ES2222593T3 - Utilizacion de determinadas tetrahidropiridinas para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades que provocan la destruccion de la mielina. - Google Patents
Utilizacion de determinadas tetrahidropiridinas para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades que provocan la destruccion de la mielina.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de derivados de tetrahidropiridina de fórmula (I) en la que: R{sub,1} representa un halógeno o un grupo CF{sub,3}, alquilo C{sub,1}-C{sub,4} o alcoxi C{sub,1}-C{sub,4}; Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; cada uno de Z'' y Z" representa hidrógeno o un grupo alquilo C{sub,1}-C{sub,3}, o uno representa hidrógeno y el otro un grupo hidroxi, o los dos conjuntamente representan un grupo oxo; Z representa un radical fenilo; un radical fenilo monosustituido con un sustituyente X, siendo X (a) un grupo alquilo C{sub,1-6}, alcoxi C{sub,1-,6}, carboxialquilo C{sub,3-7}, alcoxi C{sub,1-4}, carbonilalquilo C{sub,1-6}, carboxialcoxi C{sub,3-7} o alcoxi C{sub,1-4} carbonilalcoxi C{sub,1-6}; (b) un grupo seleccionado entre un grupo cicloalquilo C{sub,3-7}, cicloalcoxi C{sub,3-7}, cicloalquil C{sub,3-7} metilo, cicloalquil C{sub,3-7} amino y ciclohexenilo, siendo dicho grupo capaz de sustituirse por un halógeno, hidroxi, alcoxi C{sub,1-4}, carboxi, alcoxi C{sub,1-4} carbonilo, amino, mono- o dialquil C{sub,1-4} amino; o (c) un grupo seleccionado entre un grupo fenilo, fenoxi, fenilamino, N-alquil C{sub,1-3} fenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o estirilo, pudiendo estar dicho grupo mono- o polisustituido en el grupo fenilo con un halógeno, CF{sub,3}, alquilo C{sub,1-4}, alcoxi C{sub,1-4}, ciano, amino, mono- o di-alquil C{sub,1-4} amino, acil C{sub,1-4} amino, carboxi, alcoxi C{sub,1-4} carbonilo, aminocarbonilo, mono- o dialquil C{sub,1-4} aminocarbonilo, aminoalquilo C{sub,1-4}, hidroxialquilo C{sub,1-4} o haloalquilo C{sub,1-4}; un radical fenilo disustituido con un sustituyente R{sub,2}, siendo R{sub,2} un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo, alquilo C{sub,3-6}, alcoxi C{sub,1-4} o trifluorometilo y con un sustituyente X, siendo X como se ha definido anteriormente; un radical 1-naftilo o 2-naftilo; un radical 1-naftilo o 2-naftilo, sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/o 8 con unoo dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos alcoxi C{sub,1-4}, o un grupo 6,7-metilenodioxi; o Z" es hidrógeno y cada uno de Z y Z'' representa, independientemente, un grupo fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, para preparar composiciones farmacéuticas para combatir enfermedades que producen desmielinización.
Description
Utilización de determinadas tetrahidropiridinas
para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las
enfermedades que provocan la destrucción de la mielina.
La presente invención se refiere a la utilización
de determinadas tetrahidropiridinas para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades que
provocan la destrucción de la mielina.
Dichas patologías tienen la característica común
de ser de origen inflamatorio o autoinmunológico, y de ocasionar la
pérdida de mielina en el sistema nervioso central. Se puede
distinguir principalmente entre las patologías crónicas, como la
esclerosis de placas, y las patologías agudas, como la
encefalomielitis diseminada aguda y la leucoencefalitis hemorrágica
aguda. De dichas patologías, la esclerosis de placas es la más
extendida y produce alteraciones motoras, sensoriales y visuales muy
graves.
Actualmente no disponemos de ninguna terapia
eficaz contra dichas enfermedades y los tratamientos se limitan a
tratamientos sintomáticos que buscan mejorar la hipertonía
espástica, la fatiga y el dolor; o bien, puesto que frecuentemente
se considera que el origen de estas patologías es autoinmunitario,
es decir que buscan la supresión de la respuesta inmunológica.
WO 93/11107 describe una clase de
N-hidroxialquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
en tanto que protectoras frente a los daños causados por la
hipoxia.
EP 0 101 381 describe derivados de la
trifluorometil fenil tetrahidropiridina que poseen una actividad
anorexígena, y EP 0 458 696 describen sus efectos
neuroprotectores.
WO 97/01536 describe las
1-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas,
que también tienen actividad neurotrófica y neuroprotectora.
Ahora se ha descubierto que determinadas
tetrahidropiridinas también ejercen una acción beneficiosa en el
caso de las enfermedades que provoca la destrucción de la
mielina.
Así, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- -
- R_{1} representa un halógeno o un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- -
- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;
- -
- Z' y Z'' representan ambos el hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{3})alquilo, o bien uno representa el hidrógeno y el otro un grupo hidroxi, o incluso donde los dos, juntos, representan un grupo oxo;
- -
- Z representa
- \blacklozenge
- un radical fenilo;
- \blacklozenge
- un radical fenilo monosubstituido por un sustituyente X, X siendo:
- (a)
- un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{3}-C_{7})carboxialquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{7})carboxialcoxi o (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alcoxi;
- (b)
- un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquiloxi; (C_{3}-C_{7})cicloalquilmetilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilamino y ciclohexenilo, dicho grupo pudiendo ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C_{1}-C_{4})alcoxi, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquil amino; o
- (c)
- un grupo elegido entre un fenilo, fenoxi, fenil amino, N-(C_{1}-C_{3})alquil fenil amino, fenil metilo, feniletilo, fenil carbonilo, feniltio, fenil sulfonilo, fenil sulfinilo y estirilo, dicho grupo pudiendo ser mono- o polisubstituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, ciano, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, (C_{1}-C_{4})acilamino, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquil amino carbonilo, amino(C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi (C_{1}-C_{4})alquilo o halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo;
- \blacklozenge
- un radical fenilo disustituido por un sustitutivo R_{2}, R_{2} siendo un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo (C_{3}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y por un sustitutivo X, X siendo según se lo define más arriba;
- \blacklozenge
- un radical 1-naftilo o 2-naftilo;
- \blacklozenge
- un radical 1-naftilo o 2 naftilo, sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/o 8 por uno de los grupos hidroxilo, uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alcoxi, o un grupo 6,7-metilenedioxi;
- -
- o bien Z'' es el hidrógeno y Z y Z' representan, cada uno independientemente, un grupo fenilo no substituido o mono-, di- o trisustituido;
o de una de sus sales y solventes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas a combatir las enfermedades que implican
una
desmielinización.
Según un aspecto óptimo, la invención concierne a
la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y es CH, R, es
trifluorometilo y Z' y Z'' son el hidrógeno o una de sus sales y
solventes farmacéuticamente aceptables.
Según un aspecto preferido, la invención
concierne a la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y
es CH, R es trifluorometilo y Z' y Z'' son el hidrógeno y Z
representa un grupo 2-naftilo,
6,7-dimetoxi-2-naftilo
o
6,7-metilenedioxi-2-naftilo
o de una de sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto óptimo, la invención tiene por
objeto la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y es
CH, R es trifluorometilo, Z' y '' son el hidrógeno y Z
representa
- ya sea un radical fenilo monosustituido por un
sustitutivo X, X siendo:
- (a)
- un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{3}-C_{7})carboxialquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{7})carboxialcoxi o (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alcoxi;
- (b)
- un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquiloxi; (C_{3}-C_{7})cicloalquilmetilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilamino y ciclohexenilo, pudiendo dicho grupo ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C_{1}-C_{4})alcoxi, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino; o
- (c)
- un grupo elegido entre un fenilo, fenoxi, fenilamino, N-(C_{1}-C_{3})alquil fenil amino, fenil metilo, feniletilo, fenil carbonilo, feniltio, fenil sulfonilo, fenil sulfinilo o estirilo, dicho grupo pudiendo ser mono- o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, ciano, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, (C_{1}-C_{4})acilamino, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, amino(C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo;
- ya sea un fenilo disustituido por R_{2} y X
según se los ha definido más arriba,
o una de sus sales y solventes
farmacéuticamente
aceptables.
Según otro aspecto óptimo, la invención se
refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y es
CH, R_{1} es trifluorometilo, Z' y Z'' son el hidrógeno y Z
representa o bien un fenilo monosustituido por un grupo X', X'
siendo un fenilo, no substituido o substituido por 1 a 3 halógeno, 1
a 3 CF_{3}, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
(C_{l}-C_{4})alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3
amino, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})acilamino, 1 a 3 carboxi, 1
a 3(C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, 1
a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono-o
di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, 1 a
3 amino(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o 1 a
3 halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo; o
bien un fenilo sustituido por un sustitutivo R_{2}, R_{2} siendo
un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo,
(C_{3}-C_{6})alquilo,
(C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y
por un sustitutivo X', X' siendo según se lo define más arriba, o de
una de sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables.
Según otro de sus aspectos óptimos, la invención
se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y
es CH, R_{1} es trifluorometilo, Z' y Z'' son el hidrógeno y Z es
un grupo fenilo substituido en las posiciones 3 y 4 por un grupo
(C_{1}-C_{6})alquilo, o una de sus sales
y solventes farmacéuticamente aceptables.
Según otro de sus aspectos óptimos, la invención
se refiere a la utilización del compuesto de fórmula (I) en la que Y
es CH, R_{1} es trifluorometilo, Z'' es el hidrógeno y Z y Z',
idénticos, representan cada uno un grupo fenilo; un grupo fenilo
sustituido en posición 2, 3 ó 4 por un átomo de flúor, de cloro o
por un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo
trifluorometilo, ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, etoxi,
etiltio, etilsulfonilo,
(C_{1}-C_{3})alcoxicarbonilo o
di(C_{1}-C_{3})alquilaminocarbonilo;
un grupo fenilo disustituido en las posiciones 2, 4; 3, 4; 3, 5 ó 2,
6 por un átomo de cloro, de flúor, o por un grupo metilo, etilo,
trifluorometilo, ciano o metoxi; o un grupo fenilo trisustituido en
las posiciones 3, 4, 5; 2, 4, 5 ó 2, 4, 6 por un átomo de cloro, de
flúor, o por un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, ciano o
metoxi, o una de sus sales y solventes farmacéuticamente
aceptables.
Compuestos particularmente óptimos, según la
presente invención, son los siguientes:
-
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(6,
7-dimetoxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(6,7-metilenedioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2S)-2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2R)-2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-tertbutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isopropilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-etil]-4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fenoxifenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-benzilfenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4n-butoxifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-
1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluoromeilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2,2-(3,3'-bistrifluorometil
difenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2,2-(4,4'-dimetoxi
difenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fluorofenil)-2-feniletil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(3,3-difenilpropil)-4-(3'-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluorobifenil)-4-il]-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(4'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2,3'-dicloro-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3',5'-dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2,4'-dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metoxi-3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-metoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-hidroxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(4'-etoxi carbonil
butoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-diisobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dipropilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-cicloexilfenil)-etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(2'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(3'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
así como sus sales y solventes
farmacéuticamente
aceptables.
La
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y
sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables, principalmente
su clorhidrato, son compuestos particularmente preferidos para su
utilización según la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) donde Z' y Z'' son
el hidrógeno se preparan según se describe en WO 97/01536.
Los compuestos de fórmula (I) donde Z' y Z'' son
uno el hidrógeno y el otro es un hidroxilo, así como los compuestos
donde Z' y Z'' juntos representan un grupo oxo, se pueden preparar
según se describe en WO 93/11107.
Los compuestos de fórmula (I) donde Z'' es el
hidrógeno y Z' y Z'' representan cada uno independientemente un
grupo fenilo no sustituido, mono- di- o trisustituido se preparan
según el procedimiento siguiente:
- (a)
- se hace reaccionar una aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II)
- en la que Y y R_{1} según se los ha definido más arriba, con un ácido de fórmula (III)
- en la que Z y Z' son según se los ha definido más arriba, o uno de sus derivados funcionales,
- (b)
- se reduce el carbonilo intermediario de fórmula (IV)
- (c)
- se aisla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y eventualmente se lo transforma en una de sus sales o solventes.
La reacción de la etapa (a) se puede realizar de
forma conveniente en un solvente orgánico a una temperatura
comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo de la mezcla
reactiva; preferentemente la reacción se realiza a baja
temperatura.
Como solvente de reacción se utiliza de
preferencia un solvente halógeno como el cloruro de metileno, el
dicloroetano, el 1,1,1-tricloroetano, el cloroformo
y similares o un alcohol, como el metanol o el etanol, pero también
se pueden emplear otros solventes orgánicos compatibles con los
reactivos empleados, por ejemplo el dioxano, el tetrahidrofurano o
un hidrocarburo como el hexano.
La reacción se puede realizar convenientemente en
presencia de un aceptor de protones, por ejemplo un carbonato
alcalino o una amina terciaria. Como derivado funcional apropiado
del ácido de fórmula (III), se puede utilizar el ácido libre,
eventualmente activado (por ejemplo con el BOP), el anhidro, un
anhidro mixto, un éster activado o un halogenuro de ácido,
preferentemente el cloruro o el bromuro. Entre los ésteres
activados, se prefiere en particular el éster de
p-nitrofenilo, pero los ésteres de metoxifenilo, de tritilo,
bencidrilo y similares también son convenientes.
La reducción de la etapa (b) se puede realizar
convenientemente mediante agentes de reducción apropiados tales como
los hidruros de aluminio o un hidruro complejo de litio y de
aluminio en un solvente orgánico inerte a una temperatura
comprendida entre los 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla
reactivar, según las técnicas usuales.
Por "solvente orgánico inerte" se entiende
un solvente que no interfiera con la reacción. Son solventes de este
tipo por ejemplo los éteres, como el éter dietílico, el
tetrahidrofurano, el dioxano o el
1,2-dimetoxietano.
El compuesto de fórmula (I) obtenido se aisla
según las técnicas usuales y eventualmente se transforma en una de
sus sales de adición de ácidos o, cuando está presente un grupo
ácido, el carácter anfótero del compuesto permite la separación de
las sales, ya sea con ácidos o con bases.
Las aminas de partida de fórmula (II) donde Y es
CH son compuestos conocidos o se las puede preparar según
procedimientos análogos a los utilizados para preparar los
compuestos conocidos.
Las aminas de partida de fórmula (II) donde Y es
N se pueden preparar por reacción de la
2-halógenopiridina apropiada de fórmula (p)
en la que R_{1} es como se lo
define más arriba y Hal es un átomo de
halógeno,
con una
1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (q)
en la que P° representa un grupo
protector como por ejemplo el grupo bencilo y Z representa un
sustitutivo que permite la substitución nucleófila del halógeno de
la piridina. Tales sustitutivos son, por ejemplo, los
trialquilestannanos, como el tributilestannano o los compuestos de
Grignard.
A continuación se desprotege la
1,2,3,6-tetrahidropiridina por deslaminación del
grupo protector en condiciones convenientes.
Los ácidos de fórmula (III) se pueden preparar,
según la reacción de Witting, por a) reacción entre una benzofenona
apropiada de fórmula (r)
en la que Z y Z' son según se las
ha definido más arriba, por reacción con el yoduro de
trimetilsulfoxonio/BF_{3}-Et_{2}O y oxidación
del aldehido intermediario de fórmula
(w)
según el método descrito en J. Am.
Chem. Soc., 1990, 112(18):6690-6695 para
obtener el ácido correspondiente. Según otro método operativo, los
compuestos de fórmula (I) donde Z'' es el hidrógeno también se
pueden preparar por reacción entre una
aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de
fórmula
(II).
en la que R_{l} e Y son según se
los define más arriba, y un aldehído de fórmula (w) más arriba en
presencia de un agente de reducción como el cianoborohidruro de
sodio, según las técnicas
conocidas.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{1}
es m-trifluorometilo, Y es CH, Z' y Z'' son el
hidrógeno y Z es un grupo naftilo substituido por uno o dos grupos
alcoxi o por un grupo metilenedioxi se preparan como se describe en
EP 0 458 697.
La
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y
sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables, principalmente
el clorhidrato, se pueden preparar según EP 0 101 381.
Un método óptimo prevé la reacción entre el
2-(2-bromoetil)naftaleno y la
4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6,tetrahidropiridina y el aislamiento
preferentemente del clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
que a continuación se cristaliza en una mezcla etanol/agua por
calentamiento y enfriamiento a 5°C con una rampa de enfriamiento de
10°C/hora y una velocidad de agitación de 400 rev/minuto, a fin de
obtener una mezcla de dos formas cristalinas en una relación de
66/34 aproximadamente.
El clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina se
utiliza preferentemente bajo forma microparticulada, por ejemplo
bajo una forma esencialmente amorfa obtenida por atomización o bajo
una forma microcristalina obtenida por micronización.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) ha
sido investigada en el modelo de encefalitis alérgica experimental
(EAE) inducida en la rata Lewis mediante la administración
intraplantar de proteína básica de mielina (MBP) (fragmento
68-84) en un adyuvante completo de Freund (FCA)
enriquecido en mycobacterium tuberculosis según el protocolo
publicado por Martin y Near (Journal of Neuroimmunology, 1995,
241-245).
La EAE es una enfermedad autoinmunitaria e
inflamatoria del sistema nervioso central que presenta lesiones
desmielinizantes que recuerdan la esclerosis de placas humana.
En este modelo experimental, los compuestos
representativos según la invención, administrados por vía oral a
partir del día cero de inducción de la enfermedad, la atenúan de
manera muy significativa, medida a la vez basándose en las
variaciones de peso de los animales (los animales enfermos presentan
una pérdida importante de peso) y basándose en la severidad de la
patología (los animales enfermos presentan una parálisis de las
patas posteriores). La pérdida de peso de los animales tratados,
principalmente con el clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina es
significativamente menor que en los animales tratados sólo con el
vehículo. Asimismo, la severidad de la enfermedad es
estadísticamente más débil en los grupos de animales tratados con
el clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Otro acontecimiento importante reconocido en la
esclerosis de placas es la pérdida de integridad de la barrera
hematoencefálica bajo ataque del sistema inmunológico. Este efecto
patológico también se pone de manifiesto en el modelo de EAE.
Se ha comprobado que la degradación de la barrera
hematoencefálica llega a reducirse sensiblemente, por no decir a
desaparecer, (la barrera no presenta anomalías de permeabilidad) en
los animales tratados con compuestos representativos de la invención
en comparación con los animales testigo.
Los resultados de estos estudios demuestran que
los compuestos de fórmula (I), principalmente la
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y
sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables, intervienen
favorablemente en esta patología de alteración neurológica y pueden
encontrar así una aplicación clínica en el tratamiento de
enfermedades causantes de lesiones desmielinizantes, como la
esclerosis de placas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
solventes farmacéuticamente aceptables se administran
preferentemente por vía oral.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración oral, el principio activo se puede
administrar bajo formas unitarias de administración, mezclado con
soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres
humanos para el tratamiento de las afecciones anteriormente
mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas
comprenden, por ejemplo, los comprimidos divisibles llegado el caso,
las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o
suspensiones orales.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un
vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la lactosa, el
estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se
pueden envolver los comprimidos en sacarosa u otras materias
apropiadas, e incluso se los puede tratar de manera que tengan una
actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continuada
una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando
el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla
obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante,
preferentemente acalórico, metilparabén y propilparabén como
antisépticos, así como un agente saporífero y un colorante
apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en agua
pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de
dispersión o con agentes humectantes, o agentes de puesta en
suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes
o correctores del sabor.
El principio activo también se puede formular en
forma de microcápsulas, eventualmente con uno o más soportes o
aditivos.
En las composiciones farmacéuticas según la
presente invención, el principio activo también puede ser en forma
de complejo de inclusión en las ciclodextrinas, sus éteres o sus
ésteres.
La cantidad de principio activo a administrar
depende, como siempre, del grado de desarrollo de la enfermedad, así
como de la edad y el peso del paciente. Sin embargo, las dosis
unitarias por lo general comprenden de 0,1 a 100 mg, o mejor de 0,25
a 50 mg, y preferentemente de 0,5 a 20 mg de principio activo.
El compuesto preferente para su utilización según
la presente invención, el clorhidrato de
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en
forma microparticulada se utiliza en dosis unitarias de 0,5 a 10
mg, óptimamente de 1 a 5, y preferentemente de 1 a 3 mg, por ejemplo
1 - 1,5 - 2 - 2,5 - 3 mg de principio activo. Dichas dosis unitarias
se administran normalmente una o más veces al día, preferentemente
de una a tres veces al día, y la dosis total en los humanos varía de
0,5 a 50 mg por día, por ejemplo de 1 a 20 mg por día, y óptimamente
de 2 a 10 mg por día.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
concierne a una asociación sinérgica que comprende un compuesto de
fórmula (1) o una de sus sales o solventes farmacéuticamente
aceptables, y por lo menos un compuesto elegido entre los agentes
inmunosupresores, como el interferón Beta-1b; la
hormona adenocorticótropa; los glucocorticoides como la prednisona o
la metilprednisolona; los inhibidores de la
interleukina-1.
Más en particular, la invención concierne a una
asociación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales o solventes farmacéuticamente aceptables, y por lo menos un
compuesto elegido entre el Roquimex
(1,2-dihidro-4-hidroxi-N,
1-dimetil-2-oxo-3-quinolinacarboxanilida),
el Myloran (producto de la casa Autoimmune que contiene mielina
bovina), el Antegren (anticuerpo humano monoclonal del laboratorio
Elan/Athena Neurosciences), y el interferón Beta-1a
recombinante.
Otras asociaciones posibles son las constituidas
por un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solventes
farmacéuticamente aceptables y un bloqueador de los canales
potásicos, como por ejemplo la fampridina (4-amino
piridina).
Según un aspecto ulterior, la presente invención
concierne a un método de tratamiento de las enfermedades que
comportan desmielinización que comprende la administración al
sujeto que la necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o de una de sus sales o solventes farmacéuticamente
aceptables.
Según otro aspecto, la presente invención tiene
por objeto un método de tratamiento de las enfermedades que
comportan desmielinización que comprende la administración al sujeto
que la necesita de una cantidad eficaz de una asociación que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solventes
farmacéuticamente aceptables y por lo menos un compuesto elegido
entre los agentes inmunisupresores, como el interferón
Beta-1b; la hormona adrenocorticótropa; las
glucocorticoides como la prednisona o la metilprednisolona; los
inhibidores de la interleukina-1.
Los ejemplos siguientes ilustran mejor la
invención, pero sin limitarla.
A una mezcla de 8 g (0,035 mol) de
4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
50 ml de cloruro de metileno y 4,96 ml de trietilamina se le añaden,
gota a gota, a la temperatura de 0/+5°C, 8 g de cloruro de \alpha,
\alpha-difenilacetilo en 50 ml de cloruro de
metileno. Se agita durante una hora a temperatura ambiente, se
evapora el solvente bajo presión reducida, se retoma el residuo en
el éter dietílico, se lava con una solución acuosa de ácido
clorhídrico 0,2 M, con agua, con una solución acuosa de carbonato de
sodio y con agua otra vez. Se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora el solvente a presión reducida. Se obtienen 5 g del
compuesto del título.
A una mezcla de 0,7 g de hidruro de aluminio y de
litio en 10 ml de éter etílico se le añade, gota a gota a 25°C una
solución de 5 g (0,012 mol) del producto de la etapa precedente en
50 ml de éter etílico. Se agita a la temperatura ambiente durante
una hora y se añaden gota a gota 5 ml de agua. Se separan las dos
fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora
el solvente a presión reducida. Se obtiene así la
1-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el clorhidrato con la ayuda de una solución de éter
etílico saturada en ácido clorhidrico. Se cristaliza en 150 ml de
acetato de etilo. P.f. (clorhidrato) 207-210°C.
A una mezcla de 5,5 g (0,025 mol) de yoduro de
trimetilsulfoxonio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se le
añaden, por porciones, 0,75 g (0,025 mol) de hidruro de sodio al 80%
en aceite. Se calienta a 55°C durante 6 horas y luego se le añaden 6
g (0,025 mol) de 4,4'-diclorobenzofenona en 10 ml de
tetrahidrofurano anhidro. Se deja la mezcla en agitación a 55°C
durante una noche, se vierte en agua, se extrae con éter dietílico,
se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el
solvente a presión reducida. Se disuelve el residuo en 32 ml de
tolueno y se añaden 3 ml de BF_{3}-Et_{2}O. Se
agita durante 2 minutos y se deja reposar durante 3 minutos. Se lava
dos veces con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca
la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente a
presión reducida. Se obtiene un aceite que se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
hexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene el compuesto del
título.
A la temperatura de 0/+5°C se mezclan 1,3 g
(0,0045 mol) del producto de la etapa precedente, 1,2 g (0,0053 mol)
de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
21 ml de metanol, 0,8 ml de ácido acético glacial y 0,5 g de acetato
de sodio anhidro. A la misma temperatura se añaden a la mezcla 0,76
g (0,0121 mol) de cianoborohidruro de sodio, se agita durante 1,5
horas a baja temperatura, y después a temperatura ambiente durante
una noche. Se añaden gota a gota 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado, se deja en agitación durante 10 minutos, se evapora el
metanol y se retoma el residuo en una mezcla de acetato de
etilo/solución acuosa de NH_{4}OH diluida. Se separan las dos
fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora
el solvente a presión reducida. Se obtiene un aceite que se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla hexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene el
compuesto del título en forma de base. Se prepara el oxalato con la
ayuda del ácido oxálico en el isopropanol. P.f. (oxalato)
187-189°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la
3,3'-bistrifluorometilbenzofenona se obtiene el
compuesto del título.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de
la \alpha,\alpha-(diclorodifenil)acetaldehida se obtienen
los compuestos del título. P.f. (oxalato)
194-196°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la 4,4'-dimetoxibenzofenona se
obtiene el compuesto del título.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del
\alpha,\alpha-(4,4'-dimetoxidifenil)acetaldehido
se obtiene el compuesto del título. P.f. (clorhidrato)
214-216°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2a/, pero utilizando la 4-fluorobenzofenona se
obtiene el compuesto del título.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del
\alpha,\alpha-4,4'-diclorodifenil)acetaldehido
se obtienen los compuestos del título. P.f. (clorhidrato)
206-208°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
1b/, pero utilizando el ácido 3,3-difenilpropiónico
comercial (Aldrich, referencia D21, 165-6) en lugar
del ácido 2,2-difenilacético, se obtienen los
compuestos del título. P.f. (clorhidrato)
176-178°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
2b/, pero utilizando la
4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en lugar de la 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se obtiene el compuesto del título. P.f. (clorhidrato)
230-232°C.
Se enfría a 0-5°C una mezcla de
4,4 g (0,033 mol) de 3,4-dietilbenceno, 50 ml de
cloruro de metileno, 8,8 g (0,044 mol) de bromuro de bromoacetilo y
se le añaden 5,0 g (0,037 mol) de tricloruro de aluminio. Se agita a
0-5°C durante una hora y después se deja una noche a
temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se
extrae con cloruro de metileno, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evapora el solvente a presión reducida. Se
mezclan 2,9 g (0,011 mol) del aceite así obtenido con 6 ml (0,079
mol) de ácido trifluoroacético y 6,7 ml (0,057 mol) de trietilsilano
y se calienta a 80°C durante 4 horas. A continuación se le añade
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta el pH
básico, se extrae con éter etílico, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evapora el solvente a presión reducida. Se
purifica el aceite bruto así obtenido mediante cromatografía sobre
columna de gel de sílice, eluyendo con ciclohexano. Se obtiene el
compuesto del título.
Se calienta a reflujo durante 5 horas una mezcla
de 2,6 g (0,001 mol) de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
60 ml de butanol, 4,1 g (0,025 mol) de carbonato de potasio anhidro
rallado y 2,6 g (0,00113 mol) del producto de la etapa precedente.
Se evapora el solvente a presión reducida, se retoma el acetato de
etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora
el solvente a presión reducida. Se prepara el clorhidrato del
aceite así obtenido mediante tratamiento con una solución de
isopropanol en ácido clorhídrico. Se obtienen 1,6 g del compuesto
del título. P. f. 220-222°C.
A una solución de 50 ml (0,1 mol) de una solución
de cloruro de n-butilmagnesio 2M en THF bajo
atmósfera de nitrógeno se le añaden gota a gota 4,7 g (0,035 mol) de
aldehido ftálico. La mezcla se calienta espontáneamente a
40-45°C. Se agita a temperatura ambiente durante una
hora, se vierte en una solución saturada de cloruro de amonio. Se
extrae con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica
el aceite así obtenido por cromatografía sobre columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3.
Se aisla el producto con el Rf más elevado. Se obtienen 2,0 g de
aceite. Se disuelve el bruto de reacción en 25 ml de etanol y se le
añaden 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y 0,15 g de Pd/C al 10%.
Se hidrogena a temperatura ambiente durante 7 horas. Se filtra el
catalizador, se evapora el disolvente a presión reducida y se retoma
el residuo con acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa de
bicarbonato de sodio, se seca y se evapora el solvente a presión
reducida. Se obtienen 1,35 g del producto del título.
Se enfría a 0-5°C una mezcla de
1,17 g (0,0054 mol) del producto de la etapa precedente, 0,62 ml
(0,0072 mol) de bromuro de bromoacetilo y se le añaden 0,81 g (0,006
mol) de tricloruro de aluminio. Se agita a 0-5°C
durante una hora y después 4 horas a temperatura ambiente. Se vierte
en hielo, se separan las dos fases, se lava la fase orgánica con
agua, se la seca y se evapora el solvente a presión reducida. Se
disuelve el residuo en 2,9 ml de ácido trifluoroacético y se le
añaden 3,1 ml (0,0267 mol) de trietilsilano y se calienta la mezcla
a 80°C durante 5 horas. Se vierte en una solución acuosa de
bicarbonato de sodio y se extrae con éter etílico. Se lava con agua
y se seca sobre sulfato de sodio. Se obtiene una mezcla de los
compuestos del título.
Se calienta a reflujo durante 6 horas una mezcla
de 0,7 g (0,0031 mol) de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
16 ml de butanol, 0,9 g (0,0065 mol) de carbonato de potasio anhidro
rallado y el producto obtenido en la etapa precedente (0,0054 mol
teórico). Se evapora el solvente a presión reducida, se retoma el
acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y
se evapora el solvente a presión reducida. Se purifica el aceite así
obtenido mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice
eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se
aislan dos productos que tengan un Rf similar. El producto con el Rf
más alto corresponde a la
1-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el oxalato en la acetona. Se obtienen 0,12 g del
producto. P.f. 140-143°C. El producto con el Rf más
débil corresponde al isómero
1-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se prepara el oxalato en la acetona. Se cristaliza el producto en la
acetona. Se obtienen 0,08 g de producto. P.f.
167-169°C.
Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas
una mezcla de 15,85 g (0,0837 mol) de
1-bencil-4-piperidona
en 140 ml de dimetoxietano anhidro y 25 g (0,0837 mol) de
trisilidracina en 140 ml de dimetoxietano anhidro. Se evapora el
solvente a presión reducida. Se retoma el residuo en 420 ml de
hexano anhidro y se le añaden 420 ml de tetrametiletilenediamina
anhidro. Se enfría la mezcla a -78°C y se le añaden gota a gota 156
ml de n-butil litio (0,25 mol) (solución 1,6M en
hexano). Después de 30 minutos aproximadamente se deja que la
temperatura vuelva a 0°C y se agita durante 15 minutos. A
continuación se añaden a la mezcla reactiva 45 ml (0,167 mol) de
cloruro de tributilestannano. Después de 1 hora se añade, con
extrema precaución, una mezcla agua/hielo. Se extrae con éter
etílico, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de
sodio y se evapora el solvente a presión reducida. Se obtienen 70 g
de producto bruto que se purifica por cromatografía sobre columna de
gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo =
95/5. Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
^{1}H-RMN
(CDCl_{3})-\delta(ppm): 0,84 (9H; m:
CH_{3}); 1,19-1,58 (18H; m:
CH_{2})-cadena); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02
(2H; m); 3,56 (2H; s: metileno bencílico); 5,76 )1H; m*);
7,18-7,41 (5H; m: arom.)
*bandas satélites ^{3}J_{cis}
(^{1}H-^{117}Sn) y ^{3}J_{cis}
(^{1}H-^{119}Sn).
Se disuelven 18,5 g (0,04 mol) del compuesto de
la etapa precedente en 200 ml de dimetilformamida anhidro en
atmósfera de nitrógeno. Se añaden a la solución 11,8 g (0,08 mol) de
2,6-dicloropiridina, 0,64 g de Pd(II)
(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2}, 4,38 g (=,04 mol) de cloruro de
tetrametilamonio y 2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potasio. Se
calienta a 110°C durante 6 horas y después se vierte la mezcla en
100 ml de una solución de ácido sulfúrico al 5%. Se extrae con éter
etílico, se añade hidrógeno de amonio a la fase acuosa hasta el pH
básico y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases
orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente a
presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre
columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato
de etilo = 1/1. Se obtiene el compuesto del título. P.f.
100-102°C.
Se enfría a 0-5°C una solución de
7,0 g (0,024 mol) del compuesto de la etapa precedente en 110 ml de
dicloroetano y se le añaden 5,8 ml (0,054 mol) de cloroformiato de
cloroetilo. Se agita durante 5 minutos y después se calientas a
reflujo durante 1,5 horas. Se evapora el solvente a presión
reducida, se retoma el residuo en 100 ml de metanol y se calienta a
reflujo durante 1 hora. Se evapora el solvente, se retoma el residuo
en el isopropanol y se filtra el sólido. Se obtiene el compuesto del
título, que se cristaliza en el etanol al 90%. P.f.
305-307°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
8b/, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de
la 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se obtiene el compuesto del título. P.f.
234-236°C.
Ejemplos
11-20
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
9, pero utilizando el halogenuro de magnesio apropiado, se obtienen
los compuestos siguientes:
1-[2-(3-etil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 11
1-[2-(4-etil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 12
1-[2-(3-etil-4-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 13
1-[2-(4-etil-3-propilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 14
1-[2-(3-butil-4-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 15
1-[2-(4-butil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 16
1-[2-(3-isobutil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 17
1-[2-(4-isobutil-3-metilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 18
1-[2-(3-isobutil-4-etilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 19
1-[2-(4-isobutil-3-etilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Ex. 20
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
9, pero utilizando el fenil-litio en lugar del
cloruro de n-butil-magnesio se
obtiene el compuesto del título.
Se enfría a 0-5°C una mezcla de 5
g (0,026 mol) de 3-clorobifenilo, 50 ml de cloruro
de metileno, 6,95 g (0,034 mol) de bromuro de bromoacetilo y se le
añaden 4 g (0,030 mol) de tricloruro de aluminio. Se agita durante 1
hora a 5°C y después 4 horas a temperatura ambiente. Se vierte en
una mezcla de agua/hielo, se extrae con cloruro de metileno, se lava
la fase orgánica con una solución 1N de HCl, se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora a presión reducida. Se obtienen 4,5 g del
producto del título. P.f. 63-65°C.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 0,4 (0,013 mol) del producto de la etapa precedente, 2,95 g 0,013
mol) de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
80 ml de etanol y 2,32 g (0,0167 mol) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se eliminan las sales por filtración, y se
acidifica la solución mediante adición de una solución de etanol
saturada en ácido clorhídrico. Se concentra a presión reducida hasta
40 ml aproximadamente y se deja una noche a 5°C. Se filtra el
precipitado, se lo lava con agua y a continuación con el
isopropanol. Se obtienen 4,9 g del compuesto del título. P.f.
217-220°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 2-clorobifenilo en lugar del
3-clorobifenilo se obtiene el compuesto del título.
P.f. 200-202°C (cristalizado en el isopropanol).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 4-clorobifenilo en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 210-215°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 4-isobutilbenceno en lugar
del 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 224-228°C (cristalizado en el
isopropanol).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el difeniléter en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 205-210°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el ciclohexilbenceno en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 209-213°C (cristalizado en el isopropanol).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 4-fluorobifenilo en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 123-125°C (cristalizado en el isopropanol).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el bifenilo en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 145-147°C (base); P.f.
145-147°C (clorhidrato).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 4-n-butilbenceno en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 218-221°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 4-t-butilbenceno en lugar del
3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
P.f. 97-99°C (base).
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
22, pero utilizando el 3,4-dietilbenceno en lugar
del 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del
título. P.f. 232-234°C.
Se calienta al reflujo durante 3 horas una mezcla
de 2 g (0,01 mol) de 4-bromoacetofenona, 5,6 ml de
ortoformiato de trimetilo, 5,6 ml de metanol y 0,67 g de Amberlita®
IR 120. Después de enfriamiento, se filtra sobre Célite® y se
evapora la solución filtrada. Se obtienen 2,4 g del producto del
título en forma aceitosa.
Se agita a 70°C durante 1 hora, una mezcla de 4,9
g (14 mmol) del producto de la etapa precedente, 2,45 g (16 mmol) de
ácido 2-trifluorometilbencenoborónico, 63 mg (0,28
mmol) de acetato de paladio, 4,84 g (35 mmol) de carbonato de
potasio y 4,5 g (14 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio en 19 ml de
agua. Se deja enfriar y se extrae el acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el
solvente a presión reducida. Se obtiene el compuesto del título bajo
forma aceitosa.
A una solución de 4,6 g (0,0105 mol) del producto
de la etapa precedente en 4 ml de cloruro de metileno, se le añade a
0°C una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4 ml de agua.
Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en agua,
se extrae con cloruro de metilo. Se seca la fase orgánica, se filtra
y se evapora a presión reducida. Se purifica el bruto mediante
cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtienen 1,97 g del producto
del título.
A una solución de 1,97 g (7,5 mmol) del producto
de la etapa precedente en 5,4 ml de metanol se le añaden, gota a
gota, a la temperatura de 0°C, 0,38 ml (7,5 mmol) de bromo. Se agita
a temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora el solvente, se
retoma el residuo en el agua y se extrae con acetato de etilo. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora
el solvente a presión reducida. Se obtiene el producto del título en
forma aceitosa.
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 0,74 g (0,0028 mol) de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
14 ml de etanol y 1,27 g (0,0092 mol) de carbonato de potasio
anhidro rallado. Se le añade una solución de 1,2 g (0,0035 mol) de
aceite de la etapa precedente en 3 ml de etanol y se deja a reflujo
durante 30 minutos. Se eliminan las sales por filtración y se
acidifica la solución mediante adición de una solución acuosa de
ácido clorhídrico 1 N. Se evapora el solvente a presión reducida, se
extrae con cloroformo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se filtra y se evapora el solvente a presión reducida. Se
libera la base con la ayuda de una solución de amoníaco
concentrada, se extrae el acetato de etilo, y se purifica el
producto mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se
obtiene el compuesto del título. Se prepara el clorhidrato con la
ayuda de una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico.
P.f. 195-197°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
33, pero utilizando el ácido
3-trifluorometilbencenoborónico en lugar del ácido
2-trifluorometilbencenoborónico en la etapa 12b/, se
obtiene el compuesto del título. P.f. 232-234°C.
Con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo
33, pero utilizando el ácido
4-trifluorometilbencenoborónico en lugar del ácido
2-trifluorometilbencenoborónico en la etapa 12b/, se
obtiene el compuesto del título. P.f. 245-247°C.
Se calienta durante 5 horas a reflujo una mezcla
de 12,5 g de 2-(2-bromoetil)naftaleno, 14 g
de clorohidrato de 4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4,34 g de hidróxido de sodio, 135 ml de agua y 95 ml de etanol al
95%, y después se deja que la mezcla reactiva se enfríe durante una
noche a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla por debajo de
25°C, luego se filtra, se lava con agua el producto así aislado y se
lo seca al vacío a 50°C. Se obtiene así la
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
base con un rendimiento del 90% calculado sobre el clorhidrato de
4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina de
partida.
Se calienta una mezcla de 19,5 g de clorohidrato
de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto, 95 ml de etanol absoluto y 4,65 ml de ácido clorhídrico al
37%, a reflujo y bajo agitación hasta la disolución completa;
después se deja que se enfríe, siempre bajo agitación. Cuando
empiezan a formarse los primeros cristales (hacia los 63°C), se
detiene la agitación y se mantiene la mezcla reactiva a
0-5°C durante una noche. Después del filtrado, se
vuelve a mezclar el producto dos veces en 30 ml de etanol absoluto,
después se seca durante una noche a 40°C al vacío. En estas
condiciones, se han obtenido 12,8 g de Forma I del clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
En el análisis calorimétrico diferencial, la
Forma I obtenida en esta preparación ha presentado:
\bullet una temperatura de transición
sólido-sólido de 148-149°C.
\bullet una entalpía de transición de 26,4
J/g.
En un reactor calorimétrico METTLER RC1 provisto
de un agitador de paletas ("impeller") de 8 cm de diámetro, se
calienta al reflujo, hasta la disolución completa del producto, una
mezcla de 70 g de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto y de 11 de etanol absoluto. La solución así obtenida se enfría
a una velocidad de enfriamiento de 80°C por hora y con una velocidad
de agitación de 500 rev/min hasta los 10°C. El precipitado así
obtenido se filtra y se seca una noche a 45°C al vacío.
En estas condiciones se ha obtenido la Forma II
del clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
En el análisis calorimétrico diferencial, la Forma II obtenida en
esta preparación ha presentado:
\bullet una temperatura de transición
sólido-sólido de 153-155°C.
\bullet una entalpía de transición de 24,1
J/g.
Se calienta al reflujo hasta la disolución
completa una mezcla de 2 g de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y
de 50 ml de dimetilsulfóxido, se deja enfriar la mezcla durante una
noche, se recupera el producto cristalino y se lo seca al vacío a
45°C durante una noche. En estas condiciones, se ha obtenido la
Forma III del clorohidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
En el análisis calorimétrico diferencial, la
Forma III obtenida en esta preparación ha presentado:
\bullet una temperatura de transición
sólido-sólido de 141-142°C.
\bullet una entalpía de transición de 17,6
J/g.
Se calienta al reflujo bajo agitación hasta la
disolución completa del producto, una mezcla de 100 g de clorhidrato
de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en
1 1 de una mezcla etanol/agua 90/10. La solución así obtenida se
enfría de la temperatura de reflujo a 5°C bajo agitación por
"impeller" a 400 rev/minuto y a una velocidad de enfriamiento
de 10°C/hora. El producto cristalino así obtenido se filtra y se
seca a 45°C al vacío durante una noche.
En estas condiciones, se ha obtenido el
clorohidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en
forma de mezcla Forma I/Forma III, en una relación 65, 7/34, 3.
En el análisis calorimétrico diferencial, la
Forma I/III obtenida en esta preparación presenta un termograma que
únicamente muestra los dos picos característicos correspondientes a
las Formas I y III.
Se atomiza en un aparato "mini Spray Dryer
Buchi" una solución de 3 g de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en
300 ml de etanol, según el principio de la atomización mediante
boquilla de corriente paralela, regulando el caudal de la bomba, la
aspiración, el calentamiento y el flujo de la corriente de manera
que se obtenga una temperatura de entrada de 172°C, una temperatura
de salida de 107°C y una depresión de 40 mbar. En estas
condiciones, se obtiene un producto monopico ensanchado en DSC con
el máximo a 145°C. Las partículas obtenidas son esféricas y la
población, muy homogénea, no supera los 5 micrómetros de tamaño
medio.
Se introduce en la cámara de micronización
(diámetro 200 mm) de un micronizador ALPINE 200 AS 24 kg de
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Forma I/III, descrito en el Ejemplo 40, a una velocidad de 25
kg/hora y a una presión de trabajo de 6,5 bar y se recupera el
producto así micronizado en una manga filtrante. Se obtiene así un
producto micronizado que tiene una distribución particular según la
cual la totalidad de las partículas tiene un tamaño inferior a 20
micrometros y el 85% de las partículas tiene una talla inferior a 10
micrometros.
El análisis calorimétrico diferencial del
producto micronizado así obtenido muestra que las temperaturas de
transición no se ven afectadas por la micronización. Dichas
transiciones son del tipo sólido-sólido. El
compuesto se degrada antes de la fusión, que comienza a 250°C.
Composición farmacéutica que contiene, en tanto
que principio activo, el clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Forma I/III (micronizada) según el Ejemplo 42 precedente:
| Principio activo | 2,192 mg |
| Almidón de maíz | 141,208 mg |
| Sílice coloidal anhidro | 0,200 mg |
| Estearato de magnesio | 0,400 mg |
| Celulosa microcristalina | 26,000 mg |
El principio activo se tamiza a 0,2 mm, después
de mezclarlo previamente con los excipientes. Esta mezcla se tamiza
a 0,315 mm, se vuelve a mezclar, después se la tamiza de nuevo a
0,315 mm. Después de una última mezcla, se introduce la composición
en cápsulas de gelatina n° 3, a razón de que cada 170 mg de
composición contengan una cantidad de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina -
Forma I/III correspondiente a 2 mg de clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
base.
Claims (12)
1. Utilización de un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
- -
- R_{1} representa un halógeno o un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxi;
- -
- Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH;
- -
- Z' y Z'' representan cada uno el hidrógeno o un grupo (C_{1}-C_{3})alquilo, o bien uno representa el hidrógeno y el otro un grupo hidroxi, o incluso donde los dos, juntos, representan un grupo oxo;
- -
- Z representa
- \blacklozenge
- un radical fenilo;
- \blacklozenge
- un radical fenilo monosubstituido por un sustituyente X, X siendo:
- (a)
- un grupo (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi; (C_{3}-C_{7})carboxialquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{7})carboxialcoxi o (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})alcoxi;
- (b)
- un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquiloxi; (C_{3}-C_{7})cicloalquilmetilo, (C_{3}-C_{7})cicloalquilamino y ciclohexenilo, pudiendo dicho grupo ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C_{1}-C_{4})alcoxi, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino; o
- (c)
- un grupo elegido entre un fenilo, fenoxi, fenilamino, N-(C_{1}-C_{3})alquilfenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o estirilo, dicho grupo pudiendo ser mono- o polisubstituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi, ciano, amino, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, (C_{1}-C_{4})acilamino, carboxi, (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, amino(C_{1}-C_{4})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o halógeno(C_{1}-C_{4})alquilo;
- \blacklozenge
- un radical fenilo disustituido por un sustitutivo R_{2}, R_{2} siendo un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo(C_{3}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y por un sustitutivo X, X siendo según se lo define más arriba;
- \blacklozenge
- un radical 1-naftilo o 2-naftilo;
- \blacklozenge
- un radical 1-naftilo o 2 naftilo, sustituido en las posiciones 5, 6, 7 y/o 8 por uno de los grupos hidroxilo, uno o dos grupos (C_{1}-C_{4})alcoxi, o un grupo 6,7-metilenedioxi;
- -
- o bien Z'' es el hidrógeno y Z y Z' representan, cada uno independientemente, un grupo fenilo no substituido o mono-, di- o trisustituido;
- o de una de sus sales y solventes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinados a combatir las enfermedades que implican una desmielinización.
2. Utilización según la reivindicación 2 de un
compuesto de fórmula (I) en la que Y es CH, R es trifluorometilo, Z'
y Z'' son el hidrógeno y Z es como se lo ha definido en la
reivindicación 1.
3. Utilización según la reivindicación 2 de un
compuesto de fórmula (I) donde Z representa un grupo
2-naftilo,
6,7-dimetoxi-2-naftilo
o
6,7-metilenedioxi-2-naftilo.
4. Utilización según la reivindicación 2 de un
compuesto de fórmula (I) donde Z representa:
- -
- ya sea un fenilo monosustituido por un sustitutivo X, X siendo según se lo ha definido en la reivindicación 1;
- -
- ya sea un fenilo disustituido por un sustitutivo R_{2}, R_{2} siendo un halógeno o un grupo hidroxi, metilo, etilo, (C_{3}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi o trifluorometilo y por un sustitutivo X según se lo define más arriba.
5. Utilización según la reivindicación 4 de un
compuesto de fórmula (I) donde Z representa un fenilo monosustituido
por un grupo X', X' siendo un fenilo, no substituido o substituido
por 1 a 3 halógeno, 1 a 3 CF_{3}, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3
amino, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilamino, 1 a 3
(C_{1}-C_{4})acilamino, 1 a 3 carboxi, 1
a 3 (C_{1}-C_{4})alcoxicarbonilo, 1 a 3
aminocarbonilo, 1 a 3 mono- o
di-(C_{1}-C_{4})alquilaminocarbonilo, 1 a
3 amino(C_{1}-C_{4})alquilo, 1 a
3 hidroxi(C_{1}-C_{4})alquilo o 1
a 3 halógeno(C_{1}-C{4})alquilo;
o bien un fenilo disustituido por un sustitutivo R_{2}, R_{2}
siendo según se lo ha definido en la reivindicación 4 y por un
sustitutivo X', X' siendo según se lo define más arriba.
6. Utilización según la reivindicación 4 de un
compuesto de fórmula (I) donde Z es un grupo fenilo substituido en
las posiciones 3 y 4 por un grupo
(C_{1}-C_{6})alquilo.
7. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula (I) en la que Y es CH, R_{1} es
trifluorometilo, Z'' es el hidrógeno y Z y Z', idénticos,
representan cada uno un grupo fenilo; un grupo fenilo substituido en
posición 2, 3 ó 4 por un átomo de flúor, de cloro o por un grupo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo, t-butilo trifluorometilo,
ciano, metoxi, metiltio, metilsulfonilo, etoxi, etiltio,
etilsulfonilo,
(C_{1}-C_{3})alcoxicarbonilo o
di(C_{1}-C_{3})alquilaminocarbonilo;
un grupo fenilo disustituido en las posiciones 2, 4; 3, 4; 3, 5 ó
2, 6 por un átomo de cloro, de flúor, o por un grupo metilo, etilo,
trifluorometilo, ciano o metoxi; o un grupo fenilo trisubstituido en
las posiciones 3, 4, 5; 2, 4, 5 ó 2, 4, 6 por un átomo de cloro, de
flúor, o por un grupo metilo, etilo, trifluorometilo, ciano o
metoxi.
8. Utilización según la reivindicación 1, que se
caracteriza porque el compuesto de fórmula (I) es el
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
9. Utilización según la reivindicación 8, que se
caracteriza porque el compuesto de fórmula (I) es el
clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
está en forma atomizada o micronizada.
10. Utilización según la reivindicación 8, que se
caracteriza porque el clorhidrato de
1-[2-(2-naftil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina es
una mezcla micronizada de las formas cristalinas I y III en una
relación de 66/34 aproximadamente.
11. Utilización según la reivindicación 1, donde
el compuesto de fórmula (I) se elige entre los compuestos:
-
1-(2-naft-2-iletil)-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(6,7-dimetoxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(6,7-metilenedioxinaft-2-il)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2S)-2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[(2R)-2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-tertbutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isopropilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-etil]-4-(3-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fenoxifenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-benzilfenil)-2-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-2-(4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4n-butoxifenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-metil-4-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metil-3-pentilfenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dietilfenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-
1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(2,2-difeniletil)-4-(3-trifluoromeilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(3,3'-bistrifluorometildifenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-dimetoxidifenil)etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-fluorofenil)-2-feniletil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-(3,3-difenilpropil)-4-(3'-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2,2-(4,4'-diclorodifenil)etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-fluorobifenil)-4-il]-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(4'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2,3'-dicloro-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3',5'-dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2,4'-dicloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-cloro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-metilpropil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2-fluoro-4-bifenilil)-propil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-metoxi-3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-metoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4'-hidroxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(4'-etoxi carbonil
butoxi-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3'-cloro-4'-fluoro-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(2'-trifluorometil-4-bifenilil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-diisobutilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(3,4-dipropilfenil)-etil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-cicloexilfenil)-etil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
-
1-[2-(4-isobutilfenil)-propil]-4-(6-cloropirid-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(2'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
- 1-[2-(3'-trifluorometil
bifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil
fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
así como sus sales y solventes
farmacéuticamente
aceptables.
12. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 10 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento
de la esclerosis de placas.
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