HU197752B

HU197752B - Process for producing 3-phenyl-7h-thiazolo/3,2-b//1,2,4/triazin-7-ones and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Info

Publication number: HU197752B
Application number: HU88391A
Authority: HU
Inventors: Werner Thorwart; Ulrich Gebert; Rudolf Schleyerbach; Robert R Bartlett
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1988-01-28
Publication date: 1989-05-29
Also published as: US4908364A; DK47988D0; EP0276805A2; NZ223333A; FI880385A0; JPS63192782A; MX10256A; NO880405D0; NO880405L; CA1317293C; DK47988A; AU600080B2; PH24501A; AU1099688A; PT86654A; CS268194B2; IL85231A0; DD287506A5; SU1579462A3; CN88100518A

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált

3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az ezeket tartalmazó, reumatikus betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. 5

A reumagyógyászatban alkalmazott nem-szteroid gyulladás elleni szerek általában viszonylag erős ciklooxigenáz-inhibitorok, amelyek meggátolják, hogy az arachidonsav endogén leépítésével gyulladás- és fájdalom- 10 keltő prosztaglandinok keletkezzenek. Mindenesetre a ciklooxigenáz-aktivitás erős gátlását egykor .tg^helő mellékhatás kísérheti, mint /gyomor-^ és, bét^ndszerrel kapcsolatos panaszok, Vésefpnkdió-zavarok és allergiás 15 reakciók (pl. bőfallergia és asztmarohamok), amelyek különösen az egyébként hosszú időt igénylő kezeléseknél gyakran a terápia megszakítását teszik szükségessé (I. K. Brune,

Eur. J. Rheumatol. Inflam. 5, 335—349, 1982). 20

Ezeknél a klasszikus, nem-szteroid gyulladás elleni szereknél a hatásmechanizmushoz még az a további hátrány kapcsolódik, hogy a szerek a fájdalom, gyulladás és duzzadás tüneteit megszüntetik vagy csökken- 25 tik, de a gyulladásos, reumatikus megbetegedések alapját képező immunpatológiás folyamatokat nem befolyásolják, ennélfogva a betegség előrehaladását nem tudják feltartóztatni. 3Q

A fentiekből következően sürgetően szükség volt olyan reumaellenes gyógyszerekre, amelyek előnyös hatásprofiljuk mellett abban különböznek az ismert nem-szteroid gyulla- 35 dásellenes szerektől, hogy egyrészt jobban elviselhetők, másrészt kedvezően befolyásolják magát a reumatikus betegségfolyamatot. Eredményt ígérő kiindulási anyagként kínálkoznak azok a gyógyszerek, amelyek erősebben avatkoznak be az arachidonsav-leépítés alternatív útjába azzal, hogy például gátolják az 5-lipogenázt és így megakadályozzák a gyulladáskeltő leukotriének excesszív képződését, dezaktiválják a nagyreaktivitású oxigéngyököket, melyek mint gyulladásközvetítők folyamatosan fenntartják az érzékeny reumás testrészekben a sejt- és szövetzavarokat, és/vagy helyreállítják a megzavart immunrendszert, ezzel lehetőséget teremtenek ahhoz, hogy a reumás betegségeket nagyobb mértékben lehessen a kiváltó okok alapján gyógyszeresen kezelni.

Azt tapasztaltuk, hogy ha az adott esetben 2- és/vagy 6-pozícióban helyettesített 7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] triazin-7-onok 3-helyzetébe bizonyos 3-helyettesített 5-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-csoportot viszünk be, olyan újszerű vegyületeket kapunk, amelyek farmakológiái tulajdonságaik révén megfelelnek az előbb felvetett követelményeknek, következésképpen kiválóan alkalmasak reumatikus megbetegedések kezelésére.

Az emésztőszerveket sem zavaró vegyületek — szemben az ismert, nem-szteroid gyűlo

X, ladásgátlókkal — gátolják az arachidonsava' leépítő 5-lipogenázt, ugyanakkor nem mutatható ki a ciklooxigenázt érintő hatás. A vegyületek oxigéngyök-dezaktiváló hatását például az (R)Adriamycin (Farmitalia) modell szerint létrehozott gyulladás és a lipid-peroxidáció meggátlása révén lehet bemutatni és tapasztalni.

Ezen felül a vegyületek előnyösen avatkoznak be a megzavart immunrendszerbe, amint ez az Arthus-reakció elfojtásával, és a Freundschem adjuvánssal vagy Typ II-Collagén-nel létrehozott arthritis patológiás módéi jében kialakuló visszatartott immunaktivités normalizálásával demonstrálható.

Az irodalomból néhány 7H-tiazolo[3,2-b][1.2.4] triazin-7-on származék már megismerhető volt. így F. Soliman és társai antineoplasztikus aktív vegyületek kutatása során

6- (3-jód-sztiril)-3-metil-7H-tiazolo[3,2-b] [1.2.4] triazin-5-ont állítottak elő anélkül, hog/ a vegyület gyógyászati tulajdonságairól ‘ájékoztattak volna [Pharmazie 34 (1979)

392—394]. Ugyanezt a gyűrű rend szert építette k fel 6-helyzetű alkil-, illetve fenil-szubsztítuenssel W. Klose és tsa (Liebigs Ann.

Chem. 1984, 1302—1307. old.); ezek a vegyü- f letek feltehetően herbicid hatásúak. A DE-OS 31 46 300 sz. szabadalmi dokumentumban egy sor részlegesen hidrogénezett 7H- ,

-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4].triazin-7-on-származék melUtt a 3,6-difenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ont írták le, megemlítve a megfelelő 3-metil-6-fenil-származékot, ezek feltehetően ugyancsak herbicid hatással rendelkeznek.

Találmányunk tárgya ezzel szemben eljárás új 7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on40 -származékok előállítására, melyek a 3-helyzetben 3-helyettesítet t-5- (terc-butil) -4-hidroxi-fcnil-csoporttal vannak helyettesítve és adott esetben a 2- és/vagy 6-helyzetben tovább szubsztituenseket tartalmaznak, megjegyezve mindenesetre, hogy ha a biciklusos ⁵ rend; zer 6-helyzetébe fenilcsoportot viszünk be, a kívánt hatás teljesen megszűnik.

A találmány szerinti vegyületek az előbb említett farmakológiai tulajdonságaik foly50 tán alkalmasak gyógyszerkészítmények előállításához, különösen olyanokéhoz, amelyek gyulladásos reumatikus megbetegedések kezeléséhez szükségesek.

Találmányunk tárgya tehát eljárás (I) 55 általános képletű helyettesített 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az R¹ és/vagy R³ helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására;

⁶⁰ az (I) általános képletben

R¹ jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport,

R²jekntése hidrogénatom vagy 1—3 szén65 atomos alkilcsoport, és

-2197752

R³ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-metil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy

4—6 szénatomot, vagy pedig 4 vagy 5 szénatomot és kiegészítőleg egy további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó 5—7 tagú telített gyűrűt képez.

Ha R⁴ és R⁵ a nitrogénatommal együtt 4 vagy 5 szénatomot és további heteroatomként egy oxigénatomot is tartalmazó telített gyűrűt képez, a heteroatomok között legalább egy szénatomnak kell lennie.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R¹ terc-butil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoportot jelent vagy pedig R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport. Különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket kell előnyben részesíteni, amelyekben R¹ jelentése terc-butil-csoport és ugyanakkor R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.vagy metilcsoport, mint pl. a 3-[3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-ont.

Az R¹ és R-R⁵ helyettesítőknél alkilcsoportként metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-, az R² helyettesítőnél metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport jön számításba. A (II) általános képletű ciklusos amino-metil-csoportok sorában előnyösek a pirrolidino-, piperidino-, hexametilén-imino- és morfolino-metil-csoportok.

Az új 7H-tiazol [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-οπ-származékokat az alábbi eljárásváltozatok szerint állíthatjuk elő:

a) valamely (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont — ahol R³jelentése egyezik a bevezetőben megadottal *egy (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonnal —ahol R¹ jelentése valamely

1—4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése egyezik a bevezetőben megadottal, X jelentése halogénatom — való reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy pedig a reakció bázisos körülmények között történő lefolytatása útján először a megfelelő (V) általános képletű

S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5-ont állítjuk elő, majd ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R³ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport halogénatomra való kicserélése vagy egy aktivált szulfonsav- vagy foszforsavészterré alakítása és a kapott köztiterméknek egy (IX) általános képletű aminnal — ahol R^f és R⁵ a bevezetőben megadott jelentésűek — történő reagáltatása útján a megfelelő, R³ helyén (II) általános képletű csoportot — ahol R⁴ és R⁵ a fenti jelentésűek — tartalmazó (I) általános képletű amino-metil-vegyületté — ahol R¹ és R² a fent megadott jelentésűek — alakítunk és ezt szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk; vagy

b) valamely (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanont — ahol R¹, R² és X a fent megadott jelentésűek — előbb tioszemikarbaziddal való reagáltatás útján a megfelelő (VI) általános képletű 2-amino-6H-1,3,4-tiadiazinná — ahol R¹ és R² a fenti jelentésűek — és ezt savas körülmények közötti átrendeződés útján a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidrotiazollá alakítjuk, amelyet azután egy (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavval, illetőleg alkilészterrel — ebben a képletben R³hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot, R⁷ pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel — való reagáltatás útján a megfelelő R³helyén hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté — ahol R¹ és R² a megadott jelentésűek — ciklokondenzálunk; vagy

c) az R¹ helyén a bevezetőben adott meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R², R, R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a bevezetőben adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely, az (I) általános képlet bevezetőben adott meghatározásának egyébként megfelelő, de R' helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet formaldehid jelenlétében a kívánt R⁴ és R⁵ szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy az R¹ helyén helyettesítetlen amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az említett, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet élőbb egy (X) általános képletű N-(hidroxi-metil)-acetamid-származékkal — ahol R⁸ jelentése trifluor-metil-, triklór-metil- vagy klór-metil-csoport — kondenzáljuk savas körülmények között, majd az R⁸ -CO- acilcsoportot elimináljuk, és a kapott (I) általános képletű amino-metil-vegyületet szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk.

A savaddíciós sók előállításához például ásványi savak, mint kén- vagy foszforsav, hidrogén-halogenidek, különösen hidrogén-bromid és -klorid, valamint szerves savak, mint egy-hárombázisú karbonsavak, pl. ecet-, tej-, malein-, fumár-, oxál-, bor-, citromsav 3

-3197752 vagy más alkalmas savak, mint szulfonsavak (benzolszulfonsavak, 4-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav, ciklohexil-amido-szulfonsav stb.) jönnek számításba.

A találmány szerinti eljáráshoz használt (III) általános képletű 3-merkapto-2H-1,2,4-triazin-5-on-származékok ismertek ]A. Weisberger és E. C. Taylor: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 33 (1978) 430—465. old. (H. Neunhoefler és P. L. Wiley) ], vagy analóg módon előá 11 íthatók.

Az ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanon-származékok szintén ismerlek az irodalomból, vagy könnyen előállíthatok a Houben-Weyí V/4. kötetében (171 — 189. old., 1960) leírt módszerek alapján, 1-[3-alki 1-5- (terc-butil) -4-hidroxi-fenil] -a 1 kanonok és megfelelő halogénezőszerek reagáltatásával.

Alkalmas (IV) általános képletű vegyületként például a 2-bróm-l-[3,5-di-(terc-butil) -4-hidroxi-fenil]-etanont és a 2-bróm-l- [3-metil-5- (terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -etanont említjük, melyeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő helyettesített 1 -fenil-alkanonokat élemi brómmal vagy réz(II)-bromiddal az L. C. King és G. K. Ostrum, J. Org. Chem. 29 (1964) 3459—3461. old. szerinti közleményben található módon halogénezzük.

Az X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület előállításához különösen alkalmas a szulfuril-klorid, amelyet előnyösen 10—30°C között, inért oldószer — pl. metilén-klorid vagy kloroform — jelenlétében reagáltatunk a megfelelő 1-fenil-alkanonnal. További előállítási lehetőség: 2-alki 1-6- (terc-but il)-fenolokat Friedel-Crafts-acilezésnek vetünk alá, előnyösen klór-acetil-kloriddal, Lewis-savak, mint pl. alumínium-klorid vagy bróm-trifluond jelenlétében.

Ha az a) eljárás értelmében (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-on-származékokat (IV) általános képletű

2-halogén-l-fenil-alkanonokkal reagáltatunk, a reakciópartnereket általában ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk egy eloszlatóvagy oldószerben. Ilyen közegként elsősorban poláros oldószerek jönnek számításba, például alifás karbonsavak, mint hangyasav vagy ecetsav, alkoholok, mint metanol, etanol, különböző propánotok vagy butanolok. De használható még ezeken kívül az etilén-glikol és észterei, az ecetsav észterei, az aceton, bután-2-on, dimetil-formamid vagy acetonitril, valamint az említett oldószerek egymással, illetve vízzel alkotott keverékei is. A reakció hőmérséklete általában 20°C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja között van. Előnyösen ecetsavban 70—100°C között folytatjuk le a reakciót, általában egy óránál kevesebb és mintegy 6 óra közötti időtartam alatt.

Az (V) általános képletű S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5-on -származékok előállításához egy (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont, célszerűen ekvimolekulárís mennyiségű (IV) általános képletű 2-haIogéi-l-fenil-alkanonnal reagáltatunk, bázikus közeg, mint alkáli- vagy földalkáli-hidroxid, -karbonát, -hidrid vagy -alkoholát, illetve szerves bázis, például trialkil-amin, mint trietilvagy tributil-amin jelenlétében. A reakciót előnyösen a reakciópartnerekkel szemben indi ferens eloszlató- vagy oldószer vagy ezek keverékének jelenlétében folytatjuk le. Ilyen közegként például a víz, az alkoholok, mint metanol, etanol, különböző propánotok és butanolok, az éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, a nitrilek, mint acetonitril, a ketonok, mint aceton és butanon, valamint a dimetil-formamid, dimeti'-acetamid és dimetil-szulfoxid jöhetnek számításba. Az átalakítást általában 0°C és a π akcióközeg forráspontja között, előnyösen mintegy 30°—90°C között hajtjuk végre, átlagban egytől több óráig terjedő időtartam a’att.

Végül az (V) általános képletű vegyületet gyűrűzárás közben az (I) általános képletű vegyületté dehidratáljuk, előnyösen sav, mint hidrogén-klorid vagy -bromid, kén-, p- .oluolszulfon-, polifoszfor- vagy ecetsav jelenlétében, éteres közegben, mint diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban és dioxánban, \agy alkoholban, mint metanolban, etanolt an vagy propanolban vagy ezek vízzel alkotott keverékében, kb. 0—80°C közötti, különösen mintegy 10—40°C közötti hőmérsékleten egy órától több napig terjedő időtartam alatt.

A b) eljárásváltozatot a 2-amino-6H-1,3,4tiadiazinon, mint közbenső terméken kérészmi folytatjuk, melyet a (IV) általános képetű 2-halogén-l-fenil-alkanonból és tioszenikarbazídból az irodalomból ismert módon könnyen előállíthatunk. Ezt a vegyületet a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidro-tiazollá rendezzük át előnyösen savas közegben, például hidrogén-kloridban vagy -bromidban, kén- vagy ecetsavban, valamint ezek vízzel alkotott keverékében.

Az így kapott (VII) általános képletű 3-aminö-2-imino-2,3-dihidrotiazol közbenső termékből elkülönítés nélkül, ciklokondenzáció útján az (I) általános képletű vegyüietet állítjuk elő úgy, hogy a reakciókeverékhez (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavat vagy alkilésztert, mint glioxilsavat vagy piroszőlősavat, illetve ezek metil- vagy etilészterét adjuk, legfeljebb kétszer ekvimolekuláris mennyiségben, mimellett a hőmérséklet előnyösen kb. 50°C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja között van, és a reakció általában kb. 5 óra és kb. 30 óra közötti időtartam alatt megy végbe.

Az a) eljárásváltozatban, ha az R³ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I)

-4197752 általános képletű vegyületet kívánt esetben (I) általános képletű amino-metil-vegyületté alakítjuk, a reakciót a szokásos módon viszszük végbe. A hidroxilcsoportot például halogénézőszerekkel, így tionil-kloridda 1 és foszfor-írikloriddal vagy -bromiddal történő átalakítással, vagy például metán- vagy toluol-4-szulfonil-kloriddal való észterezéssel aktiválhatjuk. Ezt követően a (IX) általános képletű aminnal folytatott kondenzációs reakciót előnyösen a derivatizált hidroxi-metil-csoportra számítva a moláris mennyiség legalább kétszeresét kitevő amin jelenlétében hajtjuk végre; a két reakciópartnert ekvivalens mennyiségben is alkalmazhatjuk, de ebben az esetben ajánlatos, ha savmegkötőszert is adagolunk, pl. alkáli- vagy földaIkáli-hidroxidot vagy -karbonátot, vagy szerves bázist, mint trietil-amint vagy piridint, legalább sztöchiometrikus mennyiségben. Az átalakításhoz célszerűen a reakciópartnerekkel szemben inért oldó-, illetve eloszlatószert alkalmazunk. Erre a célra pl. az alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, π-propanol, különböző butanolok valamint ezek keverékei, vagy pedig ezeknek éterekkel, mint tetrahidrofuránnal és dioxánnal, vagy egy szénhidrogénnel, mint benzollal, toluollal és xilollal, valamint egy aprotikus oldószerrel, mint piridinnel, dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, dimetil-szulfoxiddal és hexametil-foszforsav-triamiddal alkotott keverékei jönnek számításba. A reakciót általában 0°C és a mindenkori oldószer forráspontja, előnyösen kb. 20°C és 100°C között hajtjuk végre, a reakció több órát is igénybe vehet.

A c) eljárásváltozatnál, melynél az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületbe — melyben R‘ jelentése hidrogénatom — (II) általános képletű amino-metil-csoportot viszünk be, amennyiben az átalakításhoz a (IX) általános képletű vegyület szerinti primer és különösen szekunder aminokat alkalmazzuk, az irodalomból ismert Mannich-reakció mutatkozik előnyösnek [pl. Houben-Weyl, XI/1 kötet (1957), 755—763. old.]. A reakcióhoz szükséges formaldehidet monomerként, vizes oldatban, vagy polimerként, szilárd anyag formájában (pl. para-formaldehidként) alkalmazhatjuk. Általában 4—10-szeres moláris mennyiségű formaldehid- és legfeljebb 40-szeres moláris menynyiségü aminfelesleggel dolgozunk, az amin hidrohalogenid formájában is reakcióba vihető. A reakció- közege előnyösen víz vagy alkohol, mint metanol, etanol vagy propanol, vagy ezek keveréke lehet. Az átalakítást előnyösen kb. 20° és 100°C között hajtjuk végre, 1 órától több napig is tartó reakcióidő alatt.

A nitrogénatom helyettesítetlen amino-metil-csoport beviteléhez előnyös módszerként kírlálkozik az (X) általános képletű N- (hidroxi-metil) -acetamid-származékkal történő kondenzáció. Kondenzálószerként savak, mint metán-szulfonsav vagy koncentrált kénsav és ecetsav keveréke jönnek számításba, amelyek egyidejűleg reakcióközegként is szolgálnak; a reakciót általában 0°C és szobahőmérséklet között, 30 perctől 6 óráig terjedő időtartam alatt játszatjuk le. A primeren képződött N-acilezett amino-metil-vegyületekről a szakember számára régóta ismert stancard eljárással hasítjuk le az acilcsoportot savas hidrolízis útján, előnyösen vizes hidrogén-kloridban, hidrogén-bromidtran vagy k énsavban, célszerűen a mindenkori reakciólözeg forráspontján.

A találmány szerinti (I) általános képletű 7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok és megfelelő savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságaik és egyúttal kiváló elviselhetőségük folytán kitűnően alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaiként, különösen olyanoknál, amelyeket gyulladásos reumatikus betegségek esetén használnak. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk önmagukban, például mikrokapszulákban, egymással keverve vagy megfelelő segéd- és/vagy hordozóanyagokkal kombinálva.

Találmányunk tárgyához tartoznak még azoknak a gyógyszereknek az előállítására szolgáló eljárások is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet és/vagy ezeknek legalább egy megfelelő savaddíciós sóját, vagy legalább egy hatóanyag mellett gyógyászati szempontból elfogadható és fiziológiailag elviselhető hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyszereket orálisan, helyileg, rektálisan vagy adott esetben parenterálisan is alkalmazhatjuk; előnyben észesül az orális felhasználás.

A szilárd vagy folyékony galenikus készítmények közül előnyösek például a granulátumok, porok, drazsék, tabletták, (miko) kapszulák, kúpok, szirupok, kanalas orvosságok, szuszpenziók, emulziók, cseppek /agy injektálható oldatok, valamint a hatóanyagot késleltetten felszabadító preparátumok, melyek előállításához a szokásos segédanyagok, mint hordozó-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató- vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítőszerek vagy oldásközvetítők használatosak. Gyakran alkalmazott segédanyag például a magnézium-karbonát, titándioxid, iaktóz, mannit és egyéb cukrok, a talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, a cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, a po!ietilén-glikol és különböző oldószerek, mint a steril víz, egy- és kétértékű alkoholok, például a glicerin.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen dózisegységekben állítjuk elő és adjuk be, amelyeknél minden egység aktív hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy legalább egy megfelelő savaddíciós vegyületet tartalmaz meghatározott dózisban. Szilárd készítményeknél, mint kapszuláknál, tablettáknál, drazséknál vagy kúpoknál ez a dózis 800 mg is lehet, az előnyös mennyiség mégis kb. 100—500 mg.

-5197752

Gyulladásos reumatikus betegségekben szenvedő felnőtt betegek kezeléséhez — az (I) általános képletű vegyületek és/vagy a megfelelő savaddíciós sók emberekre kifejtett hatásától függően — a napi adag orális alkalmazásnál kb. 100—2000 mg, előnyösen 300—100 mg. Meghatározott körülmények mellett azonban nagyobb vagy kisebb napi adagok is előírhatók. A napi dózist egyszeri beadásra szóló adagolási egység formájában, illetve több kisebb adagban egyszerre, egy alkalommal, vagy pedig a dózist több részre osztva meghatározott időközökben is beadhatjuk.

Végül az előbb említett galenikus készítmények előállításánál az (I) általános képletű vegyületek és megfelelő savaddíciós sóik mellett más alkalmas hatóanyagok is alkalmazhatók, például antiuricopathikumok, trombociták aggregációját gátló anyagok, fájdalomcsillapítók, szteroid- vagy nem-szteroid gyulladást csökkentő anyagok.

Az alábbiakban leírt vegyületek szerkezetét elementáranalízissel és IR-, valamint 'H-NMR-spektrummal bizonyítottuk. Az 1 — 5., illetve a 12. és 13. példák szerint, valamint az ezekkel analóg módon előállított (I) általános képletű vegyületeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

példa

3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxl-fenil] -7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

a) eljárásváltozat:

a,) 2-bróm-l-[3,5-bisz (terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -etanon

206 g (0,83 mól) 1 - [3,5-bisz (terc-butil) -4-hidroxi-fenil] -etanont keverés közben 415 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot forrásig hevítjük és 30 perc alatt cseppenként 144 g (0,9 mól) brómot adunk hozzá, utána további 2 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával forraljuk. A keveréket lehűtjük, 400 ml vízzel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a kapott szilárd terméket 540 ml metil-ciklohexánból átkristályosítjuk.

Hozam: 191 g (az elméleti hozam 67%-a)

O.p.: 105—108°C összegképlet C₁₆H₂₃BrO₂ (mólsúly 372,3) a₂) 3-[3,5-bisz(terc-butiI)-4-hidroxi-fenil]-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

197 g (0,6 mól) —az a,) lépésben előállított 2-bróm-l - [3,5-bisz(terc-butil) -4-hidroxi-íenil]-etanont és 80 g (0,62 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont 700 ml jégecetben 90°C-on 4 óra hosszat keverünk. Ezután a reakciókeveréket lassan hagyjuk lehűlni és a keletkezett kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és utána 1000 ml vízben legfeljebb 90°C-on 30 percig kikeverjük. A még nedves kristálykását 7000 ml etanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 171,6 g (az elméleti hozam 80%-a)

O.p.: 257°C (bomlik)

Analízis a C,₉H₂₃N₃O₂S képletre (mólsúly:

357.5) :

számított: C 63,84% H 6,49% N 11,75% S 8 99% talált: C 63,55¾ H 6,44% N 12,03%

S 9,00%

a) eljárpsváltozat bázisos körülmények között-. a₃) 3-{ [3,5-bisz( terc-butil )-4-hidroxi-fenacil] -tio}-2H-l,2,4-triazin-5-on

12,9 g (0,1 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-on 250 ml vízben készült szuszpenziójátoz 5,3 g (0,05 mól) nátrium-karbonátot adunk és 30 percig keverjük, utána 32,7 g (0,1 mól) 2-bróm-l-[3,5-bisz(terc-butil)-4-hi froxi-fenil]-etanon 250 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a reakciókeveréket 1 óra hosszat 75°C-on tartjuk. Lehűtés után a kapott csapadékot leszűrjük és etil-acetátból kikristályosítjuk.

Hozam:26,6 g (az elméleti hozam 71%-a)

O.p.: 209—211°C

Analízis a C|₉H₂₅N₃O₃S képletre (mólsúly:

375.5) :

számított: C 60,78% H 6,71% N 11,19% S 8,54% talált: C 60,45% H 6,82% N 11,06%

S 8,68% a₄) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

3.7 g (0,01 mól) — ab, lépésben előállított — 3-{[3,5-bísz(terc-butíl)-4-hidroxi-fenacil]-tio)-2H-l,2,4-triazin-5-ont 60 ml tetrahidrofurán és 50 ml 2N sósav keverékében szobahőmérsékleten 36 óra hosszat keverünk. A lassan kiváló ciklo-kondenzációs terméket leszűrjük és egy-háromszor tetrahidrofurán/ /e’anol (3:2) keverékéből átkristályosítjuk.

Hozam: 1,5 g (az elméleti hozam 42%-a)

Analitikai és spektroszkópiai adatok igazolják, hogy a kapott termék azonos az a) eljárásváltozat első módszere szerint előállít itt vegyülettel.

O.p.: 256—257°C (bomlik), összegképlet: C₁₉H₂₃N₃O₂S (móls.: 357,5)

b) eljárásváltozat bi) 2-amino-5-J3,5-bisz(terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -oH-1,3,4-tiadiazin-hidrobromid

32.7 g (0,1 mól) 2-bróm-l-[3,5-bisz(terc-butil) -4-hidroxi-fenil] -etanont (la, példa) és 9,1 g (0,1 mól) tioszemikarbazidot 250 ml jégecetben szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverünk, a kivált csapadékot leszűrjük és 500 ml etanolban forrón feloldjuk. Lehűtés után a kristályt leszivatjuk, etil-acetáttal többször mossuk és vákuumban szárítjuk.

Hozam: 27,2 g (az elméleti hozam 68%-a)

O.p.: 255—257°C

Analízis a C₁₇H₂₆BrN₃OS képletre (mólsí ly: 400,4):

számított: C 51,00% H 6,55% Br 19,96%

N 10,49% S 8,01% talált: C 50,71% H 6,52% Br 19,92%

N 10,46% S 8,17%

-6197752 b₂) 3- [3,5-bisz(terc-butil )-4-hidroxi-feniI] -7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

10,0 g (0,025 mól) — ab, lépésben előállított — 2-amino-5-[3,5-bisz (terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6H -1,3,4-tiadiazin-hidrobromid 250 ml jégecetben előállított oldatához és 25 ml 4N sósavhoz 80°C-on 75 ml vízben 4,8 g (0,05 mól) glioxilsav-monohidrátot csepegtetünk. 20 óráig tartó keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 80°C-on bepároljuk. A szilárd maradékot előnyösen kovasavgél oszlopon metilén-klorid/metanol 25:1 elegyével kromatografáljuk, utána etanolból való átkristályosítással tisztítjuk. Az analitikai és spektroszkópiai adatok azt igazolják, hogy a kapott termék azonos az a) eljárásváltozatok szerint előállított vegyülettel.

Hozam: 3,9 g (az elméleti hozam 42%-a)

O.p.: 255—256^ (bomlik) összegképlet: Ci₉H₂₃N₃O₂S (Mólsúly:

357,5) példa

3-[3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] -triazin-7-on a,) 2-bróm-l-[3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil] -etanon

179 g (0,8 mól) réz(II)bromid 360 ml ecetsavas-etilészterrel készült forrásig hevített szuszpenziójához keverés közben 82,5 g (0,4 mól) 1-[3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxi-fenil-etanon 360 ml kloroformmal kapott oldatát csepegtetjük. Utána a hidrogén-bromid-fejlődés befejeződéséig 4 óra hosszat viszszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a rézsót leszívatjuk, a szűrési maradékot etil-acetáttal többször mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.

Hozam: 81,9 g (az elméleti hozam 72%-a)

O.p.: 90—92°C összegképlet: C_I3H,₇BrO₂ (mólsúly: 285,2) a₂) 3- [3-(terc-butil)-5-metil-4-hidroxí-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] -triazin-7-on

28,5 g (0,1 mól) —az a, lépcsőben előállított — 2-bróm-l- [3-(terc-butil) -5-metil-4-hidroxi-fenil]-etanon és 12,9 g (0,1 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-on 250 ml etanollal készült oldatát visszafolyatás alkalmazásával 8 óra hosszat hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot 200 ml forrásban lévő etil-acetátban oldjuk és forrón szűrjük. A szűrlet bepárlásakor színtelen kristály válik ki, amit izopropanolból még egyszer átkristályosítunk.

Hozam: 18,9 g (az elméleti hozam 61%-a)

O.p.: 225—226°C (bomlik) összegképlet: C,₆H₁₇N₃O₂S (mólsúly:

315,4)

Analízis:

számított: C 59,23% H 8,08% N 12,95% S 9,88% talált: C 59,51% H 8,17% N 12,85%

S 9,82%

3. példa i- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-hidroximetil-7H-tiazolo [3,2-b] [ 1,2,4] triazin-7-on a,) 6-hidroximetil-3-merkapto-2H-l,2,4-triazin

-5-on g (0,18 mól) lítium-boridot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd keverés és jeges hűtés közben 19,0 g .0,094 mól) 6-etoxikarbonil-3-merkapto-2H-1,2,4-triazin-5-on 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás alkalmazásával 4 óra hosszat főzzük, lehűtés után további keverés közben részletekben vizet adagolunk hozzá, és a hidrogén-fejlődés befejeződése után a keveréket 10%-os kénsavval 1 pH-ra állítjuk be. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és az cldatot etil-acetáttal extraháljuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist bepárolva és a szilárd maradékot vízből átkristályosítva a terméket sárga tűk alakjában kapjuk.

Hozam: 9,5 g (az elméleti hozam 63%-a)

O.p.: 233—235°C összegképlet: C₄H₅N₃O₂S (mólsúly: 159,2) a₂) 3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-hidroximetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

14,4 g (0,044 mól) 2-bróm-l-] 3,5-bisz (tere-butil)-4-hidroxi-fenil] -etanont (la, példa) és 7,0 g (0,044 mól) 6-hidroximetil-3-merkapt }-2H-l,2,4-triazin-5-ont (3a, példa) 300 ml etanolban 4 óra hosszat forralva hevítünk. A csökkentett nyomáson bepárolt reakciókeveréket 300 ml kloroformban oldjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbon át-oldattal kezeljük, majd a kloroformos fázist elválasztj ik, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen ecetészter/metanol 99:1 e’egyével kezelve színtelen tűket kapunk.

Hozam: 11,1 g (az elméleti hozam 65%-a)

O.p.: 215—217°C

Analízis a C₂₀H₂₅N₃O₃S képletre (mólsúly:

337,5):

seámított: C 61,99% H 6,50% N 10,84%

S 8,27% talált: C 61,98% H 6,65% N 10,75%

S 8,25%

4. példa [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-pirrolidinometil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidroklorid

3- [3,5-bisz(terc-butil )-4-hidroxi-fenil] -6-klórmetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

9,5 g (0,025 mól) 3a₂ példa szerinti tiazolo-t'iazinont 230 ml száraz metilén-kloridban oldunk, és 2,1 ml piridin hozzáadása után 7,0 g (0,06 mól) tionil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. Ezt követően visszafolyatás alkalmazása mellett 1 óra hosszat hevítjük, majd szobahőmérsékletre való hűtés után

-7197752

200 ml dietil-étert adagolunk. A terméket egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kicsapódott kristályos anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk.

Hozam: 6,7 g (az elméleti hozam 66%-a)

O.p.: 238—240°C összegképlet: C₂₀H₂₄ClN₃O₂S (mólsúly: 405,9)

3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -6-pirrolidinometil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidroklorid

6,7 g (0,017 mól) fenti klórmetil-vegyület 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 2,5 g (0,035 mól) pirrolidint adunk és 2,5 óra hosszat forrásig hevítjük, utána lehűtjük, kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és a hidroklorid képzése céljából ekvimolekuláris mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. A kristályosán kicsapódó nyersterméket szűrjük és izopropanol/etil-acetát 1:1 arányú keverékéből átkristályosítjuk.

Hozam: 4,2 g (az elméleti hozam 52%-a)

O.p.: 222—223°C

Analízis a C₂₄H₃₃C1N₄O₂S képletre (mólsúly: 477,1):

számított: C 60,42% H 6,97%C1 7,43% N 11,74% S 6,72% talált: C 60,46% H 7,25% Cl 7,24%

N 11,49% S 6,45%

5. példa

3- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -2,6-dimetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on a,) 2-bróm-l- [3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -propánon

139,0 g (0,62 mól) réz(H)-bromid 300 ml ecetsav-etilészterrel készült szuszpenziójához keverés közben 82,0 g (0,31 mól) l-[3,5-bisz (tere-butil) -4-hidroxi-feni 1] -propánon 300 ml kloroformban készített oldatát csepegtetjük. Utána a bró'm-hidrogén fejlődésének, befejezéséig· 3 óra hosszat visszafolyatás alkalmazása mellett hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a rézsót leszívatjuk, a szüredéket etil-acetáttal kétszer mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterből átkristályosítjuk (40—60°C).

Hozam: 87,5 g (az elméleti hozam 82%-a)

O.p.: 130—132°C összegképlet: C,₇H₂₅BrO₂ (mólsúly: 341,3) a₂) 3-[3,5-bisz(terc-butll)-4-hidroxi-fenil] -2,6-dimetil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on

17,1 g (0,05 mól) fenti 2-bróm-l-[3,5-bisz (tere-butil) -4-hidroxi-fenil] -propanont és 7,2 g (0,05 mól) 3-merkapto-6-metiI-2H-l,2,4-triazin-5-ont 60 ml jégecetben 90°C-on 4 óra hosszat keverünk. A csökkentett nyomáson bepárolt reakciókeveréket 300 ml kloroformban odjuk és 100 ml telített nátrium-hidro8 gén-karbonát-oldattal kezeljük. A kloroform-fázis elkülönítése, szárítása és bepárlása u'án a terméket izopropanolból kétszer átk'istályosítjuk.

Hozam: 10,8 g (az elméleti hozam 56%-a)

O.p.: 256—257°C

Analízis a C_2IH₂₇N₃O₂S képletre (mólsúly

385,5):

számított: C 65,42% H 7,06% N 10,90% S 8,32% talált: C 65,11% H 7,15% N 10,75%

S 8,16%

6—11. példa vegyületei a táblázatban

12. példa

3- [3-aminometil-5-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidroklorid

3- [3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidrobromid

Az a₂) eljárásváltozat szerint 47,5 g (0,175 mól) 2-bróm-l-[3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-etanont és 20,6 g (0,16 mól) 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont 190 ml jégecetben 90°C-on 1 óra hosszat keverünk. A lehűtésnél kivált csapadékot leszívatjuk és etil-acetát/etanol keverékéből átkristályosítjuk.

Hozam: 44,0 g (az elméleti hozam 72%-a)

O.p.: 250—252°C (bomlik)

Analízis a Ci₅H₁₆BrN₃O₂S képletre (mólsí ly 382,3):

számított: C 47,13% H 4,22% Br 20,89%

N 10,98% S 8,36% talált: C 47,22% H 4,25% Br 20,43%

N 11,17% S 8,60%

3- [3-aminometil-5-(terc-butil )-4-hldroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidroklorid

15,1 g (0,05 mól) 3-[3-(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-οπ 2+0 ml metán-szulfonsavval készített 5°Crí hűtött oldatát adagonként 7,1 g (0,005 mól) 2,2,2-trifluor-N- (hidroxi-metil) -acetamiddal reagáltatjuk, majd 3 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a reakciókeveréket 1 1 jeges vízbe öntjük és a kristálykását leszívátjuk.

A kapott N-acilezett amino-metil-vegyületet a trifluor-acetil-csoport lehasítása céljából 600 ml 6 N sósavban hevítjük visszafolyatás alkalmazása mellett 1 óra hosszat. A sósavas oldatot forrón szűrjük, a szüredeket szárazon bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/metanol keverékéből átkristályosítjuk.

Hozam: 8,4 g (az elméleti hozam 46%-a)

O.p.: (210—212°C)

Analízis a C₁₆H₁₉C1N₄O₂S képletre (mólsí ly: 366,9):

számított: C 52,38% H 5,22% Cl 9,66%

N 15,27% S 8,74% talált: C 51,55% H 5,40% Cl 9,17%

N 14,98% S 8,54%

-8197752

13. példa

3- [3-( dimetil-amino-metil )-5-( terc-butíl )-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-οη -hidrok lórid

12,8 ml (0,28 mól) 40 t%-os vizes dimetil-amin-oldatot jeges hűtés közben 6,4 ml (0,086 mól) 37 t%-os vizes formaldehid-oldathoz csepegtetünk. 4,2 g (0,011 mól) 3- [3- (terc-butil) -4-hidroxi-fenilj -7H-tiazolo [3; 2-b] [1,2,4] triazin-7-on-hidrobromid (12 példa szerinti) és 70 ml etanol adagolása után a reakciókeveréket 19 óra hosszat forraljuk, majd lehűtés után 2 N nátronlugot csepeg16 tétünk hozzá mindaddig, amíg a Mannich-bázis ki nem válik. A terméket leszívatjuk, a hidroklorid képzése céljából ekvimolekuláris mennyiségben etanolos sósavat adunk hoz5 zá és végül átkristályosítjuk.

Hozam: 3,0 g (az elméleti hozam 69%-a) O.p.: 260—261 °C

Analízis a C₁₈H₂₃C1N₄O₂S képletre (mólsúly 394,9):

számított: C 54,75% H 5,87% Ci 8,98%

N 14,19% S 8,12% talált: C 54,58% H 5,89% Cl 9,22%

N 13,90% S 8,11%

1.táblázat: (I) általános

Példa gl R?

_L <H₃C)₃C- h

2. H₃C- h

3. (H₃C)₃C- H

4. (H C)₃C- H

5. (H₃C)₃C- -CH₃

6. (H₃C)₃C- H

7. (H₃C)₃C- -CH₃

8. (H₃C)₃C- H

9. (H₃C)₃C- H

10, (H₃C)₃C- h

11. H₃C- h

12. H₂N-CH₂- H

13, (H₃C)₃N-CH₂- H képletű veciyületck

R ³

-CH₂-OH

-^tH2-^NO

-CH.

-ch₂-ch₃

-ch₂-ch₂-ch₃

-ch(ch₃)₂

-ch₃

H

Olvadáspont ⁰ C

257 (bomlik)

225-226 (bomlik)

215-217

222-223 (tiídroklórid)

256-257

219-220

249-251

240-242

216-217

237-238

232-233

210-212 (hidroklorid)

260-261 (b i droklorid)

-9197752

Táblázat /folytatás/

Példa	R¹	R?	R ^{2 3}	Olvadásporit ⁰ C
14»	l^H5^c2)₂tl-CH₂-	H	H	234-236 (hidroklorid)
15.	Qn-ch,-	H	H	238-240 (hidroklorid)
16, /°½^-°¼ —ch_-n 0 ² \ / ^xCH₂-CH₂	H	H	177-179 (hidroklorid)

Farmakológiai vizsgálatok és eredmények

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket gyulladásgátló hatás, immunpatológiás folyamatok befolyásolása, oxigéngyököt dezaktiváló képesség, Fekélykeltő aktivitás és akut toxicitás szempontjából az alábbiakban leírt állatkísérletek segítségével vizsgáltuk, melyek során összehasonlító anyagként a reumagyógyászatban előnyben részesített standard készítmények közé tartozó gyulladásgátló Naproxant [2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavat] alkalmaztunk.

1. Adjuvans-arthritis

A vizsgálatokat Pearson módszerét követve folytattuk [Arthrit. Rheum. 2 (1959.) 44. old.]. A kísérleti állatok Wistar-Lewis-fajta hím patkányok voltak 130—200 g testsúllyal. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg testsúly mennyiségben, az 1—5. kísérleti napokon egyszer naponta, orálisan alkalmaztuk. Egy kontrollcsoport állatai csak a gyógyszer-kötőanyagot kapták. Mindkét csoport 8 állatból állt. A hatás kritériumaként a lábtér fogat-növekedés százalékos csökkenése szolgált a kezeletlen kontroli-csoporttal szemben.

2. Akut gyomorfekélykeltő hatás

A vizsgálatot 10 — éhségstresszel érzékenyített gyomor-nyálkahártyájú — Sprague-Dawley hím patkányon folytattuk. Az álla²⁰ tok testsúlya 200—300 g között volt. 48 órával a vizsgálati készítmény alkalmazása előtt és az állatok megölése közötti időben korlátlan ivóvíz fogyaszthatósága mellett az élelmet megvontuk. A patkányokat a készítmény ⁵ orális beadása után 24 órával leöltük, a gyomrukat kivettük, folyó vízzel kimostuk és megvizsgáltuk a nyálkahártya sérüléseit. Minden makroszkopikusan látható sérülést fekélynek minősítettünk.

Meghatároztuk a fekélyes állatok számát dózisonként és ebből kiszámítottuk az UD₅₀-éríékeket, tehát azokat a dózisokat, amelyek az állatok 50%-ánál sérüléseket idéztek elő [Litchfield és Wilcoxon, J. Pharmacol. exp.

³⁵ Ther. 96 (1949) 99. old.].

3. Akut toxicitás

Az LD₅₀-értéket — szabvány szerint — NMRI (Naval .Medical Research Institute) ⁴θ egereknél (6 állat adagonként) egyszeri intraperitoneális (i.p.) beadás után 7 napon belül fellépő mortalitás alapján határoztuk meg.

A vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyértelműen felülmúlják a standard Naproxan-készítményt; az eredményeket az alábbi 2. sz. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat

Gyulladásgátló hatás, fekélykeltő hatás, akut toxicitás

A megjelölt példa szerinti vegyület	Adjuvans-artritis (a gátlás %-a, 50 mg/kg p.o.)	Akut fékélykeltő hatá. UDj_o (mg/kg)	Akut toxicitás LDgo (mg/kg)
1.	67	>4» ^X//	> 1200
2.	41	>4» ^X/	>1200
3.	41	>270 ^X/	>1200

-10197752

Táblázat /folytatás/

A megjelölt példa szerinti vegyület	Adjuvans-artritis (a gátlás %-a, 50 mg/kg p.o.)	Akut fekélykeltő hatás υ°_5ο mg/kg)	Akut toxicitás W_5o (mg/kg)
6.	50	»21» ^x,/	>1200
9.	45	>200 ^X/	>1200
Naproxen	55	23	5CO

X / mindenkor beadott legnagyobb dózis

Az adjuvans-arthritis modelljében a dózis-hatásgörbéből pl. az 1. példa szerinti vegyületnél 10,9 mg/kg ED₅₀ érték adódik, ami lényegesen kedvezőbb a Naproxánnál mutatkozó 17,5 mg/kg összehasonlító értéknél. — Az akut fekélykeltő hatásra vonatkozóan az UD₅₀/ED₅₀ hányados képzésével az 1. példa szerinti vegyületre 36,7 értékű terápiás sávot kapunk, ami a Naproxan esetében ugyanúgy eljárva csak 1,3, és ez nyomatékosan aláhúzza, hogy a találmány szerinti vegyületek gasztrális elviselhetősége rendkívül jó. Ugyancsak egyértelmű fölény mutatkozik az öszehasonlító vegyülethez képest, ha a terápiás sáv számításánál a közölt LD_S0-értéket veszszük alapul és az LD₅₀/ED₅₀ hányadost képezzük, ami az I. példa szerinti vegyületnél 110 fölött van, a Naproxannál pedig csak 28,6.

További speciális vizsgálatainknál is azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a Naproxant egyértelműen felülmúlják.

4. Immunpatológiás folyamatok gátlása

Ma már általánosan ismert, hogy a gyulladásos reumatikus megbetegedések előrehaladó folyamatát főleg az immunrendszer rendellenességei okozzák, és hogy sikeresen csak olyan gyógyszerekkel lehet kauzális terápiát folytatni, amelyek képesek ezeket az immunpatológiás folyamatokat áttörni.

a) Adjuvans arthritis

Az 1. pontban leírt patkánymodellben a Freundschem adjuvánssal előidézett arthritis esetében a lymphocyták immunaktivitása szokásos módon, meghatározott autogénekkel — mint Concavalin-A, Phytohamagglutinin-A és dextránszulfát — szemben erőteljesen csökkenthető. Megvizsgáltuk ennélfogva az erre az erősen elnyomott immmunfeleletre kifejtett stimuláló hatást. Ennek során például az 1. példa szerinti vegyület 3,15 és 6,3 mg/kg dózis orális beadása után az immunreaktivitás visszamenően normalizálódott, ugyanakkor a 25 mg/kg mennyiségben vizsgált Naproxan hatástalan volt.

b) II-típusú kollagénnel előidézett arthritis

Ebben a kísérletben az arthritist hím Wistar patkányokon II-típusú kollagénnel idéztük elő, melyet Miller és Rhodes standard módszere fMeth. Enzymol. 82 (1982) 33. old.] _ szerint borjú-orrsövényéből lehet kinyerni és ²⁰ a kapott terméket inkomplett Freundschem adjuvánssal keverve az állatok bőre alá fecskendeztük. Ezt az immunizáló folyamatot 7 nappal később megismételtük. Az első immunizálás után 20 nappal a megbetegedett pat²⁵ kányokat 7 tagból álló csoportokra osztottuk, az ezt követő 20 napos kezelési fázisban az állatoknak naponta egyszer orálisan beadtuk a mindenkori vizsgálati anyagot, illetve a tiszta gyógyszer-kötőanyagot (kontroll30 csoport). A 41. kísérleti napon, vagyis egy nappal az utolsó beadás után meghatároztuk mindkét hátsó láb térfogatának növekedését.

Ennek során az 1. példa szerinti vegyület a lábtérfogat-növekedésben a dózistól függő gátló hatást mutatott, ami 25 mg/kg p.o. dózistól statisztikusan szignifikáns volt, míg

4Q azonos adagolásnál a Naproxan esetében csak nem-szignifikáns gátló érték mutatkozott.

A kollagén-arthritisnek ebben a modelljében is a lymphocyták immunhelyzete erősen megzavarodik. Ennélfogva a kísérleti ál45 latok lépéből lymphocytákat nyertünk ki és ezeknek mitogénekkel szembeni immunaktivitását mértük, amikor is a találmány szerinti vegyületek esetében az erősen legyen₅0 gült immunrendszerre a dózistól függő gyógyító hatást tapasztaltunk, ugyanakkor a Naproxan semmi hatást nem eredményezett. így például 12 mg/kg p.o. dózis az 1. példa szerinti vegyületből mind a T-, mind a B-lympho55 cyták immun-funkcióját teljesen normalizálta.

c) Aktív Arthus-reakció Kísérleti állatként 80—100 g testsúly közötti nőstény és hím Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk, melyeknél bőr alá, a faroktőbe Pertussis-vakcina és ovalbumin θθ emulziójából 0,5 ml-t fecskendeztünk. Két hét után a patkányokat 8 tagból álló csoportokra osztottuk. Egy órával az Arthus-reakció kiváltása előtt — melyet úgy értünk el, hogy 0,1 ml 0,4 t%-os ovalbumin-oldatot fecs65 kendeztünk a jobb hátsólábba — megtörtént

-11197752 a mindenkori vizsgálati anyag vagy a tiszta kötőanyag (pozitív kontroll) orális beadása. A bal lábba nátrium-klorid-oldatot fecskendeztünk. Egy nem-érzékenyített állatcsoportot (negatív kontroll) ugyancsak ovalbuminnal kezeltünk, hogy a proteinnel szembeni nem-specifikus reakciók kizárhatók legyenek. A készítmény-hatás mérésének paraméteréül a lábtérfogat-növekedés gátlása szolgált, szemben az érzékenyített, de kezeletlen kontrollcsoporttal (pozitív kontroll), 4 órával az ovalbumin-provokáció után, amikor a duzzadás maximális értéket ér el.

Ezek között a kísérleti feltételek között a nem-szteroid gyulladásgátlók — beleértve a Naproxant is — hatástalanok. Ezzel szemben pl. az 1. példa szerinti vegyület orális beadása után az Arthus-reakció 10 és 15 mg/kg ED₅₀ értékkel figyelemreméltóan gátolható.

5. Antioxidatív hatás

A jelenleg érvényes elmélet szerint a reumás arthritis és egyéb gyulladásos megbetegedések sok tényezőtől függő progresszív lefolyásában jelentős szerepük van azoknak az agresszív oxigéngyököknek, amelyek a krónikus gyulladási folyamatok során exceszszív képződnek, és mint nagyon toxikus gyulladásközvetítők a sejtmembránok irreverzibilis lipidperoxidációja miatt végbemenő kötőszövetbomlást folytonosan fenntartják. Kő3 . táblázat vétkezésképpen feltehető, hogy olyan antioxidatív hatású gyógyszer, mely ezt az extrém cítotoxikus oxigéngyököt képes dezaktivalni, a krónikus gyulladási eseménybe cél5 zottan be tud avatkozni. Az ilyen, oxigéngyökkel létrehozott szövetbomlást bemutató alkalmas állatmodell az adriamicinnel (Doxorubicin) előidézett gyulladás a patkányokon.

a) Adriamicinnel kiváltott gyulladás ’θ A vizsgálatokat 200—230 testsúlyú hím Sprague-Dawley patkányokon hajtottuk végre D. M. Siegel és tsa [Inflammation, 4 (1980) 233. old.) módszere szerint, 7 tagból álló csoportokon; az állatok bal hátsó lábán a bőr alá

0,1 ml 0,9 t%-os konyhasóoldatban oldott

0,1 mg adriamicint fecskendeztünk. 72 óra elteltével a gyulladási fok mértékeként a lábtérfogat növekedését plethysmographikus méréssel meghatároztuk.

²⁰ A vizsgált készítményt 1%-os vizes karboxi metil-cellulóz-szuszpenzióban orálisan adtuk be naponta egyszer, 4 egymásután következő napon, az adriamicininjekció napjától kezdve.

²6 Amint a 3. táblázatból kiderült, ebben a tesztben is például az 1. példa szerinti vegyület erős, a dózistól függő védőhatást mutat az adriamicinnel kiváltott szövetbomlással szemben. Ebben a kísérletben hatástalanok a szteroid és nem-szteroid — beleértve a Naproxant — gyulladásgátlók.

zvariamicinnel előidézett gyulladás gátlása

Állatcsoport	Dózis p.o. ng/kg	Láb :érfogat növekedés /'jl-ben	Védőhatás %
Kontroll	-	430	-
1. példa szerinti	20	220	49^x
40	200	54^x
vegyület	30	10	98^x

^X szignifikáns p 0,05

b) A lipid-peroxidáció in-vitro-gátlása

A találmány szerinti vegyületeknek az agresszív oxigéngyökkel szembeni kifejezett védőhatása meggyőző bizonyítékát nyújtja a tiobarbitursav-teszt (A. Ottolenghi, Arch. Biochem. Biophys. 79 1959, 355— 363. old.). Ezzel az in-vitro módszerrel, a hártyához kötött, többszörösen telített zsírsavak oxidatív leépítésénél keletkező malon-dialdehid alapján meghatározható mind a mikroszomális, mind a mitocondriális lipid peroxidáció antioxidatív módon ható készítményekkel történő befolyásolása.

Az (I) általános képletű vegyületek itt is erős gátló hatást fejtenek ki. Az 1. példa 12 szerinti vegyületek esetében a patkánymájbó^; származó mikroszomákkal és mitochondriumokkal például 6.10“⁷, illetve 3.10“⁶ mól/1

IC-₎₀-értékek adódtak.

6. 5-lipoxigenáz gátlása

A találmány szerinti vegyületeknek az 5-lipoxigenázzal katalizált arachidonsav leépülésre kifejtett gátló hatását szokásos mó⁶⁰ dón, izolált polimorph-magos humán granulocitákon véghezvitt in-vitro-kísérletekkel igazo tűk. Ehhez a Calcium-Ionophor A 23 187 által (Calbiochem GmbH, Frankfurt/Main, Biochemical Catalog 1985, 284. oldj stimu65 Iáit sejteket ^l4C-jelzett arachidonsavval in-12197752 kubaltuk, melynek során 37°C-on, 15 perc alatt végbement az arachidonsav bioátalakulása; — a képződött radioaktív fő lebomlási termékeket, az 5-hidroxi-ejkozánsavat (5 -HETE) és a különösen erősen gyulladáskeltő leukotrién B₄-t(LTB₄) nagynyomású kromatografálással történő elkülönítés után egy radio-monitor segítségével kvantitatív meghatároztuk.

A fenti kísérleti feltételek között az LTB₄, valamint az 5-HETE képződése következésképpen az 5-lipoxigenázon keresztül a granulociták 15 perces előinkubációja útján az arachidonsav leépülése az 1. példa szerinti vegyülettel 10^-5 és 10^-6 mól/1 koncentráció-tartományban szignifikánsan gátolható.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az R¹ és/vagy R³ helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak .előállítására, — az (I) általános képletben

R¹ jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-metil- vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy 4— 6 szénatomot, vagy pedig 4 vagy 5 szénatomot és kiegész ítőleg egy további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó 5—7 tagú telített gyűrűt képez — azzal jellemezve, hogy

a) az R¹ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (III) általános képletű 3-merkapto-2H-l,2,4-triazin-5-ont — ahol R³ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal—egy (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonnal — ahol R‘ jelentése valamely a tárgyi körben meghatározott 1—4 szénatomos alkilcsoport, R²jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X jelentése halogénatom — való reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy pedig a reakció bázisos körülmények között történő lefolytatása útján először a megfelelő (V) általános képletű S-alkilezett 2H-l,2,4-triazin-5-ont állítjuk elő, majd ezt dehidratizálással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R³ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport halogénatomra való kicserélése vagy egy aktivált szulfonsav- vagy foszforsavészterré alakítása és a kapott köztiterméknek egy (IX) álalános képletű aminnal — ahol R⁴ és R⁵ a árgyi körben megadott jelentésűek — történő reagáltatása útján a megfelelő, R³ helyén (II) általános képletű csoportot — ahol R⁴és R⁵ a fenti jelentésűek — tartalmazó (I) altalános képletű amino-metil-vegyületté — ahol R¹ és R² a fent megadott jelentésűek — alakítunk és ezt szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk; vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R' az a) eljárásnál megadott, valamely (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanont — ahol R¹, R² és X az a) eljárásnál megadott jelentésűek — előbb tioszemikarbaziddal való reagáltatás útján a megfelelő (VI) általános képletű 2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinná — ahol R¹ és R² a fenti jelentésűek — és ezt savas körülmények közötti átrendeződés útján a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidrotiazollá alakítjuk, amelyet azután egy (VIII) általános képletű a-oxo-karbonsavval, illetőleg alkilészterrcl — ebben a képletben R³ hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot, R⁷pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel — való reagáltatás útján a megfelelő, R³ helyén hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyült tté— ahol R¹ és R² a fent megadott jelentésűek — ciklokondenzálunk és kívánt esetben egy HO-CHj-csoportot az a) eljárás szerint ( I) általános képletű csoporttá alakítunk; vagy

c) az R helyén a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egyezik a tárgyi körben adott meghatározás szerintivel — előállítása esetén valamely, az (I) általános képlet tárgyi körben adott meghatározásának egyébként megfelelő, de R' helyén hidrogénatomot tartalmazta vegyületet formaldehid jelenlétében egy, a kívánt R⁴ és R⁵ szubsztituenseket tartalmazó (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy az R¹ helyén helyettesítetlen amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén az említett, R' helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet előbb egy (X) általános képletű N-(hidroxi-metil)-acetamid-származékkal — ahol R⁸ jelentése trifluor-nietil-, triklór-metil- vagy klór-metil-csopcrt — kondenzáljuk savas körülmények között, majd az R⁸-CO- acilcsoportot eliminál13

-13197752 juk, és a kapott (I) általános képletü amino-metil-vegyületet szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 01.28.)
2. Eljárás (I) általános képletű helyettesített 3-fenil-7H-tiazolo [3,2-b] [1,2,4] triazin-7-on-származékok, valamint az R³ helyén (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, — az (I) általános képletben

R¹ jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és

R³ jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-metil- vagy (II) általános képletű amino-metíl-csoport, amelyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egyenesláncú vagy elágazó 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két szubsztituens a nitrogénatommal együtt egy 4—6 szénatomot tartalmazó 5—7 tagú telített gyűrűt képez — azzal jellemezve, hogy

a) valamely (III) általános képletű 3-merkapto-2H-1,2,4-triazin-5-ont — ahol R³ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — egy (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonnal — ahol R¹ jelentése valamely a tárgyi körben meghatározott 1—4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X jelentése halogénatom — való reagáltatás útján a megfelelő (I) általános képletű vegyületé alakítunk, vagy pedig a reakció bázisos körülmények között történő lefolytatása útján először a megfelelő (V) általános képletű S-alkilezett 2H-1,2,4-tríazin-5-ont állítjuk elő, majd ezt dehidratizálással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott, R³helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a hidroxilcsoport halogénatomra való kicserélése vagy egy aktivált szulfonsav- vagy foszforsavészterré alakítása és a kapott köztiterméknek egy (IX) általános képletü aminnal — ahol R⁴ és R⁵a tárgyi körben megadott jelentésűek — történő reagáltatása útján a megfelelő, R³ helyén (II) általános képletű csoportot — ahol R⁴ és R⁵ a fenti jelentésűek — tartalmazó (I) általános képletű amino-metil-vegyületté — ahol R¹ és R² a fent megadott jelentésűek — alakítunk és ezt szabad alakban elkülönítjük vagy valamely alkalmas savval reagáltatva gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóvá alakítjuk; vagy

b) valamely (IV) általános képletű 2-halogén-1-fenil-alkanont — ahol R¹, R² és X az a) eljárásnál megadott jelentésűek — előbb tioszemikarbaziddal való reagáltatás útján a megfelelő (VI) általános képletű 2-amino14

-6H-l,3,4-tiadiazinná — ahol R¹ és R² a fenti jelentésűek — és ezt savas körülmények közötti átrendeződés útján a megfelelő (VII) általános képletű 3-amino-2-imino-2,3-dihidrotiazollá alakítjuk, amelyet azután egy (Vili) általános képletü a-oxo-karbonsavval, illetőleg alkilészterrel — ebben a képletben R³ hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot, R⁷ pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot képvisel—való reagáltatás útján a megfelelő R³ helyén hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tarta'mazó (I) általános képletű vegyületté — ahol R‘ és R² a tárgyi körben megadott jelertésűek — ciklokondenzálunk, és kívánt esetbe i egy HO-CH₂- csoportot az a) eljárás szerirt (II) általános képletű csoporttá alakítunk (Elsőbbség: 1987.01.30.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél a szubsztituensek legalább egyikének az alábbi jelentése van:

R¹ jelentése terc-butil-csoport vagy (II) általános képletű amino-metil-csoport,

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztitienseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk a 2. igénypont szerinti eljárásban. (Elsőbbség,: 1987.01.30.)
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyben R¹ jelentése terc-butil-csoport és egyidejűleg R* és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő ssubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk a 2. igénypont szerinti eljárásban. (Elsőbbség: 1987.01.30.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-[3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil] -7H-tiazolo[3,2-b] [1,2,4J triazin-7-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituensefet tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk a

4. igénypont szerinti eljárásban. (Elsőbbség: 1987.01.30.)
6. Az 1. vagy 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyekben az R¹és/vagy R³ szubsztituens (II) általános kép’etű csoport — ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal—, azzal ellemezve, hogy megfelelő szubsztituense<et tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az említett igénypontok szerinti eljárásban. (Elsőbbség: 1988.01.28.)

-14197752
7. Élj árás főként reumás megbetegedések megelőzésére és gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R² és R³ jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel — és/vagy valamely, R¹és/vagy R³ helyén az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve, orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1988.01.28.)
8. Eljárás főként reumás megbetegedések megelőzésére és gyógykezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 2. igény5 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R² és R³ jelentése egyezik a 2. igénypontban adott meghatározás szerintivel—és/vagy valamely, R³ helyén a 2. igénypontban adott meghatározás10 nak megfelelő (II) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógysze15 részeti segédanyaggal összekeverve, orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987. 01.30.)