada de glóbulos blancos, así como de exhibir propiedades antivirales. Véase E.U.A. 6,365,583. Así, estos agentes son útiles para controlar los efectos secundarios de la quimioterapia, mejorando el éxito del transplante de la medula ósea, mejorando la curación de una herida y el tratamiento de quemaduras, así como el combate de infecciones bacterianas en leucemia. Por tanto, un experto en la técnica estará interesado en procedimientos más efectivos y eficientes para producir racematos y enantiómeros de varios sistemas de anillos. Esta invención proporciona tales procedimientos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención proporciona un procedimiento para realizar la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica o una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, que comprende: a) la reacción de una quinolina amino-substituida de la fórmula I o una isoquinolina amino-substituida de la fórmula II con un compuesto del grupo amina-protector en un solvente orgánico para producir una quinolina o isoquinolina substituida, amino-proteglda: b) la hidrogenación de la quinolina o isoquinolina substituida, amino-protegida en un solvente fuertemente ácido a una temperatura elevada para formar la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; y c) la hidrolización del grupo amina-protector para producir 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amina-substituida, racémica; en donde NH2 se ubica en cualquier posición de la porción de benceno de la quinolina o isoquinolina, R1 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y en donde R se selecciona del grupo que consta de nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. La invención también proporciona un procedimiento para realizar la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina substituida de la fórmula III o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina substituida de la fórmula IV IV con al menos 2 equivalentes de una base de alquilitio, o una base amida de litio, sodio, o potasio, y después con un agente de nitrosación para formar una oxima; y b) la reducción de la oxima para producir la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica; en donde el amino está ubicado en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la isoquinolina; R2 está ubicado en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y en donde R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Además este procedimiento proporciona la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina ceto-substituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina ceto-substituida que comprende: a) la reacción de una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina substituida de la fórmula III o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina substituida de la fórmula IV: III con al menos 2 equivalentes de una base de alquilitio, o una base amida de litio, sodio, o potasio, y después con un agente de nitrosación para formar una oxima; y b) la hidrolización de la oxima para producir la cetona correspondiente; en donde ceto está ubicado en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la ¡soquinolina; R2 está ubicado en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o ¡soquinolina; m es de 0 a 4; y R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. También, esta invención proporciona un procedimiento para resolver la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, de la fórmula V o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica de la fórmula VI para producir los dos enantiómeros, que comprende: a) la acilación o carbamoilación enantioselectivamente de 5,6,7,8-tetrahidroquinoIina amino-substituida, racémica o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, usando una enzima enantioselectiva como el catalizador; y b) la separación de 5,6,7,8-tetrahidroquinoIina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida sin reaccionar como el primer enantiómeroy dé la 5,6,7,8-tetrahidroquinoIina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida o earbamato-substituída, enantiomérica; y c) la descomposición del grupo amida o carbamato para aislar el segundo enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinoIina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida; en donde NH2 se ubica en cualquier posición de la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Otro procedimiento se proporciona para la resolución de 5,6,7,8-tetrahidroquinoIina amino-substituida, racémica, de la fórmula V o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida de la fórmula VI para producir uno de los enantiómeros, que comprende: a) la acilación o carbamoilación enantioselectivamente de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, usando una enzima enantioselectiva como un catalizador, para producir una mezcla de la amina sin reaccionar correspondiente en la primera forma enantiomérica y la amida o carbamato que reaccionó en la segunda forma enantiomérica; y b) el aislamiento del primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida; en donde NH2 se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Se proporciona un procedimiento para resolver la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, para producir los dos enantiómeros, que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amida- o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VII o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinoiina amida- o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VIII VII VIII con agua, un alcohol, o una amina primaria o secundaria usando una enzima enantioselectiva como un catalizador para producir una mezcla de la amina correspondiente en la primera forma enantiomérica, y la amida o carbamato sin reaccionar err la segunda forma enantiomérica; b) la separación del primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinoiina amino-sustituida de la amida o carbamato sin reaccionar; y c) la descomposición del grupo amida o carbamato para producir el segundo enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinoiina amino-sustituida; en donde el grupo amida o carbamato se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R3 es un átomo de carbono opcionalmente sustituido o un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido. Además, está invención proporciona un procedimiento para resolver la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida, racémica, o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida, racémica, para producir uno de los enantiómeros, que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetratí¡droquiñol¡na amida- o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VII o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida- o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VIII VII VIII con agua, un alcohol, o una amina primaria o secundaria usando una enzima enantioselectiva como un catalizador para producir una mezcla de la amina correspondiente en la primera forma enantiomérica, y la amida o carbamato sin reaccionar en la segunda forma enantiomérica; y b) el aislamiento del primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida; en donde la amida o carbamato se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R3 es un átomo de carbono opcionalmente sustituido o un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido. Un procedimiento se proporciona para realizar la racemización de una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida, enantioméricamente enriquecida de la fórmula XIII o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustiturdá" de la fórmula XIV para producir la mezcla racémica correspondiente: XIII XIV que comprende: a) el calentamiento de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida, enantioméricamente enriquecida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida puro o en un solvente orgánico en presencia o ausencia de un aditivo; y b) cuando R7 o R8 no es hidrógeno, la descomposición del grupo R7 ó R8 bajo condiciones para formar el amino correspondiente; en donde NR7R8 se ubica en cualquier posición de la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; R2 se selecciona de grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 cada uno es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo; un grupo carbonilo o sulfonilo sustituido por un anillo aromático o heterocíclico, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbamoilo, alquilcarbamoilorariltiocartJonilo, alquiltiocarbonilo, y carbamoilo. Se proporciona un procedimiento para realizar la síntesis de un enantiómero de un anillo bicíclico fusionado, amino-sustituido, primario, de la fórmula IX que comprendí a) la formación de la base Schiff de un grupo ceto ubicado en el anillo B del anillo bicíclico fusionado a través de la reacción de éste con R*NH2 auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente pura de la fórmula X.
Para producir la imina enantioméricamente pura correspondiente del anillo bicíclico fusionado; b) la reducción diastereoselectivamente de la imina para producir la amina secundaria, enantioméricamente pura correspondiente, en el anillo bicíclico fusionado; y c) la remoción de R* auxiliar quiral para formar el enantiómero del anillo bicíclico fusionado, amino-substituido, primario; en donde el anillo A es un anillo provisto de 5- o 6-miembros heteroaromático, P es un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno; el anillo B es un cicloalquilo o heterocicloalquilo provisto de 5- o 6-miembros; en donde NH2 se ubica en una posición en el anillo B; y R2 se encuentra ubicado cualquier posición del hidrógeno en el anillo bicíclico, fusionado; en donde m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R4, R5 y R6 cada uno son diferentes y se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y un anillo aromático provisto de 5 o 6 miembros; y al menos uno de R4, R5 o R6 es un anillo aromático provisto de 5 o 6 miembros.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar en relación al plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. Los prefijos "d" y "I" o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano a través del compuesto, con (-) o ?" se quiere decir que el compuesto es "levorrotatorio" y con (+) o "d" se quiere decir que el compuesto es "dextrorrotatorio". No existe correlación entre la nomenclatura de la estequiometría absoluta y para la rotación de un enantiomero. Para una estructura química dada, estos compuestos, llamados "estereoisómeros", son idénticos excepto que son imágenes de espejo una de otra. Un estereoisómero específico puede ser referido como un "enantiomero" y una mezcla de tales isómeros a veces es llamada una mezcla "enantiomérica" o "racémica". Véase por ejemplo, Steirwiesser, A & Heathcock, C. H., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY, 2a Edición, Cápitulo 7 (MacMillan Publishing Co., USA, 1981 ). En la presente solicitud, la designación (R,S) representa la mezcla racémica de los enantiómeros R- y S-y los enantiómeros individuales también se pueden designar como, por ejemplo, (8R)- y/o (8S)- amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Como se usa aquí "enantioméricamente puro" o "enantioméricamente enriquecido" o "ópticamente puro" o "substancialmente ópticamente puro" o "enantiopuro" significa que el enantiomero o isómero están sustancialmente libres del enantiomero o isómero alterno, en donde la composición es al menos 90% en peso del isómero deseado y 10% en peso o menos del isómero alterno. En una modalidad más preferida, los términos significan que la composición es al menos 99% en peso el isómero deseado y 1 % en peso o menos el isómero o enantiomero alterno. Estos porcentajes se basan en la cantidad total del compuesto en la composición.
El término "exceso enantiomérico" o "ee" se relaciona con el término "pureza óptica" en estos las mediciones son del mismo fenómeno. El valor de ee será un número de 0 a 100, 0 siendo racémico y 100 siendo puro, del enantiómero individual. Un compuesto que es referido como 98% ópticamente puro se puede describir como 98% ee. Véase por ejemplo, March J., ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHANISMS AND STRUCTURES, 3a Edición, Cápitulo 4 (John Wiley & Sons, USA, 1985). El porcentaje de pureza óptica para una muestra dada se define como: „ , . , , ía] obsxlQO Porcentaje de pureza óptica = — [a] max donde [a] obs es el ángulo observado de rotación de la luz polarizada en el plano y [a] max es la rotación máxima posible (es decir, la rotación que se puede observar para una muestra enantioméricamente pura). Asumiendo que existen una relación lineal entre [a] y la concentración, entonces la pureza óptica es igual al exceso en porcentaje de un enantiómero sobre el otro: pureza óptica = exceso enantiomérico (ee) m_ls] Xl = %R -%S [R] + [S] Los grupos substituyentes definidos posteriormente pueden estar substituidos opcionalmente; por lo tanto, por ejemplo, cuando el término "alquilo" se utiliza, también incluye alquilos substituidos. Estructuras generales son las definidas a continuación: en donde, el anillo A o el anillo C es un anillo provisto de 5 o 6 miembros heteroaromático, opcionalmente sustituido y P es un átomo de carbono opcionalmente substituido, un átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, un átomo de azufre u oxígeno. El anillo B o el anillo D es un cicloalquilo o heterocicloalquilo provisto de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, opcionalmente substituido. Ejemplos del anillo A o el anillo C provisto de 5 o 6 miembros, opcionalmente substituido son piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, ¡midazol, pirazol, triazol, oxazol, tiazol. Los anillos provistos de 6 miembros son los preferidos para el anillo A o el anillo C. particularmente la piridina. Ejemplos del anillo B o el anillo D opcionalmente substituido son ciclohexano, piperidina, piperazina, hexahidropiridazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, y tetrahidrotiapirano, con la combinación preferida de los anillos A y B, o C y D, siendo 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. En los ejemplos anteriores, los "substituyentes opcionales" en los anillos A, B, C, y D pueden ser nitro, ciano, ácido carboxílico, grupos alquilo o cicloalquilo opcionalmente substituidos, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo amino o acilo opcionalmente substituido, un carboxilato opcionalmente substituido, un grupo carboxamida o sulfonamida, un grupo aromático o heterocíclico opcionalmente substituido. Ejemplos del alquilo opcionalmente substituido incluyen alquilo C†.i2 que incluye metilo, etilo, propilo etc. y ejemplos de los grupos cicloalquilo opcionalmente substituidos, incluyen cicloalquilo C3-10 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, alquilo C-i-6 y cicloalquilo son los preferidos. El substituyente opcional también puede ser un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, alquilo C-M) o heteroalquilo por ejemplo, fenilmetilo (bencilo), fenetilo, piridinilmetilo, piridiniletilo etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo provisto de 5- ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Ejemplos de los grupos hidroxilo y tiol opcionalmente sustituidos incluyen un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C- O) tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, etc., preferiblemente alquilo (Ci-d); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo 03.7), etc. tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilalquiio C -4, por ejemplo bencilo, fenetilo, etc.). Donde existen dos sustituyentes hidroxilo o tiol adyacentes, los heteroátomos pueden ser conectados a través de un grupo alquilo tal como 0(CH2)NO y S(CH2)NS (donde n=1 -5). Ejemplos incluyen metilenodioxi, etilenodioxi, etc. Óxidos de los grupos tio-éter tal como sulfóxidos y sulfonas también se incluyen. Ejemplos adicionales del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido incluyen un alcanoilo C2-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilo, propionilo, butririlo, isobutirilo, etc.), alquilsulfonilo C- (por ejemplo, metanosulfonílo, etanosulfonilo, etc.) y un aromático opcionalmente sustituido y grupo carbonilo heterocíclico incluyendo benzoilo, piridinocarbonílo etc.
Los sustituyentes en el grupo amino opcionalmente sustituido pueden unirse uno con otro para formar un grupo amino cíclico (por ejemplo, aminocíclico provisto de 5 a 6 miembros, etc. tal como tetrahidropirrol, piperazina, piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, ¡midazol, etc.). El grupo amino cíclico puede tener un sustituyente, y ejemplos de los sustituyentes incluyen halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.) nitro, ciano, un grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxilo, un alquilo C-i-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometilo, metilo, etilo, etc.), un alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, etc.), alcanoilo C2-4 (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.), alquilsulfonilo Ci-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) el número de sustituyentes preferidos es de 1 a 3. El grupo amino puede estar sustituido una vez o dos veces (para formar una amina secundaria o terciaria) con un grupo tal como un grupo alquilo opcionalmente sustituido que incluye alquilo Ci-10 (por ejemplo, metilo, etilpropilo, etc.) o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En estos casos, alquilo Ci-6 y cicloalquilo son los preferidos. El grupo amina también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo aromático o heterocíclico, aralquilo (por ejemplo, fenilaquilo C1-4) o heteroalquilo por ejemplo, fenilo, piridina, fenilmetilo (bencilo), fenetilo, pirimidilmetilo, pirimidiletilo etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales de los "grupos amino opcionalmente sustituidos" son los mismos como los definidos anteriormente para el "grupo amino cíclico opcionalmente sustituido". El grupo amino puede ser sustituido con un alcanoilo C2-4 opcionalmente sustituido, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., o un alquilsulfonilo d- (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o un anillo aromático o heterocíclico carbonil o sulfonil-sustituido, por ejemplo, bencenosulfonilo, benzoilo, piridinosulfonilo, piridinocarbonilo, etc. Los heterocíclicos son como ya se definió anteriormente. Los sustituyentes opcionales en los sustituyentes amina descritos anteriormente son los mismos como ya se definió para el "grupo amino cíclico, opcionalmente sustituido". Ejemplos del grupo acilo opcionalmente sustituido como los sustituyentes en los anillos "A, B, C, y D incluyen un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo unido al hidrógeno; un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C -10 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo (C-i-6) inferior, etc; un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3.7 etc., tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un grupo aromático monocíclico, provisto de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, piridilo, etc.). Ejemplos del grupo carboxilato opcionalmente sustituido (grupos áster) incluyen un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C- O tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo (C1-6) inferior, etc.); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3-7, etc., tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.);un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.) y arilo Ci-4 por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc. Grupos tal como metoximetilo, metoxietilo, etc., también están incluidos. Ejemplos de los grupos carboxamida y sulfonamida opcionalmente sustituidos son idénticos en términos de la definición de amina como el "grupo amino opcionalmente sustituido" definido anteriormente. Ejemplos de los grupos aromáticos o hetocíclicos opcionalmente sustituidos tal como los sustituyentes para los anillos A, B, C, y D son fenilo, naftilo, o un anillo heterocíclico provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes opcionales esencialmente son idénticos a los enumerados anteriormente para los anillos A, B, C, y D. En los ejemplos anteriores, el número de sustituyentes en los anillos A, B, C, y D pueden ser 1 a 4, preferiblemente 1 a 2. Los sustituyentes en los grupos opcionalmente sustituidos son los mismos que en los grupos opcionalmente sustituidos descritos anteriormente. Los sustituyentes preferidos son halógeno (flúor, cloro, etc.), nitro, ciano, un grupo hidroxi, grupo tiol, grupo amino, grupo carboxilo, grupo carboxilato, grupo sulfonato, grupo sulfonamida, grupo carboxamida, un alcoxi C1-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, trifluorometoxi, etc.), alcanoilo C2- (por ejemplo, acetilo, propionilo, etc.) o aroilo, un alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.), un grupo arilo o heterocíclico opcionalmente sustituido. El número de sustituyentes de dichos grupos preferiblemente es de 1 a 3.
El sustituyente preferido de los anillos A, B, C, y D es un grupo amino sustituido con alcanoilo C2-4 opcionalmente sustituido, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etc., o un alquilsulfonilo C1-4 (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.) o un anillo aromático o heterocíclico carbonil- o sulfonil-sustituido; más preferiblemente es un grupo amino acetil-sustituido. Para el sustituyente amida, los ejemplos incluyen un alquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilo C-MO tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc., preferiblemente alquilo inferior C-i-6 etc.); un cicloalquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, cicloalquilo C3.7, etc. tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.); un grupo aromático monocíclico provisto de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, piridilo, etc.). Los sustituyentes opcionales también pueden ser un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilquilo Ci-4) o heteroalquilo por ejemplo, fenilmetilo (bencilo), fenetilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, etc. El grupo heterocíclico puede ser un anillo provisto de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los substituyentes opcionales también incluyen halógenos (flúor, cloro, bromo, etc.) y opcionalmente heteroátomos substituidos tal como oxígeno, azufre, nitrógeno, etc. Los grupos amina también pueden estar protegidos de la reactividad durante una parte particular de un procedimiento a través de grupos tal como acilos, carbamatos, enaminas o sulfonamidas, y lo similar.
Los hidroxilos también pueden estar protegidos a través de cetonas, ásteres o éteres; los ácidos carboxílicos y tioles pueden estar protegidos por ásteres o éteres. La presente invención describe diversos métodos para la síntesis y la resolución de las formas enantioméricas de sistemas de anillos fusionados, biciclicos, amino-substituidos tal como se describe posteriormente.
Procedimiento de hidroqenación selectiva Esta invención proporciona la hidrogenación selectiva de un sistema de anillo bicíclico, fusionado. El sistema comprende un anillo heteroaromático provisto de 5 o 6 miembros, opcionalmente substituido, fusionado a un anillo heteroaromático o aromático provisto de 5 o 6 miembros, opcionalmente substituido, en donde el sistema de anillo bicíclico, fusionado, también comprende un grupo amino en cualquier posición, excepto en el sitio de un heteroátomo o en el sitio de una fusión de anillo. El anillo heteroaromático incluye: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, oxazol, y tiazol. Los anillos provistos de seis miembros son los preferidos para ambos anillos, y las quinolinas e isoquinolinas son las más preferidas para el sistema de anillo biciclico, fusionado. Se proporciona un procedimiento para la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica que comprende: a) la reacción de una quinolina amino-substituida de la fórmula I o una isoquinoiina amino-substituida de la fórmula II con un compuesto del grupo amina-protector en un solvente orgánico para producir una quinolina o isoquinoiina substituida, amino-protegida: 1 II b) la hidrogenación de la quinolina o isoquinoiina substituida, amino-protegida en un solvente fuertemente ácido a una temperatura elevada - para formar la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; y c) la hidrolización del grupo amina-protector para producir 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolina amina-substituida, racémica, deseada; en donde NH2 se ubica en cualquier posición de la porción de benceno de la quinolina o isoquinoiina, R se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinoiina; m es 0-4; y en donde R se selecciona del grupo que consta de nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Por ejemplo, un procedimiento preferido para la síntesis de 8- amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina racémica usando la hidrogenación selectiva se describe. (Esquema 1 ). El protocolo involucra el inicio con 8-aminoquinolina 1 , que está disponible comercialmente, y la acetilación de está para formar el derivado 2 de acetamida correspondiente: N-(quinolina-8-il)-acetamida, usando anhídrido acético en un solvente orgánico. La hidrogenación posterior de la acetamida en un solvente fuertemente ácido a una temperatura elevada forma la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina 3, y después la acetamida es descompuesta a través de hidrólisis ácida para producir la mezcla racémica deseada o (R,S)-8-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡droquinolinas 4.
ESQUEMA 1 Una quinolina o isoquinolina amino-substituida reacciona con un grupo amina-protector en un solvente orgánico para producir una quinolina o isoquinolina amina-protegida. El grupo protector se utiliza para prevenir la hidrogenólisis de la amina deseada durante la hidrogenación. Por tanto, un grupo protector amina se puede usar, tal como un acilo, carbamato, o sulfonamida, y lo similar. El grupo protector amina, preferido es un acetilo. El compuesto amino substituido reacciona con el anhídrido acético para formar la acetamida en donde el solvente orgánico es trietilamina (??ß?) en diclorometano con 4-dimetilaminopiridina (DMAP) como un catalizador.
La hidrogenación se realiza en un solvente fuertemente ácido, tal como el ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, ácido acético o cualquier combinación de los mismos. El solvente preferido es el ácido trifluoroacético. Los catalizadores para la hidrogenación pueden incluir: negro de platino, platino en carbón (0.5-20%), platino en alúmina (0.5-20%), óxido de platino (IV), hidrato de óxido de platino (IV) (catalizador de Adam), cualquier otra sal o compuesto covalente o complejos de coordinación de platino que llevan a la generación de un catalizador de platino (0) activo, bajo las condiciones de reacción. Los catalizadores preferidos incluyen óxido de platino (IV) y catalizador de Adam. La carga del catalizador normalmente es de 0.1 % a 50% en peso, con la carga del catalizador más preferido de 1 a 3% en peso. Las temperaturas de reacción para la reacción de hidrogenación normalmente son elevadas, con una variación de temperatura de cerca de 50 a cerca de 150°C, con la temperatura preferida siendo de cerca de 50 a cerca de 70°C y cerca de 60°C siendo la más preferida. Sin embargo, la reacción de hidrogenación se puede conducir de cerca de 20 a 50°C, si se desea. La concentración de reacción es de cerca de 0.01 M a cerca de 5M, con la concentración preferida de cerca de 0.2M a cerca de 0.5 ; mientras que, la presión del hidrógeno es de cerca de 0.1 a cerca de 100 atmósferas, con la presión preferida siendo de cerca de 1 atmósfera. Los tiempos de reacción son de cerca de 30 minutos a acerca de 2 días y el tiempo de reacción preferido es de cerca de 2 a cerca de 18 horas. Preferiblemente, la hidrogenación se realiza con 0.3M de substrato en TFA usando 5% en mol de Pt02 a 60°C bajo 1 atmósfera de hidrógeno. También se prefiere que cuando un grupo amino esté ubicado en la posición 8 de la quinolina, m sea 0 ó 1 , y R1 sea metilo o metoxi. La hidrólisis del grupo amida para proporcionar la amina correspondiente se realiza a través de métodos estándar, incluyendo, pero no limitándose al calentamiento con ácido acuoso (por ejemplo, refluyendo en ácido clorhídrico acuoso 6N), el calentamiento con una base acuosa (por ejemplo, refluyendo en hidróxido de sodio acuoso 6N), y el calentamiento en un solvente apropiado en presencia de hidrazina.
Procedimiento de nitrosación La invención también proporciona la nitrosación regioselectiva de sistemas de anillos bicíclicos, fusionados, en donde el procedimiento involucra la metalación de la porción saturada del anillo bicíclico con una base fuerte, seguido por la . captura del anión resultante con un agente de ntirosación apropiado para proporcionar el compuesto nitrosilo correspondiente. El reordenamiento intramolecular espontáneo de este intermediario proporciona el derivado de oxima. La oxima se puede reducir para formar el derivado de amina correspondiente o se puede hidrolizar para proporcionar la cetona correspondiente. El sistema de anillo bicíclico, fusionado, comprende un anillo heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, fusionado a un cicloalquilo o heterocicloalquilo parcial o totalmente saturado, provisto de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, tal como por ejemplo, una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. El anillo heteroaromático incluye: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, oxazol y tiazol. El anillo saturado incluye ciclohexano, piperidina, piperazina, hexahidropiridazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano y tetrahidrotiapirano. Se describe un procedimiento para la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida, racémica, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida, racémica, que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina substituida de la fórmula III o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina substituida de la fórmula IV III IV con al menos 2 equivalentes de una base de alquilitio, o una base amida de litio, sodio, o potasio, y después con un agente de nitrosación para formar una oxima; y b) la reducción de la oxima para producir la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica; en donde el amino está ubicado en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la isoquinolina; R2 está ubicado en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y en donde R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amíno protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Además se proporciona un procedimiento para la síntesis de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina ceto-sustituida o 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina ceto-sustituida que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida de la fórmula III o 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina sustituida de la fórmula IV IV con al menos dos equivalentes de una base de alquilitio o una base amida de litio, sodio o potasio; y después con un agente de nitrosación para formar una oxima; y b) la hidrolización de la oxima para producir la cetona correspondiente; en donde ceto está ubicado en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la isoquinolina; R2 está ubicado en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo protegido, tiol protegido, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico.
Esta invención proporciona además una vía sintética alterna, preferida para (R,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na al usar la nitrosación (esquema 2). 5,6,7,8-tetrahidroquinolina 5, que es disponible comercialmente, se utiliza como el material de inicio y reacciona con una base fuerte en un éter orgánico para realizar la desprotonacion de la tetrahidroquinolina y después la tetrahidroquinolina reacciona con un nitrito de alquilo para producir el derivado de oxima 6: oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona. La reducción posterior de la oxima a la amina resulta en el producto racémico 4: (R,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Alternativamente, la oxima puede ser hidrolizada para producir 6, 7-dihidro-5H-quinolina-8-ona 7.
ESQUEMA 2 La reacción de nitrosación se realiza en un solvente o combinación de solventes, tal como solventes étereales (dietil éter, diisopropil éter, dibutil éter, metil tertbutiléter, dipentil éter, terc-amil metiléter, dimetoxi éter, 2-metoxietil éter, dimetiléter de dietilenglicol, difenil éter, dibencil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, o morfolina), solventes aromáticos (benceno, tolueno, etilbenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno, clorobenceno, o diclorobenceno, p-diclorobenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, naftaleno, piridina, furano, o tiofeno), solventes apróticos dipolares (disulfuro de carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o 1-metil-2-pirrolidinona), solventes de alcano (éter de petróleo, alcoholes, pentano, hexano, heptano, octano, ¡sooctano, nonano, decano, hexadecano, 2-metilbutano, ciclopentano, o ciclohexano), y solventes de alqueno (1-penteno; 1-hexeno, ciclopenteno, o ciclohexeno). Los solventes más preferidos son los solventes étereales, en particular dietil éter, metilterc-butil éter, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano, 2-metoxietil éter, y ,4-dioxano. Los aditivos preferidos (cosolventes de activación) incluyen tetrametiletilendiamina, pentametildietilentriamina, dimetilpropilenurea, o triamida de hexametil fosfórico, o cualquier combinación de los mismos. Los tiempos de reacción para la metalación son de cerca de 5 minutos a cerca de 4 horas, preferiblemente de cerca de 15 minutos a cerca de 1 hora; mientras que el tiempo de reacción para la nitrosación es de cerca de 5 minutos a cerca de 4 horas, preferiblemente de cerca de 15 minutos a cerca de 2 horas. Para la nitrosación, al menos 2 equivalentes de la base se requieren, preferiblemente de 2 a 3 equivalentes, pero menos de 10 equivalentes. Además, la base no debe de ser lo suficientemente nucleófila para no reaccionar con el agente de nitrosación seleccionado. Por lo tanto, las bases utilizadas son bases de alquilitio (metilitio, n-butilitio, s-butilitio, terc-butilitio, isobutilitio, fenilitio, etilitio, n-hexilitio o isopropilitio), bases alcóxido de litio, sodio, o potasio (metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio), o bases amida de litio, sodio o potasio (amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciclohexilamida de litio, o 2,2,6, 6-tetrametilpiperidida de litio) o cualquier combinación apropiada de los mismos. Las bases preferidas son n-butilitio, terc-butilitio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LTMP), y hexametildisilazida de potasio, con LTMP como el más preferido. La temperatura para la reacción de nitrosación es de cerca de — 100°C a cerca de 60°C, preferiblemente entre cerca de -30°C a cerca de 0°C. La concentración para la reacción de nitrosación es de cerca de 0.01 M a cerca de 10M, preferiblemente de cerca de 0.2 a cerca de 0.5M. Los agentes de nitrosación incluyen: nitritos de alquilo (nitrito de n-butilo, nitrito de s-butilo, nitrito de tere-butilo, nitrito de isobutilo, nitrito de isoamilo, nitrito de n-amilo, nitrito de etilo, nitrito de isopropilo, o nitrito de n-propilo) y dinitritos de alquilo (dinitrito de 1 ,3-propano, dinitrito de 1 ,4-butano, o dinitrito de 1 ,5-pentano). Preferiblemente los agentes de nitrosación son nitrito de tere-butilo y nitrito de isoamilo. Los equivalentes del agente de nitrosación utilizados son de cerca de 0.5 a cerca de 10 equivalentes con cerca de 2 a cerca de 3 equivalentes siendo los preferidos. Preferiblemente, la nitrosación de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina se realiza en THF a una temperatura de cerca de -40 a cerca de -78°C, con una concentración de cerca de 0.2M y cerca de 2.5 equivalentes de LTMP.
También es prefieren cuando el grupo amino esta ubicado en la posición 8 de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o en la posición 5 de 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina ; m es 0 ó 1 ; y R2 es metilo. La reducción de la oxima se lleva a cabo a través de métodos estándar, por ejemplo, hidrógeno, metanol, y paladio sobre carbón al 10%; hidrógeno, metanol y níquel Raney; zinc metálico en ácido clorhídrico o zinc metálico en ácido trifluoroacético. En ciertos casos, es preferible utilizar un catalizador de hidrogenación quiral o un agente de reducción modificado quiralmente para enriquecer la producción del enantiómero deseado. Alternativamente, la oxima se puede hidrolizar para proporcionar la cetona a través de métodos estándar, tal como el uso de ácido clorhídrico acuoso 6N en acetona bajo condiciones de reflujo o en ácido clorhídrico acuosos 6N bajo condiciones de reflujo.
Procedimiento de resolución enzimática Esta invención proporciona el uso de métodos enzimáticos para resolver mezclas racémicas de sistemas de anillos bicíclicos, fusionados, amino-sustituidos, en donde la enzima realiza la acilación o carbamoilación selectivamente de la amina racémica o interviene en la hidrólisis, alcoholisis, o aminolisis de amidas racémicas o carbamatos. Cada método proporciona una mezcla del enantiómero de la amina junto con el enantiómero opuesto de la amida o carbamato. La separación de los enantiómeros y posteriormente la descomposición de la amida o carbamato proporciona ambos enantiómeros. El sistema de anillo bicíclico, fusionado, comprende un anillo heteroaromático provisto de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido (anillo C) fusionado a cicloalquilo o heterocicioalquilo parcial o totalmente saturado; provisto de 5 miembros, opcionalmente sustituido (anillo D).
El anillo heteroaromático inlcuye: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, oxazoi y tiazol. El anillo saturado incluye ciclohexano, piperidina, piperazina, hexahidropiridazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano y tetrahidrotiapirano. Esta invención proporciona un procedimiento para resolver la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica, de la fórmula V o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica de la fórmula VI para producir los dos enantiómeros, V VI que comprende: a) la acilación o carbamoilación enantioselectivamente de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, usando una enzima enantioselectiva como el catalizador; y b) la separación de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida sin reaccionar como el primer enantiomero, de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida o carbamato-substituida, enantiomérica; y c) la descomposición del grupo amida o carbamato para aislar el segundo enantiomero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida; en donde NH2 se ubica en cualquier posición de la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; y R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. Un método preferido también es descrito para el uso de una enzima para resolver los enantiómeros de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (esquema 3). Una enzima se puede usar para catalizar el procedimiento en donde un enantiomero individual de una mezcla racémica de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina reacciona con un éster adecuado, ácido carboxílico o carbonato para proporcionar una mezcla de cualquiera de la amida o carbamato correspondiente respectivamente, y la amina sin reaccionar en una forma enantiopura (ecuaciones 1 y 2). Este método se puede usar para preparar el enantiomero de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, mediante el aislamiento de la amina resuelta o mediante descomposición de la amida o un grupo carbamato en el material protegido, resuelto.
ESQUEMA 3 Para los ésteres, se selecciona R7 del grupo que consta de H, alquilo inferior (C1 a C12), alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carbocíclico, heterocíclico, bencilo, vinilo, y alilo; R8 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo inferior (C1 a C 2), vinilo, bencilo, alilo, trifluoroetilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, carbocíclico y heterocíclico. Para los carbamatos, R9 y RO son los mismos o diferentes y se seleccionan, del grupo que consta de alquilo inferior (C1 a C12), vinilo, alilo, bencilo, trifluoroetilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo substituido, heteroarilo substituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, carbocíclico y heterocíclico. Otro procedimiento se proporciona para resolver 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-substituida, racémica o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-substituida, racémica, para producir los dos enantiómeros, que comprende: a) la reacción de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amida- o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VII, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida-o carbamato-sustituida, racémica, de la fórmula VIII VII VIII con agua, un alcohol, o una amina primarla o secundaria usando una enzima enantioselectiva como un catalizador para producir una mezcla de la amina correspondiente en la primera forma enantiomérica, y la amida o carbamato sin reaccionar en la segunda forma enantiomérica; b) la separación del primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida de la amida o carbamato sin reaccionar; y c) la descomposición del grupo amida o carbamato para producir el segundo enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida; en donde el grupo amida o carbamato se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo quinolina o isoquinolina; m es de 0 a 4; R2 se selecciona del grupo que consta de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R3 es un átomo de carbono opcionalmente sustituido o un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido.
Alternativamente, se puede usar una enzima para catalizar el procedimiento en donde la mezcla racémica de una amida o carbamato adecuado derivado de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina experimenta la hidrólisis enantioselectiva para proporcionar un enantiómero sencillo de 8-am¡no-5,6,7,8-tetrahidroquinolina y la amida o carbamato principal en la forma enantiopura (ecuaciones 3 y 4). Este método se puede usar para preparar el enantiómero de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina ya sea por aislamiento de la amina hidrolizada resuelta o mediante descomposición del grupo amida o carbamato en el material protegido, resuelto.
Las enzimas adecuadas para los procedimientos anteriores incluyen (pero sin limitarse a) lo siguiente: Lipasas: - · » - Candida antárctica (A y B) Candida rugosa (también llamada Candida cylindracea) Pseudomonas Fluorescens (también llamada Pseudomonas cepacia; tal como Burkholderia cepacia) Pseudomonas aeruglnosa Alcaligenes sp. Lipasa Burkholderia p!antarii (Pseudomonas plantarii) Pseudomonas sp. lipasa Chromobacterium viscosum lipasa (Burkiodería glumae) Pancriatica lipasa porcina Mucor sp. (Mucor miehei lipasa) Rhizopues delemar lipasa Rhizomucor miehei lipasa Rhizopues niveus y Humicola lanuginosa; Proteasas Substilin Carlsbertg y Substilin ??? ; y Penicillin acylasa de Alcaligenes faecalis. El uso de ciertas enzimas para resolver las aminas racémicas seleccionadas (o para hidrolizar en forma selectiva las amidas racémicas) se describe. Véase: 1. Reetz, M.T.; Driesbach, C. Chimia, 1994, 8, 570; 2. Iglesias, L.E.; Sánchez,- V.M.; Rebolledo, F; Gotor, V. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2675; 3. Takayama, S.; Lee, S.T.; Hung, S.-C; Wong, C. -H. Chem. Commun, 999, 2, 127, 4. Smidt, ?,; Fisher, A.; Fisher, P.; Scmid, R.D. Biotechnol. Tech, 1996, 10, 335; 5. Koeller K.M, Wong C.H. Nature, 2001, 409, 323; 6. Carrea G., Riva S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 2226; 7. vanRantwijk F., Hacking M.A.P.J., Sheldon R.A. Monat. Chem, 2000, 131 , 549; 8. Hacking M.A.P.J., vanRantwijk F., Sheldon R.A. J. oí Molecular Catalysis B: Enzymatic. 2000, 9, 201 ; 9. Gotor V. Biocal Biotrans. 2000, 18, 87; 0. Morgan B., Zaks A., Dodds D.R., Liu J.C., Jain R., Megati S., Njoroge F, G., Girijavallabhan V.M. J. Org. Chem, 2000, 65, 5451 ; 11. Kazlauskas, R.J.; Weissfloch, A. N. E.; J. of Molecular Catalysis B. Enzymatic 1997, 3, 65-72; 12. Sánchez, V. M; Rebolledo, F., Gotor, V. Tet. Asym, 1997, 8, 37-40. 13. Wagegg, T.; Enzelberger, M.M.; Bornscheuer, U.T.; Schmid, R.D. Journal of Biotechnology, 1998, 61 , 75-78; 14. 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Los procedimientos enzimáticos preferiblemente se realizan utilizando una lipasa o proteasa como la enzima enantioselectiva y preferiblemente se seleccionan del grupo que consta de Candida antárctica A y B, Candida rugosa, Pseudomonas fluorescens, Substilin Carisberg, Substilin BPN', y Alcaligenes Faecalis penicillin El agente de acilación puede ser un ácido opcionalmente sustituido, un éster opcionalmente sustituido o una amida primaria, secundaria o terciaria opcionalmente sustituida. El agente de carbamoilación es un carbonato opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el agente de acilación es acetato etílico y el agente de carbamoilación es carbonato de dibencilo o un carbonato de dialquilo. La resolución enzimática preferiblemente se lleva a cabo en un solvente o combinación de solventes como: solventes de éter (por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, dibutil éter, metil tere butil éter, dipentil éter, terc-amil metil éter, dimetoxietano, 2-metoxietil éter, dimetil éter de dietilenglicol (diglima), difenil éter, dibencil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, morfolinas, etc.), solventes aromáticos (por ejemplo benceno, tolueno, etilbenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, mesitileno, nitrobenceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, p-diclorobenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, naftaleno, piridina, 1-metilpirrol, furano, tiofeno, etc.) solventes clorados de alquilo (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tricloroetileno, etc.),solventes bipolares apróticos (por ejemplo disulfuro de carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, acetonitrilo, nitrometano, nitroetano, etc.), solventes de alcano (por ejemplo éter de petróleo, alcoholes minerales (ligroina), pentano, hexano, hexanos, heptano, octano, isooctano, nonano, decano, hexadecano, 2-metilbutano, ciclopentano, ciclohexano, etc.), solventes de alqueno (por ejemplo, 1-penteno, 1-hexeno, ciclopenteno, ciclohexeno, etc.), solventes de cetona (por ejemplo acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentanona, cetona metilisobutílica, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, etc.), agua. La acilación o carbamoilacion enzimática preferiblemente se lleva a cabo en diisopropil éter o metiltercbuf.il éter, aunque en estos casos el agente de acilación o el agente de carbamoilacion también puede ser utilizado como solvente. El agente de acilación preferido en este caso es acetato de etilo, mientras que los agentes de carbamoilacion preferidos son carbonato de dibencilo y carbonato de dialilo. El solvente preferido para la hidrólisis enzimática, alcoholísis y aminólisis es el agua, aunque en estos casos también se puede utilizar como solvente el alcohol o nucleófilo de amina.
La temperatura de reacción está entre alrededor de 0°C a aproximadamente 20°C con una temperatura preferida de alrededor de 50 a aproximadamente 60°C. La concentración para la resolución enzimática está en la escala de alrededor de 0.01 M a aproximadamente 10M con respecto al sustrato de partida, siendo la concentración preferida de alrededor de 0.3 a aproximadamente 0.6M, mientras que el número de enzima equivalente a sustrato es de alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 en peso, siendo el equivalente preferido de alrededor de 0.3 a aproximadamente 0.4 equivalente en peso. Típicamente, el tiempo de reacción es de alrededor de 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de alrededor de 2 horas a aproximadamente 6 horas. Los compuestos sustituidos con amida o carbamato son hidrolizados utilizando condiciones estándares, como ácido clorhídrico en acetona bajo condiciones de reflujo o ácido clorhídrico bajo condiciones de reflujo. Preferiblemente, el grupo amino se ubica en ia posición 8 de una 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina o en la posición 5 de una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, m es 0 ó 1 y R2 es metilo.
Proceso de racemización XII Esta invención provee un procedimiento para racemizar los enantiomeros individuales de sistemas de anillo XII bicíclicos fusionados sustituidos con amino y opcionalmente sustituidos, en donde el tratamiento de la amina enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida, ya sea como la amina primaria, secundaria o terciaria, o como un derivado de amina, bajo las condiciones experimentales señaladas lo convierten al racemato. En casos en los que la amina sea sustituida como un derivado de amina (como amida, carbamato o urea), la hidrólisis de este grupo funcional bajo condiciones acidas o de base posterior al procedimiento de racemización genera la amina racémica correspondiente. El sistema de anillo bicíclico fusionado comprende un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (anillo C) fusionado a un cicloalquilo o heterocicloalquilo parcial o totalmente saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido (anillo D). El anillo heteroaromático incluye: piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, oxazol y tiazol. El anillo saturado incluye ciclohexano, piperidina, piperazina, hexahidropiridazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano y tetrahidrotiapirano. Los sustituyentes opcionales en el grupo amino (R7 y R8 anteriores) incluyen hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo, un carbonilo o grupo sustituido mediante un anillo aromático o heterocíclico, ariloxi carbonilo, alcoxi carbonilo, aril carbamoilo, alquil carbamoilo, ariltio carbonilo, alquiltio carbonilo y carbamoilo. Esta invención provee un procedimiento para racemizar un enantiomero individual de 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina sustituido con amino de fórmula XIII o de un 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina, sustituido con amino de fórmula XIV para producir la mezcla racémica correspondiente: XIV que comprende: a) calentar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida con amino enantioméricamente enriquecida o una 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina, sustituida con amino enantioméricamente enriquecida concentrada o en un solvente orgánico en presencia o ausencia de un aditivo; y b) cuando cualquiera de R7 o R8 no sea hidrógeno, descomponer los grupos R7 o R8 bajo condiciones (hidrólisis promovida por ácido en el caso de amidas y carbamatos) para generar la amina racémica correspondiente, en donde NR7R8 está ubicado en cualquier posición en la porción saturada de quinolina o isoquinolina; R2 está ubicado en cualquier otra posición de hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y R2 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, a!quenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tio, una amino protegida, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. También se describe un método preferido para la racemización de (R) ó (S)-8-amino-516,7,8-tetrahidroquinolina enantioenriquecido o (R)- ó (S)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-amidas enantioenriquecidos y carbamatos (esquema 4). El método se puede utilizar para racemizar ya sea el enantiómero de 8-amino-5,6,7,8 etrahidroquinolina o sus amidas o carbamatos correspondientes. En el caso de las amidas y carbamatos, los grupos de amida y carbamatos pueden ser descompuestos para generar la amina correspondiente. En cualquier caso, la amina racémica que se obtiene así puede ser sometida nuevamente al procedimiento de resolución enzimática que se describe anteriormente y de ahí sea reciclada.
ESQUEMA 4 o% ee Para las amidas, R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C Ci2, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloaiquenilo, carbocíclico, heterocíclico, bencilo, vinilo, y alilo. Para los carbamatos, R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C-1-C12, vinilo, alilo, bencilo, trifluoroetilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloaiquenilo, carboxicíclico y heterocíclico.
La reacción de racemización preferiblemente se lleva a cabo concentrada o en un solvente, o en combinaciones de solventes como: solventes de éter (por ejemplo dieteil éter, diisopropil éter, dibutil éter, metil tercbutil éter, dipentil éter, tec-amil metil éter, dimetoxietano, 2-metoxietil éter, dimetil éter de dietilenglicol (diglima), difenil éter, dibencil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, morfolina, etc.), solventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etilbenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, xilenos, mesitileno, nitrobenceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, p-diclorbenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, naftaleno, pridina, 1-metilpirrol, furano, tiofeno, etc.), solventes clorados de alquilo (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tricloroetileno, etc.), solventes dipolares apróticos (por ejemplo, disulfuro de carbono, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, acetonitrilo, nitrometano, nitroetano, etc.), solventes de alcano (por ejemplo, éter de petróleo, alcoholes minerales (ligroína), pentano, hexano, hexanos, heptano, octano, isooctano, nonano, decano, hexadecano, 2-metilbutano, ciclopentano, ciclohexano, etc.), solventes de alqueno (por ejemplo -penteno, 1 -hexano, ciclopenteno, ciclohexeno, etc.), solventes de cetona (por ejemplo, acetona, butanona, 2-pentanona, 3-pentonona, cetona metil isobutílica, ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, etc.), o agua. La racemización de la amina primaria no sustituida de la amida o carbamato correspondiente preferiblemente se lleva a cabo concentrada (en ausencia de solvente).
La temperatura de reacción está entre alrededor de 0°C a aproximadamente 300°C con la temperatura preferida de alrededor de 120°C a aproximadamente 50°C.
Para los casos en las que se emplee un solvente, la concentración para la racemización es de alrededor de 0.01 M a aproximadamente 10M con respecto al substrato de partida, siendo la concentración preferida de alrededor de 0.3 a aproximadamente 0.6M. La reacción de racemización opcionalmente puede ser llevada a cabo en presencia de ya sea una cantidad catalítica o estequiométrica de un aditivo apropiado o combinación de aditivos, como una base, un ácido Lewis, un aldehido o una cetona. Bases adecuadas incluyen: bases de hidróxido de litio, sodio, potasio o cesio (KOH, NaOH, LiOH, CsOH), litio, sodio, potasio o cesio (metóxido de sodio, etóxido de sodio, isopropóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, metóxido de litio), bases de hidruro de litio, sodio, potasio (LiH, NaH, KH), bases de alquilitio (metillitio, n-butillitio, s-butillitio, tert-butillitio, isobutillitio, fenillitio, etillitio, n-hexillitio o isopropillitio), o bases de amida de litio, sodio, o potasio (amida de litio, amida de sodio, amida de potasio, hexametildisilacida de litio, hexametildisilacida de sodio, hexametildisilacida de potasio, diisopropilamida de litio, dietilamida de litio, diciciohexilamida de litio, o 2,2,6,6-tetrametilpiperidida) de litio o cualquier combinación o propiedad de los mismos. Ácidos Lewis adecuados incluyen: sales de metal (AICI3, FeCI3, CrCI2, HgCI2, HgCI2, CuCI, TiCI4, Yb(OTf3), InOTf, TiCI20'Pr2, Ti(0'Pr)4), especies organometálicas (trimetilaluminio, cloruro de dimetilaluminio), y especies de boro (BF3, B(OMe3), B(0'Pr)3). Aldehidos adecuados incluyen: benzaldehído, 4-metoxíbenzaldehído,2,6-diclorobenzaldehído, acetaldehído, y formaldehido. Cetonas adecuadas incluyen: acetona, acetofenona, butanona, 2-pentanona y ciclohexanona. La cantidad preferida de aditivo, en términos del número de equivalentes añadidos al substrato, es de alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 en peso, siendo el equivalente preferido de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1 equivalentes por peso. La racemización de la amina primaria insustituida de la amida o carbamato correspondiente preferiblemente se lleva a cabo en ausencia de un aditivo. Típicamente el tiempo de reacción es de alrededor de 30 minutos a aproximadamente 48 horas, preferiblemente de alrededor de 1 hora a aproximadamente 2 horas. La racemización preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno o argón seco. Los compuestos sustituidos de amida o carbamato racémicos son hidrolizados mediante condiciones estándares, como ácido clorhídrico en acetona bajo condiciones de reflujo o ácido clorhídrico bajo condiciones de reflujo. Preferiblemente el grupo amino se ubica en la posición 8 de una 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina o en la posición 5 de una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, m es 0 ó 1 , 9 es metilo y R10 es metilo, alilo o bencilo.
Procedimiento de síntesis asimétrica La invención también describe un procedimiento para la formación de un grupo amino estereodefinido al formar una imina entre un grupo auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente pura y un substrato de cetona formado mediante la reducción diastereoselectiva de la ¡mina resultante para proveer una amina secundaria, y la posterior remoción del auxiliar quiral para producir un enantiómero del grupo amino primario en el substrato. Se puede prepara cualquier forma enantiomérica de la amina primaria. Alternativamente, en un paso previo, se forma la cetona al oxidar un grupo hidroxilo correspondiente bajo condiciones estándares. Se provee un procedimiento para sintetizar un enantiómero de un anillo bicíclico funcionado aminosustituido primario de fórmula IX que a) formar la base Schiff de un grupo ceto ubicado en el anillo B del anillo bicíclico fusionado al hacerlo reaccionar con un auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente pura R*NH2 de fórmula X para producir la ¡mina enantioméricamente pura correspondiente del anillo bicíclico fusionado; b) reducir diastereoselectivamente la ¡mina para producir la amina secundaria enantioméricamente pura correspondiente en el anillo 0 bicíclico fusionado; y c) remover el auxiliar quiral R* para formar el enantiómero del anillo bicíclico fusionado aminosustituido primario; en donde el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, P es un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno; el anillo B es un cicloalquilo o heterocícloalquilo parcial o totalmente saturado de 5 ó 6 miembros; en donde NH2 se ubica en la posición en el anillo B; y R2 se ubica en cualquier otra posición de hidrógeno en el anillo bicíclico fusionado; en donde m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiola, un amina protegida, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R4, R5, y R6 son cada uno diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y un anillo aromático de 5 ó 6 miembros; y por lo menos uno de R4, R5 ó R6 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros. Un procedimiento preferido para la síntesis de 8-amino-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina enantioméricamente enriquecida utilizando un auxiliar quiral se describe en el (esquema 5). El protocolo involucra la formación de la base Schiff de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona 10 con una amina bencílica primaria enantioméricamente pura apropiada (R*-NH2) para generar la ¡mina 11. La reducción subsecuente de 11 con un agente reactivo de hidruro apropiado (por ejemplo borohidruro de sodio) seguido por la descompiosición reductiva del auxiliar quiral provee el compuesto de título 8 en forma enantioméricamente pura (o enantioméricamente enriquecida). Se puede adaptar esta ruta sintética para preparar el enantiomero de 8 dependiendo de la elección del auxiliar quiral.
ESQUEMA 5 Los auxiliares quirales adecuados a utilizarse en esta secuencia tienen la fórmula general X, en donde R4, R5 y R6 no son equivalentes. Por lo menos uno de R4-R6 debe ser un grupo aromático (ya sea un arilo, de 5 ó 6 miembros, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido); de otra forma, R4-R6 puede estar compuesto de la lista que se muestra a continuación. en donde R4, R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de H, alquilo (C1 a C12), alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, carbocíclico, heterocíclico, carboxilato, amida, ácido carboxílico y bencilo. Ejemplos de auxiliares quirales adecuados incluyen (pero no se limitan a) los siguientes: (R) ó (S)-l-feniletilamina, (R) ó (S)-1-(1-naftil)etilamina, (R) ó (S)-1-(2-naftil)etilamina, (R) ó (S)-2-fenilglicinol, (R) ó (S)-1-(4-bromofenil)etilam¡na, (R) ó (S)-alfa-metil-4-nitrobencilamina, (1S.2R) o (1 R,2S)-2-amino-1 ,2-difeniletanol, (R) ó (S)-1-fen¡lprop¡lamina, (R) ó (S)-1-(P-tolil)et¡lamina, (1 S,2R) o (1 R,2S)-c¡s-1-amíno-2-¡ndanol, (R) ó (S)-1-amino¡ndan, (R) ó (S)-1-fenil-2-(p-tolil)etilam¡na, (R) ó (S)-l-aminotetralin, (R) ó (S)-3-bromo-alfa-metilbenc¡lamina, (R) ó (S)-4-cloro-alfa-met¡lbencilam¡na, (R) ó (S)-3-metoxi-alfa-metilbencilamina, (R) o (S)-2-metoxi-alfa-metoxibencilam¡na, (R) o (S)-4-metoxi-alfa- metoxibencilamina, (R) o (S)-3-am¡no-3-fenil propan-1 -ol, y (R) o (S)-1-am¡no-1-fenil-2-metoxietano. El compuesto auxiliar quiral preferiblemente es feniletilamina, naftiletilamina, fenilpropilamina o metoxifeniletilamina, y preferiblemente (R)-(+)-feniletilamina, (R)-(+)-1 -fenilpropilamina, o (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina. Solventes adecuados para la formación de la ¡mina y/o reducción de la imina a la amina incluyen, solos o en combinación: solventes de éter (dietil éter), diisopropil éter, dibutil éter, metil tere butil éter, dipentil éter, terc-amil metil éter, dimetoxietano, 2-metoxietil éter, dimetil éter de dietilenglicol, difenil éter, dibencil éter, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, o morfolina), solventes aromáticos (benceno, tolueno, etilbenceno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, mesitileno, nitrobenceno, clorobenceno, o-diclorobenceno, p-diclorobenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, naftaleno, piridina, 1-metilpirrol, furano, o tiofeno), solventes clorados de alquilo (cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano) solventes de alcano (éter de petróleo), alcoholes minerales, pentano, hexano, heptano, octano, isooctano, nonano, decano, hexadecano, 2-metilbutano, ciclopentano, o ciclohexano) y solventes de alcohol (metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butabol, isobutanol, s-butanol, pentanol, alcohol isoamilíco o ciclohexanol). Solventes preferidos son solventes clorados de alquilo, como cloruro de metileno y solventes de alcohol como metanol y etanol. Agentes reductores incluyen: agentes reductores de hidruro con base de boro (borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, tri-sec-butilborohidruro de litio, trietilborohidruro de litio, trisiamilborohidruro de litio, catecol borano, 9-BBN, disiamil borano, texil borano o borano), agentes reactivos de hidruro con base de aluminio (hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio aluminio o hidruro de bis(2-metoxietoxi) aluminio sodio), y gas de hidrógeno en combinación con un catalizador de metal apropiado (paladio en carbono, óxido de platino, níquel Raney, radio en carbono, o rutenio en carbono). El número de equivalentes de agente reductor se encuentra entre alrededor 0.2 y aproximadamente 10 equivalentes, preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente 2 equivalentes. Las concentración es de alrededor de 0.01 M a aproximadamente 10M con respecto al substrato de partida, y preferiblemente, de alrededor de 0.2 a aproximadamente 0.6M, mientras que la temperatura de la reacción es de alrededor de -100 a aproximadamente 100°C, preferiblemente de alrededor de -30 a aproximadamente 25°C. La estoiquiometría entre el anillo biciclico de partida y el compuesto auxiliar quiral es de alrededor de 1 :05 a aproximadamente 1 :5, siendo preferido 1 :1 . La remoción del auxiliar quiral se logra mediante métodos estándares, como la hidrogenación en un solvente apropiado o en la presencia de un catalizador de metal, o en una descomposición mediada por ácido. Preferiblemente, el anillo biciclico fusionado es una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroquinolina aminosustituida, m es 0 o 1 , y R2 es metilo. También se provee en esta invención compuestos intermediarios novedosos como se muestra en los ejemplos. Los más preferidos son aquellos enantiómericos. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la invención.
EJEMPLOS Preparación de (f?,S)-am¡no-5,6,7,8-tetrahidroquinolina mediante hidroqenación selectiva de A -íQuinolin-8-il)-acetamida Preparación de A/-(Quinolin-8-il)-acetamida A una solución agitada de 8-aminoquinolina (33.37 g, 0.231 moles), DMAP (4-dimetilaminopiridina) (1.40 g, 0.01 1 moles) y trietilamina (Et3N) (37 mL, 0.265 moles) en CH2CI2 (cloruro de metileno) (275 mL) se añadió anhídrido acético (AC2O) (26.5 mL, 0.281 moles). Después de 20 horas la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 (bicarbonato de sodio). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) (sulfato de sodio), se filtraron y concentraron in vacuo para proveer 43.56 g (100%) de /V-(quinolin-8-il)-acetamida como un sólido color beige. Este material se utilizó sin mayor purificación en pasos subsecuentes.
H1 R N (CDCI3) d 2.35 (s, 3H), 7.42-7.56 (m, 3H), 8.15 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.76 (dd, 1 H, J = 1.8, 7.2 Hz), 8.79 (dd, 1 H, J = 1.5, 4.2 Hz), 9.78 (br s, 1 H); 3C RMN (CDCI3) d 25.5, 116.8, 121.8, 122.0, 127.8, 128.3, 134.9, 136.8, 138.6,148.5, 169.2. ES-MS /77/z 187 (M+H).
Preparación de (R,S)-N-(5,6J,8-tetrahidroquinolin-8-iO-acetamida Se disolvió A/-(Qu¡nolin-8-il)-acetamida (173.27 g, 0.930 moles) en ácido trifluoroacético (TFA) (2.7 L) en un matraz de tres cuellos de fondo redondeo de 10 L equipado con tubería de teflón para la adición de gas, sonda para control de temperatura y un agitador mecánico por encima. La solución agitada vigorosamente se calentó a 60°C y se desgasificó durante 20 minutos con gas de nitrógeno. Se añadió óxido de platino (PtCb) (2.11 g, 9.3 mmoies) como un sólido. Posteriormente se burbujeó lentamente gas de hidrógeno (H2) a partir del tanque a través de la solución. La reacción se completó después de 5.5 h según lo determinó el análisis de GC (cromatografía de gas) de una alícuota de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción posteriormente se desgasifico con nitrógeno y se enfrío a 30°C. Se filtró a través de una frita de vidrio para remover el catalizador y se removió el solvente in vacuo. El material resultante se trató con una solución acuosa saturada de NaOH (hidróxido de sodio) hasta que la solución alcanzó pH 14. La solución se extrajo con CH2CI2 (8 x 500 mi), se secó con sulfato de magnesio (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (elución con 1 % de MeOH (metanol) en CH2CI2), posteriormente 5% MeOH (metanol) en CH2CI2 para proveer 95.37 g (54%) de (R, SJ-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 1.80-2.00 (m, 4H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.95 (s, 1 H), 8.93 (s, H). 13C RMN (CDCI3) d 22.8, 23.1 , 28.9, 30.0, 330.1 , 52.5, 123.7, 132.5, 138.0, 148.2, 162.6, 166.5. ES-MS m/z 192 (M+H).
Preparación de (R,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na Se disolvió 8-acetamido-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (41.94 g, 0.220 moles) en 6N HCI (ácido clorhídrico) (550 mi) y se calentó a reflujo. Después de 17 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa saturada de NaOH hasta que alcanzó pH 14. Posteriormente se extrajo la mezcla con CH2CI2 (4 x 500 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El material crudo resultante se purificó mediante destilación Kugelrohr para proveer 29.62 g (91 %) de (R,S)-8-amino-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d 1.52-1.62 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 1.91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1 H, J = 8.58 Hz), 7.21 (dd, 1 H J = 8.1 Hz), 8.26 (d, !H, J ) Hz). 13C RMN (CDCI3) d 19.6, 28.7, 31.7, 51.0, 121.3, 131.2, 136.4, 146.7, 159.2. ES-MS m/z 49 (M+H). Se proveen ejemplos adicionales de la hidrogenación selectiva en el cuadro a continuación y en la ecuación 6. 1a-m 2a-m 3a-m CUADRO 1 Hidrogenación de quinolinas sustituidas 1a-m (ecuación 5) 3A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se lleva a cabo con 0.3M substrato en TFA usando 5 moles % Pt02 a 60°C bajo una atmósfera de hidrógeno. Se monitoreó el avance de cada reacción mediante GC y/o TLC. Los rendimientos son para producto aislado y purificado. b Los rendimientos son aproximados, ya que la reacción se llevó cabo a pequeña escala (30 mg 1f) con 20% Pt02. 0 Cantidades de traza (-2%) de productos hidrogenolizados fueron detectados (quinolina, 1 ,2,3,4-THQ,6,7,8,-THQ= d 16% del material de partida no reaccionó 1 o 1 -NHAc 2o 59% 3o 11% 1 p 5-NHAc 2p 45% 3p 20% Preparación de metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxílico Procedimiento representativo para reacciones de hidrogenación a escala pequeña. Se añadió a un matraz de 2 ó 3 cuellos de fondo redondo de 100 mi, que contenía una barra de agitación metil quinolina-3-carboxilato (170 mg, 0.908 mmoles) y óxido de platino (IV) (103 mg, 5 moles%). El matraz se equipó con dos salidas selladas con septas de hule y que contenía tapones con teflón. Se añadió ácido trifluoroacético (3.0 mi), el cual fue purgado con gas de argón para eliminar el oxígeno, mediante una jeringa de plástico en el matraz de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción agitada se niveló y el matraz se lleno con gas de hidrógeno mediante una aguja a partir de un globo mediante una de las salidas selladas con septas. Se cerraron los tapones con teflón y la mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó durante 5 horas. Se monitoreó el avance de la reacción mediante GC y TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa hasta que la mezcla se hizo neutra. Posteriormente se extrajo la mezcla con CH2CI2 (3 x 30 mi), se secó (MgS04) y se removió el solvente ¡n vacuo. El material crudo así obtenido se separo mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 10% EtOAc en hexano). El compuesto del título se obtuvo como un líquido amarillento (121 mg, 70%), el cual mostró: H RMN (CDCl.300 MHz) d 1.80-2.00 (m, 4H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.95 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H). 13C RMN (CDCI3) d 22.8, 23.1 , 28.9, 30.0, 33. , 52.5, 123.7, " 132.5, 138.0, 148.2, 162.6, 166.5; MS m/z: 192 (M+H). También se aisló metil éster de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxílico (19 mg, 1 %). Utilizando el procedimiento representativo para reacciones a pequeña escala: N-(qu¡nol-2-ol)acetamida (164 mg, 0.881 mmoles) proporcionó N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il)acetamida (1 14 mg, 69%); N-(quinoIin-3-il)acetamida (138 mg, 0.741 mmoles) proporcionó N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)acetamida (89 mg, 63%); N-(quinol-5-il)acetam¡da (158 mg, 0.849 mmoles) proporcionó N-(5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-5-ii)acetamida (72 mg, 45%) y N-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida (44 mg, 27%); N-(quinolin-6-il)acetamida (143 mg, 0.768 mmoles) proporcionó N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-il)acetamida (71 mg, 49%) y N-(1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-acetamida) (40 mg, 28%.), N-(quinol-8-il)acetamida (186.-1 mg, 0.999 mmoles) proporcionó N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin)acetamida (118.3 mg, 62%) N-(1 ,2,3,4-tetrah¡droquinolin-8-il)acetamida (26.7 mg, 14%), 2-fenilquinolina (162 mg, 0.781 mmoles) proporcionó 2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (111 mg, 68%o) y 2-fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (20 mg, 10%). La reacción de metil éster de ácido quinolina-2-carboxílico (160 mg, 0.855 mmoles) proporcionó metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico (83 mg, 51 %) y metil éster de ácido 1 ,2,3,4-tetrah¡droquinol¡na-2-carboxílico (33 mg, 20%).
Preparación de N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolina-4-¡Qacetamída La reacción de A/-(2-metil-quinolin-4-il)acetamida (136 mg, 0.679 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala (tratamiento con NaOH en lugar de NaHCÜ3 saturado) generó N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na-4-¡l)acetamida (109 mg, 78%). H RMN d 1.83-1.90 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46-2.2.53 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 2H), 7.18 (br, s, H), 7.82 (br s, 1 H),; 13C RMN 622.7, 22.8, 23.5, 24.6, 25.3, 33.1 , 12.3, 117.3, 143.7, 156.4, 157.3, 169.0. MS m/z: 205 (M+H+).
Preparación de ?/-(5,6,7, 8-tetrahidroquinolina-7-il)acetamida La reacción de N-(quinol-7-il)acetadmida (33 mg, 0.177 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala (tratamiento con NaOH en lugar de NaHC03 saturado) generó N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolina-7-il)acetamida (8.3 mg, 25%). H RMN d 1.72-1.83 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.72-2.95 (m, 3H), 3.25 (dd, 1H, J=5.17 Hz)4.29-4.40 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 7.05 (dd, 1 H, J=4.8 Hz), 7.38 (d, H; J=8 Hz), 8.35 (d, 1 H, J=4 Hz). 13C RMN d 23.9. 26.5, 28.7, 39.0, 45.6, 121.9, 131.4, 137.0, 147.7, 154.8, 170.1. MS m/z: 213 (M+Na+). También se aisló N-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-il)acetamida (6.5 mg, 20%): 1H RMN d 1.24-1.28 (s, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.70 (dd, 2H, J=6, 6 Hz), 3.28 (dd, 2H, J=5, 5 Hz), 6.46 (d, 1H, J=8 Hz), 6.84 (d, 1H, J=8 Hz), 6.93 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H); 13C RMN d 22.1, 24.7, 36.6, 37.9, 105.6, 108.3, 117.6, 129.6, 136.5,145.1, 168.1; MSm/z:213(M+Na+).
Preparación de N-^-metil-S.ey.S-tetrahidroquinolina-S-ipacetamida La reacción de /V-(2-metil-quinol-8-il)acetamida (159 mg, 0.795 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala (tratamiento con NaOH en lugar de NaHC03 saturado) generó N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-il)acetamida (92 mg, 57%): 1H RMN d 1.57-1.66 (m, 1 H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.57 (m, 1 H), 2.68-2.73 (m, 2H), 4.67-4.74 (m, 1 H), 6.79 (br s, 1 H), 6.92 (d, H, J=8, Hz), 7.24 (d, 1 H, J=8 Hz). 13C RMN d 21.6, 25.4, 25.8, 29.6, 31 .0, 53.0, 123.4, 131 .4, 39.2, 155.9, 57.2, 72.2; MS m/z 227 (M+Na+). También se aisló /V-(2-rnetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-il)acetamida (25 mg, 15%) como una mezcla tautomérica de isómeros acíclícos y cíclicos en una relación de aproximadamente 1 :2 que mostró los siguientes datos: H RMN d 1.21 -1.25 (m), 1 .45-1.61 (m), 1.90 (s), 1.90-1.95 (m), 2.20 (s), 2.71 -2.91 (m), 3.32-3.43 (m), 4.00 (br s), 6.56 (dd, J=8, 8 Hz), 6.63 (ddr J=8, 8 Hz), 6.66 (br s), 6.83 (d, J=8 Hz), 6.87 (d, J=8 Hz), 6.94 (d, J=8 Hz), 7.02 (d, J=8 Hz), 7.06 (br s); MS 77/z: 213 (M+H+).
Preparación de 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina La reacción de 3-metoxiquinolina (181 mg, 1.16 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala generó 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (127 mg, 65%): 1H RMN d 1.74-1.93 (m, 4H), 2.75 (dd, 2H, J=6, 6 Hz), 2.85 (dd, 2H, J=6, 6 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H, J=3 Hz), 8.06 (d, 1 H, J=3 Hz); 13C RMN d 23.0, 23.7, 29.4, 32.0, 55.9, 121.5, 132.9, 134.9, 149.8, 154.1 ; MS m/z: 164.1 (M+H+). También se obtuvo una mezcla (5 mg) de productos hidrogenolizados (quinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinolina según lo determinó el análisis GC en comparación con muestras comerciales).
Preparación de metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-6-carboxílico La reacción de metil éster de ácido quinolina-6-carboxílico (170 mg, 0.908 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala generó metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolina-6-carboxílico (49 mg, 30%): H R N d 1.91-2.05 (m, 1 H), 2.25-2.34 (m, 1 H), 2.74-2.84 (m, H), 2.90-3.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 7.06 (dd, 1 H, J=4, 8 Hz), 7.39 (d, 1 H, J=8 Hz), 8.37 (d, 1 H, J=4 Hz); 13C RMN d 26.1 , 31.2, 31.7, 39.6, 52.3, 121.6, 130.5, 137.2, 147.6, 156.3, 175.7; MS m/z: 214 (M+Na+). También se aisló metil éster de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxílico (66 mg, 39%).
Preparación de metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-carboxílico La reacción de metil éster de ácido quinolina-8-carboxílico (156 mg, 0.833 mmoles) utilizando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala generó metil éster de ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-8-carboxílico (58 mg, 36%). También se aisló metil éster de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carboxílico (45 mg, 28%): 1H RMN d 1.87-1.96 (m, 2H), 1.76-2.81 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.43 (dd, 1 H, J=7, 8 Hz), 7.03 (d, 1 H, J=7 Hz), 7.69 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.76 (br s, 1 H); 13C RMN d 21.2, 28.2, 41.6, 51.7, 108.8, 1 13.9, 122.4, 19.8, 134.1 , . 48.8, 169.6; MS m/z: 192 (M+H+).
Preparación de /V-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1 -il)acetamida Reacción de A/-(isoquinol-1-il)acetamida (159 mg, 0.854 mmoles) usando el procedimiento general para hidrogenaciones a pequeña escala (preparación con NaOH en lugar de NaHC03 saturado) proporciona N-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetamida (96 mg, 59%). H RMN d 1.74-1.76 (m, 4H), 2.16-2.19 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 6.86.(d, 1 H, J=5 Hz), 8.03 (d, 1 H, J=5 Hz); 13C RMN d 22.3, 22.8, 23.8, 25.1 , 29.6, 122.9, 144.4 (2C), 149.5, 150.2, 170.6; MS m/z: 213 (M+Na+). A -(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-il)acetam¡da también es aislada (16 mg, 11 %): 1H RMN d 2.28 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.33-7.38 (m, 1 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J=8 Hz); 13C RMN d 27.2, 28.7, 29.7, 39.3, 127.3, 127.5, 128.0, 132.6, 137.9, 162.8, 188.0; MS m/z: 191 (M+H+).
Preparación de /V-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-il)acetamida La reacción de N-(isoquinol-5-il)acetamida (171 mg, 0.918 mmoies) usando el procedimiento general para hidrogenaciones a escala pequeña (preparación con NaOH en lugar de aHCOs saturado) proporciona /V-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-il)acetamida (79 mg, 45%): H RMN d 1.60-1.70 (m, 1 H) 1.70-1.09 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 1 H), 2.65-2.68 (m, 2H), 5.03-5.1 1 (m, 1 H), 6.63 (br d, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J=5 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H, J=5 Hz); 13C RMN d 20.7, 23.7, 26.4, 30.1 , 47.1, 122.9, 133.3, 146.3, 147.5, 150.7, 170.1 ; MS m/z: 191 (M+H+). /V-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)acetamida es aislada (35 mg, 0%).
Preparación de (R,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina a través de la nitrosación de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina Preparación de oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona Una solución de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina (10.83 g, 81.3 mmoles) y diisopropilamida de litio (LDA) (22.80 mi, 163 mmoles) en MTBE seco (terc-butilmetil éter) (se agitan 100 mi durante 10 minutos mientras se purga con N2 seco (nitrógeno) a través del sistema. Entonces la solución es enfriada en un baño de hielo seco y acetona a una temperatura entre -30°C y -20°C. Entonces se añade una solución 2.5 M de "BuLi (n-butilitio) en hexanos (101.0 mi, 253 mmoles) durante un período de 5 minutos. La temperatura del baño de enfriamiento se mantiene abajo de -20°C durante toda la adición. La mezcla naranja/roja de esta manera obtenida entonces es transferida a través de una cánula a una solución preenfriada de nitrito de isoamilo (38.40 mi, 285 mmoles) en MTBE (100 mi) seco a una temperatura de -30°C; la transferencia toma lugar en cerca de 10 minutos. La mezcla resultante se agita a -30°C durante 40 minutos tiempo en el cual se añade agua (4.80 mi) en una porción. La mezcla templada es calentada lentamente a temperatura ambiente. Un sólido color café precipita de la mezcla cruda y es recolectado a través de filtración. El sólido aislado es disuelto otra vez en CH2CI2 (300 mi) y después es filtrado para eliminar cualquier material insoluble. El solvente es removido en vacío y el residuo es recristalizado de MTBE-hexanos 1 :1 para proporcionar 10.05 g (75%) del compuesto del título como un sólido color beige H RMN (CDCI3) d 1.87-1.96 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=6 Hz), 2.93 (t, 2H, J=8 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J=9.6 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J=9.1 Hz), 8.52 (dd, 1 H, J=6.1 Hz), 9.63 (br s, 1 H); 13C RMN (CDCI3) d 20.8, 23.8, 28.9, 123.4, 134.5, 136.7, 148.2, 148.9, 152.7. ES-MS m/z 163 (M+H).
Preparación de GJ-dihidro-SH-quinolin-S-ona A una solución agitada de oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (220 mg, 1.36 mmoles) en acetona (5.0 mi), se añade HCI 6 N (2.0 mi). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 horas, y después se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hace básica con una cantidad mínima de NaOH 3N, después se extrae con CH2CI2 (3x30 ml), y los extractos orgánicos combinados se secan (MgSC^), se filtran y concentran en vacío. La cromatografía instantánea del material crudo obtenido de esta manera (gel de sílice, 20:2:1 CH2CI2-MeOH-NH OH) produce 161 mg (81 %) del compuesto del título como un sólido color amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d 2.17-2.25 (m, 2H), 2.82 (t, 2H, J=7 Hz), 3.04 (t, 2H, J=6 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J=9.6 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J=9.1 Hz), 8.71 (dd, 1 H, J= 6.1 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 22.2, 28.6, 39.2, 126.6, 137.3, 140.5, 147.6, 148.6, 196.5. ES-MS m/z 148 (M+H).
Preparación de (f?,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Un matraz para hidrogenación es cargado con oxima de 6,7-dihidro-5 - -quinolin-8-ona (266 mg, 1.64 mmoles) y MeOH (2.5 ml). El matraz es lavado con nitrógeno durante 5 minutos, posteriormente se añade paladio en carbón al 10% (Pd/C) (26 mg) en una sola porción. La mezcla resultante se agita en un tanque hidrogenador Parr bajo una presión de 3.16 kg/cm2 de hidrógeno durante 18 horas. El material residual es filtrado a través de una torta de celita eluyendo con CH2CI2 (20 ml), y después el solvente es removido en vacío. Este procedimiento produce 243 mg (100%) del compuesto del título como un aceite color amarillo pálido. Este material despliega espectros idénticos a los reportados anteriormente.
Preparación de (R,S)-8-am¡no-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na A una mezcla de oxima de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (96 kg, 554 mmoles) en NH4OH (243 kg), agua (279 kg) y NaOH al 50% (72 kg), se agrega ácido acético (40 kg). La línea es enjuagada con agua (18 kg). La mezcla se ajusta a 50°C (alrededor de 5°C7hr), después se añade polvo de zinc (144 kg, 2216 moles) en 10 porciones manteniendo una temperatura máxima de 65°C. Después de terminar la adición, se agita la mezcla de reacción durante 10 a 16 horas a 50°C, después la TLC en el procedimiento se realiza para confirmar la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se ajusta a 22°C, después NaCI (108 kg) y tolueno (720 kg) se añaden. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla es filtrada en una almohadilla de Celita y se enjuaga en directo con tolueno (2 por 90 kg). Las capas son separadas y la capa orgánica se coloca a un lado. A la capa acuosa, se añade NaCI (45 kg) y tolueno (720 kg) y la mezcla de reacción se filtra una vez más con una almohadilla de Celita. Después de la separación de la capa, la capa orgánica se coloca a un lado. Las capas orgánicas se combinan y concentran bajo vacío, después se disuelven en diclorometano. La solución resultante se lava con solución de NaOH al 2.5% (45 kg) y NH OH (270 kg). La capa orgánica se coloca a un lado, y la capa acuosa se extrae con diclorometano (297 kg). Después de la separación de la fase, las capas orgánicas se combinan y concentran a sequedad para producir 69 kg (rendimiento del 84%) del compuesto del título.
Resolución enzimática de (R,S)-8-amino-5, 6,7.8-tetrahidroquinolina ujo (96%ee) Preparación de (RH-)-N-í5,6,7.8-tetrahidroqu¡nolín-8-iD-acetamida y (SH+)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinol¡na Una mezcla de (R,S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (1.00 g, 6.75 mmoles), Candida antárctica lipasa (Novozyma 435, 300 mg), y EtOAc (acetato de etilo ) (2.64 mi, 27.0 mmoles) en /'-?^? seco (diisopropil éter) (15 mi), se calienta a 60°C y se agita vigorosamente durante 3 horas. En este momento, la mezcla de reacción se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado y se concentra. La cromatografía instantánea del material crudo (gel de sílice, 10:1 CH2CI2-MeOH entonces 20:2:1 CH2CI2-MeOH-NH4OH (hidróxido de amonio)) produce 0.62 g de (R)-(-)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-8-il) acetamida (48%) en 97% de ee (separado por columna quiral CycloSil B J&W GC, isotérmicamente a 150°C, (S)-(+)-enantiómero rt= 84.25 min, (R)-(-)-enantiómerort = 86.16 min). [a]D = -177.5 (c 1.00, CHCI3); H RMN (CDCI3) d 1.57-1.63 (m, H), 1.74-1 .79 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 1 H), 2.66-2.71 (m, 2H), 4.78 (dd, 1 H, J = 14.6 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.13 (br s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.19 (d, 1 H, J = 5Hz); 13 RMN (CDCI3) d 19.5, 23.1 , 28.0, 29.3, 49.9, 50.6, 122.1 , 132.9, 136.9, 146.4, 154.9, 170.3. ES-MS m/z 91 (M+H). Calculo analítico para CnHuNzO O.S H20: C, 67.53; H, 7.52; N, 14.32. Encontrado C, 67.60; H, 7.20; N, 14.12. También se aisló 0.48 g (48%) (Sj-(+)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en >99% ee (separado por GC quiral, columna J&W CycloSil B, temperatura inicial: 160°C, tiempo inicia: 0 minutos, velocidad: 1 °C/minuto, temperatura final: 130°C, tiempo final: 0 minutos (S)-(+)-enantiómerort=13.13 min). [a]D=+124.1 (c O.99, CHCI3); 1H RMN (CDCI3) d 1 .52-1.62 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 1 .91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1 H, J=8.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J=8.1 Hz), 8.26 (d, 1 H, J=5 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 19.6, 28.7, 31.7, 51 .0, 121 .3, 131 .2, 136.4, 146.7, 159.2; ES-MS m/z:149 (M+H) Preparación de (f?)-(-)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Una solución agitada de (R)-(-)- V-(5,6,7,8)-tetrahidroquinolin-8-il)acetamida (230 mg, 1.21 mmoles, 97%ee) en HCI 6 N (4.0 mi) se calentó a 130°C durante 2 horas. En este momento, las mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se hace básica cuidadosamente con una cantidad mínima de NaOH, acuoso saturado posteriormente se diluye con CH2CI2 ( 0 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con CH2CI2 (5x20 mi), posteriormente las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía instantánea de un tapón de gel de sílice (elución con 20:2:1 CH2CI2-MeOH-NH4OH) produjo 143 mg (80%) de %) {R)-(-)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en 96%ee (separado por GC quiral, columna J&W CycloSil B, temperatura inicial: 160°C tiempo inicial: 0 minutos, velocidad: 1 °C/minuto, temperatura final: 130°C, tiempo final: 0 minutos, (S)- (+)-??3?????t??G?p =12.43 min), (RH^-enantiomero,, =13.13 min), [ ]D=+125.7 (c 0.56, CHCI3); 1H RMN (CDCI3) d 1.52-1.62 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 1.91 (br s, 2H), 2.02-2.06 (m, 1 H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 6.91 (dd, 1 H, =8.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J=8.1 Hz), 8.26 (d, 1H, J=5 Hz). 13C RMN (CDCI3) d 19.6, 28.7, 31.7, 51.0, 121.3, 131.2, 136.4, 146.7, 159.2; ES-MS m/z:149 (M+H) Ejemplos adicionales de resolución enzimática se proveyeron en el cuadro a continuación.
He /R CALB, EtOAc ¾ Het- /R + H2 NH2 1 (S)-1 (R)-2 CUADRO 2 Resolución enzimática de aminas utilizando candida antárctica lipasa bstrato Condiciones" Conversión (%) eec (%) Rendimiento a todas las reacciones se realizaron a 60°C. los tiempos de reacción variaron de 2 horas a 24 horas. Condición A: la reacción se llevó a cabo en isopropii éter con 4-5 equivalentes de EtOAc; condición B: la reacción se llevó a cabo en EtOAc puro. b conversión porcentual determinada por 1H RMN. c exceso enantiomérico determinado por GC quiral.
Procedimiento general para reacción de resolución Una mezcla de la amina (1 equiv; -0.2 ), Candida antárctica lipasa B (Novozyme 435) (30% en peso) y acetato de etilo (4-5 equiv) en isopropil éter seco (condición A) o acetato de etilo puro (condición B) se calentó a 60°C y se agitó vigorosamente. Los solventes anhidros (99.9%) comprados en Aldrich se utilizaron. El progreso de la reacción se monitoreó mediante GC utilizando la columna J&W CyclosSil B. Al momento de terminar la reacción (típicamente 2-24 horas) la mezcla se filtró a través de un homo sinterizado de vidrio, se lavó con EtOAc o metanol y se concentró In vacuo. La amina sin reaccionar y la acetamida se separaron mediante cromatografía en gel de sílice. El exceso enantiomérico de la amina y la acetamida se determinaron mediante GC quiral mediante la comparación de los tiempos de retención con muestras racémicas independientemente preparadas. Las rotaciones ópticas se midieron utilizando un polarímetro P3001 Kruss.
Preparación de ( )-A/-(5.6.7.8-tetrahidroquinolin-5-il)acetam¡da y (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilamina Después del procedimiento general, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilamina (213.2 mg, 1.44 mmoles), CALB (64 mg), EtOAc (0.56 mi) e /'Pr20 (4.8 mi) se agitaron durante 6 horas. La conversión determinada a partir de 1H RMN mediante la integración de picos a 5.07 ppm (CHNHAc) y 3.91 ppm (CHNH2) fue de 50%. La cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando 1 :10 MeOH:CH2CI2 posteriormente 20:2:1 CH2CI2-MeOH-NH4OH) proporcionó ( ?)-A/-(5,6,7,8-tetrahidroquinol¡n-5-il)acetamida ((132 mg, 48%) en 98% ee (método GC quiral: isotérmico a 85°C durante 220 minutos elevación 5°C/minuto a 2 0°C, mantenido 5 minutos (S)- enantiómero p =2.48 min), ( ?)-enantiómero p =2.48.5 min), [ ]D=+1 10° (c 1.32, CHCI3); 1H RMN (CDCI3MHz) d 1.691.81 (m, H), 1.84-2.00 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 1 H), 2.86-2.99 (m, 2H), 5.19-5.27 (m, 1 H), 5.78 (br s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H, J=7.8, 4.8 Hz), 7.58 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.41 (d, 1 H, J=4.8 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 20.2, 23.8, 30.1 , 32.6, 47.4, 121.9, 133.0, 136.9, 148.7, 157.7, 170.0; MS m/z:191 (M+H+) La (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-¡lamina sin reaccionar se aisló en rendimiento al 48% (103 mg) y 99% ee (GC quiral (Sj-enantiomero* =2.36 min), (c 1.03, CHCI3); 1H RMN (CDCI3MHZ) d 1.50-1.70 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-2.09 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 7.07 (dd, 1 H, J=7.8, 4.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 8.35 (dd, H, J=4.5, 1.5 Hz), 13C RMN (CDCI3) d 19.8, 32.9, 34.0, 49.6, 121.7, 136.2, 136.6, 148.1 , 157.3; EM m/z: 149 (M+H+).
Preparación (te (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5- ¡Dacetamida y (S)-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-5-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-5-ilamina (268.3 mg, 1.81 mmoles), CALB (80 mg), EtOAc (0.71 ml) y /Pr20 (6.0 ml) durante 23 horas. La conversión determinada a partir de 1 H RMN mediante la integración de picos a 5.16 ppm (CHNHAc) y 3.90 ppm (CHNH2) fue de 51 %. La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :4 MeOH:CH2CI2 posteriormente 4:1 :1 CH2CI2-MeOH- NH OH proporcionó la (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-il)acetamida ((181 mg, 51 %) en 94% ee (método GC quiral: 160°C durante 20 minutos, velocidad de elevación 5°C/min. a 200° C, mantenida a 200°C durante 20 minutos, (S)- (c 1.81 , HCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.58-1.69 (m, 1 H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.94 (2.04 (m, 1 H), 2.61-2.68 (m, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H), 6.82 (br d, 1 H, J=8.7Hz), 7.05 (d, 1 H, J=5.4 Hz), 8.13 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H; J=5.4Hz); 3C RMN (CDCI3) d 18.6, 21.6, 24.4, 28.1 , 45.1 , 120.9, 131.4, 144.6, 145.4, 148.6, 168.4; EM m/z: 191 (M+H+), 132 (M-NHAc).
La (S)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-5-ilamina sin reaccionar se Oaisló en rendimiento al 43% (114 mg) y 99% ee (GC quiral: (S)- (c 1.14, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.26-1.69 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.86-2.11 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 3.91 (t, 1 H, J= 5.4 Hz), 7.32 (d, 1 H, J= 4.3 Hz), 8.32 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J= 4.3 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 20.1 , 26.7, 33.7, 49.3, 122.5, 132.6, 147.6, 149.9, 150.8; EM m/z: 149 (M+H+), 132 (M-NH2).
Preparación de (R)-N-(5,6 J,8-tetrahidroquinoxalin-5-iQacetamida y (SV5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-ilamina (263 mg, 1.73 mmoles), CALB (45 mg) y EtOAc (7.0 mi) durante 2 horas. La conversión determinada a partir de H RMN mediante la integración de los picos a 4.94 ppm (CHNHAc) y 4.01 ppm (CHNH2) fue de 50%. La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :4 MeOH:EtOAc seguido por 1 :1 :4 NH4OH:MeOH:EtOAc proporcionó la (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-il)acetamida ((157 mg, 47%) en 98% ee (método GC quiral: 130°C durante 180 minutos, (S)-enantiómerOrt= 183.5 min, (R)-enantiómerort= 183.7 min); [CC]D= -78° (c 1.40, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.62-1.75 (m, 1 H), 1.85-2.04 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1 H), 2.90-3.13 (m, 2H), 4.96-5.03 (m, 1 H), 6.34 (br s, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 8.39 (d, 1 H, J= 2.4 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 19.9, 23.6, 29.7, 31.8, 50.6, 142.1 , 143.3, 152.0, 154.0, 170.7; EM m/z: 214 (M+Na+). La (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolax¡n-5-ilam¡na sin reaccionar se aisló en rendimiento al 45% (118 mi) y 99% ee (S)-enantiómerort= 25.9 min, (R)-enantiómerort= 29.0 min); [a]D=+61° (c 0.71 , CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.62-1 .79 (m, 1H), 1.80-2.18 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1 H), 2.91 -3.01 (m, 2H), 4.07 (dd, 1 H, J= 8.4, 5.4 Hz), 8.32-8.38 (m, 2H); 3C RMN (CDCI3) d 19.7, 31.7, 32.2, 51.5, 142.0, 142.5, 152.6, 155.4; EM m/z: 150 (M+H+), 133 (M-NH2).
Preparación de (R)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b1piridin-4-¡Dacetamida y (S)3,4-dihidro-2H-piranor3,2-b1piridin-4-ilamina Después del procedimiento general se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-4-ilamina (243 mg, 162 mmoles), CALB (73 mg) y EtOAc (6.0 mi) se agitan durante 2 horas. La conversión determinada de 1H R N mediante integración de los picos a 7.93 ppm y 8.16 ppm fue 50% (las señales CHNH2 y CHNHAc no fueron diferentes). La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :10 MeOH:CH2CI2 seguido por 1 :1 :10 NH4OH:MeOH: CH2CI2 proporcionó la (f?)-/V-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-4-il) acetamida ((145 mg, 47%) en 98% ee (método de GC quiral: 140°C durante 16 minutos, velocidad de elevación 5°C/minuto a 160°C, se mantuvo a 160°C durante 50 minutos, (S)-enantiómerOrt= 41.5 min. (R)-enantiómerort= 40.9 min); [a]D= -69°C (c 1.45, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.91 -2.00 (m, 1 H), 1.97 (s, 3H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H), 7.24 (br s, 1 H), 7.93-7.95 (dd, 1 H, J=1.8, 3.9 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 23.3, 28.9, 47.2, 64.4, 124.3, 124.7, 141.3, 141.7, 152.0, 170.9; EM m/z: 215 (M+Na+).
La (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]p'iridin-4-ilamina sin reaccionar (se aisló en rendimiento al 43% (104 mg) y 99% ee ((S)-enant¡ómer0rt=14.7 min, (R)-enantiómerort15.6 min); [a]D = -13° (c 0.72, CHCl3); H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.84 (br s, 2H), 1.90-2.01 (m, 1 H), 2.24-2.34 (m, 1 H), 4.12 (dd, 1 H, J= 5.7, 6.9 Hz), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1 H), 7.06-7.13 (m, 2H), 8.15 (dd, 1 H, J= 1.8, 3.6 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 31.5, 47.8, 64.2, 123.8, 124.5, 142.1, 147.0, 151.1 ; EM miz: 151.0 (M+H+), 134.0 (M-NH2); Anal. Cale, para C8Hio 20O.1 H20: C, 63.22; H, 6.76; N, 18.43. Encontrado: C, 62.99; H, 6.81 ; N, 18.22.
Preparación de ( ?)-A -(2-metil-5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-8-il)acetamida y (S)-2-metil-5,67,8-tetrahidroquinolin-8-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamina (412.7 mg, 2.78 mmoles), CALB (128 mg), EtOAc (0.63 mi) y Pr20 (7 mi) durante 9 horas. La conversión que se determinó a partir de 1H RMN por la integración de los picos a 4.73 ppm (CHNHAc) y 4.00 ppm (CHNH2) fue de 51 %. La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :10: eOH:CI2 posteriormente 10:1 :1 CH2CI2-MeOH-NH4OH proporcionó (R)-N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)acetamida ((167 mg, 47%) en 88% ee (método de GC quiral: temperatura inicial 140°C, tiempo inicial 22 minutos, velocidad de elevación 1 °C/minuto, temperatura final 150°C, tiempo final 70 minutos, 89.4 min, ( ?)-enant¡ómerort= 91 .6 min); [a]D= - 02°C (c 1.67, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.56-1 .66 (m, 1 H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.61 (ddd, 1 H, J=13.2, 5.1 , 5.1 Hz), 2.76 (t, 1 H, J= 6.6 Hz), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.61 (br s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J=7.8 Hz), 7.31 (d, 1 H, J= 7.8 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 20.1 , 23.8, 24.2, 28.2, 29.6, 51.5, 122.4, 130.1 , 137.8, 154.4, 155.7, 170.8; EM m/z: 215 (M+H+), 146 (M-NHAc). La (S)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilam¡na sin reaccionar (se aisló en rendimiento al 38% (107 mg) y 91 % ee (GC quiral: (S)-enantiómerort= 19.9 min. (R)-enantiómero,-t= 20.6 min); [a]o= +65°C (c 1.07, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.62-1.82 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.61-2.82 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J= 7.8 Hz) 7.25 (d, 1 H, J= 7.8 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 20.4, 24.6, 29.1 , 32.6, 51.8, 121.7, 128.6, 137.6, 155.9, 159.0; EM m/z: 163 (M+H+).
Preparación de (R)-N-(6 J-dihidro-5H-Mlpiridin-7-il)acetamida y (S)-6,7-dihidro-5H-nipirid¡n-7-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilamina (271 mg, 2.02 mmoles), CALB (81 mg), y EtOAc (6.5 mi) durante 7 horas. La conversión determinada de 1H RMN por la integración de los picos a 5.17 ppm (CHNHAc) y 4.21 ppm (CHNH2) fue de 55%. La cromatografía instantánea del material de gel de sílice utilizando 1 :10: MeOH:CH2CI2 seguido por 1 :1 :4 NH4OH:MeOH:CH2C!2 proporcionó (R)-N-(6,7-dihidro-5W-[1]pir¡din-7-il)acetamida ((194 mg, 41 %). Los dos enantiómeros de la acetamida no pudieron resolverse mediante GC ni CLAR y preferiblemente %ee tuvo que determinarse indirectamente. Una pequeña muestra de acetamida se trató con 1 N HCI para convertirla en amina, y la amina resultante se resolvió mediante GC quiral (método de GC quiral: 85°C durante 120 minutos, velocidad de elevación 5°C/minutos a 210°C, tiempo final 5 minutos; (S)-enantiómerort= 124.3 min. (f?)-enantiómerort= 126.1 min) para dar %ee de 79%; [a]D= -41 °C (c 1.49, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.75-1.89 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 5.19-5.27 (m, 1 H), 6.32 (br s, 1 H), 7.14 (dd, 1 H, J= 7.5, 5.0 Hz), 7.55 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 8.39 (d, 1 H, J= 4.5 Hz); "C RMN (CDCI3) d 23.6, 28.3, 33.9, 55.7, 123.0, 133.3, 137.2, 148.2, 148.4, 162.7, 171.0. La (S)-6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-¡lamina sin reaccionar (se aisló en rendimiento ai 42% (1 3 mg) y 99% ee (GC quira!, (S)-enantiómerort= 124.3 min. (R)-enantiómerort= 126.1 min); y desplegó espectros idénticos al material de partida: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.68-1.88 (m, 1 H), 2.50-2.61 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 1 H), 2.92 (ddd, 1 , J= 13.2, 9.0, 3.0 Hz), 4.32 (dd, 1 H, J= 7.8, 7.8 Hz), 7.08 (dd, H, J= 7.8, 4.8 Hz), 7.51 (d, H, J=7.8 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 4.8 Hz). El color obscuro de la amina después de la purificación mediante la cromatografía en columna evitó la determinación de su rotación óptica.
Preparación de (f?)-A/-(6,718,9-tetrahidro-5 - -cicloheptafb1pir¡din-9-iOacetamida y (S)-6,7,8,9-tetrahidro-5 -ciclohepta[b1piridin-9-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 6,7,8,9-tetrahidro- 5H-c¡clohepta[6]pir¡din-9-¡lam¡na (195 mg, 1.20 mmoles), CALB (59 mg), EtOAc (0.48 mi) y /Pr20 (4.6 mi) durante 24 horas. La conversión determinada a partir de H RMN por la integración de los picos a 5.05 ppm (CHNHAc) y 4.34 ppm (CHNH2) fue de 58%. La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :10: MeOH:CH2CI2 seguido por 1 :1 :4 NH4OH:MeOH:CH2CI2 proporcionó la (f?)-W-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-ciclohepta[¿)]pir¡d¡n-9-il)acetamida ((134 mg, 55%) en 45% ee (método de GC quiral: 180°C durante 15 minutos, velocidad de elevación de 10°C/min, a 210°C, se mantuvo 10 min, (S)-(-)enantiómerort= 17.4 min. (/ )-(+)-enantiómerort= 17.1 min); [a]D= -10°C (c 1.34, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.09-1.31 (m, 2H), 1.80-2.03 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.24 (d, 1 H, J= 13.5 Hz), 2.65-2.71 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 4.96-5.01 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1H, J=7.0, 4.8 Hz), 7.38 (d, 1 H, J= 7.0 Hz), 8.1 1 (br s, 1 H), 8.28 (d, 1 H, J= 4.8 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 24.0, 27.3, 30.1 , 34.5, 34.8, 53.8, 122.8, 137.0, 137.5, 145.5, 159.2, 169.6; EM/m/z: 205 (M+H+). La (S)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5 -/-ciclohepta[¿)]pir¡din-9-ilam¡na sin reaccionar (se aislo en rendimiento a 41 % (81 mg) y 61% ee (GC quiral, (S)-enantiómerort =5.81 min, (f?)-enantiómerort=6.00 min); [ ]D=+2° (c 1.13, CHCI3); y se desplegaron espectros idénticos al material de partida: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.20-1.35 (m, 1 H), 1.36-1.53 (m, 1 H), 1.75-2.01 (m, 4H), 2.15 (br s, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 4.16 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 6.95-7.06 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J=6.0 Hz), 8.34 (br s, 1 H).
Preparación de (/?)-/\/-(4,5,6,7)-tetrariiclroben2ofuran-7-iOacetamida v (S)-4,5.6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilamina Después del procedimiento general, se agitó 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilamina (150 mg, 1.09 mmoles), CALB (45 mg), EtOAc (0.43 mi) y /Pr20 (4.0 mi) durante 17 horas. La conversión determinada de 1H RMN mediante integración de los picos a 5.09 ppm (CHNHAc) y 3.95 ppm (CHNH2) fue de 55%. La cromatografía instantánea del material en gel de sílice utilizando 1 :20 MeOH:CH2CI2 seguido por 1 :1 :4 NH4OH:MeOH:CH2CI2 proporcionó (f?)-A -(4,5,6,7)-tetrahidrobenzofuran-7-il)acetamida ((104 mg, 53%) en 79% ee (método de GC quiral: 120°C durante 15 minutos, velocidad de elevación de 2°C/min. a 160°C, mantenido durante 20 minutos a 160°C, (S)-(-)-enant¡ómerort=43.6 min, (R)-(+)-enantiómerort=45.8 min); [ ]D=+58° (c 1.04, CHCI3); 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.65-1.86 (m, 3H), 1.90-1.2.04 (m, 1 H), 1.94 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 5.09 (br s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H); 13C RMN (CDCI3) d 20.6, 22.4, 23.6, 31.0, 43.6, 110.7, 120.9, 142.2, 148.8, 170.1 ; EM m/z:180 (M, 1 H) +H+).
La (S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilamina sin reaccionar (se aislo en rendimiento a 39% (59 mg) y 94% ee (GC quiral) (S)-enantiómerrt=12.6 min, (RJ-enantiómerrt=13.5 min); [a]D=-18° (c 0.59, CHCI3); H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.50-1.75 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 1 H), 2.01-2.20 (m, 1 H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.94 (t, 1 H, J=5.7 Hz), 6.17 (d, 1 H, J=1.5 Hz), 7.26 (d, 1 H, J=1.5 Hz); 13C RMN (CDCI3) d 21.1 , 22.6, 34.0, 45.5, 110.5, 1 17.9, 141.3, 153.6; EM m/z:160 (M+Na+).
Preparación de (fí)- -(5,6J,8-tetrahidroquinolin-6-il)acetamida y (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilamina Después del procedimiento general, se agitó, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilamina (251.4 mg, 1.70 mmoies), CALB (75 mg), EtOAc (0.60 ml) y /P^O (4.8 ml) durante 23 horas. El exceso enantiomérico de 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilamina y A/-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-¡l)acetamida en una mezcla de reacción en este punto fue de 15% y 62% respectivamente (método de GC quiral: 160°C durante 10 minutos, elevación 10C/min. a 150°C, mantenido 50 minutos: (S)-2jrt=81 .7 min. (R)-2jrt=82.2 min); (S)-1jrt=10.2 min, (R)-1 jrt=10.5 min). Además 2.0 ml de EtOAc y 75 mg de CAL se agregaron, y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. El exceso enantiomérico de (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilamina y (R)-/V-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-il)acetamida en la mezcla de reacción cruda fue 43% y 46% respectivamente, y la reacción se detuvo.
Racemización de (f?)-A/-(5,6J.8-tetrahidroquinolin-8-il)-acetamida y (f?)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina 98%ee 0%ee ( ?)-5,6,7,8-/\/-(tetrah¡dro¡soqu¡nolin-8-il)-acetamida (200 mg; 98% ee determinado mediante GC quiral) se colocó en un tubo de presión sellado nivelado con argón. El tubo de reacción se colocó en un baño de aceite caliente (150°C) hasta que el material de partida se fundió y continuó el calentamiento durante 40 minutos. El material en este punto tuvo un exceso enantiomérico de 0% ee y su 1H RMN no cambio en comparación con ee% del material de partida. El rendimiento del producto racemizado fue 200 mg (100%). (/¾)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-¡l)-amina (38 g; 98% ee determinada por GC quiral) se calentó a 150°C en un matraz de fondo redondo utilizando un manto de calentamiento. La racemización completa se observó (GC quiral) después de 30 minutos y el material se torno obscuro en cuanto a color. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La destilación de Kugeirohr del material proveyó la amina en un rendimiento al 87% (33 g).
Racemización de (R)-5,67,8-A ftetrahidro¡doquinolin-5-iDacetamida (R)-5,6,7,8-/\/-(tetrah¡droisoquinolin-5-il)acetamida (60 mg; 94% ee determinado por GC quiral) se colocó en un tubo de presión sellado nivelado con argón. El tubo de reacción se colocó en un baño de aceite caliente (150°C) hasta que el material de partida se fundió y el calentamiento continuó durante 2 horas. El material en este punto tuvo un exceso enantiomérico de 0% ee y su 1H RMN sin cambiar en comparación con ee% del material de partida. El rendimiento del producto racemizado fue 60 mg (100%) Síntesis asimétrica de (ff)-(-)-8-Amino-5,67,8-tetrahidroquinolina Nota: Dependiendo de qué auxiliar quiral se emplea (es decir, ya sea (R)-(+)- o (S)-(-)-a-metilbenzilamina, ambos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles), este método puede utilizarse para generar ya sea (R (-)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina o (S -(+)-8-am¡no-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina en una forma enantioméricamente pura. El intermediario 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en Bridger et. al. solicitud internacional PCT PCT/CA00/00321. Con el propósito de ilustrar, la síntesis de (f?)-(-)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina se describe Preparación de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona A una solución agitada de 8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (13.96 g, 93.6 mmoles) en CH2CI2 seco (40 mi) se agregó Mn02 al 85% activado de <5 mieras sólido (óxido de manganeso IV) (82.22 g, 804 mmoles). La suspensión negra resultante se agitó 18 horas, en cuyo punto la mezcla se filtró a través de una torta de celite y se lavó con CH2CI2 (3 x 50 mi). Los lavados combinados se concentraron para proveer 11.27 g (82%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, que se utilizó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. Este material desplegó espectros idénticos a aquellos reportados anteriormente.
Preparación de (f?)-(-)-(6,7-dih¡dro-5H-quinolin-8-iliden)-(1-feniletiQ-amina A una solución agitada de 6,7-dihidro-5H-qu¡nolin-8-ona (3.02 g, 20.5 mmoles) en MeOH seco (100 mi) se agregó (R)-(+)-a-metilbencilamina (2.61 mi, 20.5 mmoles) por medio de una jeringa. La mezcla resultante se agitó 24 horas, en cuyo punto se agregó (f?)-(+)-a-metilbencilamina (2.61 mi, 20.5 mmoles) adicional y la reacción se agitó durante 24 horas adicionales. El solvente se removió al vacío y se secó durante 3 días a temperatura ambiente bajo presión reducida (0.1 Torr) para producir 5.38 g (95%) del compuesto del título como un sólido rojo/café, [ajo = 126.0 (c 1.04, CHCI3); 1H RMN (CDCI3) d 1.55 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.17-2.29 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.39 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.72 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.50 (br s, 1 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 7.5, 5.1 Hz) 7.20-7.47 (m, 6H), 8.37 (d, 1 H, J = 2.4 Hz); 3C RMN (CDCI3) d 21.99, 25.68, 28.29, 53.79, 98.12, 122.43, 126.33, 27.03, 128.92, 32.63, 135.09, 139.47, 146.36, 150.48. ES-EM m/z 251 (M+H).
Preparación de (-)-d -(R)-1 -feniletil 8-f R)-5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-in-amina A una solución agitada, fría (0°C), de (R)-(-)-(6,7-dihidro-5/V-quinolin-8-iliden)-(1-fen¡letil)-amina (500 mg, 2.00 mmoles) en etanol seco (EtOH) (40 mi) se agregó NaBH4 sólido (borohídruro de sodio) (227 mg, 6.00 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó 3 horas a 0°C, posteriormente se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. El NaHC03 (40 mi) acuoso saturado se agregó y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. Cromatografía instantánea (gel de sílice, 20:2:1 CHCI3-MeOH-NH OH) del material crudo produjo 470 mg (93%) del compuesto del título en 98% de (separado mediante GC quiral, columna CycloSil B J&W, isotérmico 180°C, (R,R)-diastereómerOrt = 46.10 min, (S,f?)-diastereómerort = 46.92 min). [ ]o - H RMN (CDCI3) d 1.48 (d, 3H, J = 7 Hz), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 3H); 3.86 (t, 1 H, J = 6 Hz), 4.10 (q, 1 H, J =7 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.46 (m, 6H), 8.42 (d, 1 H, J = 4 Hz); 13C RMN (CDC!3) d 19.9, 24.7, 30.1 , 31 .1 , 58.3, 58.8, 77 '.1 , 77..5, 77.9, 122.4, 127.3, 127.5, 128.7, 137.4, 147.2. ES-EM m/z 253 (M+H).
Preparación de (RM-VS-amino-S^J^-tetrahidroquinolina Una solución de (-)-(1-(f?)-1-feniletil)-(8-(/?)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-8-il)-amina (140 mg, 0.55 mmoles) y ácido acético (127 µ?, 2.20 mmoles) en MeOH (3 mi) seco se niveló con nitrógeno, posteriormente se agregó paladio al 10% sobre carbono (32 mg); la mezcla se hidrogenó (3.51 Kg/cm2) en un Parr Shaker durante 18 horas. El material crudo se filtró a través de una torta de celite y se lavó con MeOH (3 10 mi) posteriormente los lavados combinados se concentraron. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20:2:1 CH2CI2-MeOH-NH4OH) del material crudo produjo 49 mg (59%) del compuesto del título en 98% ee (separado mediante GC quiral, columna CycloSil B J&W, temperatura inicial: 160°C, tiempo inicial 0 minutos, velocidad: 1 °C/minuto, temperatura final: 130°C, tiempo final: 0 minutos, (S)- (+)-enantiómerort = 13.13 min). [ ]? = -124.3 (c 0.42, CHCI3). Los espectros de este material fueron idénticos a los que se reportaron anteriormente. Un ejemplo adicional utilizando (R)-(+)-1-fenilpropilamina como un auxiliar quiral se muestra a continuación.
Síntesis asimétrica de (SM-)-8-am¡no-5,6,7,8-tetrahidroquinolina utilizando (S)-(-)-1-í4-metox¡fen¡l)etilamina como auxiliar quiral 93% ee Preparación de (1-(S)-1-(4-metoxifenil)etilH8-(S)-5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il amina A una solución agitada de 6,7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (630 mg, 4.28 mmoles) y (S)-(-)1-(4-metoxifenil)etilamina (647 mg, 4.28 mmoles) en CH2CI2 seco (15 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio sólido (1.44 g, 6.42 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. En este momento, NaOH (10 mi) acuoso N se agregó para templar la reacción. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas fueron (MgS04) y posteriormente se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo) del residuo así obtenido proveyó 905 mg (75%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.49 (m, 1 H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.04 (m, 1 H), 6.84 (dd, J = 3.3, 1.0 MHz, 1 H), 4.03 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 3.85-3.78 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 4H). 1 1 Preparación de (S)-(+V8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina Un matraz de fondo redondo se cargó con 1-(S)-1-(4-metoxifenil)etii)-(8-(S)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina (341 mg, 1.2 mmoles y ácido trifluoroacético (5 mi). La solución resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. En este momento, la mayoría del ácido trifluoroacético se removió al vacío y el residuo se recogió en CH2CI2 (20 mi) y NaOH (10 mi) acuoso 5N se agregó. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSCu) y se concentraron al vacío para dar 146 mg (82%) del compuesto del título como un aceite amarillo en 93% ee (separado mediante GC quiral, columna CycloSil B J&W, temperatura inicial: 160°C, tiempo inicial: 0 minutos, velocidad: 1°C/minuto, temperatura final: 130°C, tiempo final: 0 minutos, (S)-(+)-enantiómerort = 12.43 min, (R)-(-)-enantiómerort = 13.13 min. Los espectros de este material fueron idénticos a aquellos reportados anteriormente. Otros compuestos se prepararon con base en los procedimientos anteriores y son: N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-4-il)-acetamida N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-qu¡nol¡n-7-¡l)-acetam¡da H N-(5,6,7,8-tetrah¡droquinolin-8-il)-acetamida (R,S)-N-(2-rnetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-8-il)-acetamida Ester metílico de ácido 1 ,2,3,4-tetra idro-qu¡nolin-8-carboxílico (R,S)-N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-acetamida 3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina (R,S)-8-Amino-2-meti!-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (R)-N-(2-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-acetamida (S)-8-Am¡no-2-met¡l-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (S)-5-Amino-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nol¡na (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-5-il)-acetamida (S)-6-Am¡no-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroqu¡nol¡na (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-6-il)-acetamida H (R,S)-5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolina (S)-5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro¡soquinolina (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida (S)-6,7-Dihidro-5H-[1]piridin-7-ilamina (R)-N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-il)-acetamida (S)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilamina (R)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)-acetamida (S)-5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-5-ilamina (R)-N-(5 7,8-tetrahidroquinoxalin-5-il)acetamida (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-4-ilamina (R)-N-(3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-4-il)acetamida (S)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilamina (R)-N-(4,5,6,7-tetrahidroben2ofuran-7-¡l)acetamida (1-(R)-1-fenilpropil)-(8-(R)-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)amina Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente tienen el propósito de ilustrar únicamente y que varias modificaciones o cambios a la vista de los mismos se sugerirán a expertos en la técnica y deben incorporarse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y alcance de las reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan en la presente por referencia. Las citas de los documentos anteriores no están destinadas como una admisión de que cualquiera de lo anterior es técnica anterior pertinente ni constituye ninguna admisión a los contenidos o fechas de estos documentos.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para sintetizar una 5,6,7,8 tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica que comprende a) hacer reaccionar una quinolina amino-sustituida de la fórmula I o una isoquinolina amino-sustituida de la fórmula II con un grupo protector de amina en un solvente orgánico para producir una quinolina o isoquinolina sustituida amino-protegida, b) hidrogenar la quinolina o isoquinolina sustituida, amino-protegida en un solvente fuertemente ácido a una temperatura elevada para formar 5,6,7,8-tetrahidroquinolina o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, y c) hidrolizar el grupo amino-protector para producir la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica; caracterizado porque NH2 se ubica en cualquier posición en la porción benceno de la quinolina o isoquinolina, R1 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y en donde R se selecciona del grupo que consiste en nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, un hidroxilo protegido, un tiol protegido, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo amino-protector es un acilo, carbamato, o sulfonamida. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo amino-protector es acetilo. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente fuertemente ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromidríco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacético, ácido acético, y una combinación de los mismos. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el solvente fuertemente ácido es ácido trifluoroacético (TFA). 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la temperatura elevada es de alrededor de 50 a aproximadamente 70°C. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la temperatura elevada es de alrededor de 60°C. 8 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque un catalizador se utiliza para la hidrogenación y se selecciona del grupo que consiste en negro de platino, platino en carbono (0.5-20%), platino en alúmina (0.5-20%), óxido de platino (IV) (Pt02), e hidrato de óxido de platino (IV). 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la hidrogenación se realiza con 0.3M del substrato en TFA utilizando 5% molar de Pt02 a 60°C bajo 1 atmósfera de hidrógeno. 10. - El procedimiento de conformidad con ia reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo amina-protector se hidroliza al calentar con ácido acuoso, al calentar con base acuosa, o al calentar en un solvente en presencia de hidrazina. 1 1. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo amino se ubica en la posición 8 de la quinolina; m es 0 ó 1 ; y R1 es metilo o metoxi. 12. - Un procedimiento para sintetizar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica que comprende: a) hacer reaccionar 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida de la fórmula III o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina sustituida de la fórmula IV IV con al menos dos equivalentes de una base alquilitio, o una base de litio, sodio, o una base amida de potasio, y posteriormente con un agente nitrosante para formar una oxima; y b) reducir la oxima para producir la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica, caracterizado porque el amino se ubica en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la isoquinolina; R2 se ubica en cualquier posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4, y en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, un ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, un hidroxilo protegido, un tiol protegido, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la base se selecciona del grupo que consiste en n-butilitio, ter-butilitio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, 2,2,6, 6-tetrametilpiperidida de litio, hexametildisilazida de potasio, y cualquier combinación de la misma. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el agente nitrosante se selecciona del grupo que consiste en nitritos de alquilo y dinitritos de alquilo. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el agente nitrosante es nitrito de ter-butilo o nitrito de isoamilo. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se utilizan alrededor de 2 a aproximadamente 3 equivalentes de base. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la oxima es un metal de zinc en ácido clorhídrico acuoso; metal de zinc en ácido trifluoroacético; hidrógeno en metanol con paladio sobre carbono como un catalizador; o hidrógeno en metanol con níquel Raney como un catalizador. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque m es 0 ó 1 ; R2 es metilo; y el amino se ubica en la posición 8 en la quinolina. 19. - Un procedimiento para sintetizar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina ceto-sustituida o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina ceto-sustituida que comprende: a) hacer reaccionar 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida de la fórmula III o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina sustituida de la fórmula IV III IV con al menos 2 equivalentes de una base de alquilitio, o una base de litio, de sodio, o de amida de potasio; y posteriormente con un agente nitrosante para formar una oxima; y b) hidrolizar la oxima para producir la cetona correspondiente; caracterizado porque el ceto se ubica en la posición 8 en la quinolina o la posición 5 en la isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en la quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, un ácido carboxílico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo un hidroxilo protegido, un tiol protegido, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático, y un grupo heterocíclico. 20.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la oxima es hidrolízada utilizando ácido clorhídrico acuoso en acetona bajo condiciones de reflujo, o utilizando ácido clorhídrico bajo condiciones de reflujo. 21.- Un procedimiento para resolver la 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica de la fórmula V o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica de la fórmula VI para producir los dos enantiómeros, V VI que comprende: a) aciiación o carbamoilación en forma enantioselectiva de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica utilizando una enzima enantioselectiva como un catalizador; y b) separar la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida sin reaccionar o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina como el primer enantiómero, de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amida o carbamato-sustituida enantiomérica o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; y c) dividir el grupo amida o grupo carbamato para aislar el segundo enantiómero de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; caracterizado porque NH2 se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tío, un amido protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la enzima es una lipasa o proteasa. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la enzima se selecciona del grupo que consiste en Candida antárctica A y B, Candida rugosa, Pseudomonas fluorescens, Substilin Carlsberg, Substilin BPN', y Alcaligenes faecalis penicilin acilasa. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el agente acilante es un ácido, éster, o amida; y el agente de carbamoilación es un carbonato. 25. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el agente acilante es acetato de etilo y el agente de carbamoilación es carbonato de dibencilo o un carbonato de dialquilo. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el equivalente de enzima con respecto a la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina es de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10.0 equivalentes en peso. 27. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque los equivalentes son alrededor de 0.3 a aproximadamente 0.4. 28. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la amida o carbamato se divide utilizando ácido clorhídrico en acetona bajo condiciones de reflujo, o utilizando ácido clorhídrico acuoso bajo condiciones de reflujo. 29. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque NH2 se ubica en la posición 8 de la quinoiina o la posición 5 de la ¡soquinolina; m es 0 o 1 ; y R2 es metilo. 30. - Un procedimiento para resolver la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica de la fórmula V o 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida de la fórmula VI para producir uno de los enantiómeros, v vi que comprende: a) acilación o carbamoilación en forma enantioseiectiva de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o la 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica utilizando una enzima enantioseiectiva como un catalizador para producir una mezcla de amina sin reaccionar correspondiente en la primera forma enantiomérica y la amida reaccionada o carbamato en la segunda forma enantiomérica; y b) aislar el primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; caracterizado porque NH2 se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4; y R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico. 31.- Un procedimiento para resolver la 5,6,7, 8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica para producir los dos enantiómeros, que comprende: a) hacer reaccionar 5,6,7, 8-tetrah'idroquinolina amido o carbamato-sustituida, racémica de la fórmula Vil o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida o carbamato-sustituida racémica de la fórmula VIII VI! VIII con agua, un alcohol, una amina primaria o secundaria utilizando una enzima enantioselectiva como un catalizador para producir una mezcla de la amina correspondiente en la primera forma enatiomérica, y la amida sin reaccionar o carbamato en la segunda forma enantiomérica; b) separar el primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinoiina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida, de la amida sin reaccionar o carbamato; y c) dividir el grupo amida o carbamato para producir el segundo enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinoiina amino-sustituida o 5,6,7,8-isoquinolina amino-sustituida; en donde la amida o grupo carbamato se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se localiza en cualquier posición del hidrógeno en el anillo de la quinolina o isoquinolina; m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, un amino protegido, acilo carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R3 es un átomo de carbono opcionalmente sustituido o un átomo de oxígeno opcionalmente sustituido. 32.- Un procedimiento para resolver 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida racémica o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida racémica para producir uno de los enantiómeros, que comprende: a) hacer reaccionar la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amida- o carbamato-sustituida racémica de la fórmula VII o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amida- o carbamato-sustituida racémica de la fórmula VIII vil VIII con agua, un alcohol, o una amina primaria o secundaria utilizando una enzima enantioselectiva como un catalizador para producir una mezcla de la amina correspondiente en la primera forma enantiomérica, y la amida sin reaccionar o carbamato en la segunda forma enantiomérica; y b) aislar el primer enantiómero de la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina; caracterizado porque la amida o carbamato se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se localiza en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo de quinolina o ¡soquinoiina; m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxilico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R3 es un átomo de carbono opcionalmente sustituido o un átomo de oxígeno opcionalmente sustituido. 33.- Un procedimiento para sintetizar un enantiómero de un anillo bicíclico fusionado amino-sustituido primario de la fórmula IX que comprende: IX a) formar la base de Schiff de un grupo ceto ubicado en el anillo B del anillo bicíclico fusionado al hacerlo reaccionar con un auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente puro R*NH2 de la fórmula X para producir la imina enatioméricamente pura correspondiente del anillo bicíclico fusionado, b) reducir diastereoselectivamente la imina para producir la amina secundaria enantioméricamente pura correspondiente del anillo bicíclico fusionado; y c) remover el auxiliar quiral R* para formar el enantiómero del anillo bicíclico fusionado amino-sustituido primario, caracterizado porque el anillo A es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, P es un átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno; el anillo B es un cicloalquilo o heterocicioalquilo de 5 ó 6 miembros; caracterizado porque NH2 se ubica en una posición en el anillo B, y R2 se ubica en cualquier otra posición del hidrógeno en el anillo bicíclico fusionado; en donde m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tiol, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sufonamida, un grupo aromático y un grupo heterocíclico; y R4, R5 y R6 son cada uno diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y un arillo aromático de 5 ó 6 miembros; y al menos uno de R4, R5 y R6 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros. 34 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el grupo ceto se forma al oxidar un grupo hidroxilo correspondiente ubicado en el anillo B del anillo bicíclico fusionado. 35. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente puro se selecciona del grupo que consiste en feniletilamina, naftiletilamina, fenilpropilamina, y metoxifeniletilamina. 36. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque el auxiliar quiral de amina primaria enantioméricamente puro es (R)-(+)-feniletilamina, (R)-(+) 1 -fenilpropilamina, o (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina. 37.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque la imina se reduce mediante un agente de reductor de hidruro con base de boro, un agente de hidruro con base de aluminio o hidrógeno con un catalizador metálico. 38. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el auxiliar quiral R* se remueve mediante hidrogenación o división mediada por ácido. 39. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el anillo bicíclico fusionado es una quinolina o una isoquinolina, NH2 se ubica en la posición 8 en la quinolina y en la posición 5 en la isoquinolina; m es 0 ó 1 ; y R2 es metilo 40. - Un procedimiento para racemizar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida enantioméricamente enriquecida de la fórmula XIII o una 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida de la fórmula XIV para producir la mezcla racémica correspondiente: XIII XIV que comprende: a) calentar la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina amino-sustituida enantioméricamente enriquecida o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina amino-sustituida pura o en un solvente orgánico en presencia o ausencia de un aditivo; y b) cuando cualquiera de R7 o R8 no es hidrógeno, dividir el grupo R7 o R8 bajo condiciones para formar el grupo amino correspondiente; caracterizado porque NR7R8 se ubica en cualquier posición en la porción saturada de la quinolina o isoquinolina; R2 se ubica en cualquier otra posición de hidrógeno en el anillo de quinolina o isoquinolina; m es 0-4; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, hidroxilo, tio, amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático, y un grupo heterocíclico; y R7 y R8 son cada uno seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aralquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo, un grupo carbonilo o sulfonilo sustituido por un anillo aromático o heterocíclico, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbamoilo, alquilcarbamoilo, ariltiocarbonilo, alquiltiocarbonilo, y carbamoilo. 41.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el calentamiento es de alrededor de 120°C a aproximadamente 150°C. 42.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque R7 es alcanoilo, y R8 es hidrógeno, formando una amida; o R7 es hidrógeno, y R8 es ariloxicarbonilo o alcoxicarbonilo formando un carbamato. 43. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque la amida o carbamato se divide mediante hidrólisis. 44. - N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-il)-acetamida o N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida o N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-acetamida o (R,S)-N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-acetamida o éster metílico de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico o (R,S)-N-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-il)-acetamida ó 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin o (R,S)-8-amino-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroquinolin o (R)-N-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-acetamida o (S)-8-amino-2-metil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina o (S)-5-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina o (R)-N-(5,6,7,8- tetrahidro-qu¡nolin-5-¡l)-acetamida o (S)-6-am¡no-5,6,7,8-tetrah¡droquinolina o (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolin-6-il)-acetamida o (R,S)-5-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina o (S)-5-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina o (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-5-il)-acetamida o (S)-6,7-d¡h¡dro-5H-[1]pir¡din-7-¡lamina o (R)-N-(6,7-d¡h¡dro-5H-[1]pir¡din-7-il)-acetamida o (S)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-ciclohepta[b]pirid¡n-9-¡lam¡na o (R)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]pir¡din-9-il)acetam¡da o (S)-5,6,7,8-tetrah¡droquinoxalin-5-¡larn¡na o (R)-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinoxal¡n-5-¡l-)acetamida o (S)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rano[3,2-b]pir¡din-4-ilamina o (R)-N-3,4-dih¡dro-2H-p¡rano[3,2-b]p¡ridin-4-il)acetamida o (S)-4,5,6,7-tetrah¡drobenzofuran-7-¡lamina o (R)-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-il)acetamida o (1 -(R)-1 -fen¡lprop¡l)-(8-(R)-5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nolin-8-il)-amina.
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