JPS63192782A - 置換トリアジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な多置換３−フェニル−７Ｈ−チアゾロ［
３，２−’ｂ〕［１，２，４］　）リアジン−７−オン
、該化合物の製法および医薬特にリウマチ性疾患に対す
る活性化合物としてのその使用（て関するものである。

更に、本発明はまた、前記化合物の製造において形成さ
れる中間体に関するものである。

これまでリウマチ治療に好適に使用された非−ステロイ
ド性消炎剤は殆んどもつばら、炎症および苦痛−促進プ
ロスタグランジンへのアラキドン酸の内因性分解を阻止
する比較的強力なシクロオキシケ゛ナーゼ阻止剤である
。しかしながら、特に通常長期間の治療が必要な場合に
しばしば治療を中止させる原因となる胃腸病状、腎機能
障害およびアレルギー性反応（例えば皮膚アレルギーお
よび喘息発作）のような多クツ重大な副作用は、シクロ
オキシゲナーゼ活性の過度な阻止と原因的に関係がある
。〔例えば、Ｋ、　Ｂｒｕｎｅ　［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｒ
ｈｅｕｍａｔｏｌ、工ｎｆ１ａｍ、Ｊ　５巻３３５〜３
４９頁（Ｉ９８２年斤参照されたい〕。

更に前述の作用機構と原因からみて関係があるこれらの
古典的な非−ステロイド性消炎剤の他の不利点は、これ
らの化合物が苦痛、炎症および膨化症状の除去および軽
減を可能にはするが、炎症性リウマチ疾患の基礎をなす
免疫病理学プロセスには伺ら影響を与えずそしてそれ故
に疾患の進行を止めることができないという点にある。

従って、有利な作用効果によって、一方においてはより
良好な耐性と他方においてはりウマチ病理学的プロセス
において根本的に介入することにより既知の非−ステロ
イド性消炎剤とは有利に異人っている治療上に有用な抗
リウマチ薬の緊急な要請がある。このような医薬のため
の有望な出発点としては、例えば５−リポキシゲナーゼ
を阻止することによりアラキドン酸分解における交代経
路に相当程度関与し、すなわち炎症前＆体ロイコトリエ
ンの過度な形成を抑制し、炎症メジエータ−として炎症
性リウマチ関節に１２・ける細胞およびｍ織破壊を継続
する高い反応性の高い酸素ラジカルを不活性化し、ンよ
び（または）損傷された免疫系を回復することによりリ
ウマチ疾患をより原因から治療する医薬を使用する可能
性の道を開く調合薬である。

驚くべきことにあろう一置換５−第３ブチルー４−こド
ロキシフェニル基を場合によってけ２−および（片たは
）６−ｔｌ！換された７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｂｌ　
［１，２，４〕）リアジン−７−オンの３−位に導入す
ることによって、それらの薬理学性質のために前述の要
求を満たすリウマチ性疾患の治療に非常に適した新規な
化合物が得られることが判った。

既知の非−ステロイド性消炎剤とは異なって非常に胃液
に良好な耐性を有する化合物はシクロオキシｆナーゼに
対する作用は検出され得ないけれども、アラキーン酸−
分解酵素である５−リポキシゲナーゼを阻止する。酸素
ラジカルを不活性化する化合物の能力は例えばアトリア
マイ、／：／（Ｒ）（ファーミタリア社製）誘起炎症の
モデルにおいておよび脂質過酸化の阻１トによって明ら
かである。

更に、これらの化合物は、アルチュス反応を抑制するこ
とによっておよびフロインドアジニパントまたはタイプ
■コラーケ゛ンによって誘起された関節炎の病理学的モ
デルにおける抑制された免疫活性を正常化することによ
って証明できるように、不調な免疫系に有利に関与する
。

７Ｅ！−チアゾロ［３，２−ｂ〕（Ｉ，２，４）　トリ
アジン−７−オンのいくらかは既に文献により知られて
いる。このように、　ＩＦ、　８０１１ｍａｎ等は抗膿
瘍活性を有する化合物について研究しているときに６−
（３−ヨードスチリル）−５−メチル−７Ｈ−チアゾロ
［３，２−ｂｌ　［１，２，４）　−）リアジン−５−
オンを製造したがその薬理学的性質については報告して
いない［［ＰｈａｒｍａｚｉｅＪ　３４巻（Ｉ９７９年
）３９２〜３９４頁〕。６−位にアルキルまたはフェニ
ル基を有する同じ環系がｗ、　ｘｌｏｓｅ等によって製
造されている（　「Ｌｉｓｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ
、　Ｊ　上ｌＡ１３０２〜１３０７頁〕。これらの化合
物は除草作用を有することが記載されている。最後に、
部分的に水素添加された７Ｂ−チアゾロＤ、２−１：＋
）［１，２，４）　）リアジン−７−オンの全系のほか
に３．６−シフエニルー７Ｈ−チアゾロ［５，２−ｂ〕
ｌｊ、２．４］トリアジン−７−オンが西独公開公報３
，１４６，３００に記載されている。そして相当する３
−メチル−６−フェニル誘導体が記載されそしてこの化
合物は同様に除草活性を有する旨記載されている。

これらの化合物とは著しく異たって、本発明は３−位に
３−置換５−第３ブチル−４−ヒドロキシメチル基を有
し、そしてもし適当な場合は２−および（または）６−
位に更に置換分を有する新規表７Ｈ−チアゾロ〔３，２
−ｂ〕（Ｉ，２，４１トリアジン−７−オンに関するも
のである。しかし々から、二環式系の６−位に対するフ
ェニル基の導入は作用の完全な喪失を招く。これらの化
合物の前述した薬理学的性質のために、本発明の化合物
は特に炎症性リウマチ性疾患に必要な医薬に使用するの
に適している。

このように、本発明は一般式（Ｉ） を有する置換された３−フェニル−７Ｈ−チアゾロ［３
，２−ｂ〕Ｃ１，２，４）　トリアジン−７−オンおよ
びＲ１および（または）　Ｒ３の位置に式（Ｉ［）を有
する構造置換分を有する化合物の生理学的に許容し得る
酸付加塩に関するものである。

式中、Ｒ１は１〜４ａｌの炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（Ｉ
） を有するアミノメチル基を示し、 Ｒ２は水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基を示し、そして Ｒ３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たけ分枝鎖状アルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（
ｎ）を有するアミノメチル基を示し。

Ｒ４およびＲ５は同一または異なυ、そして水素原子ま
たは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル基を示すかまたは２個の基がｃｉｔらが結合し
ている窒素原子と一緒になって４〜６個の炭素原子を有
するかまたは４または５個の炭素原子を有しそして更に
ＯｌＳまたはＮＲ６［式中、Ｒ６は水素または（ｃｌ刈
４）−アルキルを示す〕の形態の異種原子を有する５〜
７員飽和環を形成する。

Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している窒素原子と一緒
になって４または５個の炭素原子を有し、そして更に異
種原子を有する飽和環を形成する場合は、異種原子は少
なくとも１個の炭素原子によって互いに分離されていな
ければならない。

式（Ｉ）の好適な化合物はＲ１が第３ブチル基または式
（■）を有するアミノメチル基を示しまたはＲ２および
Ｒ３が互いに独立して水素またはメチルを示す化合物で
ある。更に、特に強調しなければならない式（Ｄを有す
る化合物はＲ１が第３ブチル基を示しそして同時ＫＲ２
およびＲ３が互いに独立して水素またはメチルを示す化
合物、例えば３−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒＶ
ロキシフェニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｂ］［ｊ
、２，４）トリアジン−７−オンである。

Ｒ１およびＲ３−Ｒ６基に対する適当なアルキル基はメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソジチル、第２ブチルおよび第３ブチルであり、
そしてＲ２基に対する適当セアルキル基はメチル、エチ
ル％ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。

式（ＩＩ）を有する構造置換分に対する適当な環式アミ
ノメチル基はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレン
イミノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびビ・くラジ
ノおよびホモビにラジノメチル（これらは何れも場合に
より第２の窒素原子Ｖζおいてアルキル化されていても
よい）でｂる。

更に１本発明は新規な７Ｆ１−チアノ゛口［３，２−ｂ
］（Ｉ，２，４）　トリアジン−７−オンの製法に関す
るものである。

一つの実施態様（ａ）は、例えば式（Ｉｎ）（式中Ｒ３
は前述した意義を有す）を有する３−メルカプト−２Ｈ
−１，２，４−トリアジ／−５−（式中　Ｒ１は前述し
たアルキル基を示し　Ｒ’２は前述した定義を有し、セ
してＸはハロゲン原子好適には塩素または臭素を示す）
を有する２−ハロー１−フェニルアルカノンと反応させ
て本発明の式（Ａ）を有する相当する化合物を得ること
からなる。

他の実施態様（ｂ）は塩基性条件下で式（Ｉｌｌ）を有
する化合物を式（■）〔式中、Ｒ１−（Ｃｔりａ）アル
キル〕を有する化合物と反応させてはじめに式を有する
Ｓ−アルキル化２　Ｆｆ　−１，２，４−）リアジン−
５−オンを得、次に脱水によって後者の化合物を本発明
の式（Ｉ）を有する相邑する化合物に変換することから
なる。式（Ｖ）を有する中間体は新規な化合物である。

他の実施態様（Ｃ）は式（■）（式中ｕ？＝（ａｌ−ｃ
４）−アルキル〕を有する２−ハロー１−フェニルアル
カノンをはじめにチオセミカルバジドと反応式せて式（
Ｍ） を有する相当する同様に新規な２−アミノ−６Ｈ−１，
３，４−チアジアジンを得、そして後者の化合物を酸性
条件下で転位させて式（■５）分有する３−アミノ−２
−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾールとなし、次にこ
の化合物を式（４）有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基またはヒドロキシメチル基を示し、そしてＲ７は水
素原子棟たけ１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を
示す）を有するα−ケトカルボン酸またはそのアルやル
エステルとシクロ縮合させ−Ｃ本発明の式（Ｉ）を有す
る関連する化合物を得ることから吃る。

同様に実施できる実施態様（ｄ）けＲ１および（または
）Ｒ５の位置にヒドロキシメチル基を有する本発明の式
（Ｉ）を有する化合物から出発して。

けじめに後毛゛の化合物のヒドロキシル基をハロケ゛ン
によって置換するか、またはヒドロキシル基を活性化ス
ルホネートまたはホスフェートに変換しそして次に生成
物を式（ＤＣ） □ｔ“ （■） （式中　Ｒ４およびＲ５は前述した定義を有す）を有す
るアミンと反応させてＲ１および（または）Ｒ３の位置
に式（ＩＩ）を有する構造蓋換分を有する本発明の式（
Ｉ）を有する化合物を得ることからなる。これらのアミ
ノメチル化合物は遊離形態で単離するかまたは適当な酸
によって生理学的に許容し得る付加塩に変換することが
できる。

Ｒ１の位置に式（ｎ）を有する構造特徴を有するかまた
はヒドロキシメチル基を有する式（Ｉ）を有する化合物
の製造に適した他の実施態様（θ）は、ヒドロキシメチ
ル基を導入するためにＲ１が水素を示す式（＋）を有す
る化合物をホルムアルデヒドと反応させ、式（Ｉｔ）　
（Ｒ４およびＲ５は同時に水素を示さカいものとする）
を有するＮ−置換アミノメチル基を導入するためにこの
反応の生成物ヲホルムアルデヒドの存在下で式（■）を
有する適当なアミンと反応させ、または未置換アミノメ
チル基（Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ）を導入するためにはじめに酸
性条件下および水の除去下でこれらの生成物を式（Ｘ） Ｒａ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ２０Ｈ（Ｘ） （式中、Ｒ８はトリフルオロメチル−ト’）りｏロメチ
ルまたはクロロメチルを示す）を有するＮ−ヒドロキシ
メチルアセトアミドと縮合させ、そして次に加水分解に
よりアシル基Ｒ８−Ｃｏ−金除去することから々る。こ
のようにして得られたアミノメチル化合物は遊離形態で
単離するかまたは適当な酸によって生理学的に許容し得
る付加塩に変換することができる。

例えば、硫酸または燐酸またはハロゲン化水素酸特に臭
化水素酸および塩酸のような鉱酸そしてまた有機酸例え
ば−塩基性〜三塩基性カルボン駿例えば酢酸、乳酸、マ
レイン酸、フマール酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸または
他の許容サレる酸例工ばスルホン酸（ベンゼンスルホン
１１．４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、、
）’Ｊフルオロメチルスルホンｗ、’ｉｐロヘキシルア
ミドスルホン酸など）がこれらの酸付加塩の製造に適し
ている。

本発明の方法の出発物質として使用される式（ｌｉｔ）
を有する３−メルカプト−２＋（−１，２，４−トリア
ジン−５−オンは既知である［：ＮｅｕｎｈｏｅｆＹｅ
ｒ他による「複素環式化合物の化学」３６巻（Ｉ９７８
年）４３０〜４６５頁〕かまたは同様な方法で製造する
ことができる。

同様に出発物質として使用される式（ＩＶ）を有する２
−ハロー１−フェニルアルカノンハマタ文献から既知で
あるかまたはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅマ１による７７４巻１
７１〜１８９頁（Ｉ９６０年）に記載されている方法に
よって適当なハロゲン化剤との反応によって例えば１−
（３−アルキル−５−第５ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−アルカノンから容易に製造することができる。

あげることのできる適当な化合物（ＩＶ）は、例えば２
−ブロモ−１−（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）エタノンおよび２−プロモー１−（５−メ
チル−５−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エ
タノンでアル。

これらの化合物は、Ｌ、　Ｏ，Ｋｉｎｇ他による「Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　２９巻（Ｉ９６４年）５４
５９〜５４６１頁の方法によって元素状の臭素および臭
化鋼（ｎ）を使用して相当する置換１−フェニルアルカ
ノンをハロダン化することによって製造することができ
る。

Ｘが塩素原子を示す式（Ｐｉ”）を有する化合物を得る
ためには、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのよ
うな不活性溶剤の存在下において約１０〜３０℃の間の
温度で好適には塩化スルフリルを適当な１−フェニルア
ルカノンと反応させる。他の製造方法は、好適には例え
ば塩化アルミニウムまたは三弗化硼素のようなルイス酸
の存在下で塩化クロロアセチルを使用して２−アルキル
−６−第３ブチルフエノールをフリーデル−クラフッア
シル化することからなる。

操作（ａ）による３−メルカプト−２Ｅ［−１，２，４
−トリアジン−５−オン（Ｉｌｌ）と２−ハロー１−フ
ェニルアルカノン０１’）との反応においては、等モル
量の反応剤を通常分配剤または溶剤中で使用する。溶剤
としては、とりわけ極性溶剤例えば低級脂肪族カルボン
酸例えば蟻酸または酢酸またはアルコール例えばメタノ
ール、エタノール、種々なプロパツールまたはフタノー
ルが適当である。しかじかから、エチレングリコールお
よびそのエーテル、酢酸エチル、アセトン、ブタン−２
−オン、ジメチルホルムアミド、マたはアセトニトリル
そしてまた上述した溶剤の混合物またはこれら溶剤と水
との混合物もまた使用することができる。反応温度は一
般に約２０℃と使用する特定の反応媒質の沸点との間で
ある。反応は好適には、約７０〜１００℃の間の酢酸中
で実施される。反応時間は、一般に、１時間未満から約
６時間の間である。

方法（ｂ）における中間体として必要な式（Ｖ）を有す
るＳ−アルキル化２　Ｈ−１，２，４−トリアジン−５
−オンは塩基性剤例えばアルカリ金属の水蛋化物、炭酸
塩、水素化物またはアルコレートまたはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、水素化物またはアルコレートま
たは有機塩基例えばトリエチルアミンまたはトリブチル
アミンのようなトリアルキルアミンの存在下で式（＋ｉ
ｌ　）を有する３−メルカプト−２Ｈ−１，２，４−）
リアジン−５−オンを好都合には等モル量の式（Ｉ’／
）を有−ｆる２−ノ・ロー１−フェニルアルカノンと反
応させることによって製造することができる。

反応は好適には反応剤に対して不活性な分配剤または溶
剤またはその混合物中で実施される。

例えば水、アルコール例えばメタノール、エタノール、
種々のプロ・ミノールおよびボタノール、エーテル例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびジオキサン、ニトリル例えばアセト
ニトリル、ケトン例えばアセトンおよびブタノンそして
またジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよ
びジメチルスルホキシドが適当である。反応は、一般に
、約０℃と反応媒質の沸点との間。

好適には約３０〜９０℃の間で行われる。平均して１〜
数時間の反応時間が必要である。

本発明の式（Ｔ）を有する化合物を形成させる環化を行
う化合物（Ｖ）の次の脱水は好適には、約０〜８０℃特
に約１０〜４０℃の温度でそして約１時間〜数日間の反
応時間エーテ髪例えばジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランおよびジオキサン、アルコール例えばメタ
ノール、エタノールまたはプロパツールまたはこれらの
溶剤と水との混合物中で酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリ燐酸または酢酸の存
在下において実施される。

操作（Ｃ）は文献から知られている方法により式％式％ ンおよびチオセミカルバジドから容易に製造される中間
体としての式（Ｖｌ）を有する２−アミノ−６）Ｉ　−
１，３，４−チアジアジンを経て進行する。

式（■）を有する相当する６−アミノ−２−イミノ−２
，３−ジヒドロチアゾールへのこれらの中間体の転位は
好適には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸または酢酸およ
びこれらの混合物またはこれらと水との混合物のような
酸性媒質中で行われる。

式（Ｉ）を有する化合物を与える次のシクロ縮合は一般
に、中間体として形成された３−アミノ−２−イミノ−
２，５−’）ヒドロチアゾ−濱■の中間単離を行わない
で反応混合物に等モジゑの２倍までの量で例えばグリオ
キシル酸またはピルビン酸またはそのメチルまたはエチ
ルエステルのような式ＣＭりを有するα−ケトカルボン
酸またはそのアルキ？レエステルを加えることによって
実施される。この反応中の温度は好適には、約５０℃と
使用した特定の反応媒質の沸点との間にある。反応時間
は一般に約５〜３ｏ時間になし得る。

実施態様（、ｉ）に対応する式（Ｄを有するアミノメチ
ル化合物へのＲ１および（または）　Ｒ３の位置にヒー
ロキシメチル基を有する本発明の式（Ｉ）を有する化合
物の変換は在来の方法で実施される。このように、とド
ロキシル基を例えば塩化チオニル、三塩化燐または三臭
化燐のようなハロケ゛ン化剤との反応によって活性化し
てハロメチル化合物を得ることができるかまたはエステ
ル化によって例えばメタンスルホニルクロライドまタハ
トルエンー４−スルホニルクロライドを使用して活性化
することができる。式（Ｋ）を有するアミンとの次の縮
合反応は有利には誘導したヒドロキシメチル基当り使用
した特定のアミンの少なくとも２倍のモル量の存在下で
実施される。相当する量の両反応剤を使用することも可
能であるが、少なくとも化学量論的な量の酸−結合剤例
えばアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩またはアルカ
リ土類金属の水酸化物または炭酸塩またはトリエチルア
ミンまたけピリジンのような有機塩基の添加が有利であ
る。反応は好適には、反応剤に対して不活性である溶剤
または分配剤中で実施される。例えば、アルコール例エ
バメタノール、エタノール、インフロ／セノール、ｎ−
プロ・ξノール、種々なブタノールおよびこれらの混合
物またはこれらとテトラヒドロフランおよびジオキサン
のようなエーテルとの混合物、炭化水素例えばベンゼン
、トルエンおよびキシレンそしてまた非プロトン性溶剤
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
ドアミゾ、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチル燐
酸トリアミドがこの目的に適している。反応は一般に、
約Ｄ℃と特定の溶剤の沸点との間、好適には約２０〜１
００’Ｃの間の温度で実施される。反応時間は数時間ま
で可能である。

操作（ｅ）においてＲ１が水素を示す式（Ｉ）の化合物
に対して式（Ｉｔ）を有するアミノメチル基を導入する
ために、文献ＣＦｌｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌによるＸｌ／
１巻（Ｉ９５７年）７５５〜７６３頁〕から十分に知ら
ｔしているマンニッヒ反応が式（ＩＸ）を有する第１特
に第２アミンとの反応の場合に有利に使用される。反応
に関与するホルムアルデヒドは水溶液のような単量体形
態でまたは固体（例えば・ξラホルムアルデヒド）のよ
うな重合体形態で使用することができる。一般に、反応
は４〜１０倍のモル量のホルムアルデヒｒおよび４０倍
モル過剰までの特定のアミン（これはまたそのハロゲ゛
ン化水素酸の形態で反応させることができる）を用いて
実施される。好適な反応媒質は水またはアルコール例え
ばメタノール、エタノールまたはプロ・ｇノールまたは
これらの混合物である。

反応は好適には約２０〜１００℃の間の温度で実施され
そして１時間〜数日の反応時間が必要である。

式（Ｘ）を有するＮ−とｒロキシメチルアセトアミドと
の縮合は窒素原子に対して置換されていないアミノメチ
ル基を導入する好適な方法である。適当立線合剤は酸例
えばメタンスルホン酸または濃硫酸および氷酢酸の混合
物（これは同時に反応媒質として働く）でるる。反応は
一般に約０℃と室温との間で進行し、そして３０分〜６
時間で完了する。形成されたＮ−アシル化アミノメチル
化合物からのアシル基の除去は当該技術に精通した者に
十分知られている標準法により酸加水分解によって行わ
れる。上昇した温度は好適には特定の反応媒質の沸点に
おいて水性塩酸、臭化水素酸または硫酸中で実施するこ
とが特に有利であることが証明された。

式（Ｉ）を有する７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｂ〕［１，
２，４）トリアジン−７−オンおよび相当する酸付加塩
はそれらの価値ある薬理学性質および同時にそれらのす
ぐれた耐性のために、医薬の活性化合物として特に炎症
性リウマチ疾患の治療に対する活性化合物として使用す
るのに特に適している。これらの化合物は１例えばマイ
クロカプセルの形態で単独で、お互いの混合物でまたは
適当な補助剤および（または）賦形剤との混合物で投与
することができる。

このように、本発明はまた式（Ｉ）を有する化合物の少
なくとも１種および（または）その相当する酸付加塩の
少なくとも１８ｉからなるまたは製薬上適当なそして生
理学的に許容し得る賦形剤、稀釈剤および（またＰ′ｉ
）その他の補助剤のほかにこれらの活性化合物の少々く
とも１種を含有する医薬に関するものである。

本発明による医薬は経口的に、局所的に直腸的にまたは
もし適当ならば非経口的に投与することができるが経口
投与が好ましい。

適娼な固形または液状のガレノス処方は例えば、顆粒、
粉剤、被覆錠剤１錠剤、（微小）カプセル、ＩＩＪ、ジ
ュロツブ、エリキシル、　Ｗ、Ｓ液、乳剤、点滴剤また
は注射液そしてまた活性化合物の放出を遅延させる製剤
である。これらの製剤においては、補助剤例えば賦形剤
、崩かい剤、結合剤、被覆剤、膨湿剤、滑走剤、潤滑剤
、風味料、甘味料゛または溶解剤が通常使用される。炭
酸マグネシウム、二酸チタン、ラクトース、マンニトー
ルおよびその他の糖類、タルク、ラクタルプミン、ゼラ
チン、殿粉、セルロースおよびその１導体、動物訃よび
植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤例えば滅菌
水および一価または多価アルコール例えばグリセロール
をしばしば使用される補助剤の例としてあげることがで
きる。

医薬製剤は好適ては、活性成分として式（Ｄを有する化
合物の少なくとも１穏および（咬たは）相当する酸付加
塩の少なくとも１種のちる投与量を含有すＳ使用単位に
製造しそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤ま
たは坐剤のような固形の使用単位の場合には、この投与
量は約８００ｑまで好適には約１００〜５００■とする
ことができる。

炎症性リウマチ疾患を病んだ成人患者の治療に対しては
、式（Ｉ）を有する化合物および（または）相当する酸
付加塩のヒトにおける活性度によって、経口投与の場合
、活性化合物の約１００〜２．０００”Ｆ、好適には３
００〜２．０００ｊ１９の一日当りの投与量が適用され
る。しかしながら、情況によっては、よシ高いかまたは
より低い一日当りの投与量が適当である。−日当りの投
与量の投与は単一の使用単位またはいくつかのよシ小さ
な使用単位の形態で一回の投与によって、またはある時
間的間隔をおいて投与Ｉを分けて多数回で投与すること
によって行うことができる。

最後に、式（Ｉ）を有する化合物および相当する酸付加
塩はまた、前述したガレノス処方の製造において、他の
適当な活性化合物例えば抗尿酸疾患、栓球−凝集阻止剤
、鎮痛剤および他のステロイド性または非ステロイド性
消炎薬と一緒に処方することができる。

以下に記載したすべての化合物の構造は元素分析および
工ＲおよびＩ　Ｈ−ＮＭＲスにクトルによって確認した
。以下の例１〜５および１２および１３により製造（−
７た式（Ｉ）を有する化合物および同様な方法で製造し
た化合物を第１表に示１７た。

例　　１ ３−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−ｂ　）（Ｉ，２，４）
トリアジン−７−オン 操作（ａ）による （ａｊ）　　２−ブロモ−１−（３，５−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン１−　（３，５
−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン２
０６Ｆ（ＣＬ８３モル＞　をａ拌しながら塩化メチレン
４１５−に溶解し、混合物、　を加熱沸騰させそして臭
素１４４ｇ（Ｉ９モル）を６０分にわたり滴加する。次
に、混合物を更に２時間還流しそして冷却し、水４００
−を加え次に有機相を分離しそして硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶剤を減圧下で除去した後、得られた固形の
粗生成物をメチルシクロヘキサン５４０−から再結晶す
る。

収Ｊ１：１９１．９（理論値の６７憾）融点　１０５〜
１０８℃ Ｃ１６Ｈ２ｓＢｒＯ２（分子量−３２７，３）（ａ２）
　　３−　（５，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ｂｌ（Ｉ，２，４
）　トリアジン−７−オン工程（ａｌ）からの２−ブロ
モ−１−（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−エタノン１９ｉ（ｃＬ６モル）および３−メル
カプト−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン８０
１！（α６２モル）を、氷酢酸７００−中で９０℃で４
時間攪拌する。次に、反応混合物を徐々に冷却しそして
形成した結晶性沈殿を吸引下で濾過し、次に水で洗浄し
、そして次に水１，０ＯＯｔＲ１中で３０分最高９０℃
で攪拌することによって洗浄する。

水でなお湿っている結晶をエタノール７、０００　ｍか
ら再結晶させる。

収量　１７１６．９（理論値の８０％）融点　２５７℃
（分解） Ｃ１ｑＨ２ｓＮ５０２Ｂ　（分子量＝　、５５７．５　
）分析値： Ｃ％　　Ｈ係　　Ｎ　釜　　Ｓ　幅 計算値　６五８４　６．４９　　１１．７５　　ａ９９
実測値　６１５５　６．４４　１２．０３　９．００操
作（ｂ）による （ｂ−＋）　　３−　（（３，５−ジ第３・ブチ・ルー
４−ヒドロキシフェナシル）−チオ）　−２Ｈ−１，２
，４−トリアジン−５−オン 炭散ナトリウＡ　５．３．５’（［ＬＯ５％ル）を、水
２５〇−中の３−メルカプト−２Ｈ−１，２，４−）リ
アジン−５−オン１２．９ｇ（（Ｉ１モル）の懸濁液に
加え、混合物を３０分攪拌し、次にメタノール２５０ｗ
ｔ中の２−ブロモ−１−（３，５−ジ第３ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）−エタノン３２．７ｇ（［１１モ
ル）の溶液を滴加しそして反応混合物を１時間７５℃に
保持する。冷却後、生成した沈殿を戸遇しそして酢酸エ
チルから再結晶させる。

収量　２６．６＃（理論値の７１％） 融点　２０９〜２１１℃ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３０５Ｂ　（分子１ｔ−３７５，５）分
析値： Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ　係　　　Ｓ　％実測値＝６１
４５　　＆８２　１１．０６　　ａ６８（ｂ２）　　３
−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル
）−７Ｈ−チアゾロＣ５，２−ｂ〕〔１，２，４〕トリ
アジン−７−オン 工程（ｂｌ）からの３−　（（３，５−ジ第３ブチル−
４−ヒドロキシフェナシル）−チオ）−２Ｈ−１，２，
４−）リアジン−５−オン３．７．ｐ（α０１モル）を
、テトラヒドロ７ラン６０ｍおよび２Ｎ塩酸５０　ｒｎ
ｅの混合物中で室温で３６時間攪拌する。徐々に沈殿す
るシクロ縮合生成物を戸遇しそしてテトラヒドロフラン
／エタノール（３：２）から１〜３回再結晶させる。

収量　１．５　Ｆ　（理論値の４２％）融点　２５６〜
２５７℃（分解） ０１９Ｈ２３Ｎ５０２Ｂ　（分子量−３ｓ　７．５　）
分析および分光学的データは、操作（ａ）によって製造
された化合物としての得られた生成物の同定を確認する
。

操作（Ｃ）による （ｃｌ）　　２−アミノ−５−（３，５−ジ第３ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チア
ジアジン臭化水素酸塩 氷酢酸２５〇−中の２−ブロモ−１−（３，ｓ　−：）
第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン〔例
１　（ａｌ））　３２．７＃　（α１モル）およびチオ
セミカルバジド９．１．９（Ｃｚモル）の溶液を、室温
で１時間攪拌しそして沈降した沈殿をテ過しそして熱エ
タノール５００−に溶解する。今後、結晶を吸引ｐ遇し
、酢酸エチルで反復洗浄しそして真空乾燥する。

収量　２７．２　ｇ　（理論値の６８％）融点　２５５
〜２５７℃ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ５０Ｓ　（分子量−４０［Ｌ４）分
析値： ０％　Ｈ％　Ｂｒ％　　　Ｎ　％　　８　％計算値：　
５１．００　６．５５　１９．９６１ｃＬ４９　　ａ０
１実測値：　５Ｉｌ１７１　６．５２　１９．９２　１
α４６　　ａｌ７（Ｃ２）　　３−（５，５−ジ第３ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−チアゾロＣ３
、２−ｂ〕［：１，２，４）　トリアジン−７−オン水
７５ゴ中のグリオキシル酸−水化物４．８ｇ（［ｌＯ５
モル）を、氷酢酸２５０１１１ｔ４Ｎ塩酸２５−中の工
程（Ｃ１）からの２−アミノ−５−（５，５−ジ第６ブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−
チアジアジン臭化水素酸塩１１０ｇ（ｃＬ０２５モル）
の溶液に８０℃で滴加する。混合物を８０℃で２０時間
攪拌した後、それを減圧下で蒸発させる。有利には、溶
離剤として塩化メチレン／メタノール（２５：１）を使
用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理を
行いそして次にエタノールから再結晶場せることによっ
て固形残留物を精製することができる。

分析および分光学的調査から、生成物は操作（ａ）およ
び（ｂ）により製造した生成物と同一であることが証明
された。

収量　＆９９（理論値の４２チ） 融点　２５５〜２５６℃（分解） Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３０２Ｂ　（分子量＝　３５７．５　）
例　　２ ３−（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−ｂ　）（Ｉ，２，
４）　）リアジン−７−オン（ａｌ）　　２−ブロモ−
１−（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−エタノン Ｈ２−Ｂｒ クロロホルム３６〇−中の１−（３−第６、ブチル−５
−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン８２．
５　ｙ　（α４モル）の溶液を、攪拌シながら、酢酸エ
チル３６〇−中の臭化鋼（Ｅｌ）　１７９９（０，８モ
ル）の加熱沸騰した懸濁液に滴加する。

次に、混合物を、臭化水素の発生が完了するまで、４時
間還流する。混合物を室温に冷却した後、銅塩を吸引枦
去し、Ｆ液残留物を酢酸エチルで反復洗浄し、ｐ液を減
圧下で蒸発しそして固形残留物をシクロヘキサンから再
結晶させる。

収量　８１．９．９（理論値の７２％）融点　９０〜９
２℃ Ｃ１５Ｈ１７Ｂｒ０２（分子量＝２８５．２）（Ｃ２）
３−（３−第３ブチル−５−メチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−ｂ）（Ｉ，２，４
）　）リアジン−７−オンエタノール２５〇−中の（ａ
ｌ）からの２−ブロモ−１−（３−第３ブチル−５−メ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン２ａ５．！
１ｌ（ｃＬ１モル）および３−メルカプト−２Ｈ−１，
２，４−トリアジン−５−オン１２．９．ｐ（［Ｌ１モ
ル）の溶液を、８時間還流する。溶剤を真空除去した後
、固形の残留物を沸騰酢酸エチル２００−に溶解しそし
て熱時戸遇する。Ｐ液を濃縮して、無色の結晶を得これ
を再びインプロパツールから再結晶させる。

収量　１ａ９ｇ（理論値の６１チ） 融点　２２５〜２２６℃（分解） Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５０２Ｓ（分子量＝３１５．４）分析（
Ｉ［： 計算値：　５９．２３　　ａ０８　　１２．９５　９．
８８実測値：５９．５１　８．１７　１２．８３　９．
８２例　　３ ３−　（３，５−：）第３ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒトロキシメチルー７Ｈ−チアゾロＣ５，
２−ｂ　）　（Ｉ，２，４）　トリナジンー７−オン（
ａｌ）　　６−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−２
８−１，２，４−）リアジン−５−オン硼水素化リチウ
ムａ、ｏｌα１８モル）を無水のテトラヒドロフラン１
００−に懸濁しそして無水テトラヒドロフラン４〇−中
の６−ニトキシカルボニルー３−メルカプト−２Ｈ−１
，２，４−）リアジン−５−オン１９．０．９　（α０
９４モル）の溶液を攪拌および水冷却しながら滴加する
。次に、反応混合物を４時間還流する。今後、水を更に
攪拌しながら小量ずつ加えそして混合物を水素の発生が
完了した後１０９６強度の硫酸を使用してｐＨ１に調整
する。テトラヒドロフランを減圧蒸発によって除去した
後、溶液を穿孔器によって酢酸エチルで抽出する。有機
相を蒸発させ、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして固形残
留物を水から再結晶させて黄色針状晶の形態で生成物を
得る。

収量　９５ｙ（理論値の６３％） 融点　２３５〜２３５℃ Ｃ４Ｈ５Ｎ３ｏ２ｓ　（分子量＝１５９．２）（ａ２）
　　３−（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシメチルー７）■−チアゾロＣ３
，２−ｂ　）　ＣＩ、２，４　、）　トリアジン−７−
オン ２−ブロモ−１−（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−エタノンＣ９ｔｌ　１　（ａｔ）　）
１４．４．９（α０４４モル）および工程（ａｌ）から
の６−ヒドロキシメチル−３−メルカプト−２Ｈ−１，
２，４−）リアジン−５−オン７．１’（［１０４４モ
ル）を、エタノール３００−中で４時間加熱沸誇する。

反応混合物を減圧下で蒸発し、クロロホルム３００ｍｊ
に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００−
で処理する。クロロホルム相を最後に分離し、乾燥しそ
して蒸発させる。溶離剤として酢酸エチル／メタノール
（９９：　１　）を使用したシリカゲル上の粗生成物の
クロマトグラフィー処理で無色針状晶が生成された。

収量　１１．１Ｊ（理論値の６５％） 融点　２１５〜２１７℃ Ｃ２ｏＨ２ｓＮ５０ｓＢ　（分子量＝　３８７．５　＞
分析値： 計算値：　６１．９９　６．５０　１［１Ｌ８４　　［
７実測値：６１．９８　６．６５　１α７５　　ａ２５
例　　４ ３−（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル
）−６−ビロリジノメチルー７Ｈ−チアゾロ（３，２−
ｂ）［１，２，４））リアジン−７−オン塩酸塩（操作
（（Ｉ）による） （ｄｌ）　　３−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）〜６−クロロメチ／ｌ／　−７Ｈ−チ
アゾロ（３，２−ｂ〕（Ｉ，２，４）トリアジン−７−
オン 例３　（ａ２）に前述したチアゾロドリアジノン９５９
（α０２５モル）を乾燥塩化メチレン２３０ゴに溶解し
そしてピリジン２．１　ｍの添加後、塩化チオニル７、
０１１（α０６モル）を滴加する。混合物を１時間還流
しそして室温に冷却した後、ジエチルエーテル２００−
を加えそして混合物を冷却器中で一夜放置する。沈殿し
た結晶を吸引戸数しそして次に真空乾燥する。

収量　６．７９（理論値の６６％） 融点　２３８〜２４０℃ ｃ２ｏＨ２４ｃｔＮ５ｏ２ｓ　（分子量−４０５，９）
（ｄ２）　　３−　（３，５−ジ第５ブチルー４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ピロリジノ−メチルー７Ｈ−チ
アゾロ（３，２−ｂ）（Ｉ，２，４）トリアジン−７−
オン塩酸塩 塩化メチレン１０〇−中の工程（ｄｌ）からのクロロメ
チル化合物＆７．９（ｃＬ０１７モル）の溶液を、ピロ
リジンｚｓｐ（α０３５モル）の添加後に、２．５時間
加熱沸騰する。次に混合物を冷却し、水で２回洗浄しそ
して硫酸ナトリウム上で乾燥し次に等モル量のエタノー
ル性塩酸を加えて塩酸塩を形成させる。結晶性形態で生
成された粗生成物を戸数しそしてインプロパツール／酢
酸エチル混合物（Ｉ：１）から再結晶する。

収量　４．ｚＦ（理論値の５２９１） 融点　２２２〜２２３℃ Ｃ２４Ｈ３５Ｃ−α４０２Ｂ　（分子量＝４７１１）分
析値： 計算値：　６ｃＬ４２　６．９７　７．４Ｓ１１．７４
　６．７２実測値＝６α４６　７．２５　７．２４　１
１．４９　６．４５例　　５ ３−　（３，５−ジ第６ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）　−２，６−ｖメチル−７Ｈ−’Ｆ−７７’！’２
［３，２−ｂ：］（Ｉ，２，４１）リアジン−７−オン
（ａｌ）　　２−ブロモ−１−（３，５−’）第３ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−プロパノンクロロホル
ム５０〇−中の１−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−プロパノン８２．０１１（α５１
モル）の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチル３００ｍ中
の臭化鋼（ＩＩ）１３９．０．９（Ｉ６２モル）の沸騰
懸濁液に滴加する。次に、混合物を、臭化水素の発生が
完了するまで３時間還流する。混合物を室温に冷却した
後、銅塩を吸引下でＦ去し、−液残留物を酢酸エチルで
２回洗浄しそして次にＰ液を減圧下で蒸発する。固形の
残留物を石油エーテル（４０〜６０℃）から再結晶させ
る。

収量　８７．５　Ｆ　（理論値の８２係）融点　１５０
〜１３２℃ Ｃ１ｙＨ２ｓＢｒＯ２（分子量−３４１，３）（ａ２）
　　３−　（３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）　−２，６−シメチルー７Ｈ−チアゾロ（３，
２−ｂ）（Ｉ，２，４］トリアジン−７−オン 工程（ａｌ）からの２−ブロモ−１−（３，５−ジ第３
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−プロパノン１７．
１．１７（（Ｉ０５モル）および３−メルカプト−６−
メチル−２Ｈ−１，２，４−）リアジン−５−オフ　７
．２ｇ（ＣＬＯ５モル）を、氷酢酸６０ｔｄ中で９０℃
で４時間攪拌する。減圧下で蒸発した反応混合物をクロ
ロホルム３００ｍに溶解しそして飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液１００ｗａｔで処理する。クロロホルム相を分離
し、乾燥しそして蒸発した後、固形物をインプロパツー
ルから２回再結晶させる。

収量　１ＣＬｓ、Ｎ理論値の５６％） 融点　２５６〜２５７℃ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５０２Ｂ　（分子１ｉ−３８５，５）分
析値： 計算値：　６５．４２　７．０６　　　ＩＱ、９０　　
ａ３２実測値：　６５．ｔｔ　　　７．１５　１０．７
５　　Ｃ１６例　　１２ ３−（３−アミノメチル−５−第３ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−７Ｈ−チアゾロＣ５，２−ｂ　）　（
Ｉ，２，４）トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（ｂ）
による） （ｅｌ）３−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−ｂ　）（Ｉ，２，４）
　トリアジン−７−オン臭化水素酸塩 操作（Ｃ２）によって、氷酢酸１９０−中の２−ブロモ
−１−（３−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
−ｒ−タ／７４７．５．！ｉ’（ＣＬ１７５モル）およ
び３−メルカプト−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−５
−オン２１６ｇ（Ｉ１６モル）を９０℃で１時間攪拌す
る。冷却によって形成した沈殿を吸引下で濾過しそして
酢酸エチル／エタノールの混合物から再結晶させる。

収ｉ　　４４．ＤＪ（理論値の７２係）融点２５０〜２
５２℃（分解） Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５０２Ｓ　（分子量−３８２，３）
分析値： Ｃ％　　Ｈ％　　Ｂｒ饅　Ｎ％　　ＢＴ。

計算値二４７．１３　４．２２　２（Ｌ８９　１α９８
　　ａ３６実測値：４７．２２　４．２５　２（Ｉ４３
１１，１７Ｃ６０（Ｃ２）３−（’−アミノメチルー５
−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−チア
ゾロ（３，２−ｂ）（Ｉ，２，４）トリアジン−７−オ
ン塩酸塩 ２．２．２−　トリフルオロ−Ｎ−（ヒドロキシメチル
）−アセトアミドＺ１９（Ｉ００５モル）を小量ずつメ
タンスルホン酸２４〇−中の３−（３−第３ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−１
））（Ｉ，２，４）トリアジン−７−オン１５．１！！
（（Ｉ０５モル）の５℃に冷却した溶液に加えそして次
に混合物を室温で更に３時間攪拌する。次に、反応混合
物を氷水１ｔＫ攪拌混合しそして結晶を吸引下で濾過す
る。

トリフルオロアセチル基を除去するために、得られたＮ
−アシル化アミノメチル化合物を６Ｎ塩酸６００ｔｘｔ
中で１時間還流する。塩酸を含有する溶液を熱時濾過し
、ｐ液を蒸発乾個しそして残留物を酢酸エチル／メタノ
ールから分別再結晶させる。

収量　ａ４１理論値の４６％） 融点　２１０〜２１２℃ Ｃ１６Ｈ１９Ｃ＆４０２Ｓ　（分子量−３６６，９）分
析値： 計算値：５２．３８　５．２２　９．６６　１５．２７
　　ａ７４実測値：　５１５５　５．４０　　？、１７
　１４．９’８　　ａ５４例　　１５ ３−（３−ジメチルアミノメチル−５−第３ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−チアゾロ（３，２−１
）（Ｉ，２，４〕トリアジン−７−オン塩酸塩（操作（
ｅ）による） ４０Ｌｓ強度のジメチルアミン水溶液１２．８１ｄ（０
２８モル〕を、水冷下において、３７％強度のホルムア
ルデヒド水溶液６．４　ｔｐｔ　（α０８６モル）に滴
加する。例１２の工程（ｅｌ）からの３−（３−第３ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−７Ｈ−チアゾロ（３
，２−ｂ）ｉ、２．４）トリアジン−７−オン臭化水素
酸塩４．２に’（Ｉ０１１モル）およびエタノール７０
−を加えた後、混合物を１９時間加熱沸騰させる。今後
、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、マンニッヒ塩基が沈殿
するまで滴加する。後者の物質を吸引下で濾過し、等モ
ル盆のエタノール性塩酸を加えて塩酸塩を形成させそし
て後者の物質を最終的に水から再結晶させる。

収量　五ａｇ（理論値の６９ｓ） 融点　２６０〜２６１℃ ＣＨＩＨ２３Ｃ−α４０２Ｂ　（分子量＝３９４．９）
分析値： ０％　Ｈ％　１２％　Ｎ％　８％ 計算値：　５４．７５　５．８７　　ａ９Ｂ　　１４，
１９　８．１２実測値：　５４．５８　５．８９　９．
２２　１五９０　　＆１１閤 ○ Ｉ　　　　　　　へ １）　　工　　　工　　　工　　　閑　　　工　　　エ
　　　　国−％　　　　ｒ　　　　ｒ　　　　　Ｐ　　
　　Ｆ　　　　　？＋薬理学的試験および結果 本発明の化合物を、以下に記載する動物モデルにおいて
、消炎作用、免疫病理学的プロセスに対する影響、酸素
ラジカル−不活性化力価、潰瘍発生活性および急性毒性
について試験した。

リウマチ治療における第一の選択標準化合物の一つであ
る消炎薬ナプロキセン（２−（６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオン酸〕を比較物質として調査に含めた
。

１、　アジュバント関節炎 この調査はＰｅａｒｓｏｎ　（ｒＡｒｔｈｒｉｔ、　Ｒ
ｈｅｕｍ、Ｊ２巻（Ｉ９５９年）４４頁〕の方法によっ
て実施した。　１使用した実験動物は１３０〜２００ｇ
の間の体重を有するウイスターリュイス系の雄のラット
である。試験すべき化合物は体重１１Ｃｔ当り５０■の
投与量で１〜５日の実験期間に毎日１回経口的（ｐ、ｏ
、）に投与した。比較対照群の動物に対して　　：はベ
ヒクルのみを与えた。それぞれの化合物投与および比較
対照群は、８匹の動物からなる。

乍用を測定するために使用した基準は未処理の比較対照
群の足の容積と比較した化合物投与群り足の容積の増加
の減少チである。

２、急性胃潰瘍発生 この調査はそれぞれの場合において胃粘膜が空腹ストレ
スによって感受性を刺激された１０匹の雄のスプラグー
ダウレーラットに対して行った。それらの体重は２００
９〜３００９であった。

動物を犠牲にするまで試験化合物の投与前４８寺関前か
ら飲料水に自由に接近させながら飼料を与えないように
する。薬物の投与後２４時間庚にラットを犠牲にし、そ
して胃を取り出し、公道水できれいにしそして粘膜損傷
について詳しく調べる。すべての肉眼による可視損傷を
潰易とみなす。潰瘍を有する動物の数をそれぞれの投与
量について測定しモしてＵＤ５Ｑ値即ち損傷が動物の５
０１で起る投与量をＬｉｔｃｈｆｉｅ’ｌｄおよびＷｉ
ｌｃｏｘｏｎ　（ｒＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｋｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ９６巻（Ｉ９４９年）９９頁〕の
方法によってこの数から計算する。

工　急性毒性 ＬＤ５Ｑ値を、単一の腹腔内的（Ｉ，ｐ−）投与後ＮＭ
Ｒ工（Ｎａｖａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ’　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ工ｎ５ｔ１ｔｕｔｅ　）マウス（Ｉ回の投与量当り６
匹の動物）において７日以内に起る死亡率から標準方法
によって測定した。

標準化合物ナプロキセン以上の本発明の式（Ｉ）を有す
る化合物の優位性を明らかに確認させるこれらの調査の
結果は以下の第２表に示される通りである。

第２表　　消炎作用、潰瘍発生および急性毒性１　　　
　　　　６７　　　　　　　＞４００中）　　　＞１２
００２　　　　　　　４１　　　　　　　＞４００串）
　　　＞１２００３　　　　　４１　　　　　　＞２０
０”）　　　＞１２００６　　　　　５０　　　　　　
＞２００°）　　　＞１２００９　　　　　４５　　　
　　　＞２００°）　　　＞１２００ナゾロキセン　　
　　　５５　　　　　　　　２３　　　　　　５００１
）それぞれの場合において、最高投与量を投与し丸アジ
ュバント関節炎のモデルにおける投与量／作用曲線は、
例えば、例１からの化合物については、明らかに標準化
合物ナプロキセンに対する１７．５ｑ／″陣の相当する
比較値より優れた１（Ｉ９岬／−のＥＤ５Ｑ値を与える
。急性潰瘍発生についてみた場合、ＵＤ５ｏ割るＫＤ５
Ｑは例１の化合物に対して＞３６．７の治療範囲を与え
る。この範囲は比較化合物ナプロキセンに対しては１．
５にすぎない。これは、特に本発明の化合物の非常に良
好な両液に対する耐性とその大きな重要性を明白に示し
ている。同様に、比較化合物との優位性は治療範囲を計
算する場合のＬＤ５０測定値を基に商ＬＤｓｏ／ＥＤｓ
ｏを計算することにより明白であり、例１の化合物につ
いては１１０より大きく、一方ナゾロキセンについては
２ａ６である。

本発明の化合物は、また更に他の特定の実験においても
、明らかに標準化合物ナプロキセンより優れでいること
が判った。

４、免疫病理学的プロセスの阻止 現在、一般に、炎症リウマチ性疾患の進行は主として免
疫系の機能障害によって起りそしてその根源的治療はこ
れらの免疫病理学的プロセスを阻止することのできる医
薬を使用することによってなされるということが認めら
れている。

（ａ）　　アジュバント関節炎 フロインドアジュバントによって誘起された関節炎の１
に記載したラットモデルにお〜１て、コンカバリンＡ、
植物性血球凝集素人″Ｊ３よびデキストランサルフェー
トのようなあるミトゲンに対するリンパ球の免疫活性は
通常激烈に減少する。それ故に、この非常に抑制された
免疫応答に対する刺激作用を調査した。この調査研究に
おいて、例えば例１の化合物は＆１５および６．５ｑ／
にｆの経口投与後免疫活性を実質的に正常化する。これ
に反して、２５Ｗ／Ｋｆまでの投与量で試験したナプロ
キセンは有効でなかった。

（Ｉ））　　タイプ田コラーゲンによって誘起された関
節炎 この実験においては、子牛の鼻中隔からＭｉｌｌｅｒお
よびＲｈｏｄｅｅ　（ｒＭｅｔｈ、　ＩＣｎｚｙｍｏｌ
、　Ｊ　ａ　２巻（Ｉ９８２年）３５頁〕の標準方法に
よって得られたタイプ■コラーゲンを使用し、フロイン
ド不完全アジュバントと混合しそして皮肉的に動物に注
射することによって関節炎を雄のウィスターラットに誘
起させる。この免疫化プロセスを７日後に反復する。初
期の免疫化後２０日後に冒されたラットをそれぞれ７匹
の動物からなるグループに分け、そして次の２０日の処
理段階において毎日−回特定の試験物質または純粋なベ
ヒクル（比較対照群）を経口投与する。実験の４１日目
即ち物質の最終投与後１日目に、両後足の容、債の増加
を測定した。

この実験において、例えば例１の化合物は２５ｒａｉ／
　Ｋｔ　（Ｐ、Ｏ，）の投与量から十分に有意であり、
足の容積の増加は投与蓋を増加させることによって阻止
される。これに対して、同じ使用量のナプロキセンにつ
いては有意でない阻止値が得られるにすぎなかった。

リンパ球の免疫状態はまた、コラーゲン関節炎のこのモ
デルにおいて敏感に妨害される。このために、実験動物
の膵臓からリン、ｏ球を得、そしてミトゲンに対するそ
の免疫活性を調査した。再び本発明の化合物について非
常に弱くなった免疫系に対する投与量−依存治療効果が
検出できる。これに反して、ナプロキセンは効果を示さ
ない。このように、例えば、例１の化合物は１２■／ｂ
（Ｐ、Ｏ，）の投与量においてＴおよびＢ　１７７２球
の免疫機能を完全に正常化する。

（Ｃ）　　活性アルチュス反応 使用した実験動物は、８０１と１０［［’との間の体重
を有する雌および雄のスプラグーダクレーラットである
。パラフィン油中の百日咳ワクチンおよび卵白アルブミ
ンの乳濁液（Ｌ５ｒ！１ｔを尾の根本に皮下的に注射す
る。２週間後に、ラットをそれぞれ８匹の動物群に分け
る。右後足にＣＬ４＝Ｊ強度の卵白アルブミン溶液α１
−を注射することによってアルチュス反応を誘起する前
２４時間および１時間前にそれぞれ試験物質または純粋
なベヒクル（陽性比較対照）を経口的に投与する。塩化
ナトリウム溶液を左足に注射する。蛋白に対する非−特
異的反応を除去することができるように非−感作動物（
陰性比較対照）の群を、同様に卵白アルブミンで処理す
る。

化合物の作用に関して使用した測定パラメーターは、膨
化が最高に達した時点での感作させたが未処理の比較対
照群（陽性比較対照）との卵白アルブミンによる誘発４
時間後の足の容積の増大の阻止である。

ナプロキセンを包含する非−ステロイド性消炎薬はこの
実験において有効でない。これに反して、例えば１０お
よび１５ｑ／Ｊの間のＦｉＤ５Ｑを有する例１の化合物
の経ロ投与後アルチュス反応を印象的に阻止することが
可能である。

５、抗酸化作用 一般に知られている見解によれば、慢性炎症プロセス中
に過剰に形成されそして高度に有毒な炎症メジエータ−
それ自体として細胞膜の不可逆性脂質過酸化を経て進行
する結合組織の破壊を継続する攻撃酸素ラジカルは永久
的にリウマチ性関節炎および他の炎症性疾患の多数のフ
ァクターによって起る進行経過に包含される。

結果として、これらの非常に細胞毒性の酸素ラジカルを
不活化する能力を有する抗酸化的に活性な調合薬は、炎
症の慢性経過における特異的介入を可能にする。酸素ラ
ジカルによって起るこの型の組織破壊に対する適当な動
物モデルは、ラットにおけるアドリアマイシン（ドキソ
ルビシン）誘起炎症である。

（ａ）　　アドリアマイシン−誘起炎症この調査は、そ
れぞれ７匹の動物からなるグループの２００Ｉと２３０
ｇとの間の体重を有する雄のスプラグーダウレーラット
に対してり、Ｍ。

８１ｅｇｅ１等〔「工ｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎＪ　４巻
（Ｉ９８０年）２３３頁〕の方法によって実施した。α
９襲強度の塩化ナトリウム溶液ｃＬＩ　ｗｔＩ！！解し
たアドリアマイシンα１ｑを、左後足に皮下注射するこ
とによって投与する。その後７２時間後に足の容積の増
加を炎症の程度の測定値として容量変動記録法測定によ
って測定する。

試験化合物は、アドリアマイシン注射の日から４日間毎
日−回１係強度の水性カルボキシメチルセルロース懸濁
液として経口的に投与する。

第６表から判るように、例えば例１の化合物はアドリア
マイシンにより誘起された組織破壊に対するこの試験に
おいて、強力な投与量−依存保護作用を示す。ナプロキ
センを包含するステロイド性および非−ステロイド性消
炎薬はこの実験において有効でない。

第３表　アドリアマイシン−誘起炎症の阻止比較対照　
　　　　　　　　４３０ 例１からの化合物　　　２０　　　　２２０　　　４９
゜４０　　　　２００　　　５４” ８０　　　　　１０　　　　９８゜ 中　有意　ｐ＜ｃｔ０５ （Ｉ））　　脂質過酸化の試験管内実験更に攻撃酸素ラ
ジカルに対する本発明の化合物のはつきりした保護作用
が確信できる証拠はＡ、ｏｔｔｏｌｅｎｇｈｉｃｒＡｒ
ｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｊ７９巻
（Ｉ９５９年）　５　’５５〜３６３頁〕のチオバルビ
ッール酸試験によって与えられる。この試験管内法を使
用することによって抗酸化的に活性な化合物による顆粒
および糸粒体脂質過酸化に対する作用は、膜−結合した
ポリ不飽和脂肪酸の酸化分解によって生成されるマロノ
ジアルデヒドから測定することができる。

これに関して、式（Ｉ）を有する化合物は、強力な阻止
作用を示す。例えば、例１の化合物については、それぞ
れラット肝臓から顆粒（ｍｔｃｒｏｓ（至））および糸
粒体（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ　）を使用して６Ｘ１
０−７および５　Ｘ　１０−６モル／Ｌの工Ｃ５Ｑ値が
得られる。

６．５−リポキシゲナーゼの阻止 アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ−接触分解に対す
る本発明の化合物の阻止作用を、通常のように単離され
た多形核ヒト顆粒球に対する試験管内実験において調査
した。この目的に対して、カルシウムイオノファー［Ｃ
ａｌｂｉｏｃｈｅｍＧｍｂＨ，ｒ生化学および免疫化学
カタログＪ（Ｉ９８５年）２８４頁〕により刺激した細
胞を１４０−標識アラキドン酸と一緒に培養しそして生
体内変化により５７℃で１５分後に形成された特に強力
な炎症前駆作用を有するアラキドン酸の主な放射性分解
生成物である５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５
−ＨＩＴＫ）およびロイコトリエン８４　ＣＬＴＢ４）
を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分
離後ラジオモニターを用いることによって定量的に測定
する。

この実験においてＬＴＢ４および５−　Ｈ］ｌｌ’ｌ’
にの形成そして従って５−リポキシゲナーゼによるアラ
キドン酸の分解は、例えば１０″″５および１０″″６
モル／ｌの濃度範囲の例１の化合物とともに顆粒球ｔ−
１５分関前培養することによって有意に阻止された。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する置換３−フエニル−７Ｈ−チアゾロ〔３，２−
   ｂ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−オンまたはＲ＾１
   および／またはＲ＾３の位置に式（II）を有する構造置
   換分を有する化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩。 式中、Ｒ＾１は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
   は分枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは式（
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有するアミノメチル基を示し、 Ｒ＾２は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基を示し、そして Ｒ＾３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
   または分枝鎖状のアルキル基、ヒドロキシメチルまたは
   式（II）を有するアミノメチル基を示し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつてそして水素原
   子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
   鎖状のアルキル基を示すか、またはこれらの２個の基が
   これらが結合している窒素原子と一緒になつて、４〜６
   個の炭素原子を有するかまたは４または５個の炭素原子
   を有しそして更にＯ、ＳまたはＮＲ＾６〔式中Ｒ＾６は
   水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを示す〕の形態
   の異種原子を有する５〜７員の飽和環を形成する。 ２）Ｒ＾１が第３ブチル基または式（II）を有するアミ
   ノメチル基を示し、そしてＲ＾２およびＲ＾３が互に独
   立して水素またはメチルを示すことを特徴とする請求項
   １記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が第３ブチル基を示しそして同時にＲ＾２お
   よびＲ＾３が互に独立して水素またはメチルを示す請求
   項１または２記載の化合物。 ４）Ｒ＾１が第３ブチルでありそしてＲ＾２およびＲ＾
   ３が水素を示す（＝３−（３，５−ジ第３ブチル−４−
   ヒドロキシフエニル）−７Ｈ−チアゾロ〔３，２−ｂ〕
   〔１，２，４〕トリアジン−７−オン）請求項３記載の
   化合物。 ５）（ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は後述する定義を有する）を有する３−
   メルカプト−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン
   を式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は後述する通りであり、そ
   してＸはハロゲン原子を示す）を有する２−ハロ−１−
   フエニルアルカノンと反応させて式（ I ）（式中、Ｒ
   ＾１は請求項１に定義した（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
   基を示し、そしてＲ＾２およびＲ＾３は請求項１に記載
   の定義を有す）を有する化合物を得るか、または （ｂ）塩基性の条件下で式（III）を有する化合物を式
   （IV）（Ｒ＾１、Ｒ＾２は後述する意義を有し、そして
   Ｘはハロゲン原子を示す）を有する化合物と反応させて
   はじめに式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後述する意義を
   有する）を有するＳ−アルキル化２Ｈ−１，２，４−ト
   リアジン−５−オンを得、次いで後者の化合物を脱水に
   よつて式（ I ）（式中Ｒ＾１は請求項１に定義した（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基を示し、そしてＲ＾２およ
   びＲ＾３は請求項１に記載の定義を有する）の化合物に
   変換させるか、または、（ｃ）式（IV）（式中、Ｒ＾１
   およびＲ＾２は後述する定義を有しそしてＸはハロゲン
   原子を示す）を有する２−ハロ−１−フエニルアルカノ
   ンをはじめにチオセミカルバジドと反応させて式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は後述する意義を有する）
   を有する相当する２−アミノ−６Ｈ− １，３，４−チアジアジンを得、次に後者の化合物を酸
   性条件下で式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は後述する定義を有する）
   を有する３−アミノ−２−イミノ−２，３−ジヒドロチ
   アゾールに転位させ、そして次にこれを式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾３は後述する定義を有しそしてＲ＾７は水
   素原子または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を
   示す）を有するα−ケトカルボン酸またはそのアルキル
   エステルとシクロ縮合させて式（ I ）（式中、Ｒ＾１
   は請求項１に定義した（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基を
   示し、Ｒ＾２は請求項１に記載した定義を有し、そして
   Ｒ＾３は水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
   または分枝鎖状のアルキル基またはヒドロキシメチル基
   を示す）を有する化合物を得るか、または、 （ｄ）Ｒ＾１および（または）Ｒ＾３の位置にヒドロキ
   シメチル基を有する式（ I ）を有する化合物から出発
   して、はじめに後者の化合物のヒドロキシル基をハロゲ
   ンにより置換するかまたはヒドロキシル基を活性化スル
   ホネートまたはホスフエートに変換し、そして次にこの
   反応の生成物を式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は後述する定義を有する）
   を有するアミンと反応させてＲ＾１および（または）Ｒ
   ＾３の位置に式（II）を有する構造の置換分を有する式
   （ I ）（式中、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５そしてもし適
   当ならばまたＲ＾１およびＲ＾３は請求項１に記載の定
   義を有する）を有する化合物を得、そして次にこのアミ
   ノメチル化合物を遊離形態で単離するかまたはそれを適
   当な酸によつて生理学に許容し得る付加塩に変換するか
   、または、 （ｅ）Ｒ＾１の位置に式（II）を有する構造式を有する
   かまたはヒドロキシメチル基を有する式（ I ）を有す
   る化合物を製造するために、Ｒ＾１が水素を示す式（
   I ）を有する化合物から出発しそしてヒドロキシメチル
   基を導入するために後者の化合物をホルムアルデヒドと
   反応させ、式（II）を有するＮ−置換アミノメチル基を
   導入するために式（ I ）を有する化合物をホルムアル
   デヒドの存在下で式（IX）を有する適当なアミンと反応
   させるかまたは未置換アミノメチル基を導入するために
   はじめに式（ I ）を有する化合物を式（Ｘ） Ｒ＾８−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ＿２ＯＨ （式中、Ｒ＾８はトリフルオロメチル、トリクロロメチ
   ルまたはクロロメチルを示す）を有するＮ−ヒドロキシ
   メチルアセトアミドと酸性条件下で縮合させ、そして次
   にアシル基Ｒ＾８−ＣＯ−を加水分解により除去し（前
   記生成物においてＲ＾２〜Ｒ＾５は請求項１に述べた定
   義を有する）そして得られたアミノメチル化合物を遊離
   形態で単離するかまたはそれを適当な酸によつて生理学
   的に許容し得る付加塩に変換させることからなる請求項
   １〜４の１つまたはそれ以上の項に記載された式（ I
   ）を有する置換３−フエニル−７Ｈ−チアゾロ〔３，２
   −ｂ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−オンまたはその
   生理学的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。 ６）医薬として使用するための請求項１乃至４の１つま
   たはそれ以上の項に記載されたまたは請求項５記載の方
   法によつて得られた式（ I ）を有する化合物またはＲ
   ＾１および（または）Ｒ＾３の位置に式（II）を有する
   構造の置換分を有するこの化合物の生理学的に許容し得
   る酸付加塩。 ７）請求項１乃至４の１つまたはそれ以上の項に記載さ
   れた式（ I ）を有する少なくとも１種の化合物および
   （または）その少なくとも１種の生理学的に許容し得る
   酸付加塩または請求項５記載の方法によつて製造された
   少なくとも１種の化合物を含有する医薬。 ８）炎症阻止剤、免疫変調剤、酸素ラジカル−不活性化
   剤および（または）アラキドン酸の５−リポキシゲナー
   ゼ分解の阻止剤を必要とする疾患の予防および治療に使
   用するための請求項７記載の医薬。 ９）炎症疾患特に炎症性リウマチ疾患の予防および治療
   に使用される請求項７または８記載の医薬。 １０）式（ I ）の少なくとも１種の化合物および（ま
   たは）Ｒ＾１および（または）Ｒ＾３の位置に式（II）
   を有する構造の置換分を有するこのような化合物の少な
   くとも１種の生理学的に許容し得る酸付加塩および（ま
   たは）請求項５記載の方法によつて得られる少なくとも
   １種の化合物を生理学的に許容し得る賦形剤、そして場
   合により更に他の添加剤および（または）補助剤と一緒
   に適当な投与形態に変換することからなる請求項７乃至
   ９の１つまたはそれ以上の項に記載された医薬の製造方
   法。 １１）請求項８および９のいずれかに記載された医薬を
   製造するための式（ I ）を有する化合物および（また
   は）その生理学的に許容し得る酸付加塩の使用。 １２）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを示し
   そしてＲ＾２およびＲ＾３は請求項１の式（ I ）にお
   けると同じ定義を有する）を有するＳ−アルキル化２Ｈ
   −１，２，４−トリアジン−５−オン。 １３）塩基性条件下において式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は式（ I ）におけると同じ定義を有す
   ）を有する３−メルカプト−２Ｈ−１，２，４−トリア
   ジン−５−オンを式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを示しそ
   してＲ＾２は式（ I ）におけると同じ定義を有し、そ
   してＸはハロゲンである）を有する２−ハロ−１−フエ
   ニルアルカノンと反応させることからなる請求項１２記
   載の式（Ｖ）を有するＳ−アルキル化２Ｈ−１，２，４
   −トリアジン−５−オンの製造方法。 １４）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを示しそ
   してＲ＾２は請求項１の式（ I ）におけると同じ定義
   を有す）を有する２−アミノ−６Ｈ−１，３，４−チア
   ジアジン。 １５）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを示しそ
   してＲ＾２は式（ I ）におけると同じ定義を有しそし
   てＸはハロゲンである）を有する２−ハロ−１−フエニ
   ルアルカノンをチオセミカルハンドと反応させることか
   らなる請求項１４記載の式（VI）を有する２−アミノ−
   ６Ｈ−１，５，４−チアジアジンの製造方法。