PT96085B - Processo para a preparacao de ciclo-hexanois substituidos como agentes do sistema nervoso central - Google Patents
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Description
Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Bradley William Caprathe, Sarah Jane Smith, Juan Carlos Jaen e Lawrence David Wise, residentes nos E.U.A.), para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CICLO-HEXANOIS
SUBSTITUIDOS COMO AGENTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL.
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos cielo-hexanois e ciclo-hexil-aminas substituídos e seus derivados úteis eomo agentes farmacêuticos, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que incorporam os compostos em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável e aos métodos farmacêuticos de tratamento. Os novos compostos da presente invenção são agentes para o sistema nervoso central. Mais particularmente os novos compostos da presente invenção são agentes dopaminérgicos.
Existe uma série de compostos 1-(4-aril-ciclo-hexil)piperidinas estruturalmente representados pela fórmula:
E.I. -
I
seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas fórmulas estereo-quimicamente isoméricas em que 1
Ar é seleccionado entre o grupo constituído por aril e 1,3— -benzodioxolilo;
R é seleccionado pelo grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior;
R é seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, ciano, carboxilo, (alquil inferior)-oxi-carbonilo, aril-(alquil inferior)-oxi-carbonilo, amino-carbonilo, mono- e di-(alquil inferior)-amino-carbonilo, mono- e di-(aril-alquil inferior)-amino-carbonilo, (aril-alquíl inferior)-(alquil inferior)-amino-carbonilo, hidroxi, (alquil inferior)-oxi, (alquil inferior)-carbonilo-oxi, formllo, (alquil inferior)-carbonilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e ciclo-hexilo; e
A representa um radical bivalente de fórmula
Em que 2 3
R e R são seleccionados individual ou independentemente entre o grupo constituído por hidrogénio, halo, trifluoro-metilo, alquilo inferior e (alquil inferior)-oxi; ou
A é um radical bivalente de fórmula
N—1 (b)
Ar
Em que 2
Ar representa um grupo arilo, e ,
R e seleccionado entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- e di-(alquil inferior)-amino-alquilo inferior, mono- e di(aril-alquil inferior)-amino]-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, ercapto alquilo inferior, (alquil inferior)-oxi-alquilo inferior, (alquil inferior)-tio-alquilo inferior, aril-oxi-alquilo inferior, aril-oxi-alquilo inferior, aril-tio-alquilo inferior, aril(-alquil inferior)-oxi-alquilo inferior, aril-(alquil inferior-tio-alquilo inferior, e um radical de fórmula
X
-CnH2n-(Q)p-C-(I)n-R5
Em que n representa 0 ou um inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusi6 ve, Q representa 0, S ou NR , p representa 0 ou 1, X repre5 senta 0 ou S, R representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior, m representa 0 ou 1 e Y representa 0, S ou NR , em que R tal como utilizado na definição de Q e de Y, representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilo-alquilo inferior;
Desde que no caso de Y representar 0 e m e p representarem ambos o inteiro 1, então R seja diferente de hidrogénio e desde que no caso de p representar o inteiro 1 então n seja diferente de 0;
em que o radical arilo é seleccionado entre o grupo constituído por fenilo, tienilo, piridinilo, naftalenilo, e fenilo substituído, possuindo esse grupo fenilo substituído entre 1 e 3 substituintes seleccionados individual e independentemente entre o grupo constituído por halo, alquilo inferior, (alquilo inferior)-oxi, fenil-(alquil inferior)-oxi, trifluoro-metilo, nitro, amino e hidroxi, estando esses compostos descritos na Patente Norte Americana ns 4,329,353 ali se indicando que possuem actividade psicotrópica e anti-emética.
Existe uma série de compostos 4-alcoxi-4-(fenil substituído)-ciclo-hexil-aminas de fórmula
Em que o símbolo indica a configuração cis ou trans com a condição de no caso de a ligação de R^O se encontra na configuração cis em relação ao grupo amino, a ligação que une os anéis do fenilo e do ciclo-hexilo estarem na configuração trans e vice-versa; R = alquilo(C1-C2|), Cl, F, Br, CF^, ou alcoxKC^-C^); R’ = R ou H; R^ = H ou alquilo(C^-C^); R^ = H, alquiloíC^-C^), aroil-alquilo (mono-substituído no anel do arilo por um grupo R ou por um grupo arilo(Cg-C1Q)) ou bis-aril-alquilo (mono-substituído no anel por um grupo R’ ou por um grupo arilo (Cg-Ο^θ)) ou R^ e R^ em conjunto com o átomo de azoto formam um grupo heterociclico saturado seleccionado entre pirrolidino, piperidino, hexametileno-imino, morfolino e piperazino (opcionalmente mono-substituído); = alquilo(-C^); estando esses compostos descritos na Patente Belga ns 790836, ali se indicando que possuem actividade depreciva sobre o sistema nervoso central.
Contudo, relativamente às 1-(4-aril-ciclo-hexil)piperidinas descritas na Patente Norte Americana n2 4,329,353 θ relativamente às 4-alcoxi-4-(fenil substituído)-ciclo-hexilaminas descritas na Patente Belga n2 790836, não existe qualquer referência ou sugestão sobre a combinação de variações estruturais dos compostos da presente invenção adiante descritos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em consequência a presente invenção proporciona um composto de fórmula geral I
I
Em que
R representa um grupo -OR , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo ou aril-alcanoilo inferior,
4 5
-NR , em que R e R são seleccionados individual e independenR temente entre hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo ciclo-alquil-alquilo, arilo heteroarilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, ciclo-alcanoilo, ciclo-alquil-aloanoilo, aril-alcanoilo inferior, heteroaril-alcanoilo inferior, aroilo heteroa4 5 rilo, ou R e R considerados em conjunto com um átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel representado pela fórmula
-N
Em que p representa zero ou um inteiro compreendido entre g
e 4 e R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo,
Z— — N X \_v
Em que X representa o átomo de oxigénio ou de enxofre ou
—Ν N-R \__/
Em que R possui as significações definidas antes, ou representam um grupo,
4 5
-N-OR em que R e R são seleccionados individual e indepenI 5
R dentemente entre hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior,
5 aroilo, ou R e R considerados em conjunto com os atomos de oxigénio e de azoto aos quais estão ligados formam um anel representado pela fórmula
Em que Q representa o inteiro 2 ou 3 e R possui as significações definidas antes;
m representa zero ou o inteiro 1 ou 2;
R representa hidrogénio, arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-,
3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou
5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio, 2- ou
3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiaxolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;
n representa zero ou inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de fórmula
—N N-R7 \_y ou
OH
Em que R representa um grupo arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirinidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienil ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os correspondentes isómeros de configuração cis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Como agentes dopaminérgicos, os compostos de fórmula I são úteis como agentes anti-psicóticos para o tratamento de psicoses tais como a esquizofrenia. Também são úteis como agentes anti-hipertensivos e ainda para o tratamento de doenças que reagem à activação dopaminérgica. Deste modo, os outros aspectos da presente invenção englobam o tratamento, utilizando um composto de fórmula I, de estados associados à hiperprolactinémia tais como a galactorreia, amenorreia, perturbações menstruais e disfunções sexuais, e também diversas doenças do sistema nervoso central tais como a doença de Parkison, a coreia de Huntington e os estados de depressão. Além disso, tal como sucede com muitos agentes anti-psicoticos, estes compostos são ligados de elevada afinidade para o sitio de ligação sigma do sistema nervoso central.
Constitui ainda um aspecto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica para a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I numa forma de dosagem unitária, nos métodos de tratamento referidos antes.
Finalmente, a presente invenção visa os métodos para a preparação de um composto de fórmula I.
significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e engloba, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, e análogos.
termo ciclo-alquilo significa um anel hidrocarboneto saturado possuindo entre 3 θ 7 lados e engloba, por exemplo, os anéis ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-beptilo e análogos.
termo ciclo-alquil-alquilo significa um grupo ciclo-alquilo tal como definido antes ligado a um grupo alquilo inferior tal como definido antes e engloba, por exemplo, os grupos ciclo-propil-metilo, ciclo-hexil-metilo e análogos.
termo arilo significa um radical aromático representado por um grupo fenilo ou por um grupo fenilo substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro-metilo tais como, por exemplo, os grupos benziio, fenetilo e análogos.
termo heteroarilo significa um radical heteroaromático representado por 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 4- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2- 4ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo.
termo aril-alquilo inferior significa um radical . aromático, tal como definido antes ligado a um grupo alquilo • inferior tal como definido antes.
termo heteroaril-alquilo inferior significa um radical heteroaromãtico tal como definido antes ligado a um grupo alquilo inferior tal como definido antes.
termo alcanoilo inferior significa um grupo alquilo inferior tal como definido antes ligado a um grupo carbonilo o qual é depois ligado ao resíduo molecular original.
termo oiclo-alcanoilo significa um anel ciclo-alquilo tal como definido antes ligado a um grupo carbonilo o qual e depois ligado ao resíduo molecular original e engloba, por exemplo, ciclo-propanoilo, ciclo-butilo, ciclo-pentanoilo, ciclo-hexanoilo, ciclo-heptanoilo e análogos.
termo ciclo-alquil-alcanoilo significa um anel ciclo-alquilo tal como definido antes ligado a um grupo alcanoilo inferior tal como.definido antes.
termo aril-alcanoilo inferior significa um radical aromático tal como definido antes ligado a um grupo alcanoilo inferior tal como definido antes.
termo heteroaril-alcanoilo inferior significa um radical heteroaromático tal como definido antes ligado a um grupo alcanoilo inferior tal como definido antes.
termo aroilo significa um radical aromático ligado a um grupo carbonilo que é depois ligado ao resíduo molecular original.
termo heteroaroilo significa um radical heteroaro mático tal como definido antes ligado a um grupo carbonilo que é depois ligado ao resíduo molecular original.
Os grupos alcoxi inferior e tio-alcoxi são grupos 0-alquilo ou s-alquilo possuindo entre um e 6 átomos de carbono tal como anteriormente definido para os grupos alquilo inferior .
termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.
termo metal alcalino significa um metal do grupo IA da tabela periódica e engloba, o litio, o sódio, o potássio
e análogos.
termo metal alcalino-terroso significa um metal do grupo IIA da tabela periódica que engloba, por exemplo, o cálcio, o bário, o estroncio, o magnésio e análogos.
termo metal nobre refere-se à platina, paládio, ródio, e ruténio e análogos.
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitável dos compostos de fórmula I englobam os sais derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como os ácidos clorídrico, nitrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodidrico, fosforoso e análogos e também os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos tais como os ácidos mono- e di-carboxilicos alifáticos, os ácidos fenil-alcanoico substituídos, os ácidos hidroxi-alcanoicos, os ácidos alcano-dióicos, os ácidos aromáticos, os ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Esses sais englobam os sulfatos, piro-sulfatos, bi-sulfatos, sulfitos, bi-sulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogeno-fosfato, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, caprilatos isobutiratos, oxalatos malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos , fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, cloro-benzoatos , metil-benzoatos, dinitro-benzoatos, ftalatos, benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, fenil-acetatos, citratos, lactatos, maleatos , tartratos , metano-sulfonatos, e análogos. Consideram-se também englobados os sais de aminoácidos tais como os arginatos e análogos e os gluconatos, galacturonatos (ver, por exemplo, Berge, S. Μ., et al, Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, páginas 1-19 ( 1977)).
Os sais por adição de ácido desses compostos alcalinos são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para proporcionar o sal por um processo convencional. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma de sal com uma base e isolando a base livre por um processo convencional. As formas de base livre diferem das suas correspondentes de formas de sal por algumas das suas propriedades fisicas tais como a solubili10
dade em solventes polares, mas relativamente a outros parâmetros os sais são equivalentes às suas correspondentes bases livres para os objectivos da presente invenção.
Alguns compostos da presente invenção pode existir em formas não solvatadas e também em formas solvatadas incluindo as formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas incluindo as formas hidratadas são equivalentes às formas não solvatadas e pretende-se que sejam consideradas englobadas no âmbito da presente invenção. Os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de uma mistura de isómeros cis e trans ou como isómeros individuais de configuração de cis e trans. As misturas de isómeros e também os isómeros individuais consideram-se englobados no âmbito da presente invenção.
-N-OR ‘ 5
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Dá-se preferência a um composto de fórmula I em que 3 3
R representa um grupo -OR , em que R representa hidrogénio ou alcanoilo inferior,
4
-N-R , em que R representa hidrogénio, ciclo-alquilo, ciclo• 5
R -alquil-alquilo, alcanoilo inferior, aroilo, aril-alca5 noilo inferior ou hetero-aroilo e R representa hidrogénio ou alquilo inferior ou;
4 5 , em que um dos radicais R e R representa hidrogénio e o outro representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, oiclo-alquil-alquilo, arilo ou alcanoilo inferior ;
m representa zero;
R representa hidrogénio, fenilo, fenilo substituído por alquilo inferior na posição para, alcoxi inferior na posição para tio-alcoxi na posição para ou halogénio na posição para, 2-,
3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-,
4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo;
n representa 0 ou o inteiro compreendido entre 1 e 3; e 2
R representa um grupo de formula,
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Em que R representa um grupo fenilo, fenilo substituído por alquilo inferior na posição para, alcoxi inferior na posição para, tio-alcoxi inferior na posição para, ou halogéneo na posição para, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo.
De acordo com outro aspecto preferencial, refere-se um composto de fórmula I em que R representa um grupo -OH,
4
- N-R , em que R representa hidrogénio-ciclo-alquilo, cicloI 5
R -alquil-alquilo, alcanoilo inferior, aroilo ou heteroaroilo e R representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou
4
-NHOR , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo ou alcanoilo inferior;
m representa zero;
R representa hidrogénio, fenilo, substituído por alquilo inferior na posição para ou por halogéneo na posição para, 2-,
3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo;
n representa zero ou o inteiro 1 ou 2;
R representa um grupo de fórmula,
em que R representa hidrogénio, fenilo, fenilo substituído por alquilo inferior na posição para ou por halogéneo na posição para, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo.
Os compostos que se seguem são particularmente valiosos :
4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]-1-(2-tienil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
cis-4-Ç2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-1-(2-tienil)ciclo-hexanol;
trans-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(2-tienil) ciclo-hexanol;
1-fenil-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
1-(2-piridinil)-4-[2-[4-(piridinil)-l-piperazinil ]etil]-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
1-(4-fluoro-fenil-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
cis-1-(4-metoxi-fenil)-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexanol;
trans-1-(4-metoxi-fenil)-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil ]etil]-ciclo-hexanol;
4-[2-[4-(piridinil)-l-piperazinil]etil]-1-(2-tiazolilo) ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
1-(3-piridinil)-4-[2-[4-(piridinil)-1-piperazinil]etil]ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
cis-1-(2-piridinil)-4-[2-[3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil]etil]ciclo-hexanol;
cis-1-(3-piridinil)-4-[2-[3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil]etil]ciclo-hexanol;
ois-4-[2-[3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil]etil]-1-(2-tienil)]ciclo-hexanol;
4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(3-tienil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
trans-4-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-1-(2-tienil) ciclo-hexanol;
cis-4-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-1-(2-tienil)ciclo-hexanol;
trans-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
cis-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
trans-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
cis-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol ;
trans-1-(3~piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
cis-1-(3-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol;
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-1-(2-tienil)-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-1-(3-tienil)-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
trans-1-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
cis-1-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil] ciclo-hexanol;
1-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
1-fenil-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
4-(3 ,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(2-piridinil) ciclo-hexanol (mistura de cis/trans);
trans-4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(3-piridinil)ciclo-hexanol;
cis-4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(3-piridinil)ciclo-hexanol;
trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil] benzamida;
trans-N-[4-(4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-cielo-hexil]-2-metoxi-benzamida;
trans-N-metil-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil]benzamida;
trans-4-cloro-N-Ç4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil]benzamida;
trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida;
trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida;
trans-N-[4-(3, 6-di-hidro-4-fenil-(2H)-piridinil)-ciclo-hexil ]benzamida;
trans-N-[4-(3, 6-di-hidro-4-fenil-(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida;
trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida;
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trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-(2H)-piridinil)-ciclo-hexilj-3-piridina-carboxamida;
trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-(2H)-piridinil)-ciclo-hexiljciclo-hexano-carboxamida;
trans-4-metil-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexiljbenzamida;
trans-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinilj-etiljciclo-hexiljbenzamida;
cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexiljbenzamida;
trans-4-metil-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljetil] ciclo-hexiljbenzamida;
cis-4-metil-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljetilj ciclo-hexiljbenzamida;
ois-4-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljetilj ciclo-hexiljbenzamida;
trans-4-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljetilj ciclo-hexiljbenzamida;
trans-4-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinilj-etil]ciclo-hexil]acetamida;
trans-3,4-di-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinilj etiljciclo-hexil]acetamida;
trans-N-[4-[[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljmetilj-ciclo-hexiljbenzamida;
cis-3,4-di-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]ciclo-hexiljbenzamida;
trans-4-cloro-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclo-hexiljbenzamida;
trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclohexil ]-4-fluoro-benzamida;
trans-N-[4-[[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljmetilj-ciclo-hexilj-3-tiofeno-carboxamida;
trans-4-metoxi-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etiljciclo-hexiljbenzamida;
cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etiljciclohexil ]-3-tiofeno-carboxamida;
cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljetilj-ciclo-hexil]-2-furano-carboxamida;
cis-4-metoxi-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil] ciclo-hexil]benzamida;
cis-N-[4-[2-(3, 6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil] cielo-hexil]benzamida;
cis-N-[4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil] ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida;
trans-N-[4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil] ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida;
trans-N-[4-[2-(3»6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil] ciclo-hexil]benzamida;
trans-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida; e çis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida; ou um seu sal por adiçao de ácido farmaeeuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I constituem valiosos agentes dopaminérgicos. Os ensaios utilizados indicam os compostos de fórmula I possuem actividade dopaminérgica. Deste modo os compostos de fórmula I foram ensaiados para vertificação da sua capacidade para inibirem a actividade locumotora dos ratinhos, em conformidade com o ensaio descrito por J. R. Mclean, et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, volume 8, páginas 97-99 (1978); para verificação da sua capacidade para inibirem a ligação de [ H]- espiroperidol num ensaio de um receptor descrito por D. Grigoriadis and P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Volume 44, páginas 1925-1935 (1985); e para verificação da sua capacidade para inibirem a síntese de dopamina em ratazanas, em conformidade com o protocolo descrito por J. R. Walters and R. H. Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Volume 296, páginas 5-14 (1976). Os ensaios anteriores encontram-se aqui incorporados a título de referência. Os dados do quadro demonstram a actividade dopaminérgica dos compostos representativos de fórmula I. Além disso, os compostos de fórmula I constituem ligandos para 0 sítio de ligação do opiato sigma. Os dados do quadro demostram a inibição de ligação de [ H]DTG (ditoluoil-guanidina; um ligando sigma) utilizando compostos representativos de fórmula I, em conformidade com método de E.
Weber, et al, Proceedings of the National Aeademy of Sciences, USA, Volume 83, páginas 8784-8788 (1986).
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Actividade Biológica dos Compostos de Fórmula (página 4 de 9)
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Actividade Biológica dos Compostos de Fórmula (página 6 de 9)
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Actividade Biológica dos Compostos de Fórmula (página 9 de 9)
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-N-R , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior, ciH olo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, ciclo-alcanoilo, ciclo-alquil-alcanoilo, aril-alcanoilo inferior ou aroilo,
4 ,
-N-OR , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior,
H ciclo-alquilo, ciolo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior ou aroilo;
m representa zero ou o inteiro 1 ou 2;
R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;
n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de formula
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isómeros cis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula II <ÇH2)n
H2
II
Em que A representa 0,
4
N-R em que R possui as significações definidas antes, ou 4 4
N-OR em que R possui as significações definidas antes, e R e n possui as significações definidas antes, com um composto de fórmula III
E1-(CH2)m-M
III
Em que M representa um grupo magnésio-Hal, em que o radical Hal
, *1 representa halogéneo ou M representa litio e R e m possuem as significações definidas antes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico e análogos, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -78°C e a temperatura de refluxo do solvente durante um período de tempo compreendido aproximadamente entre 0,5 e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula Ib.
É possível preparar um composto de formula Ib
Ib a 3 3
Em que R representa um grupo -OR , em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo ou aril-alqui1 lo inferior; m representa 0 ou o inteiro entre 1 ou 2; R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alooxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; N representa zero ou o inteiro entre 1 e 4;
R representa um grupo de fórmula
- 29 Ow&uuaseffiB.
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquil inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros cis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula Ic
Ic
2
Em que R , m, n e R possuem as significações definidas antes, com um composto de fórmula IV
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Em que Hal representa halogeneo e R possui as significações definidas antes,-na presença de uma base tal como uma base orgânica, por exemplo, trietil-amina, piridina e análogos, ou de uma base inorgânica, por exemplo, um hidroxido um um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, de um hidreto de metal alcalino e análogos, e utilizando um solvente tal como, por exemplo, o dicloro-metano e análogos, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -78°C e a temperatura de re30 fluxo do solvente durante um período de tempo compreendido aproximadamente entre 0,5 e 24 horas para proporcionar um composto de fórmula Ib.
É possível preparar um composto de fórmula Id
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Id
Em que b 3 a. 3 Q·
R representa um grupo -OR , em que R representa um grupo alcalino, aroilo ou aril-alcanoilo inferior;
m representa zero ou o inteiro entre 1 e 2;
R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo,
2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;
n representa zero ou o inteiro entre 1 e 4;
R representa um grupo de formula
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquil inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo- 31
géneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou
3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros eis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula Ic com um composto de fórmula V
R3a-Hal
V q a
Em que Hal representa halogéneo e possui as significações definidas antes, utilizando a metodologia a que se recorreu para a preparação de um composto de fórmula Ib a partir de um composto de fórmula Ic e de um composto de fórmula IV para proporcionar um composto de fórmula Id.
É possivel preparar um composto de fórmula Ie
Ie c 4 4 5
Em que R representa um grupo, -N-R em que R e R representam
R5 individual e independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior, heteroaril-alcanoilo inferior,
5 aroilo, heteroaroilo, ou R e R considerados em conjunto com um átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel representado pela fórmula
/CIK —N TCH?)
-chX/ P
Em que p representa zero ou o inteiro 1 e drogénio, alquilo inferior, oiolo-alquilo quilo, um grupo de fórmula, e R representa hiou ciolo-alquil-alem que X representa oxigénio ou enxofre ou um grupo de fórmula f~\ 6 —N N-R
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Em que R possui as significações definidas antes, ou um grupo de fórmula,
4 5
-N-OR , em que R e R representa individual e independentemen• 5
R te hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcanoi4 lo inferior, aril-alcanoilo inferior, aroilo, ou R e 5
R considerados em conjunto com os átomos de oxigénio e de azoto aos quais estão ligados formam um anel representado pela fórmula /°\ g
Em que q representa o inteiro entre 2 ou 3 e R possui as significações definidas antes;
m representa zero ou o inteiro entre 1 ou 2;
R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou
2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;
n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de fórmula
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquil inferior, alcoxi inferior bu halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alooxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou
5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros de configuração cis e trans; ou um seu sal por adição de áeido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula VI
NC R°
Wn
R
VI c 2
Em que R , R e n possui as significações definidas 1 antes, com um composto de fórmula III em que M, R , e m possuem as significações definidas antes, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e análogos, a uma temperatura próxima de 0°C durante um período de tempo compreendido aproximadamente entre 0,5 e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula Ie.
É possível preparar um composto de fórmula If nb2 1 2 R
If
Em que n representa zero ou o inteiro compreendido 2 entre 1 e 4; R representa um grupo de fórmula,
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquil inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou
5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alooxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros de configuração ois e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula Ilb
OH
Ilb
Em que R e n possuem as significações definidas antes, com um hidreto de metal tal como, por exemplo, o hidreto de aluminio-litio e análogos, e utilizando um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e análogos, ou, em alternativa, fazendo tratamento oom hidrogénio em presença de um catalizador tal eomo um metal nobre, por exemplo, a platina, o paládio, o ródio, o roténio, seus derivados e análogos, para proporcionar uma mistura de aproximadamente 1:1 de isomeros ois e trans; de um composto de fórmula If podendo, se desejado, fazer-se a separação em isomeros individuais ois ou trans recorrendo a uma metodologia convencional tal como, por exemplo, a cristalização fracclonal, a cromatografia e análogos.
É possivel preparar um composto de fórmula Ig
ig
Ua
Em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, aril ou heteroaril; n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 a 4; R representa um grupo de fórmula
- 36 —/ y-R7,
/^. γ “N N-R' \_y
Ou
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou
5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou
5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros de configuração cis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula If com um composto de fórmula XIX
4a II R -C-L
XIX
Em que L representa halogéneo ou um grupo removível tal como, por exemplo, CH^SOgO-, para-CH^C^H^SO^O-, e análogos e R possui as significações definidas antes, em presença de uma base tal como, por exemplo, a trietil-amina, a piridina e análogos e utilizando um solvente tal como, por exemplo, o dicloro-metano e análogos, para proporcionar um composto de fórmula Ig.
É possivel preparar um composto de fórmula Ih
Ih
Era que i|^
R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, aril ou heteroaril;
5a
R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior ou heteroaril-alquilo inferior; n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de formula
γ
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros de configuração cis e trans; ou um seu sal por adição de áoido farmaceutioamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula Ig com um composto de fórmula XX
5a
R - Hal
XX , 5a
Em que Hal representa halogeneo e R possui as significações definidas antes, em presença de um hidreto de metal tal como, por exemplo, o hidreto de sódio e análogos e utilizando um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, a dimetil-formamida e análogos para proporcionar um composto de fórmula Ih.
É possivel preparar um composto de fórmula Ii
Ii
4a
Em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, heteroaril-alquilo inferior, aril ou heteroaril;
n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de fórmula
γ
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou
5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isomeros de configuração ois e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula Ig com um composto de fórmula XIX, utilizando a metodologia a que se recorreu para a preparação de um composto de fórmula If, para proporcionar um composto de fórmula Ii.
É possivel preparar um composto de fórmula Ij <SHb2>SíK3!2§S5EÍi^.«í
5a
NH-R
Wn
R2
Ij
5a
Em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo ciclo-alquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior ou heteroaril-alquilo inferior; n representa zero ou o inteiro compreendido entre 1 e 4;
R representa um grupo de fórmula
r~y γ
N N-R' ou “N
OH
R7
Em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou
2-, 3- ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo susbtituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou
5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e correspondentes isómeros de configuração cis e trans; ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, fazendo reagir um composto de fórmula lie
IIc
- 40 b 5a 5a 2
Em que A representa um grupo N-R , e R , n e R possuem as significações definidas antes, em presença de um hidreto de um metal tal como, por exemplo, um hidreto de aluminio-litio, o boro-hidreto de sódio e análogos, para proporcionar um composto de fórmula Ij.
Em alternativa, é possivel preparar um composto de fórmula Ih a partir de um composto de fórmula Ij por reacção de um composto de fórmula XIX utilizando uma metodologia a que se recorreu para a preparação de um composto de fórmula Ig.
Prepara-se um composto de fórmula VI a partir de um composto de fórmula lia
Ila
Em que R e n possuem as significações definidas antes e a partir de um composto de fórmula VII
RCH
VII
Q
Em que R possui as significações definidas antes, em presença de um oianeto de um metal alcalino tal como, por exemplo, cianeto de potássio e análogos, e utilizando cerca de um equivalente de um ácido tal como um ácido orgânico, por exemplo o ácido acético e semelhantes, ou utilizando um ácido inorgânico, por exemplo, o ácido clorídrico e semelhantes, em presença de um solvente tal como, por exemplo, o metanol, o etanol e análogos, à temperatura ambiente, para proporcionar um composto de fórmula VI.
Prepara-se um composto de fórmula Ila a partir de
um composto de fórmula VIII
9
R 0 OR’’
Wn i2
VIII
9
Em que R e R representa um grupo alquilo possuindo 8 9 entre 1 e 6 átomos de carbono ou R e R~ em conjunto representam um grupo de fórmula, -CH2-CH-, -CH2^,CçCH2-, -CH2CH2- ou
CH~ CH CH 2 3 3 3
-CH2CH2CH2- e R e n possuem as significações definidas antes, por tratamento com um ácido tal como, por exemplo, uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico, em presença de um solvente tal como, por exemplo, a acetona e análogos, para proporcionar um composto de fórmula lia.
Prepara-se um composto de fórmula VlIIa
R80
OR'
VlIXa
8 9
Em que n representa zero e R , R , e R possuem as significações definidas antes a partir de um composto de fórmu la IX
r8o
OR'
IX
8 9
Em que R , R e R possuem as significações definidas antes, por tratamento com um agente redutor tal como, por exemplo, o ciano-boro-hidreto de sódio e análogos, num solvente tal como, por exemplo, o metanol e semelhantes, em presença de um ácido tal como, por exemplo, o ácido clorídrico e semelhantes, ou, em alternativa, efectua-se a redução em hidrogénio na presença de um eatalizador tal oomo, por exemplo, o paládio-em-carvão em presença de um solvente, tal como, por exemplo, o metanol, e análogos, para proporcionar um composto de fórmula VHIa.
Prepara-se um composto de fórmula IX a partir de um composto de fórmula X
X
9
Em que R e R possuem as significações definidas antes , em presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como, por exemplo, o ácido para-tolueno-sufonioo e análogos, em presença de um solvente adequado para a remoção azeotrópica da água, tal como, por exemplo, o tolueno e análogos, para proporcionar um composto de fórmula IX.
Prepara-se um composto de fórmula VlIIb em que n re2 8 9 presenta o inteiro compreendido entre 1 e 4 e R , R , e R possuem as significações definidas antes, a partir de um composto
de fórmula XI
XI
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e 2 8 9 e R , R e R possuem as significações definidas antes, por tratamento vom um agente redutor, tal como, por exemplo, o diborano, o hidreto de alumínio e análogos, um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e análogos para proporcionar um composto de fórmula VlIIb.
Prepara-se um composto de fórmula XI a partir de um composto de fórmula XII
co2h
XII
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e 8 9 e R e R possuem as significações definidas antes e a partir de um composto de fórmula XI. No sentido de se conseguir a reacção destes dois compostos, é necessário aotivar um composto de fórmula XII na presença de um cloroformato tal como, por exemplo, o cloroformato de isobutilo e de uma base tal como, por exemplo, a trietil-amina ou, em alternativa, recorre-se à utilização de um reagente de aeopulamento tal como, por exemplo, diciclo-hexil-carbo-di-mida, carbonil-di-imidazol e análogos, na presença de um solvente tal como, por exemplo, o dicloro-metano e análogos, para proporcionar um composto de fórmula XI.
Prepara-se um composto de fórmula XII a partir de um composto de fórmula XIII
XIII
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e
8 9
4, R representa um grupo alquilo inferior e R e Ry possuem as significações definidas antes, por hidrólise com uma base tal como, por exemplo, o hidróxido de potássio e análogos, num álcool, tal como, por exemplo, o etanol e análogos, para proporcionar um composto de fórmula XII.
Prepara-se um composto de fórmula XIII a partir de um composto de fórmula XIV
Wn-1
C02R10
XIV
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e e R possui as significações definidas antes, utilizando
procedimentos convencionais conhecidos na especialidade.
Em alternativa prepara-se um composto de fórmula VlIIb a partir de um composto de fórmula XV
9
R 0 OR?
L
XV
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e
4, L representa halogéneo, CHoS0„0-, para-CH C H SO 0- e análo89 8 3 b 4 2 gos, e R e R possuem as significações definidas antes e a partir de um composto de fórmula XVI
R H
XVI
Em que R possui a significações definidas antes, em presença de uma base tal como, por exemplo, o bicarbonato de sódio e análogos e utilizando um solvente tal como, por exemplo a dimetil-formamida e análogos, para proporcionar um composto de fórmula VlIIb.
Prepara-se a partir de um composto de fórmula XV a partir de um composto de fórmula XVII
(ÇH2>n
OH
XVII
Em que n representa o inteiro compreendido entre 1 e . 8 9 e R e R possuem as significações definidas antes, por tratamento com cloreto de tionilo, brometo de tionilo e análogos, em presença de um solvente tal como, por exemplo, o clorofórmio e análogos ou, em alternativa, por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo, cloreto de para-tolueno-sulfonilo e análogos, em presença de uma base tal como, por exemplo, a piridina e análogos, para proporcionar um composto de fórmula XV.
Prepara-se um composto de fórmula VII a partir de um composto de fórmula XIV em que n representa o inteiro compreen8 9 10 dido entre 1 e 4 e R , Ry e R possuem as significações definidas antes, por tratamento com um hidreto de metal complexo tal como, por exemplo, o diborano, o hidreto de aluminio-litio e análogos, em presença de um solvente tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano e análogos para proporcionar um composto de fórmula XVII.
Prepara-se um composto de fórmula Ild
Ild â n 4
Em que A representa um grupo N-R em que R possui as significações definidas antes, ou representa um grupo N-OR
2 em que R possui as significações definidas antes, e R e n possui as significações definidas antes, a partir de um composto de fórmula Ila e a partir de um composto de fórmula XVIII
XVIII
Em que A representa um grupo de fórmula,
4
-N-R , em que R possui as significações definidas antes, ou H
4
-N-OR , em que R possui as significações definidas antes, na H presença de um ácido tal como, por exemplo, o ácido para-tolue no-sulfónico, para proporcionar um composto de fórmula Ild.
Composto de fórmula III, de fórmula IV, de fórmula V, de fórmula VII, de fórmula X, de fórmula XI, de fórmula XIV, de fórmula XVIII, de fórmula XIX e de fórmula XX são conhecidos ou é possível prepara-los recorrendo aos métodos conhecidos na especialidade .
Os compostos de fórmula I podem existir sob a forma de uma mistura de isómeros cis ou trans ou podem existir eomo isómeros separados de configuração ois ou trans. Em consequência, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é possível separar uma mistura de isómeros cis e trans de compostos de fórmula I de modo a obter-se os isómeros individuais de configuração cis ou trans, recorrendo a uma metodologia convencional tal como, por exemplo, a cristalização fraccional, a cromatografia e análogos.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados de acordo com uma ampla variedade de formas de dosagem oral ou parenteral. Como é evidente para os especialistas na matéria, as formas de dosagem que se seguem podem incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um correspondente sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.
Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações no estado sólido englobam os pós, as pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos, os supositórios e os grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que desempenhem também a função de diluentes, agentes aromatizantes, agentes solubilizadores, a- 48 -
- gentes lubrificantes, agentes de suspensão, agentes ligantes, agentes conservantes, agentes desintegradores das pastilhas ou um material para encapsular.
No caso dos pós, o veículo é constituído por um sólido finamente constituído o qual se mistura com um ingrediente finamente dividido.
No caso das pastilhas mistura-se o ingrediente activo com um veículo que possua as necessárias propriedades ligantes em proporções adequadas, e depois faz-se a sua compactaçâo oom a configuração e dimensões desejadas.
Os pós e as pastilhas contêm 5 ou 10% e cerca de 70% de ingrediente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, o estierato de magnésio, o talco, o açúcar, a lactose, a pactina, a dextrina, o amido, a gelatina, a goma alcantira, a metil-celulose, a arboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e análogos. 0 termo preparação pretende englobar a formulação do ingrediente activo com um material de encapsular que constitui um veículo proporcionando uma cápsula na qual o ingrediente activo, com ou sem outros veículos,, fica rodeado por esse veículo, ficando ambos dessa forma em associação.
De modo idêntico englobam-se também os comprimidos e os lozango. As pastilhas, os pós, as cápsulas, as pílulas, os comprimidos e os lozango podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para a administração oral.
Para a preparação de supositórios procede-se primeiro à fusão de uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou de manteiga de cacau e depois, sob agitação, prepara-se uma dispersão homogénea do ingrediente activo. A mistura homogénea fundida é depois vertida em moldes de dimensões convenientes, deixa-se arrefecer e solidificar .
As preparações no estado líquido englobam as soluções as suspensões e as emoluções, por exemplo, as soluções em água * ou em água/propileno-glicol.
- 49 As preparações líquidas para injecção parenteral podem ser formuladas em solução aquosa contendo polietileno-glií col.
ι
As soluções aquosas adequadas para a utilização oral pode ser preparadas dissolvendo ingredientes activo em água e ! adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores e espessantes adequados, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas fazendo uma dispersão com o ingrediente activo finamente dividido em água utilizando um material viscoso tal como as gomas de origem natural ou sintética, as resinas, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também se consideram englobadas as preparações no estado sólido destinadas a serem convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações no estado líquido para administração oral. Essas formas no estado liquido englobam as soluções, as suspensões e as emoluções. Essas preparações podem conter, para além do ingrediente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, aduleorantes, de origem natural ou artificial, dispersantes, espessantes, agentes solubilizadores e análogos.
A preparação farmacêutica apresenta-se preferencialmente numa forma de dosagem unitária. Estando nessa forma, a preparação subdivide-se em doses unitárias contendo quantidades adequadas de ingrediente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo essa embalagem quantidades discretas de preparação, tais como as pastilhas, as cápsulas e os pós embalados em frascos ou ampolas. Do mesmo modo, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, uma pastilha, um comprimido ou lozango, ou pode ser uma quantidade adequada de qualquer deles sob uma forma embalada.
A quantidade de ingrediente activo numa preparação de dose unitária pode variar ou ser ajustada desde 1 ml a 1000 ml, • de preferência desde 10 ml a 100 ml, de acordo com a aplicação , particular e de acordo com a potência do ingrediente activo. Se
desejar, a composição pode conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Ao serem utilizados terapêuticamente como agentes anti-psicóticos, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção são administrados segundo uma dose inicial aproximadamente compreendida entre 1 ml a 50 ml por kg, diariamente. Dá-se preferência a uma dose diária compreendida entre 5 ml e 25 ml por kg. Contudo, as doses podem variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e oom o composto que se vai utilizar. A determinação da dose adequada para uma situação particular é da competência dos especialistas da matéria. Geralmente, inicia-se o tratamento com doses inferiores que constituem a dose óptima de composto. Depois essas doses são aumentadas por pequenos incrementos até se atingire o efeito óptimo face às circunstâncias. Por conveniência, a dose diária total pode ser dividida e administrada em diversas porções durante o dia, se desejado.
Os exemplos que se seguem, não limitativos, ilustram os métodos preferenciais para a preparação dos compostos de acordo com a invenção.
EXEMPLO 1 E EXEMPLO 1a ois- e trans-1-(4-oloro-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljciclo-hexanol.
Sob uma atmosfera de azoto arrefeceu-se para a temperatura de -78°c uma solução de 5,74 gr de 1-bromo-4-cloro-benzano em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro. Gota a gota, através de uma seringa adicionou-se n-butil-litio (18,75 ml de uma solução em hexano 1,6 M). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura de -78 C durante 1 hora. Adicionou-se a esta solução uma outra solução de 5,19 gr de 4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanona (Exemplo A) em 175 ml de tetra-hidrofurano a partir de um funil de adição. A adição de cetona demorou cerca de 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e temperou-se com 50 ml de uma solução de cloreto
de amónio. Evaporou-se o tetra-hidrofurano sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre água/dicloro-metano. Separou-se a fase orgânica, secou-se sob sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo. Submeteu-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando oomo eluente 3$ de metanol/97$ de dicloro-metano. 0 isómero de menor polaridade neste sistema solvente apresentou as caracteristicas do solvente trans-1-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol contendo 0,15 moléculas de clorofórmio; p.f. 224-225°C (Exemplo 1) e o isómero de maior polaridade apresentou as caracteristicas do composto ois-1-(4-cloro-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol; p.f. 183-185°C (Exemplo 1a).
Por um processo análogo ao do exemplo 1 e do exemplo 1a, utilizando materiais de partida adequados, fez-se a preparação dos correspondentes compostos de fórmula I (Exemplos 2 a 30) adiante endicados:
EXEMPLO 2
4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(2-tienil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,33 moléculas de clorofórmio; p.f. 124-14O°C.
EXEMPLO 3
Semi-hidrato de cis-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(2-tienil)ciclo-hexanol; p.f. 151-154°C.
EXEMPLO 4 trans-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(2-tienil·)ciclo-hexanol; p.f. 108-109°C.
EXEMPLO 5
1-fenil-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,1 moléculas de água;
p.f. 158-163°C.
EXEMPLO.β
1-(2-piridinil)-4-[2-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]ciclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,25 moléculas de água; p.f. 100-105°C.
' EXEMPLO 7
1-(4-fluoro-fenii)-4-E2-E4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]i cielo-hexanol (mistura de cis/trans); p.f. 172-177°C.
EXEMPLO 8 cis-1-(4-metoxi-fenil)-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-plperazinil]etil]cielo-hexanol, contendo 0,2 moléculas de água; p.f. 142-144°C.
EXEMPLO 9
4-E2-E4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(2-tiazolilo)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,75 moléculas de clorofórmio; p.f. 65-80°C.
EXEMPLO 10
1-(3-piridinil)-4-E2-E4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]ciolo-hexanol (misturadecis/trans), contendo 0,2 moléculas de água; p.f. 128-148°C.
EXEMPLO 11 cis-1-(2-piridinil)-4-E2-E3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil) etil]oiclo-hexanol; p.f. 153-15ó°C.
EXEMPLO 12 cis-1-(3-piridinil)-4-Ε2-E3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil) etil]çiolo-hexanpl; p.f. 16O-163°C.
cis-4-[2-[3.,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil]-1-(2-tienipciclo-hexanol, contendo 1 moléculas de água; p.f. 164-170°c.
EXEMPLO 14
4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-1-(3-tienil)ciclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,2 moléculas de água p.f. 115-129°C.
EXEMPLO 15 trans-1-(4-metoxi-fenil)-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etillciclo-hexanol, contendo 0,2 moléculas de água; p.f. 127-131°C.
EXEMPLO,16 trans-4-Ç[4-(2-piridinil)-1-piperazinilImetil1-1-(2-tienil)ciçlo^hexanol; p.f. 50-52°C.
EXEMPLO 17
Tricloridrato de ois-4-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinilImetil]-1-(2-tienil)çiçlo-hexanol, contendo 2,5 moléculas de água; p.f. 114-117°C.
EXEMPLO 18 trans-1-(2-£iridinil)-4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol; p.f. 240-242°C.
EXEMPLO 19
Tricloridrato de cis-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinilIciclo-hexanl, contendo 3,5 moléculas de água; p.f.
138-14O°C.
- 54 EXEMPLO 20 trans-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol, contendo 0,25 moléculas de água; p.f. 86-93°C.
EXEMPLO 21 cis-1-(2-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]oiclohexanol, contendo 0,4 moléculas de água; p.f. 130-134°C.
EXEMPLO 22 trans-1-(3-piridinil)-4-[4-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanol; p.f. 153-158°C.
EXEMPLO 23
Semi-hidrato de cis-1-(3-piridinil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil] eielo-hexanol; p.f. 175-179°C.
EXEMPLO 24
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-1-(2-tienil)-ciolo-hexanol mistura de ois/trans); p.f. 130-135°C.
EXEMPLO 25
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-1-(3-tienil)-oiclo-hexanoi (mistura de ois/trans); p.f. 14O-155°C.
EXEMPLO 26
1-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-oiolo-hexanol (mistura de cis/trans); p.f. 154-157°C.
EXEMPLO 27
1-fenil-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]oiclo-hexanol (mistura de cis/trans), contendo 0,25 moléculas de água; p.f. 164-172°C.
EXEMPLO 28
4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(2-piridinil)oiolo-hexanol (mistura de cis/trans); p.f. 15 7 -15 9 0 C.
EXEMPLO 29 trans-4-(3 ,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(3-piridinil)ciclo-hexanol; p.f. 124-125°C.
EXEMPLO 30 eis-4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-1-(3-piridinil)ciclo-hexanol; p.f. 199- 200°C.
EXEMPLO 31 e 31a (cis) e (trans)-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciolo-hexil-amina.
Preparou-se uma suspensão de 15,0 gr de 4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanona oxima (Exemplo B) em 300 ml de tetra-hidrofurano seco e arrefeoeu-se em banho de gelo. A esta suspensão adicionou-se 5,7 gn de hidreto de aluminio-litio em pequenas quantidades durante um período de 30 minutos. Aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se o balão em banho de gelo e temperou-se a reacção adicionando cuidadosamente 6 ml de água, seguindo-se a adição de 6 ml de uma solução de hidroxido de sódio a 15% em água e adicionando finalmente 12 ml de água. Filtrou-se os sais através de celite e lavou-se repetidamente com dicloro-metano. Juntou-se os filtrados e secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se no vácuo para proporcionar 15 gr de um resíduo semi-sólido constituído por quantidades aproximadamente iguais de oise de trans-4-[4-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil-amina. Procedeu-se à separação dos isómeros por cromatografia em líquido de pressão média (CLPM): cis-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil-amina, p.f. 120-125°C (Exemplo 31).
trans-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil-amina, p.f.
250°C (Exemplo 31a).
Por um processo análogo ao do exemplo 31 e do exemplo 31a, utilizando materiais de partida adequados, procedeu-se à preparação dos correspondentes compostos de fórmula I (Exemplos 32 a 38) adiante indicados:
EXEMPLO 32 cis-4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)oiclo-hexil-amina;
p.f. 97,7-98,7°C.
EXEMPLO 33 trans-4-(3,6-di-hidrο-4-fenil-1(2H)-piridinil)ciclo-hexil-amina; p.f. 105,6-106,5°C.
EXEMPLO 34 cis-e trans-4-[ [4-(2-pir idinil )-'l-piperazinil]metil]c iclo-hexil -amina.
EXEMPLO 35 cis-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]oiclo-hexil-amina;
p.f. 78-79°C.
EXEMPLO 36 trans-4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexil-ami na; p.f. 82-84°C.
EXEMPLO 37 cis- e trans-4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil]ciclo-hexil-amina.
EXEMPLO 38 cis- e trans.-4-[2-[3,6-di-hidro-4-(2-piridinil)- 1_(2H)-pjridinil) etil ]ciclo-hexil-amina.
EXEMPLO 39 trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]oiclo-hexil]-benzamida.
A uma solução de 5,8 gr de trans-4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil-amina (Exemplo 31a) em 100 ml de dicloro-metano adicionou-se 4 ml de trietil-amina e 2,48 ml de cloreto de benzoilo. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante uma hora. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Nesse momento separou-se algum produto da solução e isolou-se por filtração. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se para proporcionar 5,2 gr de trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 241-244°C.
Por um processo análogo ao do Exemplo 39, utilizando os materiais de partida adequados, procedeu-se à preparação dos correspondentes compostos de fórmula I. Em alguns exemplos utilizou-se como materiais de partida uma mistura de isómeros ois e trans, sendo possível separar os isómeros trans de fórmula I por CLDM efectuando a elouição com 3% de metanol em dicloro-metano ou por cristalização fraccional. Assim, procedeu-se à preparação dos exemplos 40 a 74 a seguir indicados:
EXEMPLO 40 trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexil]-benzamida; p.f. 241-244°C.
EXEMPLO 41 trans-N-[4-[4-(2-piridnil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil]-2-metoxi-benzamida; p.f. 128-133°c.
EXEMPLO 42 trans-N-metil-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil] benzamida; p.f. 176-179°C.
EXEMPLO 43 trans-4-cloro-N-[4-[4-(2-piridiil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil] benzamida; p.f. 281-284°C.
EXEMPLO 44 trans-N-[4-[4-(2-piridinl)-1-piperazinil]-ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida; p.f. 255-258°C.
EXEMPLO 45 trans-N-[4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida; p.f. 250-256°C.
EXEMPLO 46 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]benzamida; p.f. 238-240°C.
EXEMPLO 47 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]-2-tiofeno-oarboxamida; p.f. 221-222°C.
EXEMPLO 48 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida; p.f. 236,5-237,8°c.
EXEMPLO 49 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-oiolo-hexil]-3-piridina-carboxamida; p.f. 230-231°C.
EXEMPLO 50 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-oiclo-hexil]ciclo-hexano-carboxamida; p.f. 220-221°C.
EXEMPLO 51 trans-4-metil-N-[4-[4-(2-piridinil-1-piperazinil]-ciclo-hexil]benzamida; p.f. 240-242°C.
EXEMPLO 52 trans-N-[4-[2-[4-(2-piridinil-1-piperazinil]-ciclo-hexil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 206-210°C.
EXEMPLO 53 ois-N-[4-[2-[4-(-piridinil-1-piperazinil]-etil]oiolo-hexil]benzamida; p.f. 150-154°C.
EXEMPLO 54 trans-4-mebil-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-pipenazinilj-ebilΙο iclo-hexil] benzamida; p.f. 220-223°C.
EXEMPLO 55 cis-4-metil-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 153-155°C.
EXEMPLO 56 cis-4-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 149-151°C.
EXEMPLO 57 trans-4-cloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 228-231°C.
EXEMPLO 58 trans-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]-ciclo-hexil]acetamida; p.f. 188-190°C.
EXEMPLO 59 trans-3 >4-dÍGloro-N-[4-Ç2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil] ciclo-hexil]benzamida; p.f. 219-221°C.
EXEMPLO 60 trans-N-[4-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-oiolo-hexil]benzamida; p.f. 206-208°C.
EXEMPLO 61 cis-3,4-dicloro-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 151-153°C.
EXEMPLO 62 trans-4-oloro-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1 (2H)-piridinil)-ciclo-hexil] benzamida; p.f. 260-261°C.
EXEMPLO 63 trans-N-[4-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-ciclo-hexil]-4-fluoro-benzamida; p.f. 235-236°c.
EXEMPLO 64 trans-N-Ç4-[Ç4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida; p.f. 201-203°C.
EXEMPLO 65 trans-4-metoxi-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 215-217°C.
EXEMPLO 66 cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexil]-3-tiofeno-carboxamida; p.f. 188-2OO°C.
EXEMPLO 67 cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexil]-2-furano-carboxamida; p.f. 14O-143°C.
EXEMPLO 68 ois-4-metoxi-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]-etil]ciclo-hexil]benzamida; p.f. 125-13O°C.
EXEMPLO 69 cis-N-[4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-etil]-ciclo-hexil]-benzamida; p.f. 130-133°C.
EXEMPLO 70 cis-N-[4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-etil]-oiolo-hexil]-2-tiofeo-carboxamida; p.f. 122-1240c.
EXEMPLO 71 trans-N-[4-[2-(3,6-di-hldro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-etil]ciclo-hexil]-2-tiofeno-carboxamida; p.f. 211-215°C.
EXEMPLO 72 trans-N-E4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)-efcil]ciclo-hexl]benzamida; p.f. 219-224°C.
EXEMPLO 73 trans-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-ciclo-hexil] -2-tiofeno-carboxamida; p.f. 207-208°c.
EXEMPLO 74 cis-N-[4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]-cíolo-hexil]-2-tiofeno-oarboxamida; p.f. 187-189°C.
PREPARAÇAO DOS MATERIAIS DE PARTIDA
EXEMPLO A
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanona.
Manteve-se ao refluxo com uma solução de 1,4-ciclo-hexanodlona monoetileno-cetal (50,0 gr), de 1-(2-piridinil)piperazina (52,16 gr) e de ácido p-tolueno-sulfónico (0,5 gr) em 500 ml de toiueno utilizando um cifão de Dean-Stark, até se ter recolhido a quantidade teórica de água (cerca de quatro horas). Evaporou-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo em 750 ml de metanol. Arrefeceu-se esta solução em banho de gelo e adicionou-se ciano-boro-hidreto de sódio em pequenas quantidades (30,1 gr) durante um período de 2 minutos. Agitou-se mecanicamente a suspensão resultante e nos 30 minutos seguintes adicionou-se gota a gota uma quantidade suficiente de ácido clorídrico concentrado à mistura de reacção para manter o pH num valor próximo do 4. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um resíduo semi-sólido o qual foi dissolvido em 300 ml de uma solução a 10$ de ácido cloridrioo utilizando um sistema com boa tiragem de vapores. Dissolveu-se esta solução com igual volume de acetona e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Removeu-se os componentes voláteis da mistura no vácuo e arrefeceu-se o resíduo em banho de gelo e alcalinizou-se com hidroxido de amónio concentrado. 0 sólido que se formou cristalizou a partir de acetato de etilo/heptano para proporcionar 52,4 gr do composto em epígrafe; p.f. 142-144°C.
gxemplo B
4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]ciclo-hexanona oxima.
Tratou-se uma solução de 45,0 gr de 4-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]oiclo-hexanona (exemplo A) em 350 ml de etanol absoluto utilizando 13,55 gr de cloridrato de hidroxil-amina e 19,7 gr de trietil-amina. Manteve-se a solução ao refluxo durante 16 horas. Após o arrefecimento da mistura para a tempe- 63 <3t-,aSEÍF,'J3$f£A/&.» ·**'*
ratura ambiente filtrou-se um sólido branco e lavou-se várias vezes com acetato de etilo. Seoou-se esse sólido no vácuo e verificou-se que era o composto em epígrafe; p.f. 186-189°C (37,8 gr).
Por um processo análogo ao do Exemplo B, utilizando materiais de partida adequados, procedeu-se à preparação das correspondentes oximas (Exemplos C a G) adiante endicadas:
EXEMPLO C
4-(3,6-di-hidrq-4-fenil-1(2H)-piridinil)ciclo-hexanona oxima;
p.f. 185-186°C.
EXEMPLO D
4-[[4-(2-piridinil)-1-piperaziniljmetil]oiolo-hxanona-oxima.
EXEMPLO E
4-[2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil]oiolo-hexanona-oxima;
p.f. 165-175°C.
EXEMPLO F
4-[2-(3,6-di-hidro-4-fenil-1(2H)-piridinil)etil]-oiclo-hexanona oxima; p.f. 165-173°C.
EXEMPLO G
4-[2-[3,6-di-hidro-4-(2-piridinil)-1(2H)-piridinil]etil]-ciclo-hexanona oxima; p.f. 172-179°C.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕESProcesso para a preparação de um composto possuindo a Fórmula geral IaWn ' 2 RIa em que R representa o grupo -OH,4 4-N-R , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior,H ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquil' inferior, alcanoilo inferior, oiolo-alcanoilo, ciclo-al· quil-alcanoilo, aril-alcanoilo inferior ou aroilo,4 4-N-OR , em que R representa hidrogénio, alquilo inferior,H ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquil' inferior, alcanoilo inferior, arilo-aloanoilo inferior, ou aroilo;m é zero ou representa o inteiro 1 ou 2;R representa arilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 24-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-piperazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halo géneo; n representa zero ou um número inteiro entre 1 e 4;representaO’’ f \ 7-N N-R' \_V ou AAri0H 'V/V γem que R representa arilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo ou
- 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros cis e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IIAII em que A é 0,4 4 χN-R em que R e como definido anteriormente, ou4 4, 2N-OR em que R e como definido anteriormente, e R e n são como definido anteriormente, com um composto de fórmula geral III κ -(CH2)m-M III em que M é magnésio-Hal, em que Hal é halogéneo ou M é lítio e 1R em são como definido anteriormente, na presença de um solvente, para se obter um composto de fórmula geral Ia e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ia num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula Ia por meios convencionais.- 2â Processo para a preparação de um composto possuindo a fórmula geral IbR3 (CH2 )m-R1
- 3« 3 3 em que R representa -OR , em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo ou aril-alquilo inferior ;m é zero ou um número inteiro entre 1 e 2;R representa arilo, 2-, 3-, ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo subs- 67 - tituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tia zolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo in ferior ou halogéneo;n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4;R representa em que R7 é arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piri dinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4- ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isóme ros ois e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de Formula geral IcHO. (CH2)b-R (CH,) ι 2'nRIc em que R , m, n e R são como definido anteriormente, oom um composto de Fórmula geral IVR3 - Hal IVΌ em que Hal representa um átomo de halogéneo e RJ é como defini do anteriormente na presença de uma base e um solvente para se obter um composto de Fórmula Ib e, se desejado, se converter um composto de Fórmula Ib num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se desejado, se converter um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de Fórmula Ib por meios convencionais._ 3ã _Processo para a preparação de um composto possuindo a Fórmula geral IdId em queRb representa -0R^a, em que R^a representa alcanoilo inferior, aroilo, ou aril-alcanoilo inferior;m é zero ou um número inteiro entre 1 e 2;R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3- furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo;n é zero ou um inteiro entre 1 e 4;- 69 representa-N /~\ 7 •N N-R' ouO em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3- ou
- 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou2- , 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou3- tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo,2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 3-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros cis e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, carcterizado por se fazer reagir um composto de Fórmula geral IcIc1 2 em que R , m, n e R são como definido anteriormente com o composto de fórmula V3aR1 * 3 -Hal , ' 3a em que Hal representa um atomo de halogeneo e RJ é como definido anteriormente na presença de uma base e de um solvente para se obter um composto de Fórmula geral70 Id e, se desejado, se converter um composto de Fórmula Id num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente numA composto de Fórmula Id por meios convencionais._ 4 a _Processo para a preparação de um composto deFórmula Geral IeIe o 4 4 5 em que R representa -N-R em que R e R representa cada umI 5R independentemente hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo inferior, hetero-aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior, hetero-aril-alcanoilo inferior, aroilo, hete4 5 ro-aroilo, ou R e R considerado em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel representado por —Ν XCh/\r6CHOP em que p e zero ou um numero inteiro entre 1 e 4 e RD representa hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo ou ciclo-alquil-alquilo , θ',Γ~\X Ν— \_( em que X representa oxigénio ou enxofre ouZ'” 6-N N-R vy em que R é como definido anteriormente, ou 4 4 5-N-OR , em que R e R são cada um independentemente hidrogénio * 5R alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril4 5-alcanoilo inferior, aroilo, ou R e R considerados em conjunto com os átomos de hidrogénio e azoto ao qual estão ligados formam um anel representado porΝ (0Η2), 'CH2 i * * * * * * * * x\r6 i em que q é um número inteiro entre 2 e 3 e R^ é como definido anteriormente;m é zero ou representa o inteiro 1 ou 2; ί 1 ' R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, 'j ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-piI rimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior , ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituídoI j por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogeneo, 2- ou , 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou j halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituídoH „ ij por alquilo inferior, ou halogeneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo η ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior h ou halogéneo;ί: n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4;: 2 R representa- 72 7N N-R7 ou —Ν'WOH em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi, inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros cis e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral VINC R°WnRVI em queG 2R , R , e n são como definido anteriormente com um composto de fórmula geral IIIIII em que M representa magnésio-Hal, em que Hal representa halogéneo ouM representa litio e R em são como definido anteriormente na presença de um solvente para se obter um composto de fórmula geral Ie e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ie no seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral Ie por meios convencionais._ 5i _Processo para a preparação de um composto de fórmula geral IfIf em que n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4; R representa -,θ-κξ -θ-R7 ou -θ<Βγ em queR representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou2- , 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou3- furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-,4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros ois e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, oaracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IlbJ em que fórmulaOHIlbR e n são como definido anteriormente com um hidreto metálico e um solvente ou em alternativa se tratar com hidrogénio na presença de um catalisador para se obter uma mistura de 1:1 aproximadamente dos isómeros cis e trans de um composto de fórmula geral If o qual se desejado por ser separado nos isómeros ois ou trans individuais por métodos convencionais e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral If num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral If por meios convencionais.- Processo para a preparação de um composto de geral Ig ο11 4a NH-C-RaIg em que gR representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, hetero-aril-alquilo inferior, arilo ou hetero-arilo; n é zero ou um número 2 inteiro entre 1 e 4; R representa em queR representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-,4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros ois e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IfIf em que n e R são como definido anteriormente com um composto de fórmula geral XIX4a B R -C-LXIX ,4a em que L é um átomo de halogéneo ou um grupo removível e R e como definido anteriormente na presença de uma base e um solvente para se obter um composto de fórmula geral Ig e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ig num sal de adição de ácido farmaceuticamente aeeitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral Ig por meios convencionais.Processo para a preparação de um composto de fórmula geral Ih ,5aB 4a “NH-C-R em que4 aR representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, aril-alquilo inferior, hetero-aril-alquilo inferior, arilo ou hetero-arilo;
- 5aR representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo inferior ou hetero-arilo alquilo inferior; n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4;R representa ry 7 -N N-R ou —NOHB7 em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-pienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros cis e trans correspondentes: ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IgIg4â 2 em que R , n, e R são como definido anteriormente com um composto de fórmula geral XX5aR - HalXX em que Hal representa halogeneo e R é como definido anteriormente na presença de um hidreto metálico e um solvente para se obter um composto de fórmula geral Ih e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ih num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral Ih por meios convencionais.- 83 Processo para a preparação de um composto de fórmula geral IiIi em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo-alquilo inferior, hetero-aril-alquilo, arilo, ou hetero-arilo;n é zero ou um número inteiro entre 1 e 4;O γem que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirãzinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou ha logéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros ois e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IgIg em queR , n, e R são como definido anteriormente com um composto de fórmula geral XIXXIX em que L representa um átomo de halogéneo ou um grupo removível 4a <e R é como definido anteriormente na presença de uma base e um solvente para se obter um composto de fórmula geral Ii e, se desejado, se converter um composto de fórmula geral Ii num sal de adição de ácido farmaceuti80 - camente aceitável correspondente e, se mais desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral Ii por meios convencionais.- fórmula geral IjProcesso para a preparação de um composto deNH-R5aIj5a em que R representa alquilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo inferior ou hetero-aril-alquilo inferior; n é zero ou-um nú2 mero inteiro entre 1 e 4; R representa em que R representa arilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-, 3-, ou 4-piridinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo ou 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2-pirazinilo ou 2-pirazinilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-tienilo substituído alquilo inferior ou halogéneo, 2- ou 3-furanilo ou 2- ou 3-furanilo substituído por alquilo inferior, ou halogéneo, 2-, 4-, ou 5-tiazolilo ou 2-, 4-, ou 5-tiazolilo substituído por alquilo inferior ou halogéneo; e os seus isómeros eis e trans correspondentes; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral IIcWnIIc b 5a 5a 2 em que A representa N-R , e R , n e R são como definido anteriormente na presença de hidreto metálico para se obter um composto de fórmula geral Ij e, se desejado, se converter um composto de fórmula Ij num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente por meios convencionais e, se assim desejado, se converter o sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável correspondente num composto de fórmula geral Ij por meios convencionais.- 102 Processo para a preparação de uma composição í farmacêutica adaptada para administração como um agente dopami; nérgico, antipsicótico, anti-hipertensivo ou antidepressivo, i} caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma ! quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula ! geral I quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em I associação oom um veículo, diluente ou exoipiente farmaceuticamente aceitável.•! A requerente reivindica as prioridades dos • pedidos norte-americanos apresentados em 6 de Dezembro de 1989- 82 e em 2 de Maio de 1990, sob os numeros de serie 446,901 e 517,913, respectivamente.
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