NO178262B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler Download PDF

Info

Publication number
NO178262B
NO178262B NO905253A NO905253A NO178262B NO 178262 B NO178262 B NO 178262B NO 905253 A NO905253 A NO 905253A NO 905253 A NO905253 A NO 905253A NO 178262 B NO178262 B NO 178262B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridinyl
trans
piperazinyl
cis
cyclohexanol
Prior art date
Application number
NO905253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905253L (no
NO905253D0 (no
NO178262C (no
Inventor
Bradley William Caprathe
Juan Carlos Jaen
Sarah Jane Smith
Lawrence David Wise
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/446,901 external-priority patent/US4957921A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO905253D0 publication Critical patent/NO905253D0/no
Publication of NO905253L publication Critical patent/NO905253L/no
Publication of NO178262B publication Critical patent/NO178262B/no
Publication of NO178262C publication Critical patent/NO178262C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hittil ukjente cykloheks-anoler og cykloheksylaminer og derivater derav, hvilke er nyttige som farmasøytiske midler. De hittil ukjente forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er sentralnervesystem-midler. Nærmere bestemt er de hittil ukjente forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, dopaminerge midler.
I US patentskrift nr. 4.329.353 beskrives en rekke l-(4-arylcykloheksyl)piperidiner som strukturelt kan betegnes med formelen
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og stereo-kjemisk isomere former derav, hvor
Ar<1> er valgt blant aryl og 1,3-benzodioksolyl,
R er valgt blant hydrogen og lavere alkyl,
R<1> er valgt blant hydrogen, cyano, karboksyl, lavere alkyloksykarbonyl, aryl-lavere alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- og di(lavere alkyl)aminokarbonyl, mono-
og di(aryl-lavere alkyl)aminokarbonyl, (aryl-lavere alkyl)-lavere alkylaminokarbonyl, hydroksy, lavere alkyloksy, lavere alkylkarbonyloksy, formyl, lavere alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl-lavere alkylkarbonyl, lavere alkyl, lavere alkenyl,
lavere alkynyl og cykloheksyl, og
A er en bivalent gruppe med formelen
hvor
2 3
R og R uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, trifluormetyl, lavere alkyl og lavere alkyloksy, eller
A er en bivalent gruppe med formelen
hvor
Ar<2> er aryl, og
R 4er valgt blant hydrogen, lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, mono- og di(lavere alkyl)amino-lavere alkyl, mono- og di(aryl-lavere alkyl)amino-lavere alkyl, [(aryl- lavere alkyl)-lavere alkyl-amino]-lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, merkapto-lavere alkyl, lavere alkyloksy-lavere alkyl, lavere alkyltio- lavere alkyl, aryloksy-lavere alkyl, aryltio-lavere alkyl, aryl-lavere alkyloksy-lavere alkyl, aryl-lavere alkyltio-lavere alkyl og en gruppe med formelen
hvor n er 0 eller et helt tall mellom 1 og 6, Q er 0, S eller NR6, p er 0 eller 1, X er 0 eller S, R5 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl- lavere alkyl, m er 0 eller 1 og Y er 0, S eller NR 6 , hvor R 6 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl, med det forbehold at når Y er 0 og m og p begge er 1, så er R forskjellig fra hydrogen og med det forbehold at når p er 1, så er n forskjellig fra 0, hvor aryl er valgt blant fenyl, tienyl, pyridinyl, naftalenyl og fenyl substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt blant halogen, lavere alkyl, lavere alkyloksy, fenyl-lavere alkyloksy, trifluormetyl, nitro, amino og hydroksy,
med psykotrop og antiemetisk aktivitet.
I belgisk patentskrift nr. 790836 beskrives en rekke 4-alkoksy-4-(substituert fenyl)-cykloheksylaminer med formel
hvor -- indikerer cis eller trans konfigurasjon med den betingelse at når R30-bindingen er cis med hensyn til amino-gruppen, er den binding som forbinder fenyl- og cyklo-heksylringen trans og vice versa,
R er C1_4alkyl, Cl, F, Br, CF^ eller C1_4alkoksy,
R' er R eller H,
R<1> er H eller C1_4alkyl, R<2> er H eller C^^<a>lkyl, aroylalkyl (monosubstituert på arylringen med R eller C6_1Qaryl) eller bis-arylalkyl (monosubstituert på arylringen med R' eller Cg_1Qaryl) eller R1 og R<2> sammen med N-atomet danner en mettet heterocyklisk gruppe valgt blant pyrrolidino, piperidino, heksametylenimino, morfolino og piperazino (eventuelt monosubstituert), R^ er C1_4alkyl,
med sentralnervesystemsundertrykkende aktivitet.
Imidlertid omfatter 1-(4-arylcykloheksyl)piperidiner beskrevet i US patentskrift nr. 4.329.353 og 4-alkoksy-4-(substituert fenyl)-cykloheksylaminer beskrevet i belgisk patentskrift nr. 790836 ikke kombinasjonen av strukturelle variasjoner av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, hvilke forbindelser er beskrevet nedenfor.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel Ia
hvor
4 4
R er -0H eller -NH-R , hvor R er hydrogen, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, lavere alkanoyl, cykloalkanoyl, 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridyl eller 2- eller 3-furyl,
m er null eller et helt tall 1 eller 2,
R er H, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-tienyl eller 2-, 4- eller 5-tiazolyl,
n er null eller et helt tall fra 1 til 4,
R<2> er
eller
hvor R er fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Som dopaminerge midler er forbindelsene med formel Ia nyttige som antipsykotiske midler ved behandling av psykoser så som schizofreni. De er også nyttige som antihypertensive midler og ved behandling av forstyrrelser som påvirkes av dopaminergisk aktivering. Således kan forbindelsene med formel I som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvendes til behandling av hyperprolaktinemi-relaterte tilstander så som galaktoré, amenoré, menstruasjonsforstyrrelser og seksuell dysfunksjon, og en rekke sentralnervesystem-forstyrrelser så som Parkinson's sykdom, Huntington's chorea og depresjon. Videre er disse forbindelser, som mange kjente antipsykotiske midler, høy-affinitetsligander for sigma-bindingsstedet i
sentralnervesystemet.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i et farmasøytisk preparat til administrering av en virksom mengde av en forbindelse med formel Ia i enhetsdoseform ved behandling av ovennevnte sykdommer.
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel Ia.
Uttrykket "lavere alkyl" betyr her uforgrenet eller forgrenet hydrokarbon med 1 til 6 karbonatomer, hvilken f.eks. omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller lignende.
Uttrykket "cykloalkyl" betyr en tre- til syv-leddet mettet hydrokarbonring, hvilken f.eks. omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller lignende.
Uttrykket "cykloalkylalkyl" betyr cykloalkyl som definert ovenfor knyttet til lavere alkyl som definert ovenfor, hvilken f.eks. omfatter cyklopropylmetyl, cykloheksylmetyl eller lignende.
Uttrykket "aryl" betyr fenyl eller fenyl substituert med 1 til 4 sustituenter valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere tioalkoksy, halogen eller trifluormetyl som f.eks. benzyl, fenetyl eller lignende.
Uttrykket "heteroaryl" betyr en heteroaromatisk gruppe, hvilken omfatter 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-pyrazinyl eller 2-pyrazinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2- eller 3-tienyl eller 2- eller 3-tienyl substituert med lavere alkyl eller halogen, 2- eller 3-furanyl eller 2- eller 3-furanyl substituert med lavere alkyl eller halogen, 2-, 4- eller 5-tiazolyl eller 2-, 4- eller 5-tiazolyl substituert med lavere alkyl eller halogen.
Uttrykket "aryl-lavere alkyl" betyr aryl som definert ovenfor knyttet til en lavere alkylgruppe som definert ovenfor.
Uttrykket "heteroaryl-lavere alkyl" betyr heteroaryl som definert ovenfor knyttet til lavere alkyl som definert ovenfor.
Uttrykket "alkanoyl" betyr lavere alkyl som definert ovenfor knyttet til karbonyl som derefter er knyttet til nabo-molekylresten.
Uttrykket "cykloalkanoyl" betyr en cykloalkylring som definert ovenfor knyttet til karbonyl som derefter er knyttet til nabo-molekylresten, hvilken f.eks. omfatter cyklopropanoyl, cyklobutanoyl, cyklopentanoyl, cykloheksanoyl, cykloheptanoyl eller lignende.
"Lavere alkoksy" er O-alkyl med 1 til 6 karbonatomer som definert for "lavere alkyl" ovenfor.
"Halogen" er fluor, klor, brom eller jod.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel Ia omfatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer så som salt-, salpeter-, fosfor-, svovel-, bromhydrogen-, jodhydrogensyre, fosforsyrling eller lignende, såvel som salter avledet fra ikke-toksiske organiske syrer så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat eller lignende. Likeledes omfattes salter av aminosyrer så som arginat eller lignende og glukonat, galakturonat (se f.eks. S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, side 1-19 (1977)).
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for fremstilling av saltet på konvensjonell måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltet i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte. De frie baseformer adskiller seg fra deres respektive saltformer ved visse fysiske egenskaper så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men er ellers ekvivalente med disse hva angår formål ifølge oppfinnelsen.
Visse av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan eksistere i usolvaterte såvel som solvaterte former, innbefattet hydratformer. Vanligvis er de solvaterte former, innbefattet hydratformer, ekvivalente med de usolvaterte former og ligger innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan eksistere som en blanding av cis- og trans-isomerer eller som de individuelle cis- og transisomerer. Blandingen av isomerer såvel som de individuelle isomerer ligger innenfor rammene av den foreliggende pppfinnelse.
En foretrukken forbindelse med formel Ia er én, hvor
R er -0H eller -NH-R<4>, hvor R4 er hydrogen, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, lavere alkanoyl, cykloalkanoyl, 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridyl eller 2- eller 3-furyl,
m er null,
R1 er hydrogen, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-tienyl eller 2-, 4- eller 5-tiazolyl,
n er null eller et helt tall fra 1 til 3, og
R<2> er
eller
hvor R 7 er fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl.
Særlig verdifulle er: cis-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol, trans-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol, l-fenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans),
1-(2-pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans),
1-(4-fluorfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl-]etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans),
cis-1-(4-metoksyfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]etyl]cykloheksanol,
trans-1-(4-metoksyfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksanol,
4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tiazolyl)cykloheksanol (blanding av cis/trans),
1-(3-pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans),
cis-l-(2-pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]etyl]cykloheksanol,
cis-l-(3-pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]ety1]cykloheksanol,
cis-4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol,
4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(3-tienyl)-cykloheksanol (blanding av cis/trans),
trans-4-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]metyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol,
cis-4-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]metyl]-1-(2-tieny1)cykloheksanol,
trans-1-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]cykloheksanol,
cis-l-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
trans-1-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
cis-l-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
trans-1-(3-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
cis-l-(3-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-
cykloheksanol,
4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol (blanding av cis/trans),
4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-l-(3-tienyl)cykloheksanol (blanding av cis/trans),
trans-1-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
cis-l-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol,
1-(4-metoksyfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol (blanding av cis/trans),
1-fenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans),
4-(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)-1-(2-pyridinyl)-cykloheksanol (blanding av cis/trans),
trans-4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)cykloheksanol,
cis-4-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]-1-(3-piperazinyl)cykloheksanol,
trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl]-benzamid,
trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz inyl]cykloheksyl]-2-metoksy benzamid,
trans-N-metyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl ] benzamid ,
trans-4-klor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz inyl]cykloheksyl ] benzamid,
trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid,
trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl ]benzamid,
trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl] -2-tiof enkarboksamid,
trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl] -3-tiof enkarboksamid,
trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl ]-3-pyridinkarboksamid,
trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl ]cykloheksankarboksamid,
trans-4-mety1-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz inyl]cykloheksyl ]benzamid,
trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksyl ]benzamid,
cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz inyl]etyl]cykloheksyl ]benzamid,
trans-4-metyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksyl]benzamid,
cis-4-metyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksyl]benzamid,
cis-4-klor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-cykloheksyl]benzamid,
trans-4-klor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]etyl]cykloheksyl]benzamid,
trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksyl ]acetamid,
trans-3,4-diklor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl-]etyl]cykloheksyl]benzamid,
trans-N-[4-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]metyl]cykloheksyl ]benzamid,
cis-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]-cykloheksyl]benzamid,
cis-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]-cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid,
trans-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)ety1]cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid,
trans-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]cykloheksyl]benzamid,
trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksyl ]-2-tiofenkarboksamid, og
cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]etyl]cykloheksyl] -2-tiofenkarboksamid,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel Ia er verdifulle dopaminerge midler. De anvendte tester indikerer at forbindelsene med formel Ia har dopaminergisk aktivitet. Forbindelsene med formel I ble således testet på deres evne til å inhibere lokomotorisk aktivitet hos mus i overensstemmelse med assayet beskrevet av J.R. McLean, et al, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol. 8, side 97-99, (1978), på deres evne til å inhibere [ 3H]-s<p>iro<p>eridolbindmg i et receptorassay beskrevet av D. Grigoriadis og P. Seeman, Journal of Neurochemistry, Vol. 44, side 1925-1935 (1985), og på deres evne til å inhibere dopamin-syntese hos rotter ifølge prosedyren beskrevet av J.R. Walters og R.H. Roth, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Vol. 296, side 5-14, (1976). Ovennevnte testmetoder utgjør en del av den foreliggende beskrivelse. Dataene i tabellen viser den dopaminerge aktivitet av representative forbindelser med formel I. Videre er forbindelsene med formel I ligander for sigma-opiat-bindingsstedet. Dataene i tabellen viser inhibering av [ H]DTG (ditoluoylguanidin, en sigma ligand) binding for representative forbindelser med formel I, ifølge metoden av E. Weber, et al, Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, Vol. 83, side 8784-8788 (1986).
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med ovenstående formel Ia.
Fremstillingen skjer ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel II
hvor A er 0, N-R 4 hvor R 4har den ovenfor angitte betydning 4 4 .2 eller N-OR hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R og n har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel III
hvor M er magnesium-Hal, hvor Hal er halogen eller M er litium og R1 og m har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel Ia, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel la til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Ia på konvensjonell måte, eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel lg
hvor
R4a er lavere alkyl, cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl eller 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridinyl,
n er null eller et helt tall fra 1 til 4,
R<2> er
eller 7 hvor R er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, omsetter en forbindelse med formel If, hvor n og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel XIX
4a
hvor L er halogen eller en avspaltbar gruppe og R har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel lg, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel lg til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel lg på konvensjonell måte, eller
c) for fremstilling av en forbindelse med formel Ih
hvor
4a
R er lavere alkyl, cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, eller 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridiyl.
R<5a> er lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl-lavere alkyl, heteroaryl-lavere alkyl, aryl eller heteroaryl,
n er null eller et helt tall fra 1 til 4,
R<2> er
eller hvor R 7 er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, omsetter en forbindelse med formel lg, 4a 2 hvor R , n og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel XX
hvor Hal er halogen og R 5a har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et metallhydrid og et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel Ih, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel Ih til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Ih på konvensjonell måte.
Forbindelser med formel III, XIX og XX er enten kjente eller kan fremstilles ved metoder kjent innen teknikken.
En forbindelse med formel Ia kan eksistere som en blanding av cis- og trans-isomerer eller som den adskilte cis-eller trans-isomer. Følgelig som et annet aspekt av oppfinnelsen kan en blanding av cis- og trans-isomerer av formel Ia separeres i de individuelle cis- eller trans-isomerer ved konvensjonelle metoder som f.eks. ved fraksjonert utkrystallisasjon, kromatografi eller lignende.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles og administreres i en rekke forsk jellige orale og parenterale doseformer. Det vil være åpenbart for fagmannen at de følgende doseformer som aktiv komponent kan inneholde enten en forbindelse med formel Ia eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbi ndelse med formel Ia.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformspreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, oblatkapsler, suppositorier og dispergerbare granulater. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan fungere som fortynningsmidler, smaksstoffer, oppløsningsmidler, smøremidler,
suspensjonsmidler, bindemidler, konserveringsmidler,
tablettdesintegreringsmidler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som er i blanding med den findelte aktive komponent.
I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindeegenskaper, i passende forhold og forarbeidet i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til ca. sytti prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør eller lignende. Uttrykket "prep arat" skal omfatte formulering av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer, hvilket tilveiebringer en kapsel, i hvilken den aktive komponent med eller uten andre bærere er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med den. På lignende måte inkluderes oblatkapsler og pastiller. Pulvere, tabletter, piller, kapsler, oblatkapsler og pastiller kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavts meltende voks så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homogent deri ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles derefter i former med passende størrelse, avkjøles og størkner derefter.
Preparater på flytende form omfatter oppløsninger, suspe nsjoner og emulsjoner f.eks. vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger. For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i oppløsning i vandig
polyetylenglykoloppløsning.
Vandige oppløsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette egnede farvestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler efter ønske.
Vandige suspensjoner som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å dispergere den findelte aktive komponent i vann med viskøst materiale så som naturgummi eller syntetisk gummi, harpikser, metylcellulose,
natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspensj onsmidler.
Likeledes omfattes preparater i fast form som kort før bruk skal omdannes til flytende preparater for oral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan utover den aktive komponent inneholde farvestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtemidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringssmidler eller lignende.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form underinndeles preparatet i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et emballert preparat, hvor emballagen inneholder adskilte mengder preparat så som emballerte tabletter, kapsler og pulver i hetteglas eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, oblatkapsel eller pastill i seg selv, eller den kan være det passende antall av enhver av disse i emballert form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 1 mg til 1000 mg, fortrinnsvis 10 mg til 100 mg i overensstemmelse med den særlige anvendelse og styrken av den aktive komponent. Preparatet kan om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse som antipsykotiske midler administreres forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved initialdosen fra ca. 1 mg til ca. 50 mg pr. kg daglig. Et daglig doseområde fra ca. 5 mg til ca.
25 mg pr. kg foretrekkes. Dosen kan imidlertid varieres avhen gig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles, og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den egnede dose for en bestemt situasjon ligger innenfor fagmannens kompetanse. Generelt startes behandling med små doser som ligger under optimaldosen for forbindelsen. Derefter økes dosen med små økninger inntil den optimale virkn ing under betingelsene nås. Den totale daglige dose kan hensi ktsmessig oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen uten å begrense denne.
Eksempel 1 og la
Cis- og trans- l-( 4- klorfenyl)- 4- f4-( 2- pvridinyl)- 1-piperazinyl] cykloheksanol.
En oppløsning av 5,74 g l-brom-4-klorbenzen i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjøles til -78°C under nitrogen-atmosfære. n-Butyllitium (18,75 ml av en 1,6 M heksanoppløsning) tilsettes dråpevis ved hjelp av en kanyle. Den resulterende suspensjon omrøres ved -78°C i 1 time. Til denne oppløsning settes en oppløsning av 5,19 g 4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksanon (eksempel A) i 175 ml tetrahydrofuran fra en skilletrakt. Tilsetningen av ketonet tar ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen står til oppvarmning til romtemperatur og stanses med 50 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Tetrahydrofuran avdampes under vakuum, og residuet fordeles i vann/diklormetan. Den organiske fase separeres, tørres over magnesiumsulfat og innda mpes i vakuum. Residuet kromatograferes over silikagel under eluering med 3% metanol:97% diklormetan. Den minst polare isomer i dette oppløsningsmiddelsystem er trans-1-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksanol inneholdende 0,15 molekyle kloroform, smp. 224-225°C (eksempel 1) og den mest polare komponent er cis-l-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1- piperazinyl]cykloheksanol, smp. 183-185°C (eksempel la).
Ved en fremgangsmåte analog med eksempel 1 og la under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles tilsvarende forbindelser med formel I (eksempel 2 til 30) som følger.
Eksempel 2
4-[ 2- r4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl1etyll- l-( 2- tienvl)-cykloheksanol ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0. 33 molekyl kloroform, smp. 124- 140°C.
Eksempel 3
Cis- 4- r2- r4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl]- 1- f2- tienyl)-cykloheksanol, hemihydrat, smp. 151- 154°C.
Eksempel 4
Trans- 4- r2-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl]- 1-( 2- tienyl)-cykloheksanol. smp. 108- 109°C.
Eksempel 5 l- fenvl- 4- f 2- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl1 etyl1cykloheksanol ( blanding av cis/ trans). inneholdende 0, 1 molekyl vann, smp. 158- 163°C.
Eksempel 6
1-( 2- pyridinyl)- 4-[ 2- r4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazinyl] etyl]-cykloheksanol ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0. 25 molekyl vann, smp. 100- 105°C.
Eksempel 7
1-( 4- fluorfenyl)- 4- f 2- f4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl]-cykloheksanol ( blanding av cis/ trans), smp. 172- 177°C.
Eksempel 8
Cis- l-( 4- metoksyfenyl)- 4-[ 2- f 4-( 2- pyridinvl)-1-pjperazinyl] etyl1cykloheksanol, inneholdende 0, 2 molekyl vann, smp. 142- 144°C.
Eksempel 9
4-\ 2-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl1- 1-( 2- tiazolyl) cykloheksanol ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0, 75 molekyl kloroform, smp. 65- 80°C.
Eksempel 10
1- f3- pyridinyl)- 4- r 2- r 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperaziny11 etyl1-cykloheksanol, ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0. 2 molekyl vann, smp. 128- 148°C.
Eksempel li
Cis- l-( 2- pyridinvl)- 4- r 2- r 3, 6- dihvdro- 4- fenyl- 1( 2H)-pyridinyl1 etyl] cykloheksanol. smp. 153- 156°C.
Eksempel 12
Cis- l-( 3- pvridinvl)- 4- r 2- r 3. 6- dihvdro- 4- fenyl- 1( 2H)-pyridinyl1 etyl1cykloheksanol, smp. 160- 163°C.
Eksempel 13
Cis- 4- f2-( 3. 6- dihvdro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) etvl1- l-( 2-tienyl) cykloheksanol, inneholdende 0, 1 molekyl vann, smp. 164-170°C.
Eksempel 14
4- f 2-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl1 etyl]- 1-( 3- tienyl)-cykloheksanol, ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0. 2 molekyl vann, smp. 115- 129°C.
Eksempel 15
Trans- 1-( 4- metoksyfenyl)- 4- r 2- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl]-et<y>l1c<y>kloheksanol, inneholdende 0, 2 molekyl vann, smp. 127-131°C.
Eksempel 16
Trans- 4-[[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl] metyl]- 1-( 2- tienyl)-cykloheksanol, smp. 50- 52°C.
Eksempel 17
Cis- 4- f r4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] metyl]- l-( 2- tienyl)-cykloheksanol, trihydroklorid, inneholdende 2, 5 molekyl vann, smp. 114- 117°C.
Eksempel 18
Trans- 1-( 2- pyridinvl)- 4- f4-( 2- pvrimidinvl)- 1- <p>iperazinyll-cykloheksanol, smp. 240- 242°C.
Eksempel 19
Cis- l-( 2- pyridinyl)- 4- f4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinvll-cykloheksanol, trihvdroklorid, inneholdende 3, 5 molekyler vann, smp. 138- 140°C.
Eksempel 20
Trans- 1-( 2- pyridinyl)- 4- f4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazin<y>ll-cykloheksanol. inneholdende 0. 2 5 molekyl vann, sm<p>. 86- 93°C.
Eksempel 21
Cis- l-( 2- pyridinyl)- 4- r 4-( 2- pvridinyl)- 1- piperazinyllcykloheksanol, inneholdende 0. 4 molekyl vann, smp. 130- 134°C.
Eksempel 22
Trans- 1-( 3- pvridinyl)- 4-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl]-cykloheksanol, sm<p>. 153- 158°C.
Eksempel 23
Cis- l-( 3- pyridinyl)- 4- f 4-( 2- pvridinyl)- 1- piperazinyllcykloheksanol . hemihvdrat. smp. 175- 179°C.
Eksempel 24
4- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl]- 1-( 2- tienyl) cykloheksanol, ( blanding av cis/ trans). smp. 130- 135°C.
Eksempel 2 5
4- f 4-( 2- pvridinyl)- 1- piperazinyll- 1-( 3- tienyl) cykloheksanol.
( blanding av cis/ trans). smp. 140- 155°C.
Eksempel 2 6
1-( 4- metoksyfenyl)- 4- f4-( 2- pvridinyl)- l- piperazinyl] cykloheksanol. ( blanding av cis/ trans). smp. 154- 157°C.
Eksempel 27 l-fenyl-4-[ 4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazinyllcykloheksanol, ( blanding av cis/ trans), inneholdende 0, 25 molekyl vann, smp. 164- 172°C.
Eksempel 28
4-( 3, 6- dihydro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl)- 1-( 2- <p>yridinyl)-cykloheksanol. ( blanding av cis/ trans). smp. 157- 159°C.
Eksempel 29
Trans- 4-( 3, 6- dihvdro- 4- fenyl- l( 2H)- pvridinvl)- l-(3-pyridinyl) cykloheksanol, smp. 124- 125°C.
Eksempel 30
Cis- 4-( 3. 6- dihvdro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl)- 1-( 3- pyridinyl)-cykloheksanol. smp. 199- 200°C.
Eksempel 31 og 3la
( Cis)- og ( trans) - 4- r 4-( 2- pyridinvl) - l- piperazinyl] cykloheksylamin
En suspensjon av 15,0 g 4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cykloheksanonoksim (eksempel B) i 300 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles i isbad. Til denne suspensjon settes 5,7 g litiumaluminiumhydrid i små porsjoner i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Kolben avkjøles i isbad, og reaksjonen stanses ved forsiktig tilsetning av 6 ml vann, etterfulgt av 6 ml 15% natriumhydroksyd-oppløsning i vann og til slutt 12 ml vann. Saltene filtreres gjennom celite og vaskes gjentagne ganger med diklormetan. De samlede filtrater tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum for å oppnå 15 g av et halvfast residuum som består av tilnærmelsesvis ekvivalente mengder cis- og trans-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cykloheksylamin. Isomerene separeres ved medium-trykk-væskekromatografi (MPLC). Cis-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cykloheksylamin, smp. 120-125°C (eksempel 31). Trans-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksylamin, smp.
<>250>oC (eksempel 31a).
Ved en fremgangsmåte analog med eksempel 31 og 31a under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles tilsvarende forbindelser med formel I (eksempel 32 til 38) som følger.
Eksempel 32
Cis- 4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksylamin. smp. 97. 7- 98. 7°C.
Eksempel 33
Trans- 4-( 3. 6- dihydro- 4- fenyl- 1f2H)- pyridinyl) cykloheksylamin. smp. 105. 6- 106. 5°C.
Eksempel 34
Cis- og trans- 4- rT4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl] metyl1-cykloheksylamin.
Eksempel 35
Cis- 4- r 2- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl1cykloheksylamin. smp. 78- 79°C.
Eksempel 36
Trans- 4- f 2-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinylletyl1cykloheksylamin. smp. 82- 84°C.
Eksempel 37
Cis- og trans- 4- f2-( 3. 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) etyl]-cykloheksylamin.
Eksempel 38
Cis- og trans- 4-\ 2-( 3. 6- dihydro- 4-( 2- pyridinyl)- 1( 2H)-pyridinyl) etyl] cykloheksylamin.
Eksempel 39
Trans- N- r 4- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] cykloheksyl!-benzamid.
Til en oppløsning av trans-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cykloheksylamin (eksempel 31a) i 100 ml diklormeta n settes 4 ml trietylamin og 2,84 ml benzoylklorid. Reaksjonsblandingen tilbakeløpskjøles under nitrogen i 1 time. Mettet natriumbikarbonat-oppløsning tilsettes. Noe av produktet kommer ut av oppløsningen på dette tidspunkt og isoleres ved filtrering. Den organiske fase tørres og inndampes for å oppnå 5,2 g trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]cykloheksyl]benzamid, smp. 241- 244°C.
Ved en fremgangsmåte analog med eksempel 39 under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles tilsvarende forbindelser med formel I. I visse eksempler anvendes en blanding av cis- og trans-isomerer som utgangsmateriale, og de tilsvarende cis- og trans-isomerer med formel I kan separeres ved MPLC under eluering med 3% metanol i diklormetan eller ved fraksjonert utkrystallisasjon. Således fremstilles eksempel 40 til 74 som følger.
Eksempel 4 0
Trans- N- r 4- f 4-( 2- pyridinvl)- l- piperazinyl] cykloheksyl]-benzamid. smp. 241- 244°C.
Eksempel 41
Trans- N- f 4- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] cykloheksyl1- 2-metoksybenzamid, smp. 128- 133°C.
Eksempel 42
Trans- N- metvl- N- f 4- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] cykloheksyl] benzamid. smp. 176- 179°C.
Eksempel 43
Trans- 4- klor- N- r4-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl1cykloheksyl]-benzamid, smp. 281- 284°C.
Eksempel 44
Trans- N- f4-\ 4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazinvllcykloheksyl]- 2-tiofenkarboksamid, smp. 255- 258°C.
Eksempel 45
Trans- N- r 4- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperaz inyl1cykloheksyl]-3-tiofenkarboksamid, smp. 250- 256°C.
Eksempel 46
Trans- N- f4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cyklo-heksvllbenzamid, smp. 238- 240°C.
Eksempel 47
Trans- N- f4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1f 2H)- pyridinyl) cykloheksyl]-2- tiofenkarboksamid. smp. 221- 222°C.
Eksempel 48
Trans- N- f4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksyl]-3- tiofenkarboksamid, smp. 236, 5- 237, 8°C.
Eksempel 49
Trans- N- r 4-( 3. 6- dihvdro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksyl]-3- pyridinkarboksamid, smp. 230- 231°C.
Eksempel 50
Trans- N- f4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksyl]-cykloheksankarboksamid, sm<p.> 22 0- 221°C.
Eksempel 51
Trans- 4- metyl- N-[ 4- f 4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazinyl] cykloheksyl 1benzamid, smp. 240- 242°C.
Eksempel 52
Trans- N- r 4-\ 2- r 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinvlletyl] cykloheksyl ] benzamid, smp. 206- 210°C.
Eksempel 53
Cis- N- f 4- f2-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl] cykloheksyl] benzamid, smp. 150- 154°C.
Eksempel 54
Trans- 4- metyl- N-[ 4- r 2- r 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperaz inyl1 etyl]-cykloheksyl] benzamid. smp. 220- 22 3°C.
Eksempel 55
Cis- 4- metyl- N-[ 4-[ 2-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl1 etyl1cykloheksyl] benzamid. smp. 153- 155°C.
Eksempel 56
Cis- 4- klor- N- f 4-[ 2- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl1 etyl] cykloheksyl] benzamid, smp. 149- 151°C.
Eksempel 57
Trans- 4- klor- N- r4- r 2- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl]-cykloheksyl] benzamid, smp. 228- 23l°C.
Eksempel 58
Trans- N- f 4- f 2- f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperaz inyl 1 etyl] cykloheksyl 1 acetamid, smp. 188- 190°C.
Eksempel 59
Trans- 3. 4- diklor- N- f4-\ 2 -[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl]-c<y>kloheks<y>l1benzamid. smp. 219- 221°C.
Eksempel 60
Trans- N- f4- ff 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinvllmetyl] cykloheksyl]-benzamid. smp. 206- 208°C.
Eksempel 61
Cis- 3 . 4- diklor- N- (" 4 - f 2- f 4 - ( 2- pyridinyl) - l- piperazinyl] etyl]-cykloheksyl] benzamid. smp. 151- 153°C.
Eksempel 62
Trans- 4- klor- N- f 4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksyl-) benzamid, sm<p>. 260- 26l°C.
Eksempel 63
Trans- N- f 4-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksyl]-4- fluorbenzamid. smp. 235- 236°C.
Eksempel 64
Trans- N- f 4- f r 4- f 2 - pyridinyl)- 1- piperazinvl1metyl] cykloheksyl]-3- tiofenkarboksamid, smp. 20l- 203°C.
Eksempel 65
Trans- 4- metoksy- N-[ 4- f 2-\ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperaz inyl1 etyl]-cykloheksyl] benzamid, smp. 215- 217°C.
Eksempel 66
Cis- N- f 4-[ 2- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl1cykloheksyl]-3- tiofenkarboksamid, smp. 188- 200°C.
Eksempel 67
Cis- N-[ 4-[ 2- r 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl1cykloheksyl]-2- furankarboksamid, smp. 140- 143°C.
Eksempel 68
Cis- 4- metoksy- N-[ 4-[ 2-\ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinvl 1 etyl]-cykloheksyl1benzamid, smp. 125- 130°C.
Eksempel 69
Cis- N- r 4- r 2-( 3. 6- dihvdro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) etyl1cykloheksyl ] benzamid, smp. 130- 133°C.
Eksempel 70
Cis- N- f4- f2-( 3, 6- dihvdro- 4- fenvl- l( 2H)- pyridinyl) etyl1cykloheksyl 1- 2- tiofenkarboksamid, smp. 122- 124°C.
Eksempel 71
Trans- N-[ 4- f 2-( 3, 6- dihydro- 4- fenyl- 1f2H)- pyridinyl) etyl] cykloheksyl]- 2- tiof enkarboksamid, smp. 211- 215°C.
Eksempel 72
Trans- N- f4- r 2- f3. 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) ety11cykloheksyl] benzamid, smp. 219- 22 4°C.
Eksempel 73
Trans- N-[4-f 2-f 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] etyl1cykloheksyl]- 2- tiof enkarboksamid, smp. 207^ 208°C.
Eksempel 74
Cis- N- r 4- f 2- r 4-( 2- pyridinvl)- 1- piperazinylletyl1cykloheksyl1-2- tiofenkarboksamid. smp. 187- 189°C.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel A
4-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinvl] cykloheksanon.
En oppløsning av 1,4-cykloheksandion-monoetylenketal (50,0 g), 1-(2-pyridyl)piperazin (52,16 g) og p-toluensulfonsyre (0,5 g) i 500 ml toluen tilbakeløpskjøles med en Dean-Stark felle inntil den teoretiske mengde vann er oppsa mlet (ca. 5 timer). Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet oppløses i 750 ml metanol. Oppløsningen avkjøles i isbad og natriumcyanoborhydrid (30,1 g) tilsettes i små porsjoner i løpet av 2 minutter. Den resulterende suspensjon omrøres mekanisk, og i løpet av de neste 30 minutter settes nok konsentrert saltsyre-oppløsning dråpevis til reaksjonsblandingen for å opprettholde en pH på ca. 4. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket efterlater et halvfast residuum som oppløses i 300 ml av en 10% oppløsning av saltsyre i et godt ventilert avtrekksskap. Denne oppløsning fortynnes med et ekvivalent volum aceton og tilbakeløpskjøles i 2 timer. De lettflyktige komponenter i blandingen fjernes i vakuum, og residuet avkjøles i isbad og gjøres basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Det hvite faste stoff som dannes, omkrystalliseres fra etylacetat-heptan for å oppnå 52,4 g av tittelforbindelsen, smp. 142-144°C.
Eksempel B
4- r 4- f 2- pyridinyl)- l- piperazinyl] cykloheksanonoksim.
En oppløsning av 45,0 g 4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaziny 1]cykloheksanon (eksempel A) i 350 ml absolutt etanol behandles med 13,55 g hydroksylamin,hydroklorid og 19,7 g trietylamin. Oppløsningen tilbakeløpskjøles i 16 timer. Efter avkjøling av blandingen til romtemperatur, frafiltreres et hvitt fast stoff og vaskes flere ganger med etylacetat. Dette faststoff tørres i vakuum og identifiseres som tittelforbindelsen, smp. 186-189°C (37,8 g).
Ved en fremgangsmåte analog med eksempel B under anvendelse av passende utgangsmaterialer fremstilles de tilsvarende oksimer (eksempel C til G) som følger..
Eksempel C
4-( 3. 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) cykloheksanonoksim. smp. 185- 186°C.
Eksempel D
4- f f 4-( 2 - pyridinyl)- 1- piperaz iny11mety1] cykloheksanonoksim.
Eksempel E
4- r 2- f 4- f 2- pyridinvl)- l- piperazinyl] etyl] cykloheksanonoksim. smp. 165- 175°C.
Eksempel F
4- r 2-( 3. 6- dihydro- 4- fenyl- 1( 2H)- pyridinyl) etyl] cykloheksanonoksim. smp. 165- 173°C.
Eksempel G
4- r 2-( 3. 6- dihvdro- 4-( 2- pvridinyl)- 1 f 2H)- pvridinvl) etvll-cykloheksanonoksim. smp. 172- 179°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel Ia hvor 4 4 R er -0H eller -NH-R , hvor R er hydrogen, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert benzoyl, lavere alkanoyl, cykloalkanoyl, 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridyl eller 2- eller 3-furyl, m er null eller et helt tall 1 eller 2, R<1> er H, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-tienyl eller 2-, 4- eller 5-tiazolyl, n er null eller et helt tall fra 1 til 4, R<2> er eller hvor R 7 er fenyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel II hvor A er 0, N-R 4 hvor R 4 har den ovenfor angi•tte betydning 4 4 . 2 eller N-OR hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R og n har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel III R<1->(CH2)m-M (III) hvor M er magnesium-Hal, hvor Hal er halogen eller M er litium og R<1> og m har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formel Ia, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel Ia til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Ia på konvensjonell måte, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel lg hvor 4a R er lavere alkyl, cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl eller 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridinyl, n er null eller et helt tall fra 1 til 4, R<2> er eller hvor R<7> er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisomerer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, omsetter en forbindelse med formel If, hvor n og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel XIX hvor L er halogen eller en avspaltbar gruppe og R<4a> har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel lg, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel lg til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel lg på konvensjonell måte, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel Ih hvor R<4a> er lavere alkyl, cykloalkyl, eventuelt med lavere alkoksy eller halogen substituert fenyl, eller 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-pyridiyl, R<5a> er lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl-lavere alkyl, heteroaryl-lavere alkyl, aryl eller heteroaryl, n er null eller et helt tall fra 1 til 4, 2 R er eller hvor R 7 er fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og de tilsvarende cis- og transisonterer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, omsetter en forbindelse med formel lg, 4a 2 hvor R , n og R har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel XX hvor Hal er halogen og R 5a har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et metallhydrid og et oppløsningsmiddel, for å oppnå en forbindelse med formel Ih, og eventuelt omdanner en forbindelse med formel Ih til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt på konvensjonell måte, og eventuelt omdanner det tilsvarende farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt til en forbindelse med formel Ih på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av cis-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol, trans-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol, 1-fenyl-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans), 1-(2-pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans), 1-(4-fluorfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans), cis-l-(4-metoksyfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaziny1]etyl]cykloheksanol, trans-1-(4-metoksyfenyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksanol, 4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(2-tiazolyl)cykloheksanol (blanding av cis/trans), 1-(3-pyridinyl)-4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans), cis-l-(2-pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]ety1]cykloheksanol, cis-l-(3-pyridinyl)-4-[2-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]ety1]cykloheksanol, cis-4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]-1-(2-tienyl)cykloheksanol, 4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]-1-(3-tienyl)-cykloheksanol (blanding av cis/trans), trans-4-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]metyl]-l-(2-tienyl)cykloheksanol, cis-4-[[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]metyl]-l-(2-tienyl)cykloheksanol, trans-1-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl ] cykloheksanol , cis-l-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, trans-1-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, cis-l-(2-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, trans-l-(3-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, cis-l-(3-pyridinyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, 4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-1-(2-tienyl)-cykloheksanol (blanding av cis/trans), 4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-1-(3-tienyl)-cykloheksanol (blanding av cis/trans), trans-1-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, cis-l-(4-klorfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol, 1-(4-metoksyfenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-cykloheksanol (blanding av cis/trans), l-fenyl-4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksanol (blanding av cis/trans), 4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(2-pyridinyl) - cykloheksanol (blanding av cis/trans), trans-4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-1-(3-pyridinyl)cykloheksanol, cis-4-[3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl]-1-(3-pyridinyl)cykloheksanol, trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]cykloheksyl]-benzamid, trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl]-2-metoksybenzamid, trans-N-metyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl ]benzamid, trans-4-klor-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]cykloheksyl] benzamid, trans-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid, trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl ] benzamid, trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl] -2-tiof enkarboksamid, trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl] -3-tiof enkarboksamid, trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl] -3 -pyr idinkarboksamid, trans-N-[4-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)cykloheksyl ]cykloheksankarboksamid, trans-4-metyl-N-[4-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]cykloheksyl ]benzamid, trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]etyl]cykloheksyl ] benzamid , cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksyl ]benzamid, trans-4-metyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksyl]benzamid, cis-4-metyl-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksyl]benzamid, cis-4-klor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]etyl]-cykloheksyl]benzamid, trans-4-klor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-etyl]cykloheksyl]benzamid, trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz inyl]ety1]cykloheksyl ] acetamid, trans-3,4-diklor-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]etyl]cykloheksyl]benzamid, trans-N-[4-[[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]metyl]cykloheksyl ]benzamid, cis-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)etyl]-cykloheksyl]benzamid, cis-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)etyl]-cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid, trans-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)-etyl]cykloheksyl]-2-tiofenkarboksamid, trans-N-[4-[2-(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)-etyl]cykloheksyl]benzamid, trans-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksyl] -2-tiof enkarboksamid, eller cis-N-[4-[2-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]etyl]cykloheksyl] -2-tiof enkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO905253A 1989-12-06 1990-12-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler NO178262C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/446,901 US4957921A (en) 1989-12-06 1989-12-06 Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US07/517,913 US5047406A (en) 1989-12-06 1990-05-02 Substituted cyclohexanols as central nervous system agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905253D0 NO905253D0 (no) 1990-12-05
NO905253L NO905253L (no) 1991-06-07
NO178262B true NO178262B (no) 1995-11-13
NO178262C NO178262C (no) 1996-02-21

Family

ID=27034787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905253A NO178262C (no) 1989-12-06 1990-12-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5047406A (no)
EP (1) EP0431580B1 (no)
JP (2) JP2967943B2 (no)
KR (1) KR0171404B1 (no)
AT (1) ATE119522T1 (no)
AU (1) AU628694B2 (no)
CA (1) CA2031588C (no)
DE (1) DE69017606T2 (no)
DK (1) DK0431580T3 (no)
ES (1) ES2070253T3 (no)
FI (1) FI100655B (no)
IE (1) IE66740B1 (no)
MY (1) MY107728A (no)
NO (1) NO178262C (no)
NZ (1) NZ236335A (no)
PT (1) PT96085B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
JPH07502734A (ja) * 1991-12-31 1995-03-23 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド 血液損失を減少する方法および組成物
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
CN1047594C (zh) * 1993-01-02 1999-12-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途
GB9300194D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
AU6859096A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
IL132631A0 (en) * 1997-05-03 2001-03-19 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
AU1403099A (en) * 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9821978D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
MA26696A1 (fr) 1998-10-08 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
EP2121580A2 (en) * 2006-12-26 2009-11-25 Amgen Inc. N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases
HUP0700269A2 (en) 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
SI2317852T1 (sl) 2008-07-16 2015-04-30 Richter Gedeon Nyrt. Farmacevtske formulacije, ki vsebujejo ligande dopaminskega receptorja
CA2730002A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
GB201017345D0 (en) * 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2753762B1 (en) 2011-09-22 2017-02-15 Solar Bright Limited Road marker or light based warning device
WO2014086098A1 (zh) * 2012-12-03 2014-06-12 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
EP3277284B1 (en) 2015-04-02 2020-08-05 Proximagen, Llc Novel therapies for cancer
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
US20200347033A1 (en) * 2017-11-02 2020-11-05 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
EP3704115A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
WO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
CN113754580B (zh) * 2020-06-05 2023-04-25 上海中泽医药科技有限公司 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973360A (en) * 1959-10-12 1961-02-28 Paul A J Janssen Certain 1-(2-theonyl lower alkyl)-4-(heterocyclic substituted)-piperazines
US3965180A (en) * 1971-11-01 1976-06-22 The Upjohn Company 4'-Fluoro-4-{[4-(phenyl)-4-alkoxy-cyclo-hexyl]amino}butyrophenones and the salts thereof
BE790836A (fr) * 1971-11-01 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles cyclohexylamines substituees et leur preparation
GR73633B (no) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
FR2601364B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-21 Adir Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ236335A (en) 1992-05-26
IE904382A1 (en) 1991-06-19
DK0431580T3 (da) 1995-07-24
FI100655B (fi) 1998-01-30
IE66740B1 (en) 1996-02-07
JP2000026417A (ja) 2000-01-25
AU628694B2 (en) 1992-09-17
NO905253L (no) 1991-06-07
EP0431580B1 (en) 1995-03-08
CA2031588C (en) 2001-07-24
MY107728A (en) 1996-05-30
FI905958A (fi) 1991-06-07
DE69017606T2 (de) 1995-07-06
ES2070253T3 (es) 1995-06-01
PT96085A (pt) 1991-09-30
JP3072737B2 (ja) 2000-08-07
AU6770290A (en) 1991-06-13
KR0171404B1 (ko) 1999-02-01
US5047406A (en) 1991-09-10
CA2031588A1 (en) 1991-06-07
ATE119522T1 (de) 1995-03-15
JPH03251568A (ja) 1991-11-11
EP0431580A3 (en) 1991-12-11
FI905958A0 (fi) 1990-12-03
EP0431580A2 (en) 1991-06-12
NO905253D0 (no) 1990-12-05
JP2967943B2 (ja) 1999-10-25
KR910011840A (ko) 1991-08-07
NO178262C (no) 1996-02-21
PT96085B (pt) 1998-07-31
DE69017606D1 (de) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178262B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte cykloheksanoler
US6552022B1 (en) Benzamide derivatives and their use as ApoB-100 secretion inhibitors
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
US6133265A (en) Certain amido- and amino- substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide Y1 specific ligands
CN103772239B (zh) 酰胺和脒衍生物和其用途
AU2016303891A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CA2122911C (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
NO168770B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater
SK12042003A3 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
EP1192135A2 (en) Serine protease inhibitors
EP1343561A1 (en) Serine protease inhibitors
AU2002222207A1 (en) Serine protease inhibitors
CA2031570C (en) Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje