JPH03251568A - 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキサノール - Google Patents

中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキサノール

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JPH03251568A
JPH03251568A JP2407445A JP40744590A JPH03251568A JP H03251568 A JPH03251568 A JP H03251568A JP 2407445 A JP2407445 A JP 2407445A JP 40744590 A JP40744590 A JP 40744590A JP H03251568 A JPH03251568 A JP H03251568A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１］ 本出願は１９８９年１２月６日に出願された米国特許出
願４４６，９０１号の継続出願である。 ［０００２］ 本発明は薬剤として有用な新しい置換シクロヘキサノー
ルおよびシクロヘキシルアミンおよびこれらの誘導体、
その調製方法、これらの化合物および薬学的に許容され
る担体を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に
関する。本発明の新しい化合物は中枢神経系薬剤である
。特に本発明の化合物はドーパミン作用性薬剤である ［０００３］ 下記式： ％式％］
【４０】 〔式中Ａｒ１はアリールおよび１，３−ベンゾジオキソ
リルよりなる群から選択されるものであり； Ｒは水素および低級アルキルよりなる群から選択される
ものであり；Ｒ１は、水素、シアノ、カルボキシル、低
級アルキルオキシカルボニル、アリール低級アルキルオ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（
低級アルキル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（ア
リール低級アルキル）アミノカルボニル、（アリール低
級アルキル）低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ
、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボ
ニル、アリール低級アルキルカルボニル、低級アルキル
低級アルケニル、低級アルキニルおよびシクロヘキシル
よりなる群から選択されるものであり；そして、 Ａは下記式： ％式％］
【化４１】 ０ （式中ＲおよびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、ト
ルフルオロメチル、低級アルキル、および低級アルキル
オキシよりなる群から選択される）を有する二価の基で
あるか；または、 Ａは下記式： ％式％］
【４２】 （式中Ａｒ２はアリールであり、そして、Ｒ４は水素、
低級アルキル、アリール低級アルキル、シアノ低級アル
キル、アミン低級アルキル、モノ−およびジ（低級アル
キル）アミノ低級アルキル、モノ−およびジ（アリール
低級アルキル）アミノ低級アルキル、〔（アリール低級
アルキル）低級アルキルアミノ〕低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アル
キルオキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキ
ル、アリールオキシ低級アルキル、アリールチオ低級ア
ルキル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル、ア
リール低級アルキルチオ低級アルキルおよびまなは−８
であり、Ｒは水素、低級アルキル、アリールまたはアリ
ール低級アルキルであり、ｍは０または１であり、そし
て、Ｙは○、ＳまたはＮＲ６であり、ここでＱおよびＹ
の定義に用いられるＲ６は水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール低級アルキルであるが；ただし、Ｙが
○でありｍおよびｐが各々１である場合は、Ｒ５は水素
ではなく、そして、ｐが１である場合はｎは０ではない
）の基よりなる群から選択されるものである）を有する
二価の基であり；アリールはフェニル、チエニル、ピリ
ジニル、ナフタレニルおよび置換フェニルから構成され
る装置換フェニルはハロゲン、低級アルキル、低級アル
キルオキシ、フェニル低級アルキルオキシ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、アミンおよびヒドロキシよりなる群
から各々独立して選択される１〜３置換基を有するもの
である〕で示される構造を有する一連の１−（４−アリ
ールシクロヘキシル）ピペリジン類および薬学的に許容
される酸付加塩およびステレオ化学異性体型が向精神作
用および抗嘔吐作用を有するものとして米国特許４，３
２９，３５３号に開示されている。 ［０００７］ 下記式： ％式％］
【４３】 〔式中波線はシスまたはトランス型を示すカミなだしＲ
２Ｏ結合がアミノ基に対してシス型である場合はフェニ
ルとシクロヘキシルの環を連結する結合はトランス型で
あり、あるいはその逆であり；Ｒは１〜４Ｃアルキル、
Ｃ１，Ｆ、Ｂｒ、たは１〜４Ｃアルキルであり；Ｒ２は
Ｈ１１〜４Ｃアルキル、アロイルアルキル（基Ｒまたは
６〜１０Ｃアリールによりアリール環上でモノ置換され
ている）またはビス−アリールアルキル（基Ｒ１または
６−ＩＯＣアリールにより環上でモノ置換されている）
であるか、またはＲ１とＲ２はＮ原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リノ、およびピペラジノ（場合によりモノ置換されてい
る）から選択される飽和へテロ環を形成し；Ｒ３は１〜
４Ｃアルキルである〕の一連の４−アルコキシ−４−（
置換フェニル）シクロヘキシルアミンが中枢神経系抑制
剤活性を有するものとしてベルギー国特許７９０８３６
号に開示されている。 ［０００９］ しかしながら米国特許４，３２９，３５３号に開示され
た１−（４−アリールシクロヘキシル）ピペリジン類お
よびベルギー国特許７９０８３６号に開示された４−ア
ルコキシ−４−（置換フェニル）シクロヘキシルアミン
類は後述する本発明の化合物の構造上の変形物の組み合
わせを開示または示唆していない。 ［００１０］ 従って本発明は下記式： ％式％］
【４４】 ） ） 〔式中Ｒは−○ＲただしＲ３は水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール低級
アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたは４５　　
　４ アリール低級アルカノイル、−ＮＲＲただしＲおよびＲ
５は各々独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール
、アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル
、低級アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアル
キルアルカノイル、アリール低級アルカノイル、ヘテロ
アリール低級アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル
であるか、またはＲおよびＲ５はそれらが結合している
窒素原子と一緒になって次の式： ％式％］
【化４５】 （式中ｐはＯまたは１〜４の整数であり、ルキシ、シク
ロアルキルアルキル） ［００１３］
【化４６】 Ｒ６は水素、 低級アルキル、 シフロア （式中Ｘは酸素またはイオウ） ［００１４］
【化４７】 または −Ｎ　　　　Ｎ−Ｒ６ （式中Ｒ６は前述のとおりである）で示される環を形成
したもの、または−ＮＲ５−ＯＲただしＲ４およびＲ５
は各々独立して水素、低級アルキル、シフロアルキシ、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリール低級アル
キル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、
アロイルであるかまたはＲ４とＲ５はそれらが結合して
いる酸素原子および窒素原子と一緒になって次の式：％
式％］
【化４８】 ｎ （式中ｑは２〜３の整数でありＲ６は前述のもの）で示
される環を形成したものであり； ｍはＯまたは１〜２の整数であり； Ｒ１は水素、アリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル低級アルコキシまたはハロゲンで置
換された２−３−または４−ピリジニル２−４−または
５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲンで置換された２−４−または５−ピリミ
ジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル２−
または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハロゲン
で置換された２−または３−チエニル、２−または３−
フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
た２−または３−フラニル、２−４−または５−チアゾ
リルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された２
−４−または５−チアゾリルであり； ｎはＯまたは１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００１６
【化４９］ （式中Ｒはアリール、２−３−または４−ピリジニルま
たは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置
換された２−３−または４−ピリジニル、２−・４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩である。 ［００１７］ ドーパミン作用性薬剤として、式１の化合物は分裂症の
ような精神病の治療のための抗精神病剤として有用であ
る。それらはまた抗高血圧剤として、そしてドーパミン
作用性の活性化に応答した疾患の治療のためにも有用で
ある。即ち、本発明の別の実施態様は乳汁漏出症、無月
経、月経障害、性機能不全、のような高プロラクチン血
症関連症状、およびパーキンソン病、ハンティングトン
舞踏病およびうつ病のようないくつかの中枢神経系疾患
の式■の化合物による治療を包含する。さらに、多くの
知られた抗精神病剤と同様、これらの化合物は中枢神経
系シグマ結合部位に対する高親和性リガンドである。 ［００１８］ 本発明の更に別の実施態様は上記した治療方法において
単位投与形態で弐■の化合物の有効量を投与するための
薬学的組成物である。 ［００１９］ また、本発明は式■の化合物の調製方法にも関する。 ［００２０１ 式■の化合物において、「低級アルキル」という用語は
、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水
素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、等を包含する
。 ［００２１］ 「シクロアルキル」という用語は３〜７員の飽和炭化水
素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を
包含する。 ［００２２］ 「シクロアルキルアルキル」という用語は上記定義の低
級アルキル基に結合した上記定義のシクロアルキル基を
意味する。 ［００２３］ 「アリール」という用語はフェニル基または、低級アル
キル、低級アルコキシ低級チオアルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルから選択される置換基１〜４個
で置換されたフェニル基、例えばベンジル、フェネチル
等であるような芳香基である。 ［００２４］ 「ヘテロアリール」という用語は、２−３−または４−
ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲンで置換された２−３−または４−ピリジニル、
２−４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−４−ま
たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−４−または５−チアゾリルであるよ
うなヘテロ芳香基を意味する。 ［００２５］ 「アリール低級アルキル」という用語は上記定義の低級
アルキル基に結合した上記定義の芳香基を意味する。 ［００２６］ 「ヘテロアリール低級アルキル」という用語は、上記定
義の低級アルキル基に結合した上記定義のへテロ芳香基
を意味する。 ［００２７］ 「低級アルカノイル」という用語は、カルボニル基に結
合し、次いで親分子基に結合した上記定義の低級アルキ
ル基を意味する。 ［００２８］ 「シクロアルカノイル」という用語はカルボニル基に結
合し、次いで親分子基に結合した上記定義のシクロアル
キル環を意味し、例えばシクロプロパノイル、シクロブ
タノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、
シクロヘプタノイル等を包含する。 ［００２９］ 「シクロアルキルアルカノイル」という用語は上記定義
の低級アルカノイル基に結合した上記定義のシクロアル
キル環を意味する。 ［００３０］ 「アリール低級アルカノイル」という用語は、上記定義
の低級アルカノイル基に結合した上記定義の芳香基を意
味する。 ［００３１］ 「ヘテロアリール低級アルカノイル」という用語は上記
定義の低級アルカノイル基に結合した上記定義のへテロ
芳香基を意味する。 ［００３２］ 「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合し、次
いで親分子基に結合した上記定義の芳香基を意味する。 ［００３３］ 「ヘテロアロイル」という用語は、カルボニル基に結合
し、次いで親分子基に結合した上記定義のへテロ芳香基
を意味する。 ［００３４］ 「低級アルコキシ」および「チオアルコキシ」は「低級
アルキル」に対して前に定義したように１〜６炭素原子
を有する○−アルキルまたはＳ−アルキルである。 ナ ［００３５］ 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である
。 ［００３６］ 「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ族に属する金属であ
り、トリウム、カリウム等を包含する。 ［００３７］ 例えばリチウム、 「アルカリ土類金属」は周期律表のＩＩＡ族に属する金
属であり、例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウ
ム、マグネシウム等を包含する。 ［００３８］ 「貴金属」とは白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウ
ム等である。 ［００３９］ 式■の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、
硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホス
ホラス酸等のような非毒性の無機酸から誘導した塩、並
びに、脂肪族七ノーおよびジカルボン酸、フェニル置換
アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳
香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等のような非
毒性の有機酸から誘導した塩を包含する。このような塩
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イ
ソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、等を包含する。また、アルギン酸塩
等のようなアミノ酸塩およびグルコン酸塩、ガラクツロ
ン酸塩も包含される（例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ、Ｍ、、等
の「薬学的な塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５
ａｌｔｓ）Ｊ、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ、６６．１
〜１９ページ（１９７７）参照）。 ［００４０］ 塩基性化合物の酸付加塩は従来の方法で遊離の塩基型を
所望の酸の十分量と接触させて塩を形成することにより
調製する。遊離の塩基型は、従来の方法で塩型を塩基と
接触させ遊離の塩基を単離することにより再生させてよ
い。遊離の塩基型は、極性溶媒中の溶解度のような特定
の物理的特性において、それらの対応する塩型とはいく
分異なるが、その他の点では、本発明の目的の為には、
塩はそれらの対応する遊離塩基と同等である。 ［００４１］ 本発明の化合物のあるものは未溶媒和型ならびに水和型
を含む溶媒和型として存在し得る。一般的に、水和型を
含む溶媒和型は未溶媒和型と同等であり、本発明の範囲
内に包含される。 ［００４２］ 本発明の化合物はシスおよびトランス異性体の混合物と
して、または、個々のシスおよびトランス異性体として
存在してよい。異性体の混合物ならびに個々の異性体は
本発明の範囲内に包含される。 ［００４３］ 式■の好ましい化合物は、Ｒが−○ＲただしＲ３は水素
または低級アルカノイル、　−ＮＲ４Ｒ５ただしＲ４は
水素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級
アルカノイル、アロイル、アリール低級アルカノイルま
たはヘテロアロイルであり、Ｒ５は水素または低級アル
キル、または４ −ＮＲ−ＯＲなだしＲ４まなはＲ５の１方は水素であり
他方は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリールまたは低級アルカノイルであ
り： ｍは０であり； Ｒ１は水素、フェニル、パラ低級アルキル、パラ低級ア
ルコキシ、パラ低級チオアルコキシまたはパラハロゲン
で置換されたフェニル、２−３−または４−ピリジニル
、２−または３−フラニル、２−またば３−チエニル、
２−４−または５−チアゾリルまたは２−４−または５
−ピリミジニルであり；ｎはＯまなは１〜３の整数であ
り；そして、Ｒ２は ［００４４］ 【化５０】 ただしＲ７はフェニル、 パラ低級アルキル、 パラ低級アルコキシ、 パラ低級チオ アルコキシまたはパラハロゲンで置換されたフェニル、
２−３−または４−ピリジニル、２−または３−フラニ
ル、２−または３−チエニル、２−４−または５−チア
ゾリルまたは２−４−または５−ピリミジニルであるよ
うな化合物である。 ［００４５］ 別の好ましい実施態様は、Ｒが０Ｈ１ −ＮＲ４Ｒ５ただしＲ４は水素、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、低級アルカノイル、アロイルまた
はヘテロアロイルであり、Ｒ５は水素または低級アルキ
ル、または、 −ＮＨＯＲ４ただしＲ４は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは低
級アルカノイルであり；ｍはＯであり； Ｒ１は水素、フェニル、パラ低級アルキルまたはパラハ
ロゲンで置換されたフェニル、２−３−または４−ピリ
ジニル、２−または３−チエニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは２−４−または５−ピリミジニルであ
り；ｎは０または１〜２の整数であり；そして、Ｒ２は ［００４６］
【化５１】 ただしＲ７は水素、フェニル、パラ低級アルキルまたは
パラハロゲンで置換されたフェニル、２−３−または４
−ピリジニル、２−または３−チエニル、２４−または
５−チアゾリルまたは２−４−または５−ピリミジニル
であるような式■の化合物である。 ［００４７］ 特に価値ある化合物は下記： ４−　［２−［：’４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル］　−１−（２−チエニル）シクロヘ
キサノール（シス／トランス混合物）；シス−４−［２
−（４−（３−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕１−（２−チエニル）シクロヘキサノール；トラン
ス−４−［＝２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル）　−１−（２−チエニル）シクロヘ
キサノール；１−フェニル−４−［２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ノール（シス／トランス混合物）；１−（２−ピリジニ
ル）　−４−［２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール（シス／トラ
ンス混合物）；１−（４−フルオロフェニル）　−４−
（２−〔４−（２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル〕
エチル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）
；シス−１−（４−メトキシフェニル）−４−〔２−（
４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕
シクロヘキサノール；トランス−１−（４−メトキシフ
ェニル）　−４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール；４−　
［２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］
エチル＞１−（２−チアゾリル）シクロヘキサノール（
シス／トランス混合物）；１−（３−ピリジニル）　−
４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル］エチル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合
物）；シス−１−（２−ピリジニル）−４−［２−〔３
，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニ
ル〕エチル］シクロヘキサノール；シス−１−（３−ピ
リジニル）　−４−［２−（３，６−シヒドロー４−フ
ェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル〕シクロヘキ
サノール；シス−４−〔２−（３，６−シヒドロー４−
フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕−１−（
２−チエニル）シクロヘキサノール；４−　［２−（４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−
１−＜３−チエニル）シクロヘキサノール（シス／トラ
ンス混合物）　　ニドランス−４−［（４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕１−（２−チエ
ニル）シクロヘキサノール；シス−４−ＣＣ４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルコメチル〕−１−（２
−チエニル）シクロヘキサノール；トランス−１−（２
−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニルコシクロヘキサノール； シス−１−（２−ピリジニル）−４−（４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール； トランス−１−（２−ピリジニル）−４−（４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール
； シス−１−（２−ピリジニル）　−４−（”４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール
； トランス−１−（３−ピリジニル）−４−［４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール
； シス−１−〔３−ピリジニル）−４−［４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール； ４−　［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）
−１−（２−チエニル）シクロヘキサノール（シス／ト
ランス混合物）；４−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕−１−（３−チエニル）シクロヘキサノ
ール（シス／トランス混合物）；トランス−１−（４−
クロロフェニル）−４−（４＝　（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニルコシクロヘキサノール；シス−１−（
４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ピリジニル）
−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール； １−（４−メトキシフェニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール（シ
ス／トランス混合物）；１−フェニル−４−［４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−シクロヘキ十ノ
ール（シス／トランス混合物）；４−（３，６−シヒド
ロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−（
２−ピリジニル）シクロヘキサノール（シス／トランス
混合物）；トランス４−（３，６−シヒドロー４−フェ
ニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−（３−ピリジニ
ル）シクロヘキサノール；シス−４−（３，６−シヒド
ロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル〕１−（３
−ピリジニル）シクロヘキサノール；トランスＮ−（４
−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−シ
クロヘキシル〕ベンズアミド； トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニルシーシクロヘキシル〕−２−メトキシベンズ
アミド；トランスＮ−メチル−Ｎ−［４−［４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド； トランス４−クロロ−Ｎ−（４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド； トランスＮ−〔４−［：４−　（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニルシーシクロヘキシル〕−２−チオフェン
カルボキシアミド；トランスＮ−［４−（４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニルシーシクロヘキシル〕−
３−チオフェンカルボキシアミド；トランスＮ−〔４−
（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ−
［：４−　（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルヨー２−チオフェン
カルボキシアミド；トランスＮ−（４−（３，６−シヒ
ドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロ
ヘキシルヨー３−チオフェンカルボキシアミド；トラン
スＮ−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（
２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルヨー３−ピリジン
カルボキシアミド；トランスＮ−（４−（３，６−シヒ
ドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）シ　ク
ロヘキシルコシクロヘキサンカルボキシアミド；トラン
ス４−メチル−Ｎ−（４−［４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；ト
ランスＮ−［４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；シスＮ−〔４−（２−〔４−（２−ピリジニル〕−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズア
ミド； トランス４−メチル−Ｎ−（４−（２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；シス４−メチル−Ｎ−［４−〔２−
〔１−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル
］シクロヘキシル〕ベンズアミド；シス４−クロロ−Ｎ
−［４−〔２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；トラ
ンス４−クロロ−Ｎ−Ｃ４−［２−［４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミド；トランスＮ−［４−［２−（４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エ　チル〕シクロヘ
キシル〕アセトアミド；トランス３．４−ジクロロ−Ｎ
　−（４−［２−［４−（２−ピリジニル）１−　ピペ
ラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；ト
ランスＮ　−［４−Ｃ〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニルコメチル　〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；シス３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（２−（４−（
２−ピリジニル）−１−一ピペラジニル〕エチル〕シク
ロヘキシル〕ベンズアミド；トランス−４−クロロ−Ｎ
−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ
）−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド；トラ
ンスＮ−〔４−（３，６−シヒドロー４−ツユニル−１
（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルヨー４−フルオ
ロベンズアミド；トランスＮ−〔４−［（４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシ
ル〕−３−チオフェンカルボキシアミド；トランス４−
メトキシ−Ｎ−〔４−（２−〔４−（２−ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズ
アミド；シスＮ−［４−［２−（４−（２−ピリジニル
）−１−ピペラジニル］エチル〕シクロヘキシル〕−３
−チオフェンカルボキシアミド；シスＮ　−［４−（２
−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチ
ル〕シクロヘキシル〕−２−フランカルボキシアミド；
シス４−メトキシ−Ｎ−［４−［：２−　〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド；シスＮ−〔４−（２−（３，６−
シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エ
チル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；シスＮ−［４−
（”３．６−シヒドロー４−フェニル−（２Ｈ）−ピリ
ジニル）　エチル］シクロヘキシル〕−２−チオフェン
カルボキシアミド；トランスＮ−［：４−（２−（３，
６ジヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）ピリジニル）エ
チル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシア
ミド；トランスＮ−〔４−（２−（３，６−シヒドロー
４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シク
ロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ　−［４−〔２
−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミ
ド；およびシスＮ−［４−［２−（４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−
２−チオフェンカルボキシアミド；または薬学的に許容
されるその酸付加塩である ［００４８］ 弐■の化合物は価値あるドーパミン作用性薬剤である。 用いた試、験によれば式■の化合物はドーパミン作用活
性を有することが示された。即ち、式■の化合物のマウ
スにおける運動活性抑制能をＪ、Ｒ，ＭｃＬｅａｎ等の
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　　ａｎｄ　　ＢｅｈａｖｉｏｒＪ、８巻、ｐ９７〜
９９　（１９７８）記載の検定方法に従って、また、受
容体における〔３Ｈ〕−スピロヘリドール結合抑制能を
り、Ｇｒ　ｉｇｏｒ　１ａｄｉｓとＰ、　　Ｓｅｅｍａ
ｎのｒＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、４４巻ｐ１９２５〜１９３５　（１９８５
）記載の検定方法に従って、そして、ラットにおけるド
ーパミン合成抑制能をＪ、Ｒ，Ｗａ　１　ｔｅｒ　ｓと
Ｒ，Ｈ，ＲｏｔｈのＪＮｅｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ　　ｓ　　Ａｒｃｈｉｖｅｓ　　ｏｐｆＰｈａ
ｒｍａｃｏ　ｌｏｇｙＪ　、２９６巻、ｐ５〜１４　（
１９７６）に記載の方法に従って、それぞれ調べた。上
記した試験方法は参考のため本明細書に組み込まれる。 表１〜表９中のデータは式■の代表的な化合物のドーパ
ミン作用活性を示す。また、式■の化合物はシグマアヘ
ン誘導体結合部位に対するリガンドである。表１〜表９
中のデータは、Ｅ、Ｗｅｂｅｒ等の［Ｐｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓ　　。 ｆ　　ｔｈｅ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ａｃａｄｅｍｙ
　　ｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡＪ、８３巻、ｐ
８７８４〜８７８８　（１９８６）の方法に従って測定
した式■の代表的な化合物による〔３Ｈ〕ＤＴＧ（ジト
ルオイルグアニジン；シグマリガンド）結合の抑制を示
す。 ［００４９］
【表１】
【Ｏ０５ １ 【表２】
【表３】
【表４】
【表５】 ［００５４］
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】 ［００５８］ 下記式■ａ： ［００５９］
【化５２】 （ＣＨ２）ｍ−Ｒ１ （ＣＨｚ）ｎ ２ ａ 〔式中ＲはＣＨ１ −ＮＨＲ４ただしＲ４は水素低級アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキ ル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルカノイ
ル、シクロアルカノイルシクロアルキルアルカノイル、
アリール低級アルカノイルまたはアロイル、−ＮＨ−Ｏ
ＲただしＲ４は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリール低級アル
キル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイルま
たはアロイルであり；ｍはＯまたは１〜２の整数であり
； 級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−３−また
は４−ピリジニル、２４−または５−ピリミジニルまた
は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換
された２−４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換された２−ピラジニル、２−または３−チエニル
または低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−ま
たは３−チエニル、２−または３−フラニルまたは低級
アルキルまたはハロゲンで置換されな２−または３−フ
ラニル、２−４−または５−チアゾリルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−４−または５−チ
アゾリルであり；　ｎはＯまたは１〜４の整数であり；
Ｒ２は ［００６０］
【化５３】 （式中Ｒはアリール、２−３−または４−ピリジニルま
たは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置
換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−また
は５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピリ
ミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル、
２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−チエニル、２−または
３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換
されな２−または３−フラニル、２−４−または５−チ
アゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
た２−４−または５−チアゾリルである）である〕の化
合物および相当するそのシスおよびトランス異性体また
は薬学的に許容されるその酸付加塩は、下記式■■：［
００６１］
【化５４】 Ｉ ４　　　　４−一 〔式中Ａは０．Ｎ−ＲただしＲは目１」記のもの、また
はＮ−０Ｒ４なだしＲ４前記のものであり、Ｒおよびｎ
は前記したもの〕の化合物を、下記式ＩＩＩ：Ｒ−（Ｃ
Ｈ）　　−Ｍ　　　　　ＩＩＩ　ｍ 〔式中Ｍはマグネシウム−Ｈａｌ（ただしＨａｌはハロ
ゲン）であるか、 また ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のような溶媒の存在
下、約−７８℃〜溶媒還流温度で約０．５〜約２４時間
反応させて式Ｉａの化合物を得ることにより調製してよ
い。 ［００６２］ 下記式１ｂ： ［００６３］
【化５５】 ｂ キルアル　キルまたはアリール低級アルキルであり；ｍ
は０または１〜２の整数であり； 級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−３−また
は４−ピリジニル、２４−または５−ピリミジニルまた
は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ　ゲンで置
換された２−４−または５−ピリミジニル、２−ピラジ
ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されな２−ピラジニル、２−または３−チエニ
ルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−
または３−チエニル、２−または３−フラニルまたは低
級アルキルまたはハロゲンで置換された２−または３−
フラニル、２−４−または５−チアゾリルまたは低級ア
ルキルまたはハロゲンで置換された２−４−または５−
チアゾリルであり； ｍはＯまたは１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００６４］
【化５６】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩は、下記式■ｃ：
［００６５］
【化５７】 （ＣＨ２）ｎ ２ ■ 〔式中Ｒ１ ｍ、ｎおよびＲ２は前述のもの〕の化合物を、式■■：
Ｒ３−Ｈａｌ　　　　　ＩＶ 〔式中Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３は前述のもの〕の
化合物と、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン等、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物または炭酸塩、アルカリ金属水素化物
のような塩基、そして例えばジクロロメタン等のような
溶媒の存在下、約−７８℃〜約溶媒還流温度で、約０．
　５〜約２４時間反応させて式Ｉｂの化合物を得ること
により調製する。 ［００６６］ 下記式■ｄ： ［００６７］
【化５８】 ｄ −ル低級アルカノイルであり； ｍは０または１〜２の整数であり； 級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−３−また
は４−ピリジニル、２４−または５−ピリミジニルまた
は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換
された２−４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換された２−ピラジニル、２−または３−チエニル
または低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−ま
たは３−チエニル、２−または３−フラニルまたは低級
アルキルまたはハロゲンで置換された２−または３−フ
ラニル、２−４−または５−チアゾリルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−４−または５−チ
アゾリルでありｎはＯまたは１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００６８］
【化５９】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アールキルまたは
ハロゲンで置換された２−または３−チエニル、２−ま
たは３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで
置換された２−または３−フラニル、２−４−または５
−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換
された２−４−または５−チアゾリルである）である〕
の化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体
または薬学的に許容されるその酸付加塩は、式Ｉｃの化
合物を、下記式Ｖ：Ｒ３ａ−Ｈａｌ　　　　　　Ｖ 〔式中Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３ａは前述のもの〕
と、式Ｉｃの化合物および式ＩＶの化合物から式Ｉｂの
化合物を調製するのに用いた方法を用いて反応させて式
Ｉｄの化合物を得ることにより調製してよい。 ［００６９］ 下記式■ｅ： ［００７０］
【化６０】 ４５ 〔式中Ｒは−ＮＲ４Ｒ５ただしＲおよびＲは各々独立し
て、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリールアリール低級
アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルカノ
イル、アリール低級アルカノイル、ヘテロアリール低級
アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルであるか、ま
たはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって次の式； ％式％］
【６１】 （式中ｐはＯまたは１〜４の整数であり、Ｒ６は水素、
低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル） ［００７２］
【化６２】 （式中Ｘは酸素またはイオウ）　または［００７３］
【化６３】 （式中Ｒ６は前述のとおりである）で示される環を形成
したもの、または−ＮＲ５−ｏＲ４ただしＲ４およびＲ
５は各々独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール低級ア
ルキル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル
、アロイルであるかまたはＲ４とＲ５はそれらが結合し
ている酸素原子および窒素原子と一緒になって次の式：
％式％］
【６４】 （式中ｑは２〜３の整数でありＲ６は前述のもの）で示
される環を形成したものであり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ１は、アリール、２−３−または４−ピリジニルまた
は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換
された２−３−またば４−ピリジニル、２−４−または
５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ
またはハロゲンで置換された２−４−または５−ピリミ
ジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル、２
−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−または３−チエニル、２−または３
−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−または３−フラニル、２−４−または５−チア
ゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された
２−４−または５−チアゾリルでありｎはＯまたは１〜
４の整数であり； Ｒ２は ［００７５］
【化６５】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩は下記式■■：［
００７６］
【化６６】 Ｉ 〔式中Ｒ０ Ｒ２およびｎは前述のもの〕の化合物を、約Ｏ０５〜約
２４時間、 びｍが前述のものであるような式■ 得ることにより調製してよい。 ［００７７］ 下記式■ｆ： ［００７８］
【化６７】 ■ ■の化合物と反応させて式Ｉｅの化合物を〔式中ｎはＯ
または１〜４の整数であり；Ｒ２は ［００７９］
【化６８】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩は、下記式ＩＩｂ
：［００８０］
【化６９】 Ｈ ／ ２ Ｉｂ 〔式中Ｒ２およびｎは前述のもの〕の化合物を例えばリ
チウムアルミナムハイドライド等のような金属水素化物
および例えばテトラヒドロフラン等のような溶媒と反応
させるか、または貴金属、例えば白金、パラジウム、ロ
ジウム、ルテニウム、これらの誘導体等のような触媒の
存在下に水素で処理するかして式ＩｆＯ化合物のシスお
よびトランス異性体の約１：１の混合物を得て、これを
所望により例えば分別結晶、クロマトグラフィー等のよ
うな従来の方法で個々のシスまたはトランス異性体に分
離すること、により調製してよい。 ［００８１］ 下記式■ｇ： ［００８２］
【化７０】 Ｏ ＮＨ−Ｃ−Ｒ４ａ ｇ 〔式中Ｒ４ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
ール低級アルキル、アリールまたはへテロアリールであ
り； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００８３］
【化７１】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換されな２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩は、式Ｉｆの化合
物を、下記式ＸＩＸ：Ｒ４ａ−ＣＯ−Ｌ　　　　　ＸＩ
Ｘ アミン、ピリジン等のような塩基および例えばジクロロ
メタン等のような溶媒の存在下に反応させて式Ｉｇの化
合物を得ることにより調製してよい。 ［００８４］ 下記式■ｈ： ［００８５］
【化７２】 ２ ｈ 〔式中Ｒ４ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
ール低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り； Ｒ５ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリールｔ＼テロアリール、アリール低級
アルキルまたはへテロアリール低級アルキルであり； ｎはＯまたは１〜４の整数であり； Ｒ２は −［００８６］
【化７３】 （式中Ｒ７はアリール、２−３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピ
リミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換されな２−ピラジニル
、２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換されな２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置
換された２−または３−フラニル、２−４−または５−
チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換さ
れた２−４−または５−チアゾリルである）である〕の
化合物および相当するそのシスおよびトランス異性体ま
たは薬学的に許容されるその酸付加塩は式Ｉｇの化合物
を下記式ＸＸ：Ｒ５ａ−Ｈａｌ　　　　　ＸＸ 〔式中ＨａｌはハロゲンでありＲ５ａは前述のもの〕の
化合物と、例えば水素化ナトリウム等のような金属水素
化物および、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド等のような溶媒の存在下に反応させて式Ｉｈの
化合物を得ることにより調製してよい。 ［００８７］ 下記式■ｉ： ［００８８］
【化７４】 （ＣＨｓ）ｎ ２ ｉ 〔式中Ｒ４ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
ール低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００８９］
【化７５】 （式中Ｒはアリール、２−３−または４−ピリジニルま
たは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置
換された２−３−または４−ピリジニル、２−４−また
は５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲンで置換された２−４−または５−ピリ
ミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル、
２−または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−チエニル、２−または
３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換
された２−またば３−フラニル、２−４−または５−チ
アゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
た２−４−または５−チアゾリルである）である〕の化
合物および相当するそのシスおよびトランス異性体また
は薬学的に許容されるその酸付加塩は式Ｉｆの化合物の
調製に用いた方法を用いて弐■ｇの化合物を式ＸＩＸの
化合物と反応させて式Ｉｉの化合物を得ることにより調
製してよい。 ［００９０１ 下記式■ｊ： ［００９１］
【化７６】 Ｈ−Ｒ５ａ ２ Ｉ」 〔式中Ｒ５ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ル低級アルキルまたはへテロアリール低級アルキルであ
り； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ２は ［００９２］
【化７７】 低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−３−ま
たは４−ピリジニル、２−４−または５−ピリミジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−４−または５−ピリミジニル、２−ピラ
ジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで置換された２−ピラジニル、２−または３−チエ
ニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された２
−または３−チエニル、２−または３−フラニルまたは
低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−または３
−フラニル、２−４−または５−チアゾリルまたは低級
アルキルまたはハロゲンで置換された２−４−または５
−チアゾリルである）である〕の化合物および相当する
そのシスおよびトランス異性体または薬学的に許容され
るその酸付加塩は、下記式ＩＩＣ：［００９３］
【化７８】 （ＣＨ２）ｎ ２ Ｉｃ ｂ　　　　　　　５ａ　　　　　　　　５ａＣ式中Ａ　
はＮ−Ｒであり、ＲｎおよびＲ２は前述のもの〕の化合
物を例えばリチウムアルミナムハイドライド、ナトリウ
ムボロハイドライト等のような金属水素化物の存在下に
反応させて式Ｉｊの化合物を得ることにより調製してよ
い。 ［００９４］ あるいは、式Ｉｈの化合物は式Ｉｇの化合物の調製に用
いた方法を用いて式ＸＩＸの化合物との反応により、式
Ｉｊの化合物から調製してよい。
【００９５】 式ＶＩの化合物は、下記式ＩＩａ： ［００９６］
【化７９】 ０ （ＣＨ２）。 ２ Ｉａ 〔式中Ｒ２およびｎは前述のもの〕の化合物および下記
式ＶＩＩ：Ｒ”ＨＶＩＩ 〔式中Ｒ（よ前述のもの〕の化合物から、例えばシアン
化カリウム等のようなアルカリ金属シアン化物および例
えば酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸のような酸のほぼ
当量の存在下、例えばメタノール、エタノール等のよう
な溶媒存在下、はぼ室温で調製して式ＶＩの化合物とす
る。 ［００９７］ 式ＩＩａの化合物は下記式ＶＩＩ工： ［００９８］
【化８０】 （ＣＨ２）ｎ ２ ＩｆＩ 〔式中Ｒ８およびＲ９は炭素原子１〜６個のアルキルで
あるか、またはＲ８とＲ よびｎは前述のもの〕の化合物から、例えばアセトン等
の溶媒の存在下、例えば 塩酸の１０％水溶液のような酸で処理して式ＩＩａの化
合物を得ることにより調製する。 ［００９９］ 下記式ＶＩＩＩａ： ［０１００］
【化８１】 （ＣＨ２）ｎ ２ ＩＩＩａ 〔式中ｎはＯであり、 下記式■Ｘ： ［０１０１］
【化８２】 そしてＲ２ Ｒ８およびＲ９は前述のもの〕の化合物は、Ｒ８００Ｒ
″ Ｘ 〔式中ＲＲおよびＲ９は前述のもの〕の化合物から、例
えば塩酸等の酸の８ 存在下、例えばメタノール等の溶媒中、例えばナトリウ
ムシアノボロハイドライドのような還元剤で処理するこ
とにより調製するか、またはメタノール等の溶媒の存在
下、例えばＰｄ／Ｃのような触媒の存在下、水素を用い
て還元を行ない、式ＶＩＩＩａの化合物とする。 ［０１０２］ 式ＩＸの化合物は、 下記式Ｘ： ［０１０３］
【化８３】 ルホン酸等のような酸の触媒量の存在下、トルエン等の
ような、 水の共沸除去に 適する溶媒の存在下に調製して式ＩＸの化合物とする。 ［０１０４］ ＶＩＩＩｂの化合物は、下記式Ｘ■： ［０１０５］
【化８４】 、、、、ン （ＣＨ２）ｎ−＋ −０ ２ Ｉ から、 例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、例えばジボ
ラン、 水素化アル ミニラム等のような還元剤で処理して式ＶＩＩＩｂの化
合物とすることにより調製する。 ［０１０６］ 式ＸＩの化合物は、下記式ＸＩＩ： ［０１０７］
【化８５】 （ＣＨ２）ｎ−＋ Ｏ２Ｈ ＩＩ 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ８およびＲ９は前述
のもの〕の化合物および式ＸＩの化合物から調製する。 これらの２つの化合物を反応させるためには、式ＸＩＩ
の化合物を、例えばイソブチルクロロホルメートのよう
なりロロホルメート、および、例えばトリエチルアミン
のような塩基、あるいは例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾール等のようなカップ
リング剤の存在下、ジクロロメタンのような溶媒の存在
下に活性化しなければならない。 ［０１０８］ 式ＸＩＩの化合物は、下記式ＸＩＩＩ：［０１０９］
【化８６】 ／゛〜、。 ＼／′ （ＣＨｚ）ｎ−ｔ ＣＯ□Ｒ１０ ＩＩＩ 〔式中ｎは１〜４の整数であり、 Ｒ１０は低級アルキルであり、 Ｒ８およびＲ９ は前述のもの〕 の化合物から、 イ列えばエタノールのようなアルコール中、例えば 水酸化カリウムのような塩基を用いて加水分解し、式Ｘ
ＩＩの化合物とすることにより調製する。 ［０１１０１ 式ＸＩ　Ｉ　Ｉの化合物は下記式ＸＩＶ：
【０１１１］ 【化８７】 ＣＯ□Ｒｈ。 ＩＶ 〔式中ｎは１〜４の整数であり、 Ｒ１０は前述のもの〕の化合物から知られた従来の方法
を用いて調製する。 ［０１１２］ あるいは、 式ＶＩ ■ Ｉｂの化合物は、 下記式Ｘ■： ［０１１３］
【化８８】 （ＣＨ２）。 ｖ び下記式ＸＶＩ： Ｒ２ＨＸＶＩ 〔式中Ｒ２は前述のもの〕の化合物から、例えば重炭酸
ナトリウムのような塩基および例えばジメチルホルムア
ミドのような溶媒の存在下、式ＶＩ　Ｉ　Ｉ　ｂの化合
物を形成することにより調製する。 ［０１１４］ 式ＸＶの化合物は、下記式ＸＶＩＩ： ［０１１５］
【化８９】 Ｈ Ｘ■■■ 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ８およびＲ９は前述
のものである〕の化合物から、例えばクロロホルム等の
ような溶媒の存在下、チオニルクロリド、チオニルプロ
ミド等で処理するか、または、例えばピリジンのような
塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド等で処理して式Ｘ■の化合物とす
ることにより調製する。 ［０１１６］ 式ＸＶＩＩＩの化合物は、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ
８Ｒ９およびＲ１０は前述のものであるような式ＸＩＶ
の化合物から、例えばテトラヒドロフランのような溶媒
の存在下、例えばジボラン、リチウムアルミナムハイド
ライド等のような複合体金属水素化物で処理して式ＸＶ
ＩＩの化合物とすることにより調製する。 ［０１１７］ 下記式ＩＩｄ： ［０１１８］
【化９０】 Ｉｂ ４　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
〔式中Ａ　はＮ−ＲただしＲは前述のもの、またはＮ−
ＯＲただしＲ４は前述のもの、そしてＲ２およびｎは前
述のもの〕の化合物は、式ＩＩａの化合物および下記式
ＸＶＩＩＩ： Ｈ ＶＩＩＩ ４ 〔式中Ａ　は−ＮＨＲなだしＲは前述のもの、または−
ＮＨ−ＯＲ４ただしＲ４は前述のもの〕の化合物から、
例えばパラトルエンスルホン酸のような酸の存在下に調
製して式ＩＩｄの化合物とする。 ［０１１９］ 式ＩＩＩ、ＩＶ、　Ｖ、　ＶＩ　Ｉ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＶ
、　ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ、ＸＩＸおよびＸＸの化合物は知ら
れたものであるか、または知られた方法で調製できるも
のである。 ［０１２０１ 式■の化合物はシスおよびトランス異性体の混合物とし
て、または個々のシスまたはトランス異性体として存在
してよい。従って本発明の別の特徴として式■のシスお
よびトランス異性体の混合物は、例えば分別結晶、クロ
マトグラフィー等の従来の方法で個々のシスまたはトラ
ンス異性体に分離してよい。 ［０１２１］ 本発明の化合物は広範囲の種類の経口用および非経腸用
の投与形態に調製し投与することができる。後述する投
与形態が活性成分として、式■の化合物か、または相当
する薬学的に許容される式■の化合物の塩のいずれをも
含有してよいことは、当業者の当然知るところである。 ［０１２２］ 本発明の化合物から薬剤組成物を調製するためには、薬
学的に許容される担体は固体または液体のいずれかであ
ることができる。固体製剤は、粉末、錠剤、火剤、カプ
セル、カシェ剤、座剤および分散性顆粒を包含する。固
体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、
懸濁剤、バインダー　保存料、錠剤崩壊剤またはカプセ
ル化剤としても作用してよい１つ以上の物質であること
ができる［０１２３］ 粉末においては、担体は細密に分割された活性化合物と
混合する細密に分割された固体である。 ［０１２４］ 錠剤においては、活性化合物は必要な結合特性を有する
担体と適当な比率で混合され、所望の形状および寸法に
成型される。 ［０１２５］ 粉末および錠剤は、好ましくは５または１０〜約７０％
の活性成分を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖乳糖、ペ
クチン、デキストリン、澱粉、ゼンチン、トラガカント
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、低融点ワックス、ココアバター等である。「製
剤」とり）う用語は、活性化合物が、別の担体とともに
、または単独で、ある担体に包囲されることによりこれ
らが組み合わせて使用されるような、カプセルを与える
担体としてのカプセル化剤を用いた活性化合物の処方を
包含スることを意図している。同様に、カシェ剤および
ロゼンジ剤も包含される。 錠剤、粉末、カプセル、火剤、カシェ剤、およびロゼン
ジ剤は経口投与に適する固体投与形態として使用される
。 ［０１２６］ 座剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはココ
アバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶か
し、活性成分を撹拌によりその中に均質に分散する。次
に、融解した均質混合物を適切な寸法の鋳型に注入し、
放冷し、それによって凝固させる。 ［０１２７］ 液体製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば水ま
たは水／プロピレングリコール溶液を包含する。非経腸
注射のためには、液体製剤はポリエチレングリコール水
溶液の溶液として処方することもできる。 ［０１２８］ 経口用に適する水溶液は活性成分を水に溶解し、適当な
着色料、フレーバー安定剤および濃厚化剤を所望により
添加することにより調製できる。 ［０１２９］ 経口用に適する水性懸濁液は、粘性物質、例えば天然ま
たは合成ガム、レジンメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、および他の既知の懸濁剤を
用いて、細密に分割された活性化合物を水中に分散させ
ることにより調製できる。 ［０１３０１ 使用の直前に液体製剤に変換することを意図した固体製
剤も含まれる。このような液体形態は溶液、懸濁液、お
よび乳濁液を包含する。これらの製剤は活性成分のほか
に、着色料、フレーバー　安定剤、緩衝剤、人工および
天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有し
てよい。 ［０１３１］ 好ましくは、薬剤製剤は単位投与形態である。このよう
な形態では、製剤は適量の活性物質を含有する単位投与
量に細分割される。単位投与形態は包装された製剤であ
り、包装には種々の用量の製剤が入っており、その例は
、包装された錠剤、カプセル、および、バイアルまたは
アンプル中の粉末である。単位投与形態は、カプセル、
カシェ剤、またはロゼンジそのものであることもでき、
または包装形態の上記いずれかの適当な数であることも
できる。 ［０１３２］ 単位投与量製剤中の活性化合物量は、特定の適用および
活性成分の力価に従って１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好まし
くは１０〜１００ｍｇの範囲であってよい。所望により
、組成物は適合性を有する他の治療薬も含有できる。 ［０１３３］ 抗精神病剤として治療に用いる際には、本発明の薬学的
方法で使用される化合物は、１日当り約１　ｒｎ　ｇ〜
約５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの初期投与量で投与する。 約５〜約２５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの範囲の１日当り投
与量が好ましい。しかしながら、投与量は患者の必要度
、治療する症状の重症度、および使用する化合物により
変化してよい。特定の状況に対する適切な投与量の決定
は、当業者の知るところである。一般に、治療は化合物
の最適投与量より少ない少量投与で始められる。その後
、その状況における最適の効果が得られるまで、少量ず
つ増加される。好都合には１日当りの総投与量を所望に
より１日内で少量ずつ分割して投与してもよい。 ［０１３４］ 以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための、発
明者が好ましいと考える方法を説明するものであり、本
発明はこれらに限定されない。 ［０１３５］
【実施例１および実施例１ａｌ シス−およびトランス−１−（４−クロロフェニル）−
４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シ
クロヘキサノール窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラ
ン１００ｍ１中１−ブロモ−４−クロロベンゼン５．７
４ｇの溶液を一７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウ
ム（１゜６Ｍヘキサン溶液１８．７５ｍ１）をシリンジ
で滴下しながら加えた。形成した懸濁液を一７８℃で１
時間撹拌した。この溶液に添加漏斗からテトラヒドロフ
ラン１７５ｍ１中４−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕シクロヘキサノン（実施例Ａ）５．１９
ｇの溶液を加えた。ケトンの添加には１５分を要した。 混合物を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液
５０ｍ１で反応を停止させた。真空下でテトラヒドロフ
ランを蒸発させ、残存物を水／ジクロロメタン中に分配
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空下で蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノール３
％ニジクロロメタン９７％を用い、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。この溶媒系におけるより極性
の少ない異性体は、クロロホルム０．１５モルを含有す
るトランス−１−（４−クロロフェニル）−４−〔４−
（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルヨシクロヘキサ
ノール；融点２２４〜２２５℃と特性化され（実施例１
）　より極性の高い成分は、シス−１−（４−クロロフ
ェニル）−４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニルヨシクロヘキサノール；融点１８３〜１８５℃と
同定された（実施例１ａ）。 ［０１３６］ 適当な出発物質を使用した実施例１および実施例１ａに
類似の方法により、以下の式１の相当する化合物（実施
例２〜３０）を調製した。 ［０１３７］ 【実施例２】 ４−　〔２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル、ｌ　−１−（２−チエニル）シクロヘキ
サノール（シス／トランスの混合物）　クロロホルム０
３３モル含有；融点１２４〜１４０℃。 ［０１３８］
【実施例３】 シス−４−〔２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−１（２−チエニル）シクロヘキサ
ノール半水和物；融点１５１〜１５４℃。 ［０１３９］
【実施例４】 トランス−４−［２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シクロ
ヘキサノール；融点１０８〜１０９℃［０１４０１
【実施例５］ １−フェニル−４−〔２−（４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール（シス
／トランスの混合物）　水０．１モル含有；融点１５８
〜１６３℃。 ［０１４１］ 【実施例６】 １−（２−ピリジニル）　−４［”２−　（”４−　（
２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロ
ヘキサノール（シス／トランスの混合物）　水０．２５
モル含有；融点１００〜１０５℃。 ［０１４２］
【実施例７】 １−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル〕シクロヘ
キサノール（シス／トランスの混合物）融点１７２〜１
７７℃。 ［０１４３］
【実施例８】 シス−１−（４−メトキシフェニル）　−４−［２−〔
４−（２−ピリジニル）１−ピペラジニル〕エチル〕シ
クロヘキサノール、水０．２モル含有；融点１４２〜１
４４℃ ［０１４４］
【実施例９】 ４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル、ｌ−１−（２−チアゾリル）シクロヘキサ
ノール；　（シス／トランス混合物）　クロロポルム０
．７５モル含有；融点６５〜８０℃。 ［０１４５］
【実施例１０】 １−（３−ピリジニル）　−４−（２−（４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
ノール（シス／トランス混合物）　水０．２モル含有；
融点１２８〜１４８℃。 ［０１４６］
【実施例１１】 シス−１−（２−ピリジニル）−４−［：２−　［３，
６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピペラジニ
ル〕エチル〕シクロヘキサノール；融点１５３〜１５６
℃。。 ［０１４７］
【実施例１２】 シス−１−（３−ピリジニル）　−４−（２−（３，６
−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピペラジニル
〕エチル〕シクロヘキサノール；融点１６０〜１６３℃
。 ［０１４８］
【実施例１３】 シス−４−〔２−（３，６−シヒドロー４−フェニル−
１（２Ｈ）−ピリジニル）−エチル）−１−（２−チエ
ニル）シクロヘキサノール、水０．１モル含有；融点１
６４〜１７０℃。 ［０１４９］
【実施例１４】 ４−　［２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕−１−（３−チエニル）シクロヘキサノ
ール（シス／トランスの混合物）　水０．２モル含有；
融点１１５〜１２９℃。 ［０１５０１
【実施例１５］ トランス−１−（４−メトキシフェニル）　−４−［２
−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル］シクロヘキサノール、水０．２モル含有；融点１２
７〜１３１℃。 ［０１５１］ 【実施例１６】 トランス−４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニルコメチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサ
ノール；融点５０〜５２℃。 ［０１５２］
【実施例１７】 シス−４−［（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニルコメチル、ｌ　−１−（２−チエニル）シクロヘキ
サノール３塩酸塩、水２．５モル含有；融点１１４〜１
１７℃。 ［０１５３］ ［実施例１８］ トランス−１−（２−ピリジニル）−４−［４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルクシクロヘキサノー
ル；融点２４０〜２４２℃。 ［０１５４］
【実施例１９】 シス−１−（２−ピリジニル）−４−（”４−　（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノー
ル３塩酸塩、水３．５モル含有；融点１３８〜１４０℃
。 ［０１５５］
【実施例２０】 トランス−１−（２−ピリジニル）−４−（４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルクシクロヘキサノール
、水０．２５モル含有；融点８６〜９３℃。 ［０１５６］
【実施例２１】 シス−１−（２−ピリジニル）　−４−ｉ：”４−　（
２−ピリジニル）−１−ピペラジニルクシクロヘキサノ
ール、水０．４モル含有：融点１３０〜１３４℃。 ［０１５７］
【実施例２２】 トランス−１−（３−ピリジニル）−４−［：４−　（
２−ピリジニル）−１−ピペラジニルクシクロヘキサノ
ール；融点１５３〜１５８′Ｃ０［０１５８］
【実施例２３】 シス−１−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキサノール半水
利物；融点１７５〜１７９℃。 ［０１５９］
【実施例２４】 ４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル、ｌ
−１−（２−チエニル）−シクロヘキサノール（シス／
トランス混合物）；融点１３０〜１３５℃。 ［０１６０］
【実施例２５】 ４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）−
１−（３−チエニル）シクロヘキサノール（シス／トラ
ンス混合物）；融点１４０〜１５５℃。 ［０１６１］
【実施例２６】 １−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニルヨシクロヘキサノール（シ
ス／トランス混合物）：融点１５４〜１５７℃。 ［０１６２］
【実施例２７】 １−フェニル−４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニルヨシクロヘキサノール（シス／トランス混合
物）　水０．２５モル含有；融点１６４〜１７２℃。 ［０１６３］
【実施例２８】 ４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−
ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）シクロヘキサノ
ール（シス／トランス混合物）；融点１５７〜１５９℃
。 ［０１６４］
【実施例２９】 トランス−４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１
（２Ｈ）−ピリジニル）−１−（３−ピリジニル）シク
ロヘキサノール；融点１２４〜１２５℃。 ［０１６５］
【実施例３０１ シス−４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル〕−１−（３−ピリジニル）シクロヘ
キサノール：融点１９９〜２００℃。 ［０１６６］ 【実施例３１および３１ａ】 （シス）および（トランス）−４−（４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニルヨシクロヘキシルアミン 乾燥テトラヒドロフラン３００ｍ１中４−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニルクシクロへキサノンオ
キシム（実施例Ｂ）１５．０ｇの懸濁液を氷浴中で冷却
した。この懸濁液にリチウムアルミナムハイドライド５
．７ｇを３０分以上かけて、少量ずつ加えた。反応混合
物を還流下に２時間加熱した。フラスコを氷浴中で冷却
し、水６ｍｌを慎重に加えて反応を停止させ、さらに１
５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加え、最後に水１
２ｍ１を加えた。塩をセライトを通して濾過し、ジクロ
ロメタンで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させたところ、半固体
の残存物１５ｇが得られたカミこれはほぼ等量のシス−
およびトランス−４−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニルコシクロヘキシルアミンに相当した。異性
体を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で分離し
た。シス−４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニルコシクロヘキシルアミン；融点１２０〜１２５℃
（実施例３１）　　トランス−４−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニルコシクロヘキシルアミン；融
点２５０℃より高温（実施例３１ａ）。 ［０１６７］
【実施例３２】 シス−４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２
Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルアミン：融点９７．
７〜９８．８℃。 ［０１６８］
【実施例３３】 トランス−４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１
（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルアミン；融点１
０５．６〜１０６．５℃。 ［０１６９］
【実施例３４】 シス−およびトランス−４−［〔４−（２−ピリジニル
）−１−ピペラジニル］メチル〕シクロヘキシルアミン ［０１７０１
【実施例３５］ シス−４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕シクロヘキシルアミン；融点７８〜
７９℃。 ［０１７１］ 【実施例３６】 トランス−４−（２−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシルアミン；融点８
２〜８４℃。 ［０１７２］
【実施例３７】 シスおよびトランス−４−〔２−（３，６−シヒドロー
４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチルクシク
ロヘキシルアミン［０１７３］
【実施例３８】 シスおよびトランス−４−［２−〔３，６−シヒドロー
４−（２−ピリジニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕エ
チル〕シクロヘキシルアミン［０１７４］
【実施例３９】 トランス−Ｎ−［４−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド ジクロロメタン１００ｍ１中トランス−４−（４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニルヨシクロヘキシルア
ミン（実施例３１ａ）５．８ｇの溶液に、トリエチルア
ミン４ｍｌおよびベンゾイルクロリド２．８４ｍ１を添
加した。反応混合物を１時間窒素下に加熱した。飽和重
炭酸ナトリウム溶液を添加した。この時点で生成物の一
部が溶液から析出し、これを濾過して単離した。有機層
を乾燥し蒸発させてトランス−Ｎ−（４−１：４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミドを得た。融点２４１〜２４４℃。 ［０１７５］ 適切な出発物質を用いて実施例３９と類似の方法により
、式■の相当する化合物を調製した。特定の実施例にお
いては、シスおよびトランス異性体を出発物質として使
用し、式■の相当するシスおよびトランス異性体を、ジ
クロロメタン中３％メタノールを溶離剤としたＭＰＬＣ
または分別結晶により分離した。即ち以下に示す実施例
４０〜７４を調製した。 ［０１７６］
【実施例４０１ トランスＮ　−［４−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；融点２
４１〜２４４℃。 ［０１７７］ 【実施例４１】 トランスＮ−［４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニルコシクロヘキシル〕−２−メトキシベンズア
ミド；融点１２８〜１３３℃。 ［０１７８］
【実施例４２】 トランスＮ−メチル−Ｎ−（４−１：４−　（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズ
アミド；融点１７６〜１７９℃。 ［０１７９］
【実施例４３】 トランスＮ−クロロ−Ｎ−［４−（４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点２８１〜２８４℃。 ［０１８０］
【実施例４４】 トランスＮ　−［４−［４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニルコシクロヘキシル〕−２−チオフェンカル
ボキシアミド；融点２５５〜２５８℃。 ［０１８１］
【実施例４５】 トランスＮ−［”４−　〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニルコシクロヘキシル〕−３−チオフェンカ
ルボキシアミド；融点２５０〜２５６℃。 ［０１８２］
【実施例４６】 トランスＮ−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズア
ミド；融点２３８〜２４０℃。 ［０１８３］
【実施例４７】 トランスＮ−〔４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルシー２−チ
オフェンカルボキシアミド；融点２２１〜２２２℃。 ［０１８４］
【実施例４８】 トランスＮ−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルシー３−チ
オフェンカルボキシアミド；融点２３６．５〜２３７．
８℃。 ［０１８５］
【実施例４９】 トランスＮ−〔４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルシー３−ピ
リジンカルボキシアミド：融点２３０〜２３１℃［０１
８６］
【実施例５０】 トランスＮ−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシルヨシクロヘ
キサンカルボキシアミド；融点２２０〜２２１℃［０１
８７］
【実施例５１】 トランス４−メチル−Ｎ−［４−（４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点２４０〜２４２℃。 ［０１８８］
【実施例５２】 トランスＮ−［４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズア
ミド：融点２０６〜２１０℃。 ［０１８９］
【実施例５３】 シスＮ−［４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド
；融点１５０〜１５４℃。 ［０１９０］
【実施例５４】 トランス４−メチル−Ｎ−［４−〔２−［４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル］シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点２２０〜２２３℃。 ［０１９１］
【実施例５５】 シス４−メチル−Ｎ　−〔４−〔２−［４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル
〕ベンズアミド；融点１５３〜１５５℃。 ［０１９２］
【実施例５６】 シス４−クロロ−Ｎ−［：４−　〔２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点１４９〜１５１℃。 ［０１９３］
【実施例５７】 トランス４−クロロ−Ｎ　−〔４−［２−（４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
ンル〕ベンズアミド；融点２２８〜２３１℃。 ［０１９４］
【実施例５８】 トランスＮ−［４−（２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕アセトア
ミド；融点１８８〜１９０’Ｃ０［０１９５］
【実施例５９】 トランス３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−［”２−〔４−
（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シク
ロヘキシル〕ベンズアミド；融点２１９〜２２１℃［０
１９６］
【実施例６０１ トランスＮ　−〔４−（〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点２０６〜２０８℃。 ［０１９７］ 【実施例６１】 シス３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−Ｃ２−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド；融点１５１〜１５３℃。 ［０１９８］
【実施例６２】 トランス４−クロロ−Ｎ−（４−（３，６−シヒドロー
４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点２６０〜２６１℃。 ［０１９９］
【実施例６３】 トランスＮ−〔４−（３，６−シヒドロー４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシル〕４−フル
オロベンズアミド：融点２３５〜２３６℃。 ［０２００］
【実施例６４】 トランスＮ−［４−［（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−３−チオフ
ェンカルボキシアミド：融点２０１〜２０３℃。 ［０２０１］
【実施例６５】 トランス４−メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド；融点２１５〜２１７℃。 ［０２０２］
【実施例６６】 シス−Ｎ−［４−［２−（４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−３−チオ
フェンカルボキシアミド；融点１８８〜２００℃［０２
０３］
【実施例６７】 シス−Ｎ　−（４−（２−〔４−（２−ピリジニル〕−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−フ
ランカルボキシアミド；融点１４０〜１４３℃。 ［０２０４］
【実施例６８】 シス−４−メトキシ−Ｎ−〔４−［２−（４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点１２５〜１３０℃。 ［０２０５］
【実施例６９】 シスＮ−〔４−［２−（３，６−シヒドロー４−フェニ
ル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル
〕ベンズアミド；融点１３０〜１３３℃。 ［０２０６］
【実施例７０１ シスＮ−〔４−［２−（３，６−シヒドロー４−フェニ
ル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル
〕−２−チオフェンカルボキシアミド；融点１２２〜１
２４℃。 ［０２０７］ 【実施例７１】 トランスＮ−〔４−〔２−（３，６−シヒドロー４−フ
ェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シクロヘキ
シル〕−２−チオフェンカルボキシアミド：融点２１１
〜２１５℃。 ［０２０８］
【実施例７２】 トランスＮ−〔４−（２−（３，６−シヒドロー４−フ
ェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド；融点２１９〜２２４℃。 ［０２０９］
【実施例７３】 トラン・スＮ−〔４−［”２−　（４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−
２−チオフェンカルボキシアミド；融点２０７〜２０８
℃。 ［０２１０１
【実施例７４】 シスＮ　−〔４−［２−［：’４−　（２−ピリジニル
）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２
−チオフェンカルボキシアミド；融点１８７〜１８９℃
。 ［０２１１］ 出発物質の調製 ［０２１２］
【実施例Ａ】
４−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルヨシ
クロヘキサノントル１２５００ｍ１中の１，４−シクロ
ヘキサンジオンモノエチレンケタール（５０，０ｇ）、
１−　（２−ピリジル）ピペラジン（５２，１６ｇ）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（０，５ｇ）の溶液を、理
論値の量の水が回収されるまで（約４時間）Ｄｅａｎ−
３ｔａｒｋ）ラップを用いて還流した。溶媒を真空下に
蒸発させ残存物をメタノール７５０ｍ１中に溶解した。 この溶液を水浴中で冷却しナトリウムシアノボロハイド
ライド（３０，１ｇ）を少量ずつ２分間かけて添加しな
。得られた懸濁液を機械撹拌し、次いで３０分かけて充
分な量の濃塩酸溶液を反応混合物に滴下して添加し、そ
の間のｐＨを約４に保った。溶媒を真空下に除去し、得
られた半固体の残存物を、換気ベンチフード内で１０％
塩酸３００ｍ１中に溶解した。この溶液を等量のア七ト
ンで希釈し、２時間還流した。混合物の揮発性成分を真
空下に除去し、残存物を氷浴中に　冷却し、濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性とした。形成した白色固体を酢酸エ
チル／ヘプタンから再結晶させて標題化合物５２．４ｇ
を得た。融点１４２〜１４４℃。 ［０２１３］
【実施例Ｂ】
４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニルヨシ
クロへキサノンオキシム無水エタノール３５０ｍ１中の
４−（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル　〕
シクロヘキサノン（実施例Ａ）４５．０ｇの溶液を塩酸
ヒドロキシルアミン１３．５５ｇおよびトリエチルアミ
ン１９．７ｇで処理した。溶液を１６時間還流した。混
合物を室温に冷却した後、白色の固体を濾過し、数回酢
酸エチルで洗浄した。 この固体を真空下に乾燥し、標題化合物であることを同
定した。融点１８６〜１８９℃ （３７゜ ８ｇ） ［０２１４］ 適切な出発物質を用い、実施例Ｂと類似の方法により、
以下の相当するオキシ ム （実施例Ｃ−Ｇ） を調製した。 ［０２１５］
【実施例Ｃ】
− （３゜ ６−シヒドロー４−フェニル−１ （２Ｈ） 一ピリジニル） シクロヘキ サノンオキシム；融点１８５〜１８６℃。 ［０２１６］
【実施例Ｄ】
− ＣＣ４−（２−ピリジニル） １−ピペラジニル〕 メチル〕 シクロヘキサノ ンオキシム。 ［０２１７］
【実施例Ｅ】
− ［２−［４− （２−ピリジニル） −１−ピペラジニル〕エチル〕 シクロヘキ サノンオキシム；融点１６５〜１７５℃。 ［０２１８］
【実施例Ｆ】
− 〔２− （３゜ ６−シヒドロー４−フェニル−１ （２Ｈ） 一ピリジニル） エチ ル〕 シクロへキサノンオキシム；融点１６５〜１７３℃。 ［０２１９］
【実施例Ｇ】
− ［２−（３゜ ６−シヒドロー４− （２−ピリジニル） １ （２Ｈ） 一ピリジ ニル〕エチル〕 シクロへキサノンオキシム；融点１７２〜１７９℃。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 I ： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒは−ＯＲ＾３ただしＲ＾３は水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
    ル低級アルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはア
    リール低級アルカノイル、−ＮＲ＾４Ｒ＾５ただしＲ＾
    ４およびＲ＾５は各々独立して、水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
    ヘテロアリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリー
    ル、低級アルキル、低級アルカノイル、シクロアルカノ
    イル、シクロアルキルアルカノイル、アリール低級アル
    カノイル、ヘテロアリール低級アルカノイル、アロイル
    、ヘテロアロイルであるか、またはＲ＾４およびＲ＾５
    はそれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式
    ： 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｐは０または１〜４の整数であり、Ｒ＾６は水素
    、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル）、 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは酸素またはイオウ）、または 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６は前述のとおりである）で示される環を形
    成したもの、または−ＮＲ＾５−ＯＲ＾４ただしＲ＾４
    およびＲ＾５は各々独立して水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
    ール低級アルキル、低級アルカノイル、アリール低級ア
    ルカノイル、アロイルであるかまたはＲ＾４とＲ＾５は
    それらが結合している酸素原子および窒素原子と一緒に
    なって次の式：【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｑは２〜３の整数でありＲ＾６は前述のもの）で
    示される環を形成したものであり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ＾１は水素、アリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    り； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒが−ＯＲ＾３ただしＲ＾３は水素または
    低級アルカノイル、−ＮＲ＾４Ｒ＾５ただしＲ＾４は水
    素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級ア
    ルカノイル、アロイル、アリール低級アルカノイルまた
    はヘテロアロイルであり、Ｒ＾５は水素または低級アル
    キル、または−ＮＲ＾５−ＯＲ＾４ただしＲ＾４または
    Ｒ＾５の１方は水素であり他方は水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールま
    たは低級アルカノイルであり； ｍは０であり； Ｒ＾１は水素、フェニル、パラ低級アルキル、パラ低級
    アルコキシ、パラ低級チオアルコキシまたはパラハロゲ
    ンで置換されたフェニル、２−、３−または４−ピリジ
    ニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
    ル、２−、４−または５−チアゾリルまたは２−、４−
    または５−ピリミジニルであり；ｎは０または１〜３の
    整数であり；そして Ｒ＾２は 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ただしＲ＾７はフェニル、パラ低級アルキル、パラ低級
    アルコキシ、パラ低級チオアルコキシまたはパラハロゲ
    ンで置換されたフェニル、２−、３−または４−ピリジ
    ニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
    ル、２−、４−または５−チアゾリルまたは２−、４−
    または５−ピリミジニルであるような、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】ＲがＯＨ、 −ＮＲ＾４Ｒ＾５ただしＲ＾４は水素、シクロアルキル
    、シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、アロイ
    ルまたはヘテロアロイルであり、Ｒ＾５は水素または低
    級アルキル、または −ＮＨＯＲ＾４ただしＲ＾４は水素、低級アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまた
    は低級アルカノイルであり；ｍは０であり； Ｒ＾１は水素、フェニル、パラ低級アルキルまたはパラ
    ハロゲンで置換されたフェニル、２−、３−または４−
    ピリジニル、２−または３−チエニル、２−、４−また
    は５−チアゾリルまたは２−、４−または５−ピリミジ
    ニルであり；ｎは０または１〜２の整数であり；そして
    、Ｒ＾２は 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ ただしＲ＾７は水素、フェニル、パラ低級アルキルまた
    はパラハロゲンで置換されたフェニル、２−、３−また
    は４−ピリジニル、２−または３−チエニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは２−、４−または５−ピ
    リミジニルであるような、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
    −ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シク
    ロヘキサノール（シス／トランス混合物）シス−４−〔
    ２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エ
    チル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノール；ト
    ランス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕エチル〕−１−（２−チニニル）シクロヘ
    キサノール；１−フェニル−４−〔２−〔４−（２−ピ
    リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサ
    ノール（シス／トランス混合物）；１−（２−ピリジニ
    ル）−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール（シス／トラン
    ス混合物）；１−（４−フルオロフェニル）−４−〔２
    −〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
    ル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）；シ
    ス−１−（４−メトキシフェニル）−４−〔２−〔４−
    （２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シク
    ロヘキサノール；トランス−１−（４−メトキシフェニ
    ル）−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール；４−〔２−〔
    ４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕
    −１−（２−チアゾリル）シクロヘキサノール（シス／
    トランス混合物）；１−（３−ピリジニル）−４−〔２
    −〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
    ル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）；シ
    ス−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔３，６−ジ
    ヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル〕エチ
    ル〕シクロヘキサノール；シス−１−（３−ピリジニル
    ）−４−〔２−〔３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１
    （２Ｈ）−ピリジニル〕エチル〕シクロヘキサノール；
    シス−４−〔２−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−
    １（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕−１−（２−チエニ
    ル）シクロヘキサノール；４−〔２−〔４−（２−ピリ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（３−チ
    エニル）シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）
    ；トランス−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘ
    キサノール；シス−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−
    １−ピペラジニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シ
    クロヘキサノール； トランス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
    ル； シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール； トランス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−
    ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール
    ； シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール； トランス−１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２−
    ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール
    ； シス−１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール； ４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−
    １−（２−チエニル）シクロヘキサノール（シス／トラ
    ンス混合物）；４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕−１−（３−チエニル）シクロヘキサノー
    ル（シス／トランス混合物）；トランス−１−（４−ク
    ロロフェニル）−４−〔４−（２−ピリジニル）−１−
    ピペラジニル〕シクロヘキサノール； シス−１−（４−クロロフェニル）−４−〔４−（２−
    ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール
    ； １−（４−メトキシフェニル）−４−〔４−（２−ピリ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール（シ
    ス／トランス混合物）；１−フェニル−４−〔４−（２
    −ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−シクロヘキサノ
    ール（シス／トランス混合物）； ４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−
    ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）シクロヘキサノ
    ール（シス／トランス混合物）；トランス−４−（３，
    ６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル
    ）−１−（３−ピリジニル）シクロヘキサノール；シス
    −４−〔３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）
    −ピリジニル〕−１−（３−ピリジニル）シクロヘキサ
    ノール；トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）
    −１−ピペラジニル〕−シクロヘキシル〕ベンズアミド
    ； トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕−シクロヘキシル〕−２−メトキシベンズ
    アミド； トランスＮ−メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
    ド； トランス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
    ド； トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕−シクロヘキシル〕−２−チオフェンカル
    ポキシアミド；トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕−３−チ
    オフェンカルボキシアミド；トランスＮ−〔４−（３，
    ６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル
    ）シクロヘキシル〕ベンズアミド； トランスＮ−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル
    −１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシル〕−２−チ
    オフェンカルボキシアミド；トランスＮ−〔４−（３，
    ６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル
    ）シクロヘキシル〕−３−チオフェンカルボキシアミド
    ；トランスＮ−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニ
    ル−１（２Ｈ）−ピリジニル）シクロヘキシル〕−３−
    ピリジンカルポキシアミド；トランスＮ−〔４−（３，
    ６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル
    ）シクロヘキシル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；
    トランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
    ド； トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
    １−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズア
    ミド； シスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
    ピペラジニル〕−エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
    ド； トランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピ
    リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
    ル〕ベンズアミド；シス４−メチル−Ｎ−〔４−〔２−
    〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル
    〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；シス４−クロロ−Ｎ
    −〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；トラ
    ンス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジ
    ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕
    ベンズアミド；トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−
    ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
    シル〕アセトアミド； トランス３，４−ジクロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（
    ２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロ
    ヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４−〔〔４−
    （２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕シク
    ロヘキシル〕ベンズアミド； シス３，４−ジクロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−
    ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
    シル〕ベンズアミド；トランス−４−クロロ−Ｎ−〔４
    −（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピ
    リジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ
    −〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ
    ）−ピリジニル）シクロヘキシル〕−４−フルオロベン
    ズアミド；トランスＮ−〔４−〔〔４−（２−ピリジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−
    ３−チオフェンカルボキシアミド；トランス４−メトキ
    シ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
    ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド
    ；シスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
    −ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−３−チオ
    フェンカルボキシアミド；シスＮ−〔４−〔２−〔４−
    （２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−エチル〕シ
    クロヘキシル〕−２−フランカルボキシアミド；シス４
    −メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル
    ）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベン
    ズアミド；シスＮ−〔４−〔２−（３，６−ジヒドロ−
    ４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シク
    ロヘキシル〕ベンズアミド；シスＮ−〔４−〔２−（３
    ，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニ
    ル）エチル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボ
    キシアミド；トランスＮ−〔４−〔２−（３，６−ジヒ
    ドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル
    〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミド
    ；トランスＮ−〔４−〔２−（３，６−ジヒドロ−４−
    フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕シクロヘ
    キシル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４−〔２−〔４
    −（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シ
    クロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミド；お
    よびシスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
    １−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−チ
    オフェンカルボキシアミドよりなる群から選択される請
    求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】単位投与形態で請求項１記載の化合物の治
    療有効量を疾患を有する対象に投与することを包含する
    、精神病、うつ病、高血圧、乳汁漏出症、無月経、月経
    障害、性機能不全、パーキンソン病またはハンテイング
    トン舞踏病の治療方法。
  6. 【請求項６】単位投与形態で請求項１記載の化合物の治
    療有効量を疾患を有する対象に投与することを包含する
    分裂症の治療方法。
  7. 【請求項７】単位投与形態で請求項１記載の化合物の治
    療有効量を疾患を有する対象に投与することを包含する
    うつ病の治療方法。
  8. 【請求項８】薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または
    担体との混合物として請求項１記載の化合物の治療有効
    量を含有する、ドーパミン作用性剤、抗精神病剤、抗高
    血圧剤または抗うつ剤として用いる薬学的組成物。
  9. 【請求項９】下記式 I ａ： 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中Ｒは−ＯＨ、 −ＮＨＲ＾４ただしＲ＾４は水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
    ール低級アルキル、低級アルカノイル、シクロアルカノ
    イル、シクロアルキルアルカノイル、アリール低級アル
    カノイルまたはアロイル、−ＮＨ−ＯＲ＾４ただしＲ＾
    ４は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
    キルアルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級
    アルカノイル、アリール低級アルカノイルまたはアロイ
    ルであり；ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ＾１は、アリール、２−、３−または４−ピリジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
    置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
    −または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
    ５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラ
    ジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキルま
    たはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、２
    −または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲ
    ンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−ま
    たは５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲン
    で置換された２−、４−または５−チアゾリルでありｎ
    は０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピラジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式II：【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ａは０、Ｎ−Ｒ＾４ただしＲ＾４は前記のもの、
    またはＮ−ＯＲ＾４ただしＲ＾４は前記のものであり、
    Ｒ＾２およびｎは前記したもの〕の化合物を、下記式I
    IIＲ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＭIII 〔式中Ｍはマグネシウム−Ｈａｌ（ただしＨａｌはハロ
    ゲン）であるか、またはＭはリチウムでありＲ＾１およ
    びｍは前記したもの〕の化合物と溶媒存在下に反応させ
    て、式 I ａの化合物を得ること、所望により式 I ａの
    化合物を従来の方法で相当する薬学的に許容される酸付
    加塩に変換すること、そして、所望により相当する薬学
    的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式 I ａの化合
    物に変換することを包含する上記製造方法。
  10. 【請求項１０】下記式 I ｂ： 【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中Ｒ＾ａは−ＯＲ＾３ただしＲ＾３は低級アルキル
    、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリ
    ール低級アルキルであり；ｍは０または１〜２の整数で
    あり； Ｒ＾１は、アリール、２−、３−または４−ピリジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
    置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
    −または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
    ５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラ
    ジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキルま
    たはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、２
    −または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲ
    ンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−ま
    たは５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲン
    で置換された２−、４−または５−チアゾリルでありｎ
    は０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化１３】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式 I ｃ：【化１４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔式中Ｒ＾１、ｍ、ｎおよびＲ＾２は前述のもの〕の化
    合物を、式IV側：Ｒ＾３−Ｈａｌ　IV 〔式中Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ＾３は前述のもの〕
    の化合物と塩基および溶媒の存在下に反応させて式 I
    ｂの化合物を得ること、所望により式 I ｂの化合物を
    従来の方法で相当する薬学的に許容される酸付加塩に変
    換すること、そして、所望により相当する薬学的に許容
    される酸付加塩を慣用の方法で式 I ｂの化合物に変換
    することを包含する上記製造方法。
  11. 【請求項１１】下記式 I ｄ： 【化１５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ 〔式中Ｒ＾ｂは−ＯＲ＾３＾ａただしＲ＾３＾ａは低級
    アルカノイル、アロイルまたはアリール低級アルカノイ
    ルであり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ＾１は、アリール、２−、３−または４−ピリジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
    置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
    −または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
    ５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラ
    ジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキルま
    たはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、２
    −または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲ
    ンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−ま
    たは５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲン
    で置換された２−、４−または５−チアゾリルでありｎ
    は０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化１６】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式 I ｃ：【化１７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔式中Ｒ＾１、ｍ、ｎおよびＲ＾２は前述のもの〕の化
    合物を、下記式Ｖ：Ｒ＾３＾ａ−Ｈａｌ　Ｖ 〔式中ＨａｌはハロゲンでありＲ＾３＾ａは前述のもの
    〕の化合物と塩基および溶媒の存在下に反応させて式
    I ｄの化合物を得ること、所望により式 I ｄの化合物
    を従米の方法で相当する薬学的に許容される酸付加塩に
    変換すること、そして、所望により相当する薬学的に許
    容される酸付加塩を慣用の方法で式 I ｄの化合物に変
    換することを包含する上記製造方法。
  12. 【請求項１２】下記式 I ｅ： 【化１８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ 〔式中Ｒ＾ｃは−ＮＲ＾４Ｒ＾５ただしＲ＾４およびＲ
    ＾５は各々独立して、水素、低級アルキル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、低級ア
    ルキル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル
    、ヘテロアリール低級アルカノイル、アロイル、ヘテロ
    アロイルであるか、またはＲ＾４およびＲ＾５はそれら
    が結合している窒素原子と一緒になって次の式： 【化１９】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｐは０または１〜４の整数であり、Ｒ＾６は水素
    、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル）、 【化２０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは酸素またはイオウ）、または 【化２１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５は前述のとおりである）で示される環を形
    成したもの、または−ＮＲ＾５−ＯＲ＾４ただしＲ＾４
    およびＲ＾５は各々独立して水素、低級アルキル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
    ール低級アルキル、低級アルカノイル、アリール低級ア
    ルカノイル、アロイルであるかまたはＲ＾４とＲ＾５は
    それらが結合している酸素原子および窒素原子と一緒に
    なって次の式：【化２２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｑは２〜３の整数でありＲ＾６は前述のもの）で
    示される環を形成したものであり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ＾１は、アリール、２−、３−または４−ピリジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
    置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
    −または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
    ５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラ
    ジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキルま
    たはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、２
    −または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲ
    ンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−ま
    たは５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲン
    で置換された２−、４−または５−チアゾリルであり； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化２３】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式VI：【化２４】 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中Ｒ＾ｃ、Ｒ＾２およびｎは前述のもの〕の化合物
    を、下記式III：Ｒ＾１−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＭIII 〔式中Ｍはマグネシウム−Ｈａｌ（ただしＨａｌはハロ
    ゲン）であるか、またはＭはリチウムでありＲ＾１およ
    びｍは前記したもの〕の化合物と溶媒存在下に反応させ
    て、式 I ｅの化合物を得ること、所望により式 I ｅの
    化合物を従来の方法で相当する薬学的に許容される酸付
    加塩に変換すること、そして、所望により相当する薬学
    的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式 I ｅの化合
    物に変換することを包含する上記製造方法。
  13. 【請求項１３】下記式 I ｆ： 【化２５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ 〔式中ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化２６】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式IIｂ：【化２７】 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ 〔式中Ｒ＾２およびｎは前述のもの〕の化合物を金属水
    素化物および溶媒と反応させるか、または触媒存在下に
    水素で処理するかして式 I ｆの化合物のシスおよびト
    ランス異性体の約１：１の混合物を得て、これを所望に
    より従来の方法で個々のシスまたはトランス異性体に分
    離すること、所望により式 I ｆの化合物を従来の方法
    で相当する薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
    、そして、所望により相当する薬学的に許容される酸付
    加塩を慣用の方法で式 I ｆの化合物に変換することを
    包含する上記製造方法。
  14. 【請求項１４】下記式 I ｇ： 【化２８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇ 〔式中Ｒ＾４＾ａは低級アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロ
    アリール低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール
    であり； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化２９】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピラジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式 I ｆ：【化３０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ 〔式中ｎおよびＲ＾２は前述のもの〕の化合物を下記式
    Ｘ I Ｘ：Ｒ＾４＾ａＣＯ−Ｌ　Ｘ I Ｘ 〔式中Ｌはハロゲンまたは除去される基であり、Ｒ＾４
    ＾ａは前述のもの〕の化合物と塩基および溶媒の存在下
    に反応させて式 I ｇの化合物を得ること、所望により
    式 I ｇの化合物を従来の方法で相当する薬学的に許容
    される酸付加塩に変換すること、そして、所望により相
    当する薬学的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式
    I ｇの化合物に変換することを包含する上記製造方法。
  15. 【請求項１５】下記式 I ｈ： 【化３１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｈ 〔式中Ｒ＾４＾ａは低級アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロ
    アリール低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール
    であり； Ｒ＾５＾ａは低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
    低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルであり
    ； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化３２】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式 I ｇ：【化３３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇ 〔式Ｒ＾４＾ａ、ｎおよびＲ＾２は前述のもの〕の化合
    物を下記式ＸＸ：Ｒ＾５＾ａ−Ｈａｌ　ＸＸ 〔式中ＨａｌはハロゲンでありＲ＾５＾ａは前述のもの
    〕の化合物と金属水素化物および溶媒の存在下で反応さ
    せて、式 I ｈの化合物を得ること、所望により式 I ｈ
    の化合物を従来の方法で相当する薬学的に許容される酸
    付加塩に変換すること、そして、所望により相当する薬
    学的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式 I ｈの化
    合物に変換することを包含する上記製造方法。
  16. 【請求項１６】下記式 I ｉ： 【化３４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｉ 〔式中Ｒ＾４＾ａは低級アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロ
    アリール低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール
    であり； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化３５】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式 I ｇ：【化３６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔式中Ｒ＾４＾ａ、ｎおよびＲ＾２は前述のもの〕の化
    合物を下記式Ｘ I Ｘ：Ｒ＾４＾ａ−ＣＯ−Ｌ　Ｘ I Ｘ 〔式中Ｌはハロゲンまたは除去される基であり、Ｒ＾４
    ＾ａは前述のもの〕の化合物と塩基および溶媒の存在下
    に反応させて、式 I ｉの化合物を得ること、所望によ
    り式 I ｉの化合物を従来の方法で相当する薬学的に許
    容される酸付加塩に変換すること、そして、所望により
    相当する薬学的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式
    I ｉの化合物に変換することを包含する上記製造方法
    。
  17. 【請求項１７】下記式 I ｊ： 【化３７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｉ 〔式中Ｒ＾５＾ａは低級アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
    リール低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキル
    であり； ｎは０または１〜４の整数であり； Ｒ＾２は 【化３８】 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （式中Ｒ＾７はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−
    、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低
    級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−ま
    たは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アル
    キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
    ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキ
    ルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニル
    、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２、または３−フラニル、２−、４
    −または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式IIｃ：【化３９】 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃ 〔式中Ａ＾ｂはＮ−Ｒ＾５＾ａであり、Ｒ＾５＾ａ、ｎ
    およびＲ＾２は前述のもの〕の化合物を金属水素化物の
    存在下に反応させて、式 I ｊの化合物を得ること、所
    望により式 I ｊの化合物を慣用の方法で相当する薬学
    的に許容される酸付加塩に変換すること、そして、所望
    により相当する薬学的に許容される酸付加塩を慣用の方
    法で式 I ｊの化合物に変換することを包含する上記製
    造方法。
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