JP3072737B2 - 置換シクロヘキシルイミンの製造方法 - Google Patents

置換シクロヘキシルイミンの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は1989年12月６日に出願された米国
特許出願446,901号の継続出願である。
【０００２】本発明は薬剤として有用な新しい置換シク
ロヘキサノールおよびシクロヘキシルアミンおよびこれ
らの誘導体の合成中間体の製造方法に関する。本発明化
合物から製造される新しい化合物は中枢神経系薬剤、特
にドーパミン作用性薬剤として有用である。
【０００３】下記式：
【化４】 〔式中Ar1はアリールおよび1,3−ベンゾジオキソリルよ
りなる群から選択されるものであり；Ｒは水素および低
級アルキルよりなる群から選択されるものであり；R
1は、水素、シアノ、カルボキシル、低級アルキルオキ
シカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（低級アルキ
ル）アミノカルボニル、モノ−およびジ（アリール低級
アルキル）アミノカルボニル、（アリール低級アルキ
ル）低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ホルミ
ル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
リール低級アルキルカルボニル、低級アルキル低級アル
ケニル、低級アルキニルおよびシクロヘキシルよりなる
群から選択されるものであり；そして、Ａは下記式：
【化５】 （式中R2およびR3は各々独立して水素、ハロゲン、トル
フルオロメチル、低級アルキル、および低級アルキルオ
キシよりなる群から選択される）を有する二価の基であ
るか；または、Ａは下記式：
【化６】 （式中Ar2はアリールであり、そして、R4は水素、低級
アルキル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
ル、アミノ低級アルキル、モノ−およびジ（低級アルキ
ル）アミノ低級アルキル、モノ−およびジ（アリール低
級アルキル）アミノ低級アルキル、〔（アリール低級ア
ルキル）低級アルキルアミノ〕低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキ
ルオキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキ
ル、アリールオキシ低級アルキル、アリールチオ低級ア
ルキル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル、ア
リール低級アルキルチオ低級アルキルおよび式：-CnH2n
-(Q)p-CX-(Y)n-R5｛式中ｎは０または１〜６の整数であ
り、ＱはＯ、ＳまたはNR6であり、ｐは０または１であ
り、ＸはＯまたはＳであり、R5は水素、低級アルキル、
アリールまたはアリール低級アルキルであり、ｍは０ま
たは１であり、そして、ＹはＯ、ＳまたはNR6であり、
ここでＱおよびＹの定義に用いられるR6は水素、低級ア
ルキル、アリールまたはアリール低級アルキルである
が；ただし、ＹがＯでありｍおよびｐが各々１である場
合は、R5は水素ではなく、そして、ｐが１である場合は
ｎは０ではない｝の基よりなる群から選択されるもので
ある）を有する二価の基であり；アリールはフェニル、
チエニル、ピリジニル、ナフタレニルおよび置換フェニ
ルから選択されるが、置換フェニルはハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシ、フェニル低級アルキルオ
キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノおよびヒド
ロキシよりなる群から各々独立して選択される１〜３置
換基を有するものである〕で示される構造を有する一連
の１−（４−アリールシクロヘキシル）ピペリジン類お
よび薬学的に許容される酸付加塩およびステレオ化学異
性体型が向精神作用および抗嘔吐作用を有するものとし
て米国特許4,329,353号に開示されている。
【０００４】下記式：
【化７】 〔式中波線はシスまたはトランス型を示すが、ただしR3
O結合がアミノ基に対してシス型である場合はフェニル
とシクロヘキシルの環を連結する結合はトランス型であ
り、あるいはその逆であり；Ｒは１〜４Ｃアルキル、C
l、Ｆ、Br、CF3または１〜４Ｃアルコキシであり；R1は
ＲまたはＨであり；R1はＨまたは１〜４Ｃアルキルであ
り；R2はＨ、１〜４Ｃアルキル、アロイルアルキル（基
Ｒまたは６〜10Ｃアリールによりアリール環上でモノ置
換されている）またはビス−アリールアルキル（基R1ま
たは６−10Ｃアリールにより環上でモノ置換されてい
る）であるか、またはR1とR2はＮ原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホ
リノ、およびピペラジノ（場合によりモノ置換されてい
る）から選択される飽和ヘテロ環を形成し；R3は１〜４
Ｃアルキルである〕の一連の４−アルコキシ−４−（置
換フェニル）シクロヘキシルアミンが中枢神経系抑制剤
活性を有するものとしてベルギー国特許790836号に開示
されている。
【０００５】しかしながら米国特許4,329,353号に開示
された１−（４−アリールシクロヘキシル）ピペリジン
類およびベルギー国特許790836号に開示された４−アル
コキシ−４−（置換フェニル）シクロヘキシルアミン類
は後述する本発明の化合物の構造上の変形物の組み合わ
せを開示または示唆していない。
【０００６】従って本発明は下記式：
【化８】 〔式中Ｒは-OR3ただしR3は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール低級アル
キル、低級アルカノイル、アロイルまたはアリール低級
アルカノイル、-NR4R5ただしR4およびR5は各々独立し
て、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール低
級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルカ
ノイル、シクロアルカノイル、シクロアルキルアルカノ
イル、アリール低級アルカノイル、ヘテロアリール低級
アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルであるか、ま
たはR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって次の式：
【化９】 （式中ｐは０または１〜４の整数であり、R6は水素、低
級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル）、
【化１０】 （式中Ｘは酸素またはイオウ）、または
【化１１】 （式中R6は前述のとおりである）で示される環を形成し
たもの、または-NR5-OR4ただしR4およびR5は各々独立し
て水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級ア
ルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイルであ
るかまたはR4とR5はそれらが結合している酸素原子およ
び窒素原子と一緒になって次の式：
【化１２】 （式中ｑは２〜３の整数でありR6は前述のもの）で示さ
れる環を形成したものであり；ｍは０または１〜２の整
数であり；R1は水素、アリール、２−、３−または４−
ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたは
ハロゲンで置換された２−、３−または４−ピリジニ
ル、２−、４−または５−ピリミジニルまたは低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニルまた
は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換
された２−ピラジニル、２−または３−チエニルまたは
低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−または３
−チエニル、２−または３−フラニルまたは低級アルキ
ルまたはハロゲンで置換された２−または３−フラニ
ル、２−、４−または５−チアゾリルまたは低級アルキ
ルまたはハロゲンで置換された２−、４−または５−チ
アゾリルであり；ｎは０または１〜４の整数であり；R2
は
【化１３】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩で
ある。
【０００７】ドーパミン作用性薬剤として、式Ｉの化合
物は分裂症のような精神病の治療のための抗精神病剤と
して有用である。それらはまた抗高血圧剤として、そし
てドーパミン作用性の活性化に応答した疾患の治療のた
めにも有用である。即ち、本発明の別の実施態様は乳汁
漏出症、無月経、月経障害、性機能不全、のような高プ
ロラクチン血症関連症状、およびパーキンソン病、ハン
ティングトン舞踏病およびうつ病のようないくつかの中
枢神経系疾患の式Ｉの化合物による治療を包含する。さ
らに、多くの知られた抗精神病剤と同様、これらの化合
物は中枢神経系シグマ結合部位に対する高親和性リガン
ドである。
【０００８】本発明の更に別の実施態様は上記した治療
方法において単位投与形態で式Ｉの化合物の有効量を投
与するための薬学的組成物である。また、本発明は式Ｉ
の化合物の調製方法にも関する。
【０００９】式Ｉの化合物において、「低級アルキル」
という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分
枝鎖の炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
を包含する。「シクロアルキル」という用語は３〜７員
の飽和炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等を包含する。「シクロアルキルアルキル」と
いう用語は上記定義の低級アルキル基に結合した上記定
義のシクロアルキル基を意味する。「アリール」という
用語はフェニル基または、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロ
メチルから選択される置換基１〜４個で置換されたフェ
ニル基、例えばベンジル、フェネチル等であるような芳
香基である。
【００１０】「ヘテロアリール」という用語は、２−、
３−または４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、３−または
４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニルま
たは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置
換された２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラ
ジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで置換された２−ピラジニル、２−または３−チエ
ニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された２
−または３−チエニル、２−または３−フラニルまたは
低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−または３
−フラニル、２−、４−または５−チアゾリルまたは低
級アルキルまたはハロゲンで置換された２−、４−また
は５−チアゾリルであるようなヘテロ芳香基を意味す
る。
【００１１】「アリール低級アルキル」という用語は上
記定義の低級アルキル基に結合した上記定義の芳香基を
意味する。「ヘテロアリール低級アルキル」という用語
は、上記定義の低級アルキル基に結合した上記定義のヘ
テロ芳香基を意味する。「低級アルカノイル」という用
語は、カルボニル基に結合し、次いで親分子基に結合し
た上記定義の低級アルキル基を意味する。
【００１２】「シクロアルカノイル」という用語はカル
ボニル基に結合し、次いで親分子基に結合した上記定義
のシクロアルキル環を意味し、例えばシクロプロパノイ
ル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘ
キサノイル、シクロヘプタノイル等を包含する。「シク
ロアルキルアルカノイル」という用語は上記定義の低級
アルカノイル基に結合した上記定義のシクロアルキル環
を意味する。「アリール低級アルカノイル」という用語
は、上記定義の低級アルカノイル基に結合した上記定義
の芳香基を意味する。
【００１３】「ヘテロアリール低級アルカノイル」とい
う用語は上記定義の低級アルカノイル基に結合した上記
定義のヘテロ芳香基を意味する。「アロイル」という用
語は、カルボニル基に結合し、次いで親分子基に結合し
た上記定義の芳香基を意味する。「ヘテロアロイル」と
いう用語は、カルボニル基に結合し、次いで親分子基に
結合した上記定義のヘテロ芳香基を意味する。「低級ア
ルコキシ」および「チオアルコキシ」は「低級アルキ
ル」に対して前に定義したように１〜６炭素原子を有す
るＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。
【００１４】「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素または
ヨウ素である。「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ族に
属する金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウム等を包含する。「アルカリ土類金属」は周期律表の
IIＡ族に属する金属であり、例えばカルシウム、バリウ
ム、ストロンチウム、マグネシウム等を包含する。「貴
金属」とは白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等
である。
【００１５】式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、ホスホラス酸等のような非毒性の無機酸から誘
導した塩、並びに、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アル
カンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸
等のような非毒性の有機酸から誘導した塩を包含する。
このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素
塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カ
プリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等を包含する。ま
た、アルギン酸塩等のようなアミノ酸塩およびグルコン
酸塩、ガラクツロン酸塩も包含される（例えばBerge,
S.M., 等の「薬学的な塩（Pharmaceutical Salts）」，
Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66,１〜19
ページ（1977）参照）。
【００１６】塩基性化合物の酸付加塩は従来の方法で遊
離の塩基型を所望の酸の十分量と接触させて塩を形成す
ることにより調製する。遊離の塩基型は、従来の方法で
塩型を塩基と接触させ遊離の塩基を単離することにより
再生させてよい。遊離の塩基型は、極性溶媒中の溶解度
のような特定の物理的特性において、それらの対応する
塩型とはいく分異なるが、その他の点では、本発明の目
的の為には、塩はそれらの対応する遊離塩基と同等であ
る。
【００１７】本発明の化合物のあるものは未溶媒和型な
らびに水和型を含む溶媒和型として存在し得る。一般的
に、水和型を含む溶媒和型は未溶媒和型と同等であり、
本発明の範囲内に包含される。
【００１８】本発明の化合物はシスおよびトランス異性
体の混合物として、または、個々のシスおよびトランス
異性体として存在してよい。異性体の混合物ならびに個
々の異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００１９】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが-OR3ただし
R3は水素または低級アルカノイル、-NR4R5ただしR4は水
素、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級ア
ルカノイル、アロイル、アリール低級アルカノイルまた
はヘテロアロイルであり、R5は水素または低級アルキ
ル、または-NR5-OR4ただしR4またはR5の１方は水素であ
り他方は水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリールまたは低級アルカノイルで
あり；ｍは０であり；R1は水素、フェニル、パラ低級ア
ルキル、パラ低級アルコキシ、パラ低級チオアルコキシ
またはパラハロゲンで置換されたフェニル、２−、３−
または４−ピリジニル、２−または３−フラニル、２−
または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル
または２−、４−または５−ピリミジニルであり；ｎは
０または１〜３の整数であり；そして、R2は
【化１４】 （ただしR7はフェニル、パラ低級アルキル、パラ低級ア
ルコキシ、パラ低級チオアルコキシまたはパラハロゲン
で置換されたフェニル、２−、３−または４−ピリジニ
ル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
ル、２−、４−または５−チアゾリルまたは２−、４−
または５−ピリミジニルである）である化合物である。
【００２０】別の好ましい実施態様は、ＲがOH、 -NR4R5ただしR4は水素、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、低級アルカノイル、アロイルまたはヘテロ
アロイルであり、R5は水素または低級アルキル、また
は、 -NHOR4ただしR4は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは低級アル
カノイルであり；ｍは０であり；R1は水素、フエニル、
パラ低級アルキルまたはパラハロゲンで置換されたフエ
ニル、２−、３−または４−ピリジニル、２−または３
−チエニル、２−、４−または５−チアゾリルまたは２
−、４−または５−ピリミジニルであり；ｎは０または
１〜２の整数であり；そして、R2は
【化１５】 （ただしR7は水素、フェニル、パラ低級アルキルまたは
パラハロゲンで置換されたフェニル、２−、３−または
４−ピリジニル、２−または３−チエニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは２−、４−または５−ピリ
ミジニルである）である式Ｉの化合物である。
【００２１】特に価値ある化合物は下記：４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノール（シス
／トランス混合物）；シス−４−〔２−〔４−（３−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−
チエニル）シクロヘキサノール；トランス−４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノール；１−
フェニル−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール（シス／ト
ランス混合物）；１−（２−ピリジニル）−４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）；１
−（４−フルオロフェニル）−４−〔２−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
サノール（シス／トランス混合物）；シス−１−（４−
メトキシフェニル）−４−〔２−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノー
ル；トランス−１−（４−メトキシフェニル）−４−
〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕シクロヘキサノール；４−〔２−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（２
−チアゾリル）シクロヘキサノール（シス／トランス混
合物）；１−（３−ピリジニル）−４−〔２−〔４−
（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シク
ロヘキサノール（シス／トランス混合物）；
【００２２】シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔２
−〔3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニ
ル〕エチル〕シクロヘキサノール；シス−１−(３−ピ
リジニル）−４−〔２−〔3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−1(2H)−ピリジニル〕エチル〕シクロヘキサノー
ル；シス−４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル
−1(2H)−ピリジニル）エチル〕−１−（２−チエニ
ル）シクロヘキサノール；４−〔２−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（３−チ
エニル）シクロヘキサノール（シス／トランス混合
物）；トランス−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シク
ロヘキサノール；シス−４−〔〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−１−（２−チエニ
ル）シクロヘキサノール；トランス−１−（２−ピリジ
ニル）−４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕シクロヘキサノール；シス−１−（２−ピリジ
ニル）−４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕シクロヘキサノール；トランス−１−（２−ピ
リジニル）−４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕シクロヘキサノール；シス−１−（２−ピリ
ジニル）−４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕シクロヘキサノール；
【００２３】トランス−１−（３−ピリジニル）−４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロ
ヘキサノール；シス−１−（３−ピリジニル）−４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロ
ヘキサノール；４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノー
ル（シス／トランス混合物）；４−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕−１−（３−チエニル）シ
クロヘキサノール（シス／トランス混合物）；トランス
−１−（４−クロロフェニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール；シ
ス−１−（４−クロロフェニル）−４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール；
１−（４−メトキシフェニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール（シ
ス／トランス混合物）；１−フェニル−４−〔４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−シクロヘキサノ
ール（シス／トランス混合物）；４−（3,6−ジヒドロ
−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）−１−（２−ピ
リジニル）シクロヘキサノール（シス／トランス混合
物）；トランス４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）−１−（３−ピリジニル）シクロヘ
キサノール；
【００２４】シス−４−〔3,6−ジヒドロ−４−フェニ
ル−1(2H)−ピリジニル〕−１−（３−ピリジニル）シ
クロヘキサノール；トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕−シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド；トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕−シクロヘキシル〕−２−メ
トキシベンズアミド；トランスＮ−メチル−Ｎ−〔４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロ
ヘキシル〕ベンズアミド；トランス４−クロロ−Ｎ−
〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
シクロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−シク
ロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミド；トラ
ンスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕シクロヘキシル〕−３−チオフェンカルボキシ
アミド；トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フ
ェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズ
アミド；トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フ
ェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕−２−
チオフェンカルボキシアミド；トランスＮ−〔４−（3,
6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）シク
ロヘキシル〕−３−チオフェンカルボキシアミド；
【００２５】トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４
−フェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕−
３−ピリジンカルボキシアミド；トランスＮ−〔４−
（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）
シクロヘキシル〕シクロヘキサンカルボキシアミド；ト
ランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド；シスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミド；トランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；シス４−メチル−
Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；シ
ス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド；トランス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４
−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕シクロヘキシル〕アセトアミド；
【００２６】トランス3,4−ジクロロ−Ｎ−〔４−〔２
−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４
−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕メ
チル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；シス3,4−ジク
ロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；トランス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（3,6−ジヒド
ロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒド
ロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシ
ル〕−４−フルオロベンズアミド；トランスＮ−〔４−
〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕メチ
ル〕シクロヘキシル〕−３−チオフェンカルボキシアミ
ド；トランス４−メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−
（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シク
ロヘキシル〕ベンズアミド；シスＮ−〔４−〔２−〔４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シ
クロヘキシル〕−３−チオフェンカルボキシアミド；シ
スＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−フランカ
ルボキシアミド；シス４−メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；
【００２７】シスＮ−〔４−〔２−（3,6−ジヒドロ−
４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘ
キシル〕ベンズアミド；シスＮ−〔４−〔２−（3,6−
ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニル）エチ
ル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミ
ド；トランスＮ−〔４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４−
フェニル−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシ
ル〕−２−チオフェンカルボキシアミド；トランスＮ−
〔４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−
ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；
トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−チ
オフェンカルボキシアミド；およびシスＮ−〔４−〔２
−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボキシアミ
ド；または薬学的に許容されるその酸付加塩である。
【００２８】式Ｉの化合物は価値あるドーパミン作用性
薬剤である。用いた試験によれば、式Ｉの化合物はドー
パミン作用活性を有することが示された。即ち、式Ｉの
化合物のマウスにおける運動活性抑制能をJ.R. McLean
等の「Pharmacology, Biochemistry and Behavior」，
８巻，ｐ97〜99（1978）記載の検定方法に従って、ま
た、受容体における〔3H〕−スピロペリドール結合抑制
能をD. GrigoriadisとP. Seemanの「Journal of Neuroc
hemistry, 44巻，ｐ1925〜1935（1985）記載の検定方法
に従って、そして、ラットにおけるドーパミン合成抑制
能をJ.R. WaltersとR.H. Rothの「Neunyn-Schmiedeber
g′s Archives opf Pharmacology」，296巻，ｐ５〜14
（1976）に記載の方法に従って、それぞれ調べた。上記
した試験方法は参考のため本明細書に組み込まれる。表
１〜表９中のデータは式Ｉの代表的な化合物のドーパミ
ン作用活性を示す。また、式Ｉの化合物はシグマアヘン
誘導体結合部位に対するリガンドである。表１〜表９中
のデータは、E. Weber等の「Proceedings of the Natio
nal Academy of Sciences, USA」，83巻，ｐ8784〜8788
（1986）の方法に従って測定した式Ｉの代表的な化合物
による〔3H〕DTG（ジトルオイルグアニジン；シグマリ
ガンド）結合の抑制を示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【００３４】
【表６】
【００３５】
【表７】
【００３６】
【表８】
【００３７】
【表９】
【００３８】下記式Iａ：
【化１６】 〔式中Ｒは-OH、 -NHR4ただしR4は水素低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、アリール低級アル
キル、低級アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロ
アルキルアルカノイル、アリール低級アルカノイルまた
はアロイル、 -NH-OR4ただしR4は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール低級
アルキル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイ
ルまたはアロイルであり；ｍは０または１〜２の整数で
あり；R1は、アリール、２−、３−または４−ピリジニ
ルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、
４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級
アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−また
は５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
り;ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化１７】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、下記式II：
【化１８】 （式中ＡはＯ、N-R4ただしR4は前記のもの、またはN-OR
4ただしR4は前記のものであり、R2およびｎは前記した
もの）の化合物を、下記式III： R1−(CH2)m−M III 〔式中Ｍはマグネシウム-Hal（ただしHalはハロゲン）
であるか、またはＭはリチウムでありR1およびｍは前記
したもの〕の化合物と、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等のような溶媒の存在下、約−78℃〜溶
媒還流温度で約0.5〜約24時間反応させて式Ｉａの化合
物を得ることにより調製してよい。
【００３９】下記式Ｉｂ：
【化１９】 〔式中Raは-OR3ただしR3は低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり；ｍは０または１〜２の整数であり；R1は、ア
リール、２−、３−または４−ピリジニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−
ピリミジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンで置換された２−、４−または５−ピリミジ
ニル、２−ピラジニルまたは低級アルキル、低級アルコ
キシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル、２−
または３−チエニルまたは低級アルキルまたはハロゲン
で置換された２−または３−チエニル、２−または３−
フラニルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
た２−または３−フラニル、２−、４−または５−チア
ゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲンで置換された
２−、４−または５−チアゾリルであり;ｍは０または
１〜４の整数であり；R2は
【化２０】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、下記式Ｉｃ：
【化２１】 （式中R1、ｍ、ｎおよびR2は前述のもの）の化合物を、
式IV： R3−Hal IV （式中Halはハロゲンであり、R3は前述のもの）の化合
物と、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン
等、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物または炭酸塩、アルカリ金属水素化物の
ような塩基、そして例えばジクロロメタン等のような溶
媒の存在下、約−78℃〜約溶媒還流温度で、約0.5〜約2
4時間反応させて式Ｉｂの化合物を得ることにより調製
する。
【００４０】下記式Ｉｄ：
【化２２】 〔式中Rbは-OR3aただしR3aは低級アルカノイル、アロイ
ルまたはアリール低級アルカノイルであり；ｍは０また
は１〜２の整数であり；R1は、アリール、２−、３−ま
たは４−ピリジニルまたは低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲンで置換された２−、３−または４−ピ
リジニル、２−、４−または５−ピリミジニルまたは低
級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換され
た２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−ピラジニル、２−または３−チエニルま
たは低級アルキルまたはハロゲンで置換された２−また
は３−チエニル、２−または３−フラニルまたは低級ア
ルキルまたはハロゲンで置換された２−または３−フラ
ニル、２−、４−または５−チアゾリルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−、４−または５−
チアゾリルであり;ｎは０または１〜４の整数であり；R
2は
【化２３】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、式Ｉｃの化合物を、下記式Ｖ： R3a−Hal Ｖ （式中Halはハロゲンであり、R3aは前述のもの）と、式
Ｉｃの化合物および式IVの化合物から式Ｉｂの化合物を
調製するのに用いた方法を用いて反応させて式Ｉｄの化
合物を得ることにより調製してよい。
【００４１】下記式Ｉｅ：
【化２４】 〔式中Rcは-NR4R5ただしR4およびR5は各々独立して、水
素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール低級アル
キル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルカノイ
ル、アリール低級アルカノイル、ヘテロアリール低級ア
ルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルであるか、また
はR4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって次の式：
【化２５】 （式中ｐは０または１〜４の整数であり、R6は水素、低
級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル）、
【化２６】 （式中Ｘは酸素またはイオウ）、または
【化２７】 （式中R6は前述のとおりである）で示される環を形成し
たもの、または-NR5-OR4ただしR4およびR5は各々独立し
て水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級ア
ルカノイル、アリール低級アルカノイル、アロイルであ
るかまたはR4とR5はそれらが結合している酸素原子およ
び窒素原子と一緒になって次の式：
【化２８】 （式中ｑは２〜３の整数でありR6は前述のもの）で示さ
れる環を形成したものであり；ｍは０または１〜２の整
数であり；R1は、アリール、２−、３−または４−ピリ
ジニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２
−、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンて置換された２−、４−
または５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
ル、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたは
ハロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、
４−または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルで
あり;ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化２９】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩は
下記式VI：
【化３０】 （式中Rc、R2およびｎは前述のもの）の化合物を、約0.
5〜約24時間、約０℃で、例えばテトラヒドロフラン等
のような溶媒の存在下で、Ｍ、R1およびｍが前述のもの
であるような式IIIの化合物と反応させて式Ｉｅの化合
物を得ることにより調製してよい。
【００４２】下記式Ｉｆ：
【化３１】 〔式中ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化３２】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、下記式IIｂ：
【化３３】 （式中R2およびｎは前述のもの）の化合物を例えばリチ
ウムアルミナムハイドライド等のような金属水素化物お
よび例えばテトラヒドロフラン等のような溶媒と反応さ
せるか、または貴金属、例えば白金、パラジウム、ロジ
ウム、ルテニウム、これらの誘導体等のような触媒の存
在下に水素で処理するかして式Ｉｆの化合物のシスおよ
びトランス異性体の約１：１の混合物を得て、これを所
望により例えば分別結晶、クロマトグラフィー等のよう
な従来の方法で個々のシスまたはトランス異性体に分離
すること、により調製してよい。
【００４３】下記式Ｉｇ：
【化３４】〔式中R4aは低級アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール低級アルキル、
ヘテロアリール低級アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり；ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化３５】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、式Ｉｆの化合物を、下記式XIX： Ｒ4a−ＣＯ−Ｌ XIX （式中Ｌはハロゲンまたは除去される基例えばCH3SO2O
−、パラ−CH3C6H4SO2O−であり、R4aは前述のもの）の
化合物と例えばトリエチルアミン、ピリジン等のような
塩基および例えばジクロロメタン等のような溶媒の存在
下に反応させて式Ｉｇの化合物を得ることにより調製し
てよい。
【００４４】下記式Ｉｈ：
【化３６】 〔式中R4aは低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリー
ル低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り；R5aは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール低
級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルであり；
ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化３７】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩は
式Ｉｇの化合物を下記式XX： R5a−Hal XX （式中HalはハロゲンでありR5aは前述のもの）の化合物
と、例えば水素化ナトリウム等のような金属水素化物お
よび、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等のような溶媒の存在下に反応させて式Ｉｈの化合物
を得ることにより調製してよい。
【００４５】下記式Ｉｉ：
【化３８】 〔式中R4aは低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリー
ル低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
り；ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化３９】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩は
式Ｉｆの化合物の調製に用いた方法を用いて式Ｉｇの化
合物を式XIXの化合物と反応させて式Ｉｉの化合物を得
ることにより調製してよい。
【００４６】下記式Ｉｊ：
【化４０】 〔式中R5aは低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルであ
り；ｎは０または１〜４の整数であり；R2は
【化４１】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩
は、下記式IIｃ：
【化４２】 （式中AbはN-R5aであり、R5a、ｎおよびR2は前述のも
の）の化合物を例えばリチウムアルミナムハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライト等のような金属水素化
物の存在下に反応させて式Ｉｊの化合物を得ることによ
り調製してよい。
【００４７】あるいは、式Ｉｈの化合物は式Ｉｇの化合
物の調製に用いた方法を用いて式XIXの化合物との反応
により、式Ｉｊの化合物から調製してよい。
【００４８】式VIの化合物は、下記式IIａ：
【化４３】 （式中R2およびｎは前述のもの）の化合物および下記式
VII： RcH VII （式中Rcは前述のもの）の化合物から、例えばシアン化
カリウム等のようなアルカリ金属シアン化物および例え
ば酢酸等の有機酸、塩酸等の無機酸のような酸のほぼ当
量の存在下、例えばメタノール、エタノール等のような
溶媒存在下、ほぼ室温で調製して式VIの化合物とする。
【００４９】式IIaの化合物は下記式VIII：
【化４４】 〔式中R8およびR9は炭素原子１〜６個のアルキルである
か、またはR8とR9は一緒になって-CH2-C(CH3)H-、-CH2-
C(CH3)2-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり、そ
してR2およびｎは前述のもの〕の化合物から、例えばア
セトン等の溶媒の存在下、例えば塩酸の10％水溶液のよ
うな酸で処理して式IIａの化合物を得ることにより調製
する。
【００５０】下記式VIIIａ：
【化４５】 （式中ｎは０であり、そしてR2、R8およびR9は前述のも
の）の化合物は、下記式IX：
【化４６】 （式中R2、R8およびR9は前述のもの）の化合物から、例
えば塩酸等の酸の存在下、例えばメタノール等の溶媒
中、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのような
還元剤で処理することにより調製するか、またはメタノ
ール等の溶媒の存在下、例えばPd/Cのような触媒の存在
下、水素を用いて還元を行ない、式VIIIａの化合物とす
る。
【００５１】式IXの化合物は、下記式Ｘ：
【化４７】 （式中R8およびR9は前述したもの）の化合物から、例え
ばパラ−トルエンスルホン酸等のような酸の触媒量の存
在下、トルエン等のような、水の共沸除去に適する溶媒
の存在下に調製して式IXの化合物とする。
【００５２】ｎが１〜４の整数であり、R2、R8およびR9
が前述のものであるような式VIIIｂの化合物は、下記式
XI：
【化４８】 （式中ｎは１〜４の整数であり、R2、R8およびR9は前述
のもの）の化合物から、例えばテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中、例えばジボラン、水素化アルミニウム等の
ような還元剤で処理して式VIIIｂの化合物とすることに
より調製する。
【００５３】式XIの化合物は、下記式XII：
【化４９】 （式中ｎは１〜４の整数であり、R8およびR9は前述のも
の）の化合物および式XIの化合物から調製する。これら
の２つの化合物を反応させるためには、式XIIの化合物
を、例えばイソブチルクロロホルメートのようなクロロ
ホルメート、および、例えばトリエチルアミンのような
塩基、あるいは例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール等のようなカップリング
剤の存在下、ジクロロメタンのような溶媒の存在下に活
性化しなければならない。
【００５４】式XIIの化合物は、下記式XIII：
【化５０】 （式中ｎは１〜４の整数であり、R10は低級アルキルで
あり、R8およびR9は前述のもの）の化合物から、例えば
エタノールのようなアルコール中、例えば水酸化カリウ
ムのような塩基を用いて加水分解し、式XIIの化合物と
することにより調製する。
【００５５】式XIIIの化合物は下記式XIV：
【化５１】 （式中ｎは１〜４の整数であり、R10は前述のもの）の
化合物から知られた従来の方法を用いて調製する。
【００５６】あるいは、式VIIIｂの化合物は、下記式X
V：
【化５２】 （式中ｎは１〜４の整数であり、Ｌはハロゲン、CH3SO2
O-、 p-CH3C6H4SO2O-、 等であり、R8およびR9は前述のも
の）の化合物および下記式XVI： R2H XVI （式中R2は前述のもの）の化合物から、例えば重炭酸ナ
トリウムのような塩基および例えばジメチルホルムアミ
ドのような溶媒の存在下、式VIIIｂの化合物を形成する
ことにより調製する。
【００５７】式XVの化合物は、下記式XVII：
【化５３】 （式中ｎは１〜４の整数であり、R8およびR9は前述のも
のである）の化合物から、例えばクロロホルム等のよう
な溶媒の存在下、チオニルクロリド、チオニルブロミド
等で処理するか、または、例えばピリジンのような塩基
の存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド等で処理して式XVの化合物とすること
により調製する。
【００５８】式XVIIIの化合物は、ｎが１〜４の整数で
あり、R8、R9およびR10は前述のものであるような式XIV
の化合物から、例えばテトラヒドロフランのような溶媒
の存在下、例えばジボラン、リチウムアルミナムハイド
ライド等のような複合体金属水素化物で処理して式XVII
の化合物とすることにより調製する。
【００５９】下記式IId：
【化５４】 （式中AaはN-R4ただしR4は前述のもの、またはN-OR4た
だしR4は前述のもの、そしてR2およびｎは前述のもの）
の化合物は、式IIaの化合物および下記式XVIII: AaH XVIII （式中Aaは-NHR4ただしR4は前述のもの、または-NH-OR4
ただしR4は前述のもの）の化合物から、例えばパラトル
エンスルホン酸のような酸の存在下に調製して式IIdの
化合物とする。
【００６０】式III、 IV、 Ｖ、VII、 Ｘ、XI、 XIV、 XVII
I、 XIXおよびXXの化合物は知られたものであるか、また
は知られた方法で調製できるものである。
【００６１】式Ｉの化合物はシスおよびトランス異性体
の混合物として、または個々のシスまたはトランス異性
体として存在してよい。従って本発明の別の特徴として
式Ｉのシスおよびトランス異性体の混合物は、例えば分
別結晶、クロマトグラフィー等の従来の方法で個々のシ
スまたはトランス異性体に分離してよい。
【００６２】本発明の化合物は広範囲の種類の経口用お
よび非経腸用の投与形態に調製し投与することができ
る。後述する投与形態が活性成分として、式Ｉの化合物
か、または相当する薬学的に許容される式Ｉの化合物の
塩のいずれをも含有してよいことは、当業者の当然知る
ところである。
【００６３】本発明の化合物から薬剤組成物を調製する
ためには、薬学的に許容される担体は固体または液体の
いずれかであることができる。固体製剤は、粉末、錠
剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座剤および分散性顆粒
を包含する。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶
化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊
剤またはカプセル化剤としても作用してよい１つ以上の
物質であることができる。
【００６４】粉末においては、担体は細密に分割された
活性化合物と混合する細密に分割された固体である。
【００６５】錠剤においては、活性化合物は必要な結合
特性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状
および寸法に成型される。
【００６６】粉末および錠剤は、好ましくは５または10
〜約70％の活性成分を含有する。適当な担体は、炭酸マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼンチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等
である。『製剤』という用語は、活性化合物が、別の担
体とともに、または単独で、ある担体に包囲されること
によりこれらが組み合わせて使用されるような、カプセ
ルを与える担体としてのカプセル化剤を用いた活性化合
物の処方を包含することを意図している。同様に、カシ
ェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプ
セル、丸剤、カシュ剤、およびロゼンジ剤は経口投与に
適する固体投与形態として使用される。
【００６７】座剤を調製するためには、脂肪酸グリセリ
ドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックス
を最初に溶かし、活性成分を撹拌によりその中に均質に
分散する。次に、融解した均質混合物を適切な寸法の鋳
型に注入し、放冷し、それによって凝固させる。
【００６８】液体製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁
液、例えば水または水／プロピレングリコール溶液を包
含する。非経腸注射のためには、液体製剤はポリエチレ
ングリコール水溶液の溶液として処方することもでき
る。
【００６９】経口用に適する水溶液は活性成分を水に溶
解し、適当な着色料、フレーバー、安定剤および濃厚化
剤を所望により添加することにより調製できる。
【００７０】経口用に適する水性懸濁液は、粘性物質、
例えば天然または合成ガム、レジン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の既知の懸濁剤を用いて、細密に分割された活性化合物
を水中に分散させることにより調製できる。
【００７１】使用の直前に液体製剤に変換することを意
図した固体製剤も含まれる。このような液体形態は溶
液、懸濁液、および乳濁液を包含する。これらの製剤は
活性成分のほかに、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝
剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶
化剤等を含有してよい。
【００７２】好ましくは、薬剤製剤は単位投与形態であ
る。このような形態では、製剤は適量の活性物質を含有
する単位投与量に細分割される。単位投与形態は包装さ
れた製剤であり、包装には種々の用量の製剤が入ってお
り、その例は、包装された錠剤、カプセル、および、バ
イアルまたはアンプル中の粉末である。単位投与形態
は、カプセル、カシェ剤、またはロゼンジそのものであ
ることもでき、または包装形態の上記いずれかの適当な
数であることもできる。
【００７３】単位投与量製剤中の活性化合物量は、特定
の適用および活性成分の力価に従って１mg〜1000mg、好
ましくは10〜100mgの範囲であってよい。所望により、
組成物は適合性を有する他の治療薬も含有できる。
【００７４】抗精神病剤として治療に用いる際には、本
発明の薬学的方法で使用される化合物は、１日当り約１
mg〜約50mg／kgの初期投与量で投与する。約５〜約25mg
／kgの範囲の１日当り投与量が好ましい。しかしなが
ら、投与量は患者の必要度、治療する症状の重症度、お
よび使用する化合物により変化してよい。特定の状況に
対する適切な投与量の決定は、当業者の知るところであ
る。一般に、治療は化合物の最適投与量より少ない少量
投与で始められる。その後、その状況における最適の効
果が得られるまで、少量ずつ増加される。好都合には１
日当りの総投与量を所望により１日内で少量ずつ分割し
て投与してもよい。
【００７５】以下の実施例は、本発明の化合物を調製す
るための、発明者が好ましいと考える方法を説明するも
のであり、本発明はこれらに限定されない。
【００７６】実施例１および実施例１ａ シス−およびトランス−１−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シ
クロヘキサノール 窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン100ml中１−ブ
ロモ−４−クロロベンゼン5.74ｇの溶液を−78℃まで冷
却した。ｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液18.75
ml）をシリンジで滴下しながら加えた。形成した懸濁液
を−78℃で１時間撹拌した。この溶液に添加漏斗からテ
トラヒドロフラン175ml中４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノン（実施例
Ａ）5.19ｇの溶液を加えた。ケトンの添加には15分を要
した。混合物を室温まで加温し、塩化アンモニウム飽和
水溶液50mlで反応を停止させた。真空下でテトラヒドロ
フランを蒸発させ、残存物を水／ジクロロメタン中に分
配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で蒸発させた。残存物を溶離剤としてメタノール
３％：ジクロロメタン97％を用い、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付した。この溶媒系におけるより極性
の少ない異性体は、クロロホルム0.15モルを含有するト
ランス−１−（４−クロロフェニル）−４−〔４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル；融点224〜225℃と特性化され（実施例１）、より極
性の高い成分は、シス−１−（４−クロロフェニル）−
４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シ
クロヘキサノール；融点183〜185℃と同定された（実施
例１ａ）。
【００７７】適当な出発物質を使用した実施例１および
実施例１ａに類似の方法により、以下の式Ｉの相当する
化合物（実施例２〜30）を調製した。
【００７８】実施例２ ４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノー
ル（シス／トランスの混合物）、クロロホルム0.33モル
含有；融点124〜140℃。
【００７９】実施例３ シス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキ
サノール半水和物；融点151〜154℃。
【００８０】実施例４ トランス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シクロ
ヘキサノール；融点108〜109℃。
【００８１】実施例５ １−フェニル−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノール（シス
／トランスの混合物）、水0.1モル含有；融点158〜163
℃。
【００８２】実施例６ １−（２−ピリジニル）−４〔２−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノー
ル（シス／トランスの混合物）、水0.25モル含有；融点
100〜105℃。
【００８３】実施例７ １−（４−フルオロフェニル）−４−〔２−〔４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘ
キサノール（シス／トランスの混合物）、融点172〜177
℃。
【００８４】実施例８ シス−１−（４−メトキシフェニル）−４−〔２−〔４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シ
クロヘキサノール、水0.2モル含有；融点142〜144℃。
【００８５】実施例９ ４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−１−（２−チアゾリル）シクロヘキサノ
ール；（シス／トランス混合物）、クロロホルム0.75モ
ル含有；融点65〜80℃。
【００８６】実施例１０ １−（３−ピリジニル）−４−〔２−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキサノ
ール（シス／トランス混合物）、水0.2モル含有；融点1
28〜148℃。
【００８７】実施例１１ シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔3,6−ジ
ヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサノール；融点153〜156℃。
【００８８】実施例１２ シス−１−（３−ピリジニル）−４−〔２−〔3,6−ジ
ヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサノール；融点160〜163℃。
【００８９】実施例１３ シス−４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2
H)−ピリジニル）−エチル〕−１−（２−チエニル）シ
クロヘキサノール、水0.1モル含有；融点164〜170℃。
【００９０】実施例１４ ４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕−１−（３−チエニル）シクロヘキサノー
ル（シス／トランスの混合物）、水0.2モル含有；融点1
15〜129℃。
【００９１】実施例１５ トランス−１−（４−メトキシフェニル）−４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサノール、水0.2モル含有；融点127〜13
1℃。
【００９２】実施例１６ トランス-４−〔〔４−(２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサ
ノール；融点50〜52℃。
【００９３】実施例１７ シス−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノ
ール３塩酸塩、水2.5モル含有；融点114〜117℃。
【００９４】実施例１８ トランス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル；融点240〜242℃。
【００９５】実施例１９ シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
ミジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール３
塩酸塩、水3.5モル含有；融点138〜140℃。
【００９６】実施例２０ トランス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル、水0.25モル含有；融点86〜93℃。
【００９７】実施例２１ シス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール、水
0.4モル含有；融点130〜134℃。
【００９８】実施例２２ トランス−１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル；融点153〜158℃。
【００９９】実施例２３ シス−１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール半水
和物；融点175〜179℃。
【０１００】実施例２４ ４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−
１−（２−チエニル）−シクロヘキサノール（シス／ト
ランス混合物）；融点130〜135℃。
【０１０１】実施例２５ ４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−
１−（３−チエニル）−シクロヘキサノール（シス／ト
ランス混合物）；融点140〜155℃。
【０１０２】実施例２６ １−（４−メトキシフェニル）−４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール（シ
ス／トランス混合物）；融点154〜157℃。
【０１０３】実施例２７ １−フェニル−４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキサノール（シス／トランス混合
物）、水0.25モル含有；融点164〜172℃。
【０１０４】実施例２８ ４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニ
ル）−１−（２−ピリジニル）シクロヘキサノール（シ
ス／トランス混合物）；融点157〜159℃。
【０１０５】実施例２９ トランス−４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)
−ピリジニル）−１−（３−ピリジニル）シクロヘキサ
ノール；融点124〜125℃。
【０１０６】実施例３０ シス−４−〔3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピ
リジニル〕−１−（３−ピリジニル）シクロヘキサノー
ル；融点199〜200℃。
【０１０７】実施例３１および３１ａ （シス）および（トランス）−４−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシルアミン 乾燥テトラヒドロフラン300ml中４−〔４−（２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノンオキシ
ム（実施例Ｂ）15.0ｇの懸濁液を氷浴中で冷却した。こ
の懸濁液にリチウムアルミナムハイドライド5.7ｇを30
分以上かけて、少量ずつ加えた。反応混合物を還流下に
２時間加熱した。フラスコを氷浴中で冷却し、水６mlを
慎重に加えて反応を停止させ、さらに15％水酸化ナトリ
ウム水溶液６mlを加え、最後に水12mlを加えた。塩をセ
ライトを通して濾過し、ジクロロメタンで繰り返し洗浄
した。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
下で蒸発させたところ、半固体の残存物15ｇが得られた
が、これはほぼ等量のシス−およびトランス−４−〔４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキ
シルアミンに相当した。異性体を中圧液体クロマトグラ
フィー（MPLC）で分離した。シス−４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシルアミ
ン；融点120〜125℃（実施例31）、トランス−４−〔４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキ
シルアミン；融点250℃より高温（実施例31ａ）。
【０１０８】実施例３２ シス−４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピ
リジニル）シクロヘキシルアミン；融点97.7〜98.8℃。
【０１０９】実施例３３ トランス−４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)
−ピリジニル）シクロヘキシルアミン；融点105.6〜10
6.5℃。
【０１１０】実施例３４ シス−およびトランス−４−〔〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシルアミ
ン
【０１１１】実施例３５ シス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕シクロヘキシルアミン；融点78〜79
℃。
【０１１２】実施例３６ トランス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシルアミン；融点82
〜84℃。
【０１１３】実施例３７ シスおよびトランス−４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４
−フェニル−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキ
シルアミン
【０１１４】実施例３８ シスおよびトランス−４−〔２−〔3,6−ジヒドロ−４
−（２−ピリジニル）−1(2H)−ピリジニル〕エチル〕
シクロヘキシルアミン
【０１１５】実施例３９ トランス−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド ジクロロメタン100ml中トランス−４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシルアミン
（実施例31ａ）5.8ｇの溶液に、トリエチルアミン４ml
およびベンゾイルクロリド2.84mlを添加した。反応混合
物を１時間窒素下に加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶
液を添加した。この時点で生成物の一部が溶液から析出
し、これを濾過して単離した。有機層を乾燥し蒸発させ
てトランス−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミドを得
た。融点241〜244℃。
【０１１６】適切な出発物質を用いて実施例39と類似の
方法により、式Ｉの相当する化合物を調製した。特定の
実施例においては、シスおよびトランス異性体を出発物
質として使用し、式Ｉの相当するシスおよびトランス異
性体を、ジクロロメタン中３％メタノールを溶離剤とし
たMPLCまたは分別結晶により分離した。即ち以下に示す
実施例40〜74を調製した。
【０１１７】実施例４０ トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド；融点241
〜244℃。
【０１１８】実施例４１ トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキシル〕−２−メトキシベンズア
ミド；融点128〜133℃。
【０１１９】実施例４２ トランスＮ−メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点176〜179℃。
【０１２０】実施例４３ トランスＮ−クロロ−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点281〜284℃。
【０１２１】実施例４４ トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキシル〕−２−チオフェンカルボ
キシアミド；融点255〜258℃。
【０１２２】実施例４５ トランスＮ−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキシル〕−３−チオフェンカルボ
キシアミド；融点250〜256℃。
【０１２３】実施例４６ トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド；融
点238〜240℃。
【０１２４】実施例４７ トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕−２−チオフェン
カルボキシアミド；融点221〜222℃。
【０１２５】実施例４８ トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕−３−チオフェン
カルボキシアミド；融点236.5〜237.8℃。
【０１２６】実施例４９ トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕−３−ピリジンカ
ルボキシアミド；融点230〜231℃。
【０１２７】実施例５０ トランスＮ−〔４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕シクロヘキサンカ
ルボキシアミド；融点220〜221℃。
【０１２８】実施例５１ トランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点240〜242℃。
【０１２９】実施例５２ トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズア
ミド；融点206〜210℃。
【０１３０】実施例５３ シスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点150〜154℃。
【０１３１】実施例５４ トランス４−メチル−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点220〜223℃。
【０１３２】実施例５５ シス４−メチル−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミド；融点153〜155℃。
【０１３３】実施例５６ シス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミド；融点149〜151℃。
【０１３４】実施例５７ トランス４−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点228〜231℃。
【０１３５】実施例５８ トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕アセトア
ミド；融点188〜190℃。
【０１３６】実施例５９ トランス3,4−ジクロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘ
キシル〕ベンズアミド；融点219〜221℃。
【０１３７】実施例６０ トランスＮ−〔４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕ベンズアミ
ド；融点206〜208℃。
【０１３８】実施例６１ シス3,4−ジクロロ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点151〜153℃。
【０１３９】実施例６２ トランス４−クロロ−Ｎ−〔４−（3.6−ジヒドロ−４
−フェニル−1(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド；融点260〜261℃。
【０１４０】実施例６３ トランスＮ−〔４−（3.6−ジヒドロ−４−フェニル−1
(2H)−ピリジニル）シクロヘキシル〕４−フルオロベン
ズアミド；融点235〜236℃。
【０１４１】実施例６４ トランスＮ−〔４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕メチル〕シクロヘキシル〕−３−チオフ
ェンカルボキシアミド；融点201〜203℃。
【０１４２】実施例６５ トランス４−メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
シル〕ベンズアミド；融点215〜217℃。
【０１４３】実施例６６ シス−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−３−チオ
フェンカルボキシアミド；融点188〜200℃。
【０１４４】実施例６７ シス−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−フラ
ンカルボキシアミド；融点140〜143℃。
【０１４５】実施例６８ シス−４−メトキシ−Ｎ−〔４−〔２−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシ
ル〕ベンズアミド；融点125〜130℃。
【０１４６】実施例６９ シスＮ−〔４−〔２−（3.6−ジヒドロ−４−フェニル
−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル〕ベン
ズアミド；融点130〜133℃。
【０１４７】実施例７０ シスＮ−〔４−〔２−（3.6−ジヒドロ−４−フェニル
−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル〕−２
−チオフェンカルボキシアミド；融点122〜124℃。
【０１４８】実施例７１ トランスＮ−〔４−〔２−（3,6−ジヒドロ-４−フェニ
ル−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル〕−
２−チオフェンカルボキシアミド；融点211〜215℃。
【０１４９】実施例７２ トランスＮ−〔４−〔２−（3.6−ジヒドロ−４−フェ
ニル−1(2H)−ピリジニル）エチル〕シクロヘキシル〕
ベンズアミド；融点219〜224℃。
【０１５０】実施例７３ トランスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−チ
オフェンカルボキシアミド；融点207〜208℃。
【０１５１】実施例７４ シスＮ−〔４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキシル〕−２−チオフ
ェンカルボキシアミド；融点187〜189℃。
【０１５２】〔出発物質の調製〕 実施例Ａ ４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シ
クロヘキサノン トルエン500ml中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチ
レンケタール（50.0ｇ），１−（２−ピリジル）ピペラ
ジン（52.16ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.5
ｇ）の溶液を、理論値の量の水が回収されるまで（約４
時間）Dean-Starkトラップを用いて還流した。溶媒を真
空下に蒸発させ残存物をメタノール750ml中に溶解し
た。この溶液を氷浴中で冷却し、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド（30.1ｇ）を少量ずつ２分間かけて添加し
た。得られた懸濁液を機械撹拌し、次いで30分かけて充
分な量の濃塩酸溶液を反応混合物に滴下して添加し、そ
の間のpHを約４に保った。溶媒を真空下に除去し、得ら
れた半固体の残存物を、換気ベンチフード内で10％塩酸
300ml中に溶解した。この溶液を等量のアセトンで希釈
し、２時間還流した。混合物の揮発性成分を真空下に除
去し、残存物を氷浴中に冷却し、濃水酸化アンモニウム
で塩基性とした。形成した白色固体を酢酸エチル／ヘプ
タンから再結晶させて標題化合物52.4ｇを得た。融点14
2〜144℃。
【０１５３】実施例Ｂ ４−〔４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル〕シク
ロヘキサノンオキシム 無水エタノール350ml中の４−〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノン（実施例
Ａ）45.0ｇの溶液を塩酸ヒドロキシルアミン13.55ｇお
よびトリエチルアミン19.7ｇで処理した。溶液を16時間
還流した。混合物を室温に冷却した後、白色の固体を濾
過し、数回酢酸エチルで洗浄した。この固体を真空下に
乾燥し、標題化合物であることを同定した。融点186〜1
89℃（37.8ｇ）。
【０１５４】適切な出発物質を用い、実施例Ｂと類似の
方法により、以下の相当するオキシム（実施例Ｃ〜Ｇ）
を調製した。
【０１５５】実施例Ｃ ４−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピリジニ
ル）シクロヘキサノンオキシム；融点185〜186℃。
【０１５６】実施例Ｄ ４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
メチル〕シクロヘキサノンオキシム。
【０１５７】実施例Ｅ ４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル〕シクロヘキサノンオキシム；融点165〜175
℃。
【０１５８】実施例Ｆ ４−〔２−（3,6−ジヒドロ−４−フェニル−1(2H)−ピ
リジニル）エチル〕シクロヘキサノンオキシム；融点16
5〜173℃。
【０１５９】実施例Ｇ ４−〔２−〔3,6−ジヒドロ−４−（２−ピリジニル）
−1(2H)−ピリジニル〕エチル〕シクロヘキサノンオキ
シム；融点172〜179℃。
フロントページの続き (72)発明者 セアラ・ジエイン・スミス アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー．ベミジー1468 (72)発明者 ロレンス・デイビツド・ワイズ アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．バリスター1241 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉｇ： 【化１】 〔式中R4aは低級アルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、アリール低級アルキル、ヘテロアリー
    ル低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
    り； ｎは０または１〜４の整数であり； R2は 【化２】 （式中R7はアリール、２−、３−または４−ピリジニル
    または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで
    置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４
    −または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、低級ア
    ルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−または
    ５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級アルキ
    ル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピ
    ラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アルキル
    またはハロゲンで置換された２−または３−チエニル、
    ２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたはハロ
    ゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、４−
    または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハロゲ
    ンで置換された２−、４−または５−チアゾリルであ
    る）である〕の化合物および相当するそのシスおよびト
    ランス異性体または薬学的に許容されるその酸付加塩の
    製造方法であって、下記式Ｉｆ： 【化３】 （式中ｎおよびR2は前述のもの）の化合物を下記式XI
    X： Ｒ4a−ＣＯ−Ｌ XIX （式中Ｌはハロゲンまたは除去される基であり、R4aは
    前述のもの）の化合物と塩基および溶媒の存在下に反応
    させて式Ｉｇの化合物を得ること、所望により式Ｉｇの
    化合物を従来の方法で相当する薬学的に許容される酸付
    加塩に変換すること、そして、所望により相当する薬学
    的に許容される酸付加塩を慣用の方法で式Ｉｇの化合物
    に変換することを包含する上記製造方法。
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