DE69824576T2 - Verwendung von tetrahydropyridinderivaten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung demyelinisierender erkrankungen - Google Patents

Verwendung von tetrahydropyridinderivaten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung demyelinisierender erkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Tetrahydropyridine für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, die eine Zerstörung von Myelin verursachen.
  • Diese Krankheiten besitzen das gemeinsame Charakteristikum, inflammatorischen oder autoimmunen Ursprungs zu sein und zu einem Verlust des Myelins in dem Zentralnervensystem zu führen. Man kann im wesentlichen zwischen chronischen Krankheiten, wie der Multiplen Sklerose (Plättchensklerose) und akuten Erkrankungen, wie akuter infektiöser Enzephalitis und Leucoencephalitis haemorrhagica acuta unterscheiden. Von diesen Erkrankungen ist die Multiple Sklerose am stärksten verbreitet und führt zu sehr schweren sensoriellen und visuellen motorischen Dysfunktionen.
  • Bislang steht für diese Krankheiten keine wirksame Therapie zur Verfügung, und die Behandlungen sind auf die Behandlung von Symptomen beschränkt, die darauf abzielen, die spastische Hypertonie, die Müdigkeit und die Schmerzen zu bekämpfen oder die, da diese Krankheiten häufig als autoimmun bezeichnet werden, darauf abzielen, die immunologischen Antworten zu unterdrücken.
  • Die WO 93/11107 beschreibt eine Klasse von N-Hydroxyalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, die gegen Schäden schützen, die durch Hypoxie verursacht sind.
  • Die EP 0 101 381 beschreibt Trifluormethylphenyltetrahydropyridin-Derivate mit einer anorexigenen Wirkung und die EP 0 458 696 beschreibt diesbezüglich nervenschützende Wirkungen.
  • Die WO 97/01536 beschreibt 1-Phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, die ebenfalls eine neurotrophe und nervenschützende Wirkung besitzen.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Tetrahydropyridine eine günstige Wirkung gegen Krankheiten ausüben, die eine Zerstörung des Myelins bewirken.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    in der:
    • – R1 ein Halogen oder eine CF3-, (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet;
    • – Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe CH bedeutet;
    • – Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder eine (C1-C3)-Alkylgruppe bedeuten oder eine dieser Gruppen Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe oder beide Gruppen gemeinsam eine Oxogruppe darstellen;
    • – Z: – eine Phenylgruppe; – eine durch einen Substituenten X monosubstituierte Phenylgruppe, wobei X (a) eine (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C3-C7)-Carboxyalkyl-, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C7)-Carboxyalkoxy- oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxygruppe; (b) eine Gruppe ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, (C3-C7)-Cycloalkylamino und Cyclohexenyl, wobei die Gruppe durch ein Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann; oder (c) eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Phenoxy, Phenylamino, N-(C1-C4)-Alkylphenylamino, Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylcarbonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl oder Styryl, wobei die Gruppe an der Phenylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen, CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Halogen-(C1-C4)-alkyl; darstellt; – eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten R2 disubstituiert ist, wobei R2 ein Halogen oder eine Hydroxy-, Methyl-, Ethyl-, (C3-C6)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und durch einen Substituenten X, wobei X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; – eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe; – eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, die in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 durch eine oder zwei Hydroxylgruppen, eine oder zwei (C1-C4)-Alkoxygruppen oder eine 6,7-Methylendioxygruppe substituiert ist; bedeutet; – oder Z'' Wasserstoff bedeutet und Z und Z' jeweils unabhängig voneinander eine nichtsubstituierte, mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeuten, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate, für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung zur Folge haben.
  • Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH, R Trifluormethyl und Z' und Z'' Wasserstoff bedeuten, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH, R Trifluormethyl, Z' und Z'' Wasserstoff und Z eine 2-Naphthyl-, 6,7-Dimethoxy-2-naphthyl- oder 6,7-Methylendioxy-2-naphthyl-gruppe bedeuten, sowie eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH bedeutet, R Trifluormethyl bedeutet, Z' und Z'' Wasserstoff bedeuten und Z
    • – entweder eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten X monosubstituiert ist, wobei X: (a) eine (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C3-C7)-Carboxyalkyl-, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C7)-Carboxyalkoxy- oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxygruppe; (b) eine Gruppe ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, (C3-C7)-Cycloalkylamino und Cyclohexenyl, wobei die Gruppe durch ein Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann; oder (c) eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Phenoxy, Phenylamino, N-(C1-C4)-Alkylphenylamino, Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylcarbonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl oder Styryl, wobei die Gruppe an der Phenylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen, CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Halogen-(C1-C4)-alkyl; darstellt;
    • – oder eine Phenylgruppe, die durch R2 und X, wie sie oben definiert worden sind, substituiert ist,
    oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfin dung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH bedeutet, R1 Trifluormethyl bedeutet, Z' und Z'' Wasserstoff bedeuten und Z entweder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X' monosubstituiert ist, wobei X' eine Phenylgruppe darstellt, die nichtsubstituiert ist oder durch 1 bis 3 Halogene, 1 bis 3 CF3-Gruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkylgruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Cyanogruppen, 1 bis 3 Aminogruppen, 1 bis 3 Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminogruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Acylaminogruppen, 1 bis 3 Carboxygruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkoxycarbonylgruppen, 1 bis 3 Aminocarbonylgruppen, 1 bis 3 Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonylgruppen, 1 bis 3 Amino-(C1-C4)-alkylgruppen, 1 bis 3 Hydroxy-(C1-C4)-alkylgruppen oder 1 bis 3 Halogen-(C1-C4)-alkylgruppen substituiert ist; oder eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten R2, worin R2 ein Halogen oder eine Hydroxy-, Methyl-, Ethyl-, (C3-C6)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe und durch einen Substituenten X', wobei X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, substituiert ist, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH, R1 Trifluormethyl, Z' und Z'' Wasserstoff und Z eine Phenylgruppe, die in den Positionen 3 und 4 durch (C1-C6)-Alkylgruppe substituiert ist, bedeuten, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I), in der Y CH bedeutet, R1 Trifluormethyl bedeutet, Z'' Wasserstoff bedeutet und Z und Z', die identisch sind, jeweils eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die in der Position 2, 3 oder 4 durch ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Ethoxy-, Ethylthio-, Ethylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl- oder Di-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl-gruppe substituiert ist; eine Phenylgruppe, die in den Positionen 2, 4; 3, 4; 3, 5 oder 2, 6 durch ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Methoxygruppe disubstituiert ist; oder eine Phenylgruppe, die in den Positionen 3, 4, 5; 2, 4, 5 oder 2, 4, 6 durch ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Methoxygruppe trisubstituiert ist bedeuten, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzgute Verbindungen sind die folgenden:
    • – 1-(2-Naphthyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(6,7-Dimethoxynaphth-2-yl)-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetra hydropyridin;
    • – 1-[2-(6,7-Methylendioxynaphth-2-yl)-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[(2S)-2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-((2R)-2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isopropylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Trifluormethyl-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Biphenylyl)-2-ethyl]-4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-n-Butoxyphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3-Methyl-4-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Methyl-3-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2,2-(3,3'-Bistrifluormethyldiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2,2-(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-phenylethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(3'-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(Biphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2,3'-Dichlor-4-biphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3',5'-Dichlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Methoxy-3-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Hydroxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4'-Ethoxycarbonylbutoxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3-Biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2'-Trifluormethyl-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3,4-Diisobutylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3,4-Dipropylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • - 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(2'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    • – 1-[2-(3'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;
    sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
  • 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, insbesondere sein Hydrochlorid, sind Verbindungen, die für die erfindungsgemäße Verwendung besonders bevorzugt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der Z' und Z'' Wasserstoff bedeuten, werden hergestellt, wie es in der WO 97/01536 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wo eine der Gruppen Z' und Z'' Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie die Verbindungen, bei denen Z' und Z'' gemeinsam eine Oxogruppe darstellen, können hergestellt werden wie es in der WO 93/11107 beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der Z'' Wasserstoff bedeutet und Z' und Z'' jeweils unabhängig voneinander eine nichtsubstituierte, mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeuten, werden mit Hilfe des nachfolgenden Verfahrens hergestellt:
    • (a) man setzt ein Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (II)
      Figure 00080001
      in der Y und Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der Formel (III)
      Figure 00080002
      in der Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines ihrer funktionellen Derivate um,
    • (b) reduziert das Carbonyl-Zwischenprodukt der Formel (IV):
      Figure 00090001
    • (c) und isoliert die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) und überführt sie gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate.
  • Die Reaktion der Stufe (a) kann in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden, wobei die Reaktion vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt wird.
  • Als Reaktionslösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform und dergleichen, oder einen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, wobei jedoch auch andere mit den verwendeten Reaktionsteilnehmern verträgliche organische Lösungsmittel verwendet werden können, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan.
  • Die Reaktion kann mit Vorteil in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt werden, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins. Als geeignetes funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) kann man die freie Säure, die gegebenenfalls aktiviert ist (beispielsweise mit BOP), das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktivierten Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid oder Säurebromid, verwenden. Von den aktivierten Estern ist der p-Nitrophenylester besonders bevorzugt, obwohl die Methoxyphenyl-, Trityl- und Benzhydryl-ester und ähnliche Verbindungen auch geeignet sind.
  • Die Reduktion der Stufe (b) kann in geeigneter Weise mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel, wie Aluminiumhydriden oder einem komplexen Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe üblicher Methoden durchgeführt werden.
  • Unter einem "inerten organischen Lösungsmittel" versteht man ein Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht beeinflußt. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel (I) wird mit Hilfe üblicher Methoden isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Säureadditionssalze überführt, wenn die Säuregruppe vorhanden ist, wobei der amphotere Charakter der Verbindung die Trennung der Salze entweder mit den Säuren oder mit den Basen er möglicht.
  • Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Amine der Formel (II), in der Y CH bedeutet, sind bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe analoger Verfahren erhalten werden, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amine der Formel (II), in der Y N bedeutet, können durch Umsetzen des geeigneten 2-Halogenpyridins der Formel (p)
    Figure 00100001
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt,
    mit einem 1,2,3,6-Tetrahyropyridin der Formel (q)
    Figure 00100002
    in der P° eine Schutzgruppe, wie beispielsweise die Benzylgruppe, und Z einen Substituenten, der eine nucleophile Substitution des Halogenatoms des Pyridins ermöglicht, bedeuten, hergestellt werden. Solche Substituenten sind beispielsweise Trialkylstannane, wie Tributylstannan, oder Grignard-Verbindungen.
  • Anschließend entfernt man die Schutzgruppe von dem 1,2,3,6-Tetrahydropyridin durch Abspalten der Schutzgruppe unter geeigneten Bedingungen.
  • Die Säuren der Formel (III) können mit Hilfe einer Wittig-Reaktion hergestellt werden durch a) einer Reaktion zwischen einem geeigneten Benzophenon der Formel (r)
    Figure 00100003
    in der Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trimethylsulfoxoniumiodid/BF3-Et2O und Oxidation des als Zwischenprodukt gebildeten Aldehyde Formel (w)
    Figure 00100004
    nach der Methode, die in J. Am. Chem. Soc., 112 (18 (1990), 6690–6695 beschrieben ist, wodurch man die entsprechende Säure erhält. Gemäß einer weiteren Verfahrensweise können die Verbindungen der Formel (I), in der Z'' Wasserstoff be deutet, ebenfalls durch Umsetzen eines Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridins der Formel (II)
    Figure 00110001
    in der R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der oben angegebenen Formel (w) in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanborhydrid, unter Anwendung bekannter Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in der R1 m-Trifluormethyl, Y CH, Z' und Z'' Wasserstoff und Z eine Naphthylgruppe, die durch eine oder zwei Alkoxygruppen oder eine Methylendioxcygruppe substituiert ist, in der Weise hergestellt werden, wie es in der EP 0 458 697 beschrieben ist.
  • 1-(2-Naphth-2-ylethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate, insbesondere das Hydrochlorid, können nach der Offenbarung der EP 0 101 381 hergestellt werden.
  • Eine vorteilhafte Methode sieht die Umsetzung von 2-(2-Bromethyl)naphthalin mit 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und vorzugsweise die Isolierung des Hydrochlorids von 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vor, welches anschließend durch Erhitzen und Abkühlen auf 5°C mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 10°C/h und einer Rührgeschwindigkeit von 400 min–1 in einer Ethanol/Wasser-Mischung kristallisiert wird, so daß man eine Mischung der beiden Kristallformen mit einem Verhältnis von etwa 66/34 erhält.
  • 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid wird vorzugsweise in Mikroteilchenform verwendet, beispielsweise in einer im wesentlichen amorphen Form, die man durch Versprühen erhält, oder in einer mikrokristallinen Form, die man durch Mikronisieren bildet. Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wurde mit Hilfe des Modells der experimentellen allergischen Enzephalitis (EAE) untersucht, die bei der Lewis-Ratte durch eine Verabreichung des basischen Myelin-Proteins (MBP) (Fragment 68-84) in einem vollständigen Freundschen Adjuvans (FCA), welches an Mycobacterium tuberculosis angereichert ist, in die Pfote verursacht wird, nach der Methode, die von Martin und Near veröffentlicht worden ist (Journal of Neuroimmunology (1995), 241–245).
  • EAE ist eine autoimmune und inflammatorische Erkrankung des Zentralnervensystems, welche zu demyelinisierenden Schädigungen führt, welche an die Mul tiple Sklerose beim Menschen erinnert.
  • Bei diesem experimentellen Modell bekämpfen repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, die auf oralem Wege seit dem Tag Null, der Auslösung der Krankheit, verabreicht werden, in sehr signifikanter Weise die Krankheit, was sowohl über die Veränderungen des Gewichts der Tiere gemessen wird (wobei die kranken Tiere einen erheblichen Gewichtsverlust erleiden) als auch über die Schwere der Erkrankung (wobei die erkrankten Tiere eine Paralyse der hinteren Pfoten erleiden). Der Gewichtsverlust der insbesondere mit 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid behandelten Tiere ist signifikant geringer als jener der Tiere, die lediglich mit dem Trägermaterial behandelt worden sind. In gleicher Weise ist die Schwere der Erkrankung statistisch geringer bei den Tieren, die mit 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid behandelt worden sind.
  • Ein weiteres wesentliches Ereignis bei der Multiplen Sklerose oder Plättchensklerose ist der Verlust der Integrität der hämato-enzephalischen Barriere unter einem Angriff des Immunsystems. Diese pathologische Wirkung wird ebenfalls in dem EAE-Modell nachgewiesen.
  • Es konnte gezeigt werden, daß bei den Tieren, die mit repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden sind, im Vergleich zu den Kontrolltieren der Abbau der hämato-enzephalischen Barriere wesentlich reduziert ist wenn nicht völlig vermieden wird (wobei die Barriere oder Grenzschicht keine Permeabilitätsanomalie zeigt).
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der Formel (I), und insbesondere 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate, diese pathologische Dysfunktion der Nerven günstig beeinflussen können und demzufolge eine klinische Anwendung finden können bei der Behandlung von Krankheiten, die zu demyelinisierenden Schädigungen führen, wie der Multiplen Sklerose oder Plättchensklerose.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
  • Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem Wege kann der Wirkstoff in Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen beispielsweise gegebenenfalls teilbare Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten auch mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder sie in einer Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung besitzen und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise freisetzen.
  • Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Einfüllen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln.
  • Präparate in Form von Sirupen oder Elixieren können den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmackslieferungsmittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Der Wirkstoff kann gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen in Form von Mikrokapseln formuliert werden.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen, deren Ettern oder Estern vorliegen.
  • Die Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs hängt wie immer von dem Grad des Fortschreitens der Erkrankung sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten ab. Demzufolge umfassen die Dosiseinheiten im allgemeinen 0,1 bis 100 mg, besser 0,25 bis 50 mg und noch bevorzugter 0,5 bis 20 mg des Wirkstoffs.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Verbindung ist 1-(2-Naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in Form von Mikroteilchen, welches in Einheitsdosisformen von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 5, noch bevorzugter 1 bis 3 mg, beispielsweise 1 – 1,5 – 2 – 2,5 – 3 mg des Wirkstoffs enthalten. Diese Einheitsdosierungen werden normalerweise ein- bis mehrfach täglich gegeben, vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die Gesamtdosis beim Menschen zwischen 0,5 und 50 mg pro Tag, beispielsweise von 1 bis 20 mg pro Tag und mit Vorteil von 2 bis 10 mg pro Tag variiert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine sy nergistische Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate und mindestens eine Verbindung enthält, die ausgewählt ist aus immunosuppressiven Mitteln, wie Interferon β-1b; dem adrenokortikotropen Hormon; Glucokortikoiden, wie Prednison oder Methylprednisolon; und Inhibitoren von Interleukin-1.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung enthält, ausgewählt aus Roquimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxanilid), Myloran (hergestellt von der Firma Autoimmune enthaltend Rinder-Myelin), Antegren (monoklonaler menschlicher Antikörper, hergestellt von Elan/Athena Neurosciences) und rekombinantem Interferon β-1a.
  • Weitere mögliche Kombinationen sind jene, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und einem Kaliumkanal-Blocker, wie beispielsweise Fampridin (4-Aminopyridin) gebildet sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die zu einer Demyelinisierung führen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate an den Patienten umfaßt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die zu einer Demyelinisierung führen, welches darin besteht, einem Patienten eine wirksame Menge einer Kombination zu verabreichen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung enthält, ausgewählt aus immunosuppressiven Mitteln, wie Interferon β-lb; des adrenokortikotropen Hormons; von Glucokortikoiden, wie Prednison oder Methylprednisolon; und Inhibitoren von Interleukin-1.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL 1
  • 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • 1a/ 1(α,α-Diphenylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Man gibt zu einer Mischung von 8 g (0,035 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 50 ml Methylenchlorid und 4,96 ml Triethyl amin tropfenweise bei einer Temperatur von 0/+5°C 8 g α,α-Diphenylacetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, wäscht mit einer wäßrigen 0,2 M Chlorwasserstoffsäurelösung, mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 5 g der Titelverbindung.
  • 1b/ 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Mischung aus 0,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Ethylether tropfenweise bei 25°C eine Lösung von 5 g (0,012 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 50 ml Ethylether. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann tropfenweise 5 ml Wasser zu, trennt die beiden Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält in dieser Weise 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Man bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethyletherlösung und kristallisiert das Material in 150 ml Ethylacetat. Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 207–210°C.
  • BEISPIEL 2
  • 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Oxalat
  • 2a/ α,α-(4,4'-Dichlordiphenyl)-acetaldehyd
  • Man gibt zu einer Mischung von 5,5 g (0,025 Mol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran portionsweise 0,75 g (0,025 Mol) 80% Natriumhydrid in Öl. Man erhitzt während 6 Stunden auf 55°C, gibt 6 g (0,025 Mol) 4,4'-Dichlorbenzophenon in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung über Nacht bei 55°C, wonach man in Wasser gießt, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man löst den Rückstand in 32 ml Toluol und gibt 3 ml BF3-Et2O zu. Man rührt während 2 Minuten und läßt dann während 3 Minuten stehen. Man wäscht zweimal mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1). Man erhält in dieser Weise die Titelverbindung.
  • 2b/ 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl]-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Oxalat
  • Man vermischt 1,3 g (0,0045 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe bei einer Temperatur von 0/+5°C mit 1,2 g (0,0053 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 21 ml Methanol, 0,8 ml Eisessig und 0,5 g wasserfreiem Natriumacetat. Man gibt bei der gleichen Temperatur 0, 76 g (0,0121 Mol) Natriumcyanborhydrid zu der Mischung, rührt während 1,5 Stunden bei niedriger Temperatur und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man tropfenweise 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu, rührt während 10 Minuten, verdampft das Methanol und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Ethylacetat und einer verdünnten wäßrigen NH4OH-Lösung auf. Man trennt die beiden Phasen, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt, wobei man mit einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) eluiert. Man erhält die Titelverbindung in Form einer Base. Man bereitet das Oxalat mit Hilfe von Oxalsäue in Isopropanol. Schmelzpunkt (Oxalat) 187–189°C.
  • BEISPIEL 3
  • 1-[2,2-(3,3'-Bistrifluormethyldiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyflphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Oxalat
  • 3a/ α,α-(3,3'-Bistrifluormethyldiphenyl)-acetaldehyd
  • Nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 2a/ beschrieben ist, jedoch unter Verwendung von 3,3'-Bistrifluormethylbenzophenon erhält man die Titelverbindung.
  • 3b/ 1-(2,2-(3,3'-Bistrifluorphenyldiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Oxalat
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2b/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung des Produkts der vorhergehenden Stufe anstelle von α,α-(4,4'-Dichlordiphenyl)-acetaldehyd. Schmelzpunkt (Oxalat) 194–196°C.
  • BEISPIEL 4
  • 1-[2,2-(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • 4a/ α,α-(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-acetaldehyd
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2a/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4,4'-Dimethoxybenzophenon.
  • 4b/ 1-[2,2-(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2b/ beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung des Produkts der vorhergehenden Stufe anstelle von α,α-(4,4'-Dichlordiphenyl)-acetaldehyd. Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 214–216°C.
  • BEISPIEL 5
  • 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-phenylethyl]-4-(3-trifffluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • 5a/ α-4-Fluorphenyl-α-phenylcacetcaldehyd
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2a/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorbenzophenon.
  • 5b/ 1-(2,2-(4-Fluorphenyl)-2-phenylethyl]-4-(3-trifluormethyflphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2b/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung des Produkts der vorhergehenden Stufe anstelle von α,α-(4,4'-Dichlorphenyl)-acetaldehyd. Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 206–208°C.
  • BEISPIEL 6
  • 1-(3,3-Diphenylpropyl)4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 1b/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von handelsüblicher 3,3-Diphenylpropionsäure (Aldrich, Referenz D21, 165-6) anstelle von 2,2-Diphenylessigsäure. Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 176–178°C.
  • BEISPIEL 7
  • 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 2b/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 230–232°C.
  • BEISPIEL 8
  • 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • 8a/ 1-Brom-2-(2,4-diethylphenyl)-ethan.
  • Man kühlt eine Mischung aus 4,4 g (0,033 Mol) 3,4-Diethylbenzol, 50 ml Methylenchlorid, 8,8 g (0,044 Mol) Bromacetylbromid auf 0–5°C und gibt dann 5,0 g (0,037 Mol) Aluminiumtrichlorid zu. Man rührt während einer Stunde bei 0–5°C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gießt in eine Mischung aus Wasser und Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man vermischt 2,9 g (0,011 Mol) des in dieser Weise erhaltenen Öls mit 6 ml (0,079 Mol) Trifluoressigsäure und 6,7 ml (0,057 Mol) Triethylsilan und erhitzt während 4 Stunden auf 80°C. Dann gibt man eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung bis zu einem basischen pH-Wert zu, extrahiert mit Ethylether, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das in dieser Weise erhaltene rohe Öl säulenchromatographisch über Kieselgel durch Elution mit Cyclohexan und erhält die Titelverbindung.
  • 5b/ 1-l2-l3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-[3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,6 g (0,001 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 60 ml Butanol, 4,1 g (0,025 Mol) zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,6 g (0,00113 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man bereitet das Hydrochlorid des in dieser Weise erhaltenen Öls durch Behandeln mit einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanollösung und erhält 1,6 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 220–222°C.
  • BEISPIEL 9
  • 1-[2-(3-Methyl-4-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1-[2-(4-Methyl-3-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und deren Oxalate.
  • 9a/ 1-Methyl-2-pentylbenzol.
  • Man gibt zu einer Lösung von 50 ml (0,1 Mol) einer 2M Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in THF unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 4,7 g (0,035 Mol) Phthalsäurealdehyd. Die Mischung erhitzt sich spontan auf 40–45°C. Man rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur, gießt dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das in dieser Weise erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel durch Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/3). Man isoliert das Produkt mit dem höchsten Rf-Wert. Man erhält 2,0 g eines Öls. Man löst das rohe Reaktionsprodukt in 25 ml Ethanol und gibt 1 ml konzen trierter Schwefelsäure und 0,15 g 10% Pd/C zu und hydriert während 7 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf. Man wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 1,35 g der Titelverbindung.
  • 9b/ 1-Brom-2-(3-methyl-4-pentylphenyl)-ethan und 1-Brom-2-(4-methyl-3-pentylphenyl)-ethan.
  • Man kühlt eine Mischung aus 1,17 g (0,0054 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe, 0,62 ml (0,0072 Mol) Bromacetylbromid auf 0–5°C und gibt 0,81 g (0,006 Mol) Aluminiumtrichlorid zu. Man rührt während einer Stunde bei 0–5°C und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf Eis, trennt die beiden Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den Rückstand in 2,9 ml Trifluoressigsäure und gibt 3,1 ml (0,0267 Mol) Triethylsilan zu und erhitzt die Mischung während 5 Stunden auf 80°C. Man gießt in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und erhält eine Mischung der Titelverbindungen.
  • 9c/ 1-[2-(3-Methyl-4-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1-(2-(4-Methyl-3-pentylphenyl)-ethyl]-4-l3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und deren Oxalate.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,7 g (0,0031 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 16 ml Butanol, 0,9 g (0,0065 Mol) wasserfreies zerkleinertes Kaliumcarbonat und das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt (0,0054 Mol in der Theorie) während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das in dieser Weise erhaltene Öl säulenchromatographisch über Kieselgel durch Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/3). Man isoliert die beiden Produkte mit einem ähnlichen Rf-Wert. Das Produkt mit dem höheren Rf-Wert entspricht dem 1-[2-(3-Methyl-4-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Man bereitet das Oxalat in Aceton und erhält 0,12 g des Produkts. Schmelzpunkt 140–143°C. Das Produkt mit dem niedrigeren Rf-Wert entspricht dem Isomeren 1-[2-(4-Methyl-3-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Man bereitet das Oxalat in Aceton, kristallisiert das Produkt aus Aceton und erhält 0,08 g des Produkts. Schmelzpunkt 167–169°C.
  • BEISPIEL 10
  • 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • 10a/ (1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)-tributylstannan.
  • Man rührt eine Mischung aus 15,85 g (0,0837 Mol) 1-Benzyl-4-piperidon in 140 ml wasserfreiem Dimethoxyethan und 25 g (0,0837 Mol) Trisildrazin in 140 ml wasserfreiem Dimethoxyethan während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 420 ml wasserfreiem Hexan auf, gibt 420 ml wasserfreies Tetramethylethylendiamin zu, kühlt die Mischung auf –78°C ab und gibt tropfenweise 156 ml n-Butyllithium (0,25 Mol) (1,6 M Lösung in Hexan) zu. Nach etwa 30 Minuten läßt man die Temperatur auf 0°C ansteigen und rührt während 15 Minuten. Anschließend gibt man 45 ml (0,167 Mol) Tributylstannanchlorid zu der Reaktionsmischung, gibt nach 1 Stunde mit äußerster Vorsicht eine Wasser/Eis-Mischung zu, extrahiert mit Ethylether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 70 g des rohen Produkts, welches man säulenchromatographisch über Kieselgel reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5). Man erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
    1H NMR (CDCl3) – δ (ppm): 0,84 (9H; m: CH3); 1,19 – 1,58 (18H; m: CH2-Kette); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: Methylenbenzyl); 5,76 (1H; m); 7,18 – 7,41 (5H; m: arom.).
  • 10b/ 1-Benzyl-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
  • Man löst 18,5 g (0,04 Mol) der Verbindung der vorhergehenden Stufe unter einer Stickstoffatmosphäre in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Man gibt 11,8 g (0,08 Mol) 2,6-Dichlorpyridin, 0,64 g Pd(II) (Ph3P)2Cl2, 4,38 g (0,04 Mol) Tetramethylammoniumchlorid und 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat zu der Lösung, erhitzt während 6 Stunden auf 110°C und gießt die Mischung in 100 ml einer 5%-igen Schwefelsäurelösung. Man extrahiert mit Ethylether, gibt Ammoniumhydroxid zu der wäßrigen Phase bis zu einem basischen pH-Wert und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt 100–102°C.
  • 10c/ 4-(6-Chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man kühlt eine Lösung von 7,0 g (0,024 Mol) der Verbindung der vor hergehenden Stufe in 110 ml Dichlorethan auf 0–5°C und gibt 5,8 ml (0,054 Mol) Chlorameisensäurechlorethylester zu. Man rührt während 5 Minuten und erhitzt dann während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit 100 ml Methanol auf und erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Isopropanol auf, filtriert den Feststoff ab und erhält die Titelverbindung, welche aus 90%-igem Ethanol kristallisiert. Schmelzpunkt 305–307°C.
  • 10d/ 1-(2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl)-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Nach der in Beispiel 8b/ beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung des Produkts der vorhergehenden Stufe anstelle von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin erhält man die Titelverbindung. Schmelzpunkt 234–236°C.
  • BEISPIELE 11 bis 20
  • Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung des geeigneten Magnesiumhalogenids, erhält man die folgenden Verbindungen:
    1-[2-(3-Ethyl-4-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 11
    1-[2-(4-Ethyl-3-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 12
    1-[2-(3-Ethyl-4-propylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 13
    1-(2-(4-Ethyl-3-propylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 14
    1-[2-(3-Butyl-4-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 15
    1-[2-(4-Butyl-3-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 16
    1-[2-(3-Isobutyl-4-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 17
    1-[2-(4-Isobutyl-3-methylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 18
    1-[2-(3-Isobutyl-4-ethylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 19
    1-[2-(4-Isobutyl-3-ethylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin – Bp. 20
  • BEISPIEL 21
  • 1-[2-(6-Methyl-3-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von Phenyllithium anstelle von n-Butylmagnesiumchlorid.
  • BEISPIEL 22
  • 1-[2-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • 22a/ 1-Brom-2-(3'-chlorbiphenyl)-4-ethanon.
  • Man kühlt eine Mischung aus 5 g (0,026 Mol) 3-Chlorbiphenyl, 50 ml Methylenchlorid und 6,95 g (0,034 Mol) Bromacetylbromid auf 0–5°C ab und gibt 4 g (0,030 Mol) Aluminiumtrichlorid zu. Man rührt während 1 Stunde bei 5°C und dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in eine Wasser/Eis-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und erhält 4,5 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 63–65°C.
  • 22b/ 1-(2-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-ozoethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g (0,013 Mol) des Produkts der vorhergehenden Stufe, 2,95 g (0,013 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 80 ml Ethanol und 2,32 g (0,0167 Mol) zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat während 1 Stunde zum Sieden am Rückflug. Man entfernt die Salze durch Filtration, säuert die Lösung durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol an, engt unter vermindertem Druck bis auf etwa 40 ml ein und beläßt über Nacht bei 5°C. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und anschließend mit Isopropanol und erhält 4,9 g der Titelverbindung. Schmelzpunkt 217–220°C.
  • BEISPIEL 23
  • 1-[2-(2'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2-Chlorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 200–202°C (aus Isopropanol kristallisiert).
  • BEISPIEL 24
  • 1-[2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-osoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Chlorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 210–215°C.
  • BEISPIEL 25
  • 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Isobutylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 224–228°C (aus Isopropanol kristallisiert).
  • BEISPIEL 26
  • 1-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Diphenylether anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 205–210°C.
  • BEISPIEL 27
  • 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Cyclohexylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 209–213°C (kristallisiert aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 28
  • 1-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-Fluorbiphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 123–125°C (kristallisiert aus Isopropanol).
  • BEISPIEL 29
  • 1-[2-(Biphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Biphenyl anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 145–147°C (Base); Schmelzpunkt 240–243°C (Hydrochlorid).
  • BEISPIEL 30
  • 1-(2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-n-Butylbenzol anstelle von 3- Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 218–221°C.
  • BEISPIEL 31
  • 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 4-tert.-Butylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 97–99°C (Base).
  • BEISPIEL 32
  • 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 22 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 3,4-Diethylbenzol anstelle von 3-Chlorbiphenyl. Schmelzpunkt 232–234°C.
  • BEISPIEL 33
  • 1-[2-(2'-Trifluormethylbiphenyl-4-y1)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • 33a) 2-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethoxyethan.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2 g (0,01 Mol) 4-Bromacetophenon, 5,6 ml Orthoameisensäuretrimethylester, 5,6 ml Methanol und 0,67 g Amberlite® IR 120 während 3 Stunden zum Sieden am Rückflug. Nach dem Abkühlen filtriert man über Celite®, dampft die filtrierte Lösung ein und erhält 2,4 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
  • 33b/ 2,2-Dimethoxy-2-(2'-trifluormethylbiphenyl-4-yl)-ethan
  • Man rührt eine Mischung aus 4,9 g (14 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe, 245 g (16 mMol) 2-Trifluormethylbenzolboronsäure, 63 mg (0,28 mMol) Palladiumacetat, 4,84 g (35 mMol) Kaliumcarbonat und 4,5 g (14 mMol) Tetrabutylammoniumbromid in 19 ml Wasser während 1 Stunde bei 70°C. Man läßt abkühlen, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • 33c/ 4-(2-Trifluorphenyl)-acetophenon
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,6 g (0,0105 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 4 ml Methylenchlorid bei 0°C eine Lösung von 4 ml Trifluoressigsäure in 4 ml Wasser. Man rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt das rohe Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) und erhält 1,97 g der Titelverbindung.
  • 33d/ α-Brom-4-(2-trifluormethylphenyl)-acetophenon
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,97 g (7,5 mMol) des Produkts der vorhergehenden Stufe in 5,4 ml Methanol tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C 0,38 ml (7,5 mMol) Brom. Man rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung in Form eines Öls.
  • 33e/ 1-(2-(2'-Trifuormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,74 g (0,0028 Mol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 14 ml Ethanol und 1,27 g (0,0092 Mol) zerkleinertes wasserfreies Kaliumcarbonat während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 1,2 g (0,0035 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Öls in 3 ml Ethanol zu und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man entfernt die Salze durch Filtration, säuert die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung an, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt die Base mit Hilfe einer konzentrierten Ammoniaklösung frei, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2). Man erhält die Titelverbindung, aus der man das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanollösung bildet. Schmelzpunkt 195–197°C.
  • BEISPIEL 34
  • 1-(2-(3'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 33 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch 3-Trifluormethylbenzolboronsäure anstelle von 2-Trifluormethylbenzolboronsäure in der Stufe 12b/ verwendet. Schmelzpunkt 232–234°C.
  • BEISPIEL 35
  • 1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Man erhält die Titelverbindung nach der in Beispiel 33 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch in der Stufe 12b/4-Trifluormethylbenzolbo ronsäure anstelle von 2-Trifluormethylbenzolboronsäure verwendet. Schmelzpunkt 245–247°C.
  • BEISPIEL 36
  • Man erhitzt eine Mischung aus 12,5 g 2-(2-Bromethyl)-naphthalin, 14 g 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, 4,34 g Natriumhydroxid, 135 ml Wasser und 95 ml 95%-iges Ethanol während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt dann die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur abkühlen, kühlt die Mischung auf unterhalb 25°C ab, filtriert, wäscht das in dieser Weise gebildete Produkt mit Wasser und trocknet es im Vakuum bei 50°C. Man erhält in dieser Weise 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form einer Base mit einer Ausbeute von 90%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • BEISPIEL 37
  • Man erhitzt eine Mischung aus 19,5 g rohem 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, 95 ml absolutem Ethanol und 4,65 ml 37%-iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bis zur vollständigen Auflösungen zum Sieden am Rückfluß, wonach man unter Rühren abkühlen läßt. Nachdem die ersten Kristalle sich zu bilden beginnen (bei etwa 63°C) unterbricht man das Rühren und hält die Mischung über Nacht bei 0–5°C. Nach dem filtrieren teigt man das Produkt zweimal mit 30 ml absolutem Ethanol an und trocknet es über Nacht bei 40°C im Vakuum. Unter diesen Bedingungen erhält man 12,8 g der Form I von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Die Differentialthermoanalyse dieser bei dieser Herstellung erhaltenen Form I zeigt
    • – eine Fest-Fest-Übergangstemperatur von 148–149°C
    • – eine Übergangsenthalpie von 26,4 J/g.
  • BEISPIEL 38
  • In einem kalorimetrischen Reaktionsgefäß METTLER RC1, der mit einem Flügelrührer ("Impeller") mit einem Durchmesser von 8 cm ausgerüstet ist, erhitzt man eine Mischung aus 70 g 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid und 1 Liter absolutes Ethanol bis zur vollständigen Auflösung des Produkts zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die in dieser Weise erhaltene Lösung mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 80°C pro Stunde und einer Rührgeschwindigkeit von 500 min–1 bis auf 10°C ab. Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und über Nacht im Vakuum bei 45°C getrocknet.
  • In dieser Weise erhält man die Form II von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Die Differentialthermoanalyse der bei dieser Herstellung erhaltenen Form II zeigt
    • – eine Fest-Fest-Übergangstemperatur von 153–155°C
    • – eine Übergangsenthalpie von 24,1 J/g.
  • BEISPIEL 39
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2 g 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid und 50 ml Dimethylsulfoxid bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht abkühlen, wonach man das kristalline Produkt gewinnt und über Nacht im Vakuum bei 45°C trocknet.
  • Bei diesen Bedingungen erhält man die Form III von 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.
  • Die Differentialthermoanalyse der bei dieser Herstellung erhaltenen Form III zeigt
    • – eine Fest-Fest-Übergangstemperatur von 141–142°C
    • – eine Übergangsenthalpie von 17,6 J/g.
  • BEISPIEL 40
  • Man erhitzt eine Mischung aus 100 g 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in 1 Liter einer Ethanol/Wasser-Mischung (90/10) unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung des Produkts zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt die in dieser Weise erhaltene Lösung unter Rühren mit Hilfe eines Impellers bei 400 min–1 mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 10°C/Stunde von der Rückflußtemperatur auf 5°C ab. Man filtriert das in dieser Weise erhaltene kristalline Produkt ab und trocknet es im Vakuum über Nacht bei 45°C.
  • Bei diesen Bedingungen erhält man 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in Form einer Mischung aus Form I/Form III in einem Verhältnis von 65,7/34,3.
  • Die Differentialthermoanalyse der bei diesem Beispiel erhaltenen Form I/III zeigt ein Thermogramm, welches ausschließlich die beiden charakteristischen Peaks aufweist, die den Formen I und III entsprechen.
  • BEISPIEL 41
  • Man versprüht eine Lösung von 3 g 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in 300 ml Ethanol in einer "Minispray Dryer Buchi"-Vorrichtung mit Hilfe einer Sprühdüse mit Parallelströmung, wobei man den Pumpendurchsatz, die Ansauggeschwindigkeit, die Aufheizgeschwindigkeit und die Strömung in der Weise einstellt, daß sich eine Eintrittstemperatur von 172°C, eine Austrittstemperatur von 107°C und ein Druckabfall von 40 mbar ergeben. Bei diesen Bedingungen erhält man ein Produkt, das bei der DSC-Analyse einen einzigen Peak zeigt mit einem Maximum bei 145°C. Die erhaltenen Teilchen sind sphärisch und die Population ist sehr homogen und übersteigt eine mittlere Größe von 5 Mikrometer nicht.
  • BEISPIEL 42
  • Man führt 24 kg 1-(2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid – Form I/III wie in Beispiel 40 beschrieben, mit einer Geschwindigkeit von 25 kg/Stunde und einem Arbeitsdruck von 6,5 bar in die Mikronisierungskammer (Durchmesser 200 mm) einer Mikronisiervorrichtung ALPINE 200 AS ein und gewinnt das in dieser Weise mikronisierte Produkt in einem Filterschlauch. Man erhält in dieser Weise ein mikronisiertes Produkt mit einer solchen Teilchengrößenverteilung, daß die Gesamtheit der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometer aufweist und 85% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 10 Mikrometer besitzen.
  • Die Differentialthermoanalyse des in dieser Weise erhaltenen mikronisierten Produkts zeigt, daß die Übergangstemperaturen durch die Mikronisierung nicht beeinflußt werden. Diese Übergänge sind im Fest-Fest-Typ. Die Verbindung zersetzt sich vor dem Schmelzen, welches bei 250°C beginnt.
  • BEISPIEL 43
  • Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, Form I/III (mikronisiert) erhalten gemäß dem obigen Beispiel 42:
    Wirkstoff 2,192 mg
    Maisstärke 141,208 mg
    Wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 0,200 mg
    Magnesiumstearat 0,400 mg
    Mikrokristalline Cellulose 26,000 mg
  • Der Wirkstoff wird auf 0,2 mm gesiebt und dann mit den Trägermaterialien vorvermischt. Diese Mischung wird erneut bei 0,315 mm gesiebt, erneut vermischt und dann erneut über 0,315 mm gesiebt. Nach einem letzten Durchmischen befüllt man Gelatinekapseln Nr. 3 mit 170 mg der Zusammensetzung, die 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid, Form I/III in einer Menge enthält, die 2 mg 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in Form der Base entspricht.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00290001
    in der: – R1 ein Halogen oder eine CF3-, (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe bedeutet; – Y ein Stickstoffatom oder eine Gruppe CH bedeutet; – Z' und Z'' jeweils Wasserstoff oder eine (C1-C3)-Alkylgruppe bedeuten oder eine dieser Gruppen Wasserstoff und die andere eine Hydroxygruppe oder beide Gruppen gemeinsam eine Oxogruppe darstellen; – Z: – eine Phenylgruppe; – eine durch einen Substituenten X monosubstituierte Phenylgruppe, wobei X (a) eine (C1-C6)-Alkyl-, (C1-C6)-Alkoxy-, (C3-C7)-Carboxyalkyl-, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl-, (C3-C7)-Carboxyalkoxy- oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkoxygruppe; (b) eine Gruppe ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyloxy, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl, (C3-C7)-Cycloalkylamino und Cyclohexenyl, wobei die Gruppe durch ein Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann; oder (c) eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Phenoxy, Phenylamino, N-(C1-C4)-Alkylphenylamino, Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylcarbonyl, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl oder Styryl, wobei die Gruppe an der Phenylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen, CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Carboxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl, Amino-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Halogen-(C1-C4)-alkyl; darstellt; – eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten R2 disubstituiert ist, wobei R2 ein Halogen oder eine Hydroxy-, Methyl-, Ethyl-, (C3-C6)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und durch einen Substituenten X, wobei X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; – eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe; – eine 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, die in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 durch eine oder zwei Hydroxylgruppen, eine oder zwei (C1-C4)-Alkoxy gruppen oder eine 6,7-Methylendioxygruppe substituiert ist; bedeutet; – oder Z'' Wasserstoff bedeutet und Z und Z' jeweils unabhängig voneinander eine nichtsubstituierte, mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeuten, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate, für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung zur Folge haben.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I), in der Y CH, R1 Trifluormethyl, Z' und Z'' Wasserstoff bedeuten und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
  3. Verwendung nach Anspruch 2 einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine 2-Naphthyl-, 6,7-Dimethoxy-2-naphthyl- oder 6,7-Methylendioxy-2-naphthylgruppe bedeutet.
  4. Verwendung nach Anspruch 2 einer Verbindung der Formel (I), in der Z: – entweder eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten X monosubstituiert ist, wobei X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt; – oder eine Phenylgruppe, die durch einen Substituenten R2, worin R2 ein Halogen oder eine Hydroxy-, Methyl-, Ethyl-, (C3-C6)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und einen Substituenten X, wie er oben definiert worden ist, disubstituiert ist, bedeutet.
  5. Verwendung nach Anspruch 4 einer Verbindung der Formel (I), in der Z eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X' monosubstituiert ist, wobei X' eine Phenylgruppe darstellt, die nicht substituiert ist oder durch 1 bis 3 Halogene, 1 bis 3 CF3-Gruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkylgruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkoxygruppen, 1 bis 3 Cyanogruppen, 1 bis 3 Aminogruppen, 1 bis 3 Mono- oder Di(C1-C4)-alkylaminogruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Acylaminogruppen, 1 bis 3 Carboxygruppen, 1 bis 3 (C1-C4)-Alkoxycarbonylgruppen, 1 bis 3 Aminocarbonylgruppen, 1 bis 3 Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonylgruppen, 1 bis 3 Amino-(C1-C4)-alkylgruppen, 1 bis 3 Hydroxy-(C1-C4)-alkylgruppen oder 1 bis 3 Halogen-(C1-C4)-alkylgruppen substituiert ist; oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen Substituenten R2, worin R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, und durch einen Substituenten X', worin X' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, disubstituiert ist, bedeutet.
  6. Verwendung nach Anspruch 4 einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Phenylgruppe bedeutet, die in den Positionen 3 und 4 durch eine (C1-C6)-Alkylgruppe substituiert ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I), in der Y CH, R1 Trifluormethyl, Z'' Wasserstoff und Z und Z', die identisch sind, jeweils eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die in der Position 2, 3 oder 4 durch ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfonyl-, Ethoxy-, Ethylthio-, Ethylsulfonyl-, (C1-C3)-Alkoxycarbonyl- oder Di-(C1-C3)-alkylaminocarbonyl-gruppe substituiert ist; eine Phenylgruppe, die in den Positionen 2, 4; 3, 4; 3, 5 oder 2, 6 durch ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Methoxy-gruppe disubstituiert ist; oder eine Phenylgruppe, die in den Positionen 3, 4, 5; 2, 4, 5 oder 2, 4, 6 durch ein Chloratom, ein Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Methoxy-gruppe trisubstituiert ist, bedeuten.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in zerstäubter oder mikronisierter Form vorliegt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das 1-[2-(2-Naphthyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid in Form einer mikronisierten Mischung der Kristallformen I und III in einem Verhältnis von etwa 66/34 vorliegt.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus den folgenden Verbindungen: – 1-(2-Naphthyl-2-ylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(6,7-Dimethoxynaphth-2-yl)-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(6,7-Methylendioxynaphth-2-yl)-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[(2S)-2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[(2R)-2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri din; – 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-(2-(4-Isopropylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Trifluormethyl-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Biphenylyl)-2-ethyl]-4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Phenoxyphenyl)-2-ethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-n-Butoxyphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3-Methyl-4-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Methyl-3-pentylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3,4-Diethylphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahy dropyridin; – 1-[2,2-(3,3'-Bistrifluormethyldiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2,2-(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-phenylethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2,2-(4,4'-Dichlordiphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Benzylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-n-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(Biphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2,3'-Dichlor-4-biphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3',5'-Dichlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2-Chlor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2-methylpropyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Methoxy-3-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Hydroxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4'-Ethoxycarbonylbutoxy-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3-Biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2'-Trifluormethyl-4-biphenylyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3,4-Diisobutylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3,4-Dipropylphenyl)-ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Cyclohexylphenyl)-ethyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(4-Isobutylphenyl)-propyl]-4-(6-chlorpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(2'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; – 1-[2-(3'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-2-oxoethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung der Plättchensklerose bestimmt sind.
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