RU2021264C1 - Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов - Google Patents
Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021264C1 RU2021264C1 SU904894274A SU4894274A RU2021264C1 RU 2021264 C1 RU2021264 C1 RU 2021264C1 SU 904894274 A SU904894274 A SU 904894274A SU 4894274 A SU4894274 A SU 4894274A RU 2021264 C1 RU2021264 C1 RU 2021264C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- alkyl
- residue
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 2-substituted 4-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- MQSDGAKLSVITHP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanethioamide Chemical compound CCOC(C(N)=S)OCC MQSDGAKLSVITHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZIMLIXFCXMOLX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromo-1-hydroxyethyl)-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound BrCC(O)C1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)O)C(C)(C)C RZIMLIXFCXMOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical group CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- LYBOTVJZCONKDN-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-sulfanylideneethyl) benzoate Chemical compound NC(=S)COC(=O)C1=CC=CC=C1 LYBOTVJZCONKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKQQIVBLCDMJC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenol Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 UGKQQIVBLCDMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEWGIUXILJZHD-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(CO)SC=2)=C1 FNEWGIUXILJZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O IXMIEQPWCAPGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPROPEJMPWCKPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(CCC(O)=O)SC=2)=C1 RPROPEJMPWCKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNZGBHFNVZJHK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]methylidene]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(C=C3C(NCC3)=O)SC=2)=C1 KQNZGBHFNVZJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPDRYJFYUWXQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrolidin-2-one Chemical compound BrC1CCNC1=O GVPDRYJFYUWXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFWXEMUZWZTKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(C=O)SC=2)=C1 AOFWXEMUZWZTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;pyridine Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=NC=C1 NWKYZYGOSPOKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве фармацевтических средств. Сущность изобретения: продукт 2-замещенные 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолы ф-лы I, где R1-C1-C5 - алкил; R2-H, C1-C3 - алкил, A - (CH2)nCR3R4 - ; -CH=CR3-(CH2)m или -CH=N-O-(CH2); R3 и R4 - Н, C1-C2 - алкил, n = 1 - 4; m = 0 - 3; z - тетразол или остаток ф-лы: -C (-0)-x, где X - гидроксил или остаток ф-лы: R5O или R6R7-N, где R5 - алкил, C1-C4 - незамещенный или замещенный гидроксилом, C1-C3 - алкоксилом, C1-C3 - алкиламиногруппой; R6 и R7 - водород, C1-C6 - алкил. Реагент 1: тиазолальдегид. Реагент 2: диалкиловый эфир фосфоновой кислоты ф-лы II (R9O)2P(=O)-CHR3-(CH2)m-Z. Условия реакции: сильное основание. Структура соединений ф-лы I.
Description
Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов, проявляющих высокую терапевтическую активность в отношении лечения воспалительных, особенно ревматических заболеваний.
Потребность в терапевтически полезных противоревматических средствах, от которых на основании их профиля действия можно ожидать глубокого и продолжительного вмешательства в воспалительный процесс, как было теперь найдено, удовлетворяется получением новых производных тиазола, для которых особенно характерен 3-алкил-5-трет-бутил-4-гидроксифениловый заместитель, а также другой заместитель с карбоксильной группой или с образованной от нее группой. Вследствие комбинации этих двух заместителей на тиазоловом кольце усиленно тормозят лежащие в основе хронической фазы воспаления - иммунопатологические процессы и достигают тем самым выгодного противоревматического механизма действия. На основании своих тормозящих циклогеназу и липоксигеназу свойств, способности дезактивировать благодаря антиокислительному потенциалу кислородные радикалы и свойству выгодно вмешиваться в нарушенную иммунную систему, новые производные тиазола пригодны для применения в лекарственных средствах, особенно в таких, которые показаны при воспалительно-ревматических заболеваниях.
Предметом изобретения является способ получения новых замещенных тиазолов общей формулы
в которой
R1 представляет насыщенную линейную или разветвленную С1-С5-алкильную группу,
R2 представляет атом водорода или алкильный остаток с 1-3 С-атомами,
A представляет промежуточную цепь формулы
-(CH2)n-CR3R4-; -CH=CR3-(CH2)m- или
-CH=N-O-(CH2)n-,
R3 и R4 одинаковые или различные и представляют атом водорода, или алкильный остаток с количеством С-атомов до 2 и
m - число 0-3 и
n - число от 1 до 4, и
Z представляет группу тетразола или остаток формулы
-
-X
X обозначает гидроксигруппу или остаток общей формулы R5O-, или R6R7N-, причем R5 означает имеющий линейную или разветвленную цепь, замещенный в случае необходимости гидроксилом, С1-С3-алкокси- или С1-С3-алкиламино-группой С1-С4-алкильный остаток, R6 и R7 одинаковые или различные и обозначают атом водорода, имеющий линейную или разветвленную цепь С1-С6-алкильный остаток или для того случая, когда R6 означает атом водорода или С1-С4-алкильный остаток, R7 представляет гидрокси-, С1-С3-алкокси- или тетразол-5-ил-группу или X вместе со структурными элементами -A- (C=O)- представляет остаток общей формулы
а также физиологически совместимых солей этих соединений.
R1 представляет насыщенную линейную или разветвленную С1-С5-алкильную группу,
R2 представляет атом водорода или алкильный остаток с 1-3 С-атомами,
A представляет промежуточную цепь формулы
-(CH2)n-CR3R4-; -CH=CR3-(CH2)m- или
-CH=N-O-(CH2)n-,
R3 и R4 одинаковые или различные и представляют атом водорода, или алкильный остаток с количеством С-атомов до 2 и
m - число 0-3 и
n - число от 1 до 4, и
Z представляет группу тетразола или остаток формулы
-
X обозначает гидроксигруппу или остаток общей формулы R5O-, или R6R7N-, причем R5 означает имеющий линейную или разветвленную цепь, замещенный в случае необходимости гидроксилом, С1-С3-алкокси- или С1-С3-алкиламино-группой С1-С4-алкильный остаток, R6 и R7 одинаковые или различные и обозначают атом водорода, имеющий линейную или разветвленную цепь С1-С6-алкильный остаток или для того случая, когда R6 означает атом водорода или С1-С4-алкильный остаток, R7 представляет гидрокси-, С1-С3-алкокси- или тетразол-5-ил-группу или X вместе со структурными элементами -A- (C=O)- представляет остаток общей формулы
Способ по изобретению отличается тем, что тиазолальдегид общей формулы II
подвергают конденсации с диалкиловым эфиром фосфоновой кислоты общей формулы III
(R9O)
-CR3H-(CH2)m-Z в которой R9 представляет С1-С3-алкильный остаток с получением соединений общей формулы I
в которой R1, R2, Z, R3 и R5 имеют приведенное значение, или тиазолальдегид общей формулы II подвергают конденсации с 3-галогенпирролидиноном формулы IV
вместе с эфиром фосфиновой или фосфорной кислоты в присутствии сильного основания с получением соединений по изобретению формулы I
причем R1, R2, R8 и Z имеют указанные значения, или тиазолальдегид общей формулы II конденсируют с гидроксиламином формулы V
H2N-O-(CH2)n-
-X в которой X и n имеют указанные значения с получением соединений по изобретению I
и при необходимости полученные соединения формулы I подвергают каталитическому пурированию.
(R9O)
H2N-O-(CH2)n-
Применяемые в качестве промежуточных продуктов тиазолальдегиды общей формулы II можно получать выгодным образом превращением соответствующих 2-галоген-1-фенилалканонов с диалкокситиоацетамидами, как например, диэтокситиоацетамид. Для выделения альдегида нагревают соответствующий ацеталь с разбавленными минеральными кислотами, как соляная кислота или серная кислота.
Предпочтительно для получения соединения формулы I является превращение путем активированного РО олефинирования с диалкиловым эфиром фосфорной кислоты формулы III, в которой R3 означает атом водорода или метил и R5 и R9 означают этиловый остаток, при известных специалисту стандартных условиях. В предпочтительном варианте осуществления применяют в качестве растворителя диметилформамид и в качестве основания гидрид натрия, причем реакцию осуществляют при точке кипения растворителя.
Предпочтительным вариантом осуществления способа являются также превращения с 3-галогенпирролидиноном формулы IV, особенно в которых Hal представляет атом брома, с фосфином, как трифенилфосфин, до соответствующих четвертичных солей фосфония, причем в случае, когда R8 = водород, для защиты свободного амидного азота соединение IV предварительно обрабатывают ацетилирующим средством, как уксусный ангидрид. Эти промежуточные стадии без дальнейшей обработки можно обычно превращать обычными для реакции Виттига стандартными способами с альдегидами формулы V. При этом особенно выгодным оказалось нагревание компонентов реакции в инертном растворителе, особенно в спирте, как этанол или диметилформамид, в присутствии основания, как триэтиламин, алкоголят натрия или калия, гидрид натрия или калия или гидроокись натрия или калия. Реакцию осуществляют при температурах приблизительно от 20оС до точки кипения применяемого растворителя, предпочтительно в области около 60-80оС.
Превращение с гидроксиланином общей формулы V осуществляют выгодным образом с эквимолярными количествами компонентов реакции в водно-спиртовом растворе, но также в других инертных растворителях, как пиридиндиметилформамид и спирты, как метанол, этанол и различные пропанолы и бутанолы, а также в смесях этих растворителей. При этом производные гидроксиламина формулы VIII целесообразно применять в форме их кислых аддитивных солей, как гидрохлориды, гидробромиды или сульфаты. В этом случае рекомендуется добавлять по меньшей мере в стехиометрическом количестве связывающее кислоту средство, например, гидроокиси или карбонаты щелочных металлов или также органическое основание, как триэтиламин. Реакцию проводят при температурах приблизительно между 20оС и точкой кипения растворителя, предпочтительно между 40 и 70оС.
Соединения по изобретению общей формулы I, поскольку они содержит карбоксиловую группу, могут образовывать соли с неорганическими и органическими основаниями. Поэтому и такие соли входят в объем изобретения. Предпочитают соли с неорганическими основаниями, особенно физиологически не вызывающие опасений соли щелочных металлов, прежде всего соли натрия или калия.
2-замещенные 4-(3-алкил-5-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолы формулы I и их соответствующие соли по изобретению на основании своих ценных фармакологических свойств особенно пригодны для применения в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно в таких средствах для лечения воспалительно-ревматических заболеваний. Их можно назначать или один, например, в форме микрокапсул, в смесях друг с другом или в комбинации с подходящими вспомогательными веществами и/или веществами-носителями.
Лекарственные средства при этом состоят по меньшей мере из соединения формулы I и/или по меньшей мере из одной из их соответствующих солей или содержат по меньшей мере одно из этих активных веществ наряду с фармакологически подходящими и физиологически совместимыми веществами-носителями, разбавителями и/или другими вспомогательными веществами.
Лекарственные средства на основе соединений по изобретению можно применять орально, ректально или в случае необходимости также парентерально, причем предпочитают оральное применение.
Подходящими твердыми или жидкими галеновыми готовыми формами являются, например, грануляты, порошки, драже, таблетки, микрокапсулы, свечи, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций, а также препараты с замедленным освобождением активного вещества, при получении которых применяются обычные вспомогательные средства, как вещества-носители, средства взрывания, средства покрытия, средства набухания, смазывающие средства или смазки, вкусовые вещества, сладкие вещества или агенты растворения. В качестве часто применяемых вспомогательных веществ следует назвать напр. карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатину, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, как например, стерильная вода и одно- или многовалентные спирты, например, глицерин.
Предпочтительно фармацевтические препараты получают и назначают в дозировочных единицах, причем каждая единица в качестве активной компоненты содержит определенную дозу по меньшей мере соединения по формуле I и/или по меньшей мере соответствующей соли. При твердых дозировочных единицах, таблетки, капсулы, драже или свечи, эта доза может составлять приблизительно до 800 мг, однако предпочтительно приблизительно от 100 до 500 мг.
Для лечения страдающего от воспалительно-ревматических заболеваний взрослого пациента - в зависимости от эффективности соединений формулы I и/или cоответствующих солей - человеку показаны суточные дозы приблизительно 100-2000 мг активного вещества, предпочтительно 300-1100 мг, при оральном назначении. При известных условиях можно однако назначать также более высокие или более низкие суточные дозы. Назначение суточной дозы может как однократным приемом в форме отдельной дозировочной единицы или же многократным приемом меньших дозировочных единиц, как и многократным приемом отдельных доз в определенные интервалы.
Наконец, соединения формулы I и соответствующие соли при получении вышеназванных галеновых готовых препаратов могут быть применены вместе с другими подходящими активными веществами, например, антимочегонными средствами, ингибиторами скопления тромбоцитов, обезболивающими средствами и другими стероидальными или нестероидальными противовоспалительными средствами.
Структура всех описанных соединений была определена элементарным анализом и инфракрасными спектрами, а также спектрами IН-ядерного магнитного резонанса. Полученные по следующим примерам и полученные аналогичным образом соединения формулы I обобщены в табл.1.
П р и м е р 1. Сложный этиловый эфир 3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)- тиазол-2-ил]-акролеиновой кислоты.
11). 4-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-2-формилтиазол.
90 г (0,27 моль) 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-этанола из стадии а1) и 42,4 г (0,26 моль) диэтокситиоацетамида перемешивали в 200 мл этанола 30 мин при комнатной температуре. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывали 200 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты в теплом состоянии. Получающийся кристаллический осадок соответствующего диэтилацетата растворяли для выделения альдегидной группы в 1500 мл ацетона, смешивали с 230 мл 4 н. соляной кислоты и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После нейтрализации при помощи Na2CO3-раствора выпадает осадок, который после отфильтровывания еще раз перекристаллизовывали из петролейного эфира.
Выход 63,4 г (77% от теории)
Точка плавления 99-100оС.
Точка плавления 99-100оС.
С18Н23NO2S (мол. м. 317,5).
Вычислено, %: С 68,10; Н 7,30; N 4,41; S 10,10.
Найдено, %: С 67,86; H 7,29; N 4,35; S 9,97.
12). Сложный этиловый эфир 3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил]-акролеиновой кислоты.
В раствор 31,7 г (0,1 моль) альдегида из стадии 1) и 23,3 г (0,1 моль) сложного триэтилового эфира фосфорноуксусной кислоты в 400 мл сухого диметилформамида вводят при перемешивании частями 6,6 г (0,22 моль) 80%-ного гидрида натрия, причем температуру реакции поддерживают благодаря охлаждению водой ниже 30оС. После 3-часового перемешивания при комнатной температуре и после добавки 375 мл 4 н. серной кислоты экстрагируют несколько раз сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные эфирные фазы экстрагируют встряхиванием 2 раза соответственно с 300 мл насыщенного раствора NaHCO3, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
При перекристаллизации остатка из метанола получим желтые кристаллы.
Выход 33,3 г (86% от теории).
Точка плавления 126-127оС.
C22H29NO3S (мол. м. 387,5).
Вычислено, %: М 68,18; Н 7,54; N 3,61; S 8,27.
Найдено, %: С 67,87; Н 7,66; N 3,59; S 8,31.
П р и м е р 2. 3-[4-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил-метилиден]- пирролидин-2-он.
16,0 г (91 моль) 3-бромпирролидин-2-она нагревали в 30 мл ангидрида уксусной кислоты 1 ч до кипения. После выпаривания реакционной смеси при пониженном давлении досуха растворяли остаток в 50 мл тетрагидрофурана и после добавки 26,2 г (0,1 моль) трифенилфосфина нагревали 5 ч при флегме. После этого снова сгущали, остаток растворяли в 300 мл этанола и смешивали с 24,7 (78 моль) альдегида из примера 2 б1) и 27 мл (0,26 моль) триэтиламина. После 2-часового нагревания смеси до 70оС отфильтровывали желтый осадок и промывали этанолом. Растворяли массу кристаллов и маточного раствора приблизительно в 2 л хлороформа, промывали несколько раз насыщенным раствором поваренной соли, сушили над Na2SO4 и сгущали фазу хлороформа до трети. При более продолжительном выдерживании осаждаются желтые кристаллы.
Выход 24,7 г (81% от теории).
Точка плавления 244-245оС.
C22H28N2O2S (мол. м. 384,5).
Вычислено, %: С 68,72; Н 7,34; N 7,28; S 8,34.
Найдено, %: C 68,45; Н 7,13; N 6,89; S 7,97.
П р и м е р 3. 2-[4-(3,5-Ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил) -тиазол-2-ил-метилиден)-аминоокси]-уксусная кислота.
В раствор 15,9 г (0,05 моль) альдегида из примера 11) в 200 мл метанола закапывают одновременно при перемешивании раствор 6,4 г (0,05 моль) карбоксиметиоксиамингидрохлорида в 20 мл воды и 2 г (0,05 моль гидроокиси натрия в 200 мл воды. После дальнейшего 1,5-часового перемешивания при 50оС метанол в значительной степени отгоняют в вакууме, и остаток многократно экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные экстракты промывают водой, сушат над Na2SO4, и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток после обработки петролейным эфиром (40-60оС) становится кристаллическим.
Выход 13,8 г (71% от теории).
Точка плавления 178-180оС.
С20Н26N2O4S (мол. м. 390,5).
Вычислено, %: 61,52; Н 6,71; N 7,17; S 8,21.
Найдено, %: С 61,44; Н 6,85; N 6,96; S 8,02.
П р и м е р 4. 2-[4-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил)метокси] -2-метилпро- пионовая кислота.
41). 4-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-2-гидроксиметилтиазол.
117,8 г (0,36 моль) 2-бром-1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-этанола и 72,1 г (0,34 моль) бензоилокситиоацетамида растворяют в 300 мл этанола и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Образующиеся при этом кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этанола. Для отщепления гидроксигруппы 139,4 г выделенного бензоилового эфира (точка плавления 198-199оС как гидробромид) поглощают в 600 мл этанола, смешивают с 45,6 г (0,69 моль) 85%-ной гидроокиси калия в 30 мл воды и дополнительно перемешивают полчаса при комнатной температуре. После этого смесь сгущают, смешивают с водой и многократно экстрагируют уксусным эфиром. Соединенные экстракты после сушки над Na2SO4 смешивают с раствором соляной кислоты в этаноле, причем спирт осаждают в форме гидрохлорида.
Выход 78,6 г (65% от теории).
Точка плавления 185-186оС (как гидрохлорид).
С18Н26ClNO2S (мол. м. 355,9).
Вычислено, %: С 60,74; Н 7,36; Cl 9,96; N 3,94; S 9,01.
Найдено, %: С 60,49; Н 7,56; Сl 10,05; N 6,96; S 9,05.
42). 2-[4-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил-метокси]-2-метилпропион оваякислота.
9,6 г (0,031 моль) спирта стадии 41) в форме свободного основания смешивают с 6,0 г (0,15 моль) измельченной в порошок гидроокиси натрия в 44 мл ацетона и нагревают суспензию до флегмы. Затем закапывают 4,8 г (0,04 моль) хлороформа в 10 мл ацетона и нагревают еще 5 ч при температуре флегмы. После этого выпаривают растворители в вакууме, и остаток распределяют между простым диизопропиловым эфиром и водой. Органическую фазу отделяют, и водную фазу после вторичного экстрагирования простым эфиром подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2 и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные экстракты хлористого метилена сушат, фильтруют и сгущают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (90-130), растворитель: хлористый метилен:метанол (50:1), с небольшим количеством петролейного эфира (40-60оС) доводят до кристаллизации.
Выход 3,1 г (26% от теории).
Точка плавления 158-159оС.
С22H31 NO4S (мол. м. 405,6).
Вычислено, %: С 65,16; Н 7,70; N 3,45; S 7,91.
Найдено, %: С 65, 03; Н 7,89; N 3,37; S 7,81.
П р и м е р 5. 3-[4-(3,5-ди-трет-Бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил]-пропионгидро- ксамовая кислота.
В раствор 6,7 г (18,6 ммоль 3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазол-2-ил] -пропионовой кислоты в 250 мл хлористого метилена добавляют при 0оС сначала 1,4 г диметилформамида, затем 5,2 г (42 ммоль) дихлорида щавелевой кислоты и перемешивают 1 ч. При закапывании раствора 7,7 г (111 ммоль) гидроксиламин-гидрохлорида в 65 мл тетрагидрофурана и 13 мл воды и 11,2 г (111 ммоль) триэтиламина повышают температуру реакции до 30оС и дополнительно перемешивают еще 12 ч. Затем добавляют 300 мл 2 н. соляной кислоты и отделяют органическую фазу. Водную фазу еще раз экстрагируют хлористым метиленом и соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат над Na2SO4 и сгущают в вакууме. После добавки петролейного эфира (40-60оС) остаток затвердевает.
Выход 3,8 г (55% от теории).
Точка плавления 182-183оС.
C20H28N2O3S (мол. м. 376,6).
Вычислено, %: С 63,80; Н 7,50; N 7,44; S 8,52.
Найдено, %: С 63,95; Н 7,61; N 7,42; S 8,63.
Соединения формулы приведены в табл.1.
Фармакологические испытания
Испытание соединений по изобретению формулы I на противовоспалительное действие, влияние иммунопатологических процессов, дезактивирующие кислородные радикалы свойства и влияние метаболизма арахидоновой кислоты производили в описанных ниже моделях и биоанализах.
Испытание соединений по изобретению формулы I на противовоспалительное действие, влияние иммунопатологических процессов, дезактивирующие кислородные радикалы свойства и влияние метаболизма арахидоновой кислоты производили в описанных ниже моделях и биоанализах.
Ревматический артрит для определения влияния противовоспалительного действия (см. табл.2).
Исследования проводили по методу Pearson (Arthrit. Rheum. 1959, 2, 44). В качестве подопытных животных служили крысы мужского пола штамма Wistar-Lewis c массой тела между 130 и 200 г. Испытываемые соединения назначали в дозах 50 мг на 1 кг массы тела один раз в день с 1-го по 5-й опытный день орально (р. о). Животные контрольной группы получали только индиферентную основу лекарственного препарата. Каждая препаратная и контрольная группа включали 8 животных. В качестве критерия действия служило снижение в процентах увеличения объема лапы по сравнению с необработанной контрольной группой. Величины ЕД50 определяли графически из кривой действия дозы.
В качестве сравнительного препарата в это и нижеследующее исследование включали 4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-метилтиазол - т.е. соединение формулы
CH
по патенту США 4535165.
Противовоспалительное действие на 5-й день.
Торможение иммунопатологических процессов.
Общепризнано, что прогрессирующий ход воспалительно-ревматических заболеваний вызывается, главным образом, нарушениями иммунной системы, следовательно, более причинная терапия может удаваться только с такими медикаментами, которые тормозят эти иммунопатологические процессы.
а). Ревматический артрит (модификация Перпера).
В описанной в пункте 1 постановке опыта животных обрабатывали только с 1-го по 12-й опытный день. После свободного от лечения интервала 9 дней происходит определение объема левой и правой задней лапы на 21-й день (см. табл. 3). В этом тесте классические нестероидальные противовоспалительные средства являются неэффективными, так как они не в состоянии тормозить лежащие в основе хронической воспалительной фазы иммунопатологические процессы. Затем результаты ясно доказывают превосходство соединений по изобретению формулы перед сравнительным препаратом из патента США 4535165, который в модификации Перпера ревматического артрита показывает только намекаемое действие.
б). Обратимая пассивная реакция Артуса.
В качестве подопытных животных служили Sprague-Dawley-крысы мужского пола массой тела между 100 и 120 г, которые были подразделены на группы соответственно по 8 животных. Животные получали через 1 ч после орального назначения испытываемого вещества 0,5 мг иммуноглобулина в 0,1 мл раствора хлористого натрия под подошву инъекцией в левую заднюю лапу. Через 4 ч измеряли реакцию Артуса, причем в качестве измерительного параметра действия служило изменение в процентах увеличения объема лапы по сравнению с контрольной группой, получившей только индиферентную основу лекарственного препарата.
По табл.4, например, следующие соединения по изобретению отличаются как сильные ингибиторы реакции Артуса.
3. Действие в качестве ловушки радикалов и в качестве ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты.
а). Свойства ловушки радикалов.
Испытание в этом тесте, который может дать заключение об антиокислительном потенциале вещества, проводилось по Smith и др., Biochem. Pharmacol. 1987, 36, 1456. При этом за реакцией соединений по изобретению со стабильным радикалом 1,1-дифенил-2-пикрил-гидроцилом (ДРРН) наблюдают при 20оС при помощи оптики. Константа скорости К и порядки реакций n были определены в табл.5 обычным путем графически.
б). Метаболизм арахидоновой кислоты.
Тормозящее действие соединений по изобретению на катализированное циклооксигеназой и липоксигеназой расщепление арахидоновой кислоты в пробирке измеряли при помощи описанной в Weithmann и Alpermann, Arzneim.-Forsch. 1985, 35, 947 тест-системы:
В микросомальной системе циклооксигеназы (фракция из семенных пузырьков овцы, фирма Паэзел, Франкфурт, Германия) измеряют катализированный циклооксигеназой синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Коэнзимом является адреналин, превращение которого в адренохром прослеживают при 492 нм спектральным фотометром. В системе липоксигеназы в пробирке инкубируют цис-9-цис-12-линолевую кислоту с липоксигеназой (L 7127, фирма Сигма, Дайзенхофен, Германия) и прослеживают при 234 нм при помощи оптики происходящее при реакции окисления образование сопряженных двойных связей.
В микросомальной системе циклооксигеназы (фракция из семенных пузырьков овцы, фирма Паэзел, Франкфурт, Германия) измеряют катализированный циклооксигеназой синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Коэнзимом является адреналин, превращение которого в адренохром прослеживают при 492 нм спектральным фотометром. В системе липоксигеназы в пробирке инкубируют цис-9-цис-12-линолевую кислоту с липоксигеназой (L 7127, фирма Сигма, Дайзенхофен, Германия) и прослеживают при 234 нм при помощи оптики происходящее при реакции окисления образование сопряженных двойных связей.
Тормозящие действия или необходимые для 50%-ного торможения активности фермента концентрации ингибитора (IC50-величины) были определены для следующих примеров изобретения:
Липоксигеназа (энзим)
Пример 8: IC50 = 50 ммоль
Пример 12: при 150 ммоль: 73% торможения.
Липоксигеназа (энзим)
Пример 8: IC50 = 50 ммоль
Пример 12: при 150 ммоль: 73% торможения.
Пример 15: при 100 ммоль: 78% торможения.
Циклогеназа (микросомы)
Пример 7: при 100 ммоль: 65% торможения.
Пример 7: при 100 ммоль: 65% торможения.
Пример 8: при 100 ммоль: 75% торможения.
Пример 16: IC50: = 34 ммоль.
Кроме того, вещества по изобретению в качестве ингибиторов метаболитов арахидоновой кислоты были характеризованы также в клеточных системах лейкоцитов в пробирке. Для обнаружения метаболитов липоксигеназы инкубировали стимулированные кальцием-ионофором А 23187 (70 мкмоль/л) нейтрофилы человека с 14C-арахидоновой кислоты (81 мкмоль/л) и количественно определяли образованные через 15 мин при 37оС основные метаболиты, как 5-гидроксиэйкозожирная кислота с четырьмя ненасыщенными связями (5-НЕТЕ) и имеющий еще более противовоспалительное действие лейкотриен В4 (LTB4), после разделения методом HPLC при помощи радиомонитора (табл.6). Соответствующим образом определяли влияние на противоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты тромбоксан и LTB4 в изготовленных из тучных клеток крыс культурах (табл.7).
Влияние соединений по примерам 5 и 6 на активность LTB4- или 5-НЕТЕ-образования в нейтрофилах человека (n - число измерений).
Влияние различных концентраций соединения по примеру 3 на образование ТХВ2 и LTB4 в культурах тучных клеток (крыса).
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 4-(3-ТРЕТ-БУТИЛ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-ТИАЗОЛОВ общей формулы I
где R1 - насыщенная линейная или разветвленная C1 - C5-алкильная группа;
R2 - водород или C1 - C3-алкильный остаток;
A - промежуточная цепь общей формулы
-
H=CR3-(CH2)m- или
где R3 и R4 - одинаковые или различные, водород или алкильный остаток с числом атомов углерода до 2;
n = 1-4;
m = 0 - 3;
Z - тетразол или остаток общей формулы
--X
где X - гидроксигруппа, или остаток общей формулы R5O - или R6R7N - , причем R5 - линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный гидроксилом, C1 - C3 - алкоксилом или C1 - C3 - алкиламиногруппой C1 - C4-алкил;
R6 и R7 - одинаковые или различные, водород, линейный или разветвленный C1 - C6 - алкильный остаток, или для того случая, когда R6- водород или C1 - C4-алкильный остаток, R7-гидрокси, C1 - C3 - алкокси или тетразол-5-ил-группа, или X со структурными элементами - А - (С=О) представляет остаток формулы
и физиологически совместимых солей соединений общей формулы I, где X - гидрокси- или гидроксиаминогруппа,
отличающийся тем, что тиазолальдегид общей формулы II
подвергают конденсации с диалкиловым эфиром фосфоновой кислоты общей формулы III
(R9O)-CHR3-(CH2)m-Z
где R9 - C1 - C3-алкильный остаток,
с получением соединений общей формулы I
где R1, R2, R3, Z имеют указанные значения,
или с 3-галогенпирролидиноном общей формулы IV
вместе с эфиром фосфиновой или фосфорной кислоты в присутствии сильного основания с получением соединений общей формулы I
где Z, R1, R2 имеют указанные значения;
R8 - водород,
или с гидроксиламином общей формулы V
H2N-O-(CH2)n--X
где X и n имеют указанные значения,
с получением соединений общей формулы I
при необходимости полученные соединения общей формулы I подвергают каталитическому гидрированию.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP3941438.8 | 1989-12-15 | ||
| DE3941438A DE3941438A1 (de) | 1989-12-15 | 1989-12-15 | Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021264C1 true RU2021264C1 (ru) | 1994-10-15 |
Family
ID=6395527
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904894048A RU2017739C1 (ru) | 1989-12-15 | 1990-12-13 | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов |
| SU904894274A RU2021264C1 (ru) | 1989-12-15 | 1990-12-13 | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904894048A RU2017739C1 (ru) | 1989-12-15 | 1990-12-13 | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137897A (ru) |
| EP (1) | EP0432740B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0517459A (ru) |
| KR (1) | KR910011813A (ru) |
| AT (1) | ATE119527T1 (ru) |
| AU (1) | AU630261B2 (ru) |
| CA (1) | CA2032282A1 (ru) |
| DE (1) | DE3941438A1 (ru) |
| FI (1) | FI906141A (ru) |
| HU (1) | HU209584B (ru) |
| IE (1) | IE904515A1 (ru) |
| IL (1) | IL96659A0 (ru) |
| NO (1) | NO905411L (ru) |
| NZ (1) | NZ236453A (ru) |
| PT (1) | PT96181A (ru) |
| RU (2) | RU2017739C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9010067B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2600644B2 (ja) * | 1991-08-16 | 1997-04-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾリルベンゾフラン誘導体 |
| TW211005B (ru) * | 1991-12-18 | 1993-08-11 | Ciba Geigy Ag | |
| EP0548017A1 (de) * | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Ciba-Geigy Ag | Neue Thiazole |
| DE19502209A1 (de) | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| FR2812546B1 (fr) * | 2000-08-01 | 2008-11-21 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
| FR2799461B1 (fr) * | 1999-10-11 | 2002-01-04 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments |
| TWI292316B (en) * | 1999-10-11 | 2008-01-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof |
| WO2002094798A1 (fr) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Preparation de composes thiazole |
| EP1787986A4 (en) * | 2004-08-10 | 2007-08-22 | Shizuoka Coffein Co Ltd | HYDROXAMINE ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT THEREFORE AS AN ACTIVE COMPONENT |
| EP1939181A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase |
| CN114516824A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-05-20 | 广州佳途科技股份有限公司 | 一种硫代酰胺羧酸酯及其合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130759C (ru) * | 1965-10-07 | |||
| US4636516A (en) * | 1981-02-19 | 1987-01-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds |
| US4535165A (en) * | 1981-11-23 | 1985-08-13 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted diazoles and thiazoles |
| JPS62132871A (ja) * | 1985-12-03 | 1987-06-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規チアゾ−ル誘導体 |
| DE3702758A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-09-29 | Hoechst Ag | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| GB8717068D0 (en) * | 1987-07-20 | 1987-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nitric ester derivative |
-
1989
- 1989-12-15 DE DE3941438A patent/DE3941438A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-12-11 AT AT90123853T patent/ATE119527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 EP EP90123853A patent/EP0432740B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-13 NZ NZ236453A patent/NZ236453A/en unknown
- 1990-12-13 RU SU904894048A patent/RU2017739C1/ru active
- 1990-12-13 IL IL96659A patent/IL96659A0/xx unknown
- 1990-12-13 FI FI906141A patent/FI906141A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-13 PT PT96181A patent/PT96181A/pt unknown
- 1990-12-13 US US07/626,784 patent/US5137897A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-13 RU SU904894274A patent/RU2021264C1/ru active
- 1990-12-13 KR KR1019900020441A patent/KR910011813A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-13 HU HU908258A patent/HU209584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-14 CA CA002032282A patent/CA2032282A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-14 IE IE451590A patent/IE904515A1/en unknown
- 1990-12-14 AU AU68024/90A patent/AU630261B2/en not_active Ceased
- 1990-12-14 ZA ZA9010067A patent/ZA9010067B/xx unknown
- 1990-12-14 NO NO90905411A patent/NO905411L/no unknown
- 1990-12-14 JP JP2419334A patent/JPH0517459A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4535165, кл. C 07D277/24, 1985. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT96181A (pt) | 1991-09-30 |
| DE3941438A1 (de) | 1991-06-20 |
| IE904515A1 (en) | 1991-06-19 |
| NO905411D0 (no) | 1990-12-14 |
| EP0432740A2 (de) | 1991-06-19 |
| FI906141A (fi) | 1991-06-16 |
| EP0432740A3 (en) | 1992-01-02 |
| AU6802490A (en) | 1991-06-20 |
| HU908258D0 (en) | 1991-06-28 |
| IL96659A0 (en) | 1991-09-16 |
| AU630261B2 (en) | 1992-10-22 |
| EP0432740B1 (de) | 1995-03-08 |
| JPH0517459A (ja) | 1993-01-26 |
| ATE119527T1 (de) | 1995-03-15 |
| KR910011813A (ko) | 1991-08-07 |
| CA2032282A1 (en) | 1991-06-16 |
| NZ236453A (en) | 1992-07-28 |
| NO905411L (no) | 1991-06-17 |
| HU209584B (en) | 1994-08-29 |
| ZA9010067B (en) | 1991-09-25 |
| HUT58306A (en) | 1992-02-28 |
| RU2017739C1 (ru) | 1994-08-15 |
| US5137897A (en) | 1992-08-11 |
| FI906141A0 (fi) | 1990-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2512751B2 (ja) | 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法 | |
| RU2021264C1 (ru) | Способ получения 2-замещенных 4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенил)-тиазолов | |
| JPH0133470B2 (ru) | ||
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| KR890004129B1 (ko) | 치환된 벤젠 유도체의 제조방법 | |
| JP3067809B2 (ja) | 新規置換２，４―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 | |
| JP2848375B2 (ja) | ピラゾリル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2001515074A (ja) | フランスルホン酸誘導体およびそれを含有する薬学的組成物 | |
| HU177559B (en) | Process for producing new n-aroyl or n-heteroaroyl-substituted-p-amino-alkylphenylalkane carboxylic acids,and esters,amides and physiologically acceptable salts thereof | |
| US4112236A (en) | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins | |
| EP0123535B1 (en) | New phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JPH0227326B2 (ru) | ||
| EP0334119B1 (en) | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase-derived metabolites of arachidonic acid | |
| EP0074170A1 (en) | Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0692385B2 (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| EP0288305B1 (en) | Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ethers | |
| JP2006516592A (ja) | ２−アリール−酢酸、その誘導体、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPS6044304B2 (ja) | フエニルプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| EP0316790A1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| Holland et al. | Cinnoline-3-propionic acids, a new series of orally active antiallergic substances | |
| JPH08325250A (ja) | 新規置換フェノール誘導体 | |
| JPH01313460A (ja) | Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール | |
| JPS6360015B2 (ru) | ||
| JPS6332064B2 (ru) |