PT96181A - Processo para a preparacao de novos 4-(3-alquil-5-t-butil-4-hidroxifenil)-tiazois substituidos na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos 4-(3-alquil-5-t-butil-4-hidroxifenil)-tiazois substituidos na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Robert Bartlett
Klans Ulrich Weithamann
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Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENSESELLS- i CHAFT, alemã, industrial e comercial, i | cam sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alemã (inventores: Dr. Werner Thorwart, Dr. Rudolf j Schleyerbach, Dr. Robert Bartlett e
Dr. Klans Ulrich Weithamann, residentes na República Federal Alemã), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS 4-(3-ALQUIL~5-t~BUTIL~4~HIDR0~ XIFENIL)-TIAZOIS SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 2 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
D......EJBLG.....fi......1.......9,......1UL ! A presente invenção refere-se a novos 4- (3™alqui1-5-t-buti1-4-hidroxifeni1)™tiazois substituídos na I posição 2, ao processo para a sua preparação a à sua j í utilização como substâncias activas em medicamentos para o i tratamento de doenças inflamatórias, particularmente doenças reumáticas inflamatórias. é sabido que um inconveniente genérica de todas os agentes antiinflamatórios clássicos, não esteroides, consiste no facto de promoverem, na realidade, a cura ou a atenuação dos sintomas dor, inflamação e intumescência, mas quase não influenciaram aquele processo patológico que origina a evolução progressiva da doença reumática inflamatória. Existe pois uma necessidade premente de agentes antirreumáticos utilizáveis terapeuticamente que, devido ao seu perfil de acção, permitam esperar uma intervenção profunda e duradoura no processo inflamatória. O panto de partida bem sucedido para o efeito é constituída pelos [ fármacos que, além de uma inibição da ciclooxigenase, • intervêm acentuadamente na via de alternativa do metabulismo 1 da ácida araquidónica (inibindo par exempla a 5-lipaxigenase e, consequentemente, impedindo a excessiva formação de leucotrienas pró-inflamatáriasí e que eventualmente possuem também propriedades antioxidantes e, consequentemente, desactivam os radicais oxigénio altamente reactivos que, como mediadores da inflamação, causam nas articulações reumáticas uma progressiva degradação das células e dos tecidas.
Os fármacos com estas indicações estão descritos por exempla na Especificação EP-A-Q 276 805; trata-se de produtos á base de 3-fenil-7H~tiazoloC3,2-b3 £1,2,43 triazina-7-onas substituídas com a seguinte fórmula geral
na qual R1 representa um grupa alquila de cadeia linear ou ramificada cam 1 a 4 átomos de carbano, hidraximeti1 a ou um grupa aminometilo de fórmula
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbano e R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, hidroximetilo ou o grupo aminometilo já descrito acima, em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou
j ramificada cam i a 4 átomos de carbono, ou ambos os radicais em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligadas formam um anel saturada cam 5 a 7 membros possuindo 4 a 6 átomos de carbono, ou com 4 ou 5 átomos de carbono e adicionalmente um ;! outro heteroátamo na forma de oxigénio, enxofre ou NR^ e Φ | tem o significado de hidrogénio ou de alquilo com la 4 i átomos de carbono. li Além disso, em determinados casos são i conhecidos derivados substituídos de tiazol que, além de uma acção antiaterosclerótica, costumam possuir propriedades antiinflamatôrias e antipiréticas, bem como propriedades analgésicas íDE-A-l 695 252); os efeitos farmacológicos não r ij estão no entanto ali elucidados em pormenor. Para estes derivados de tiazol são caracteristicos dois substituintes, nomeadamente
I - um radical fenilo ou aralquilo que, por sua vez, pode estar i substituído na parte fenilo ou arilo por halogénio, NO2 ou CF3, bem como — um radical de fórmula ~CH2”CQ0H nesta forma ou noutra forma dela derivada.
I
Os derivados de tiazol ~ substituídos pelo radical 3,5-di-t-~buti 1-4-hidraxifenilo- com a fórmula geral adiante, também costumam possuir propriedades antiinf lamatôrias e analgésicas <JP~A~-87, 132 871): C(CH,> ,
1 O O
HO
OR2
I
em que R* representa hidrogénio, hidroxialquila inferior, *! hidroxiimino-alquilo inferior, alcoximiηα-alquilo com grupos . | alquilo inferiores, -CHQ, -COQH, -CM, -NO^, halagéneo, -NCS
ou alquilenoamino, e R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, acilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, com a condição de que no caso de Ri representar hidrogénio, | R2 tem que representar acilo inferior ou alcoKicarbonilo
I inferior.
I i i Têm também estrutura idêntica os deriva- ! * j dos de 3,5-di-t-butil-hidroxifenil-tiazol, descritos entre 1 outros na Patente Americana US-A-4 535 165, com a seguinte ; ; fórmula geral:
na qual R representa tiazolilo, halogenotiazolilo ou metil-tiazolilo. | |
Os compostos geralmente são eficazes como antiinflamatórios. No esforço de se conseguir, se possível melhor do que até ao presente, satisfazer a necessidade j descrita anteriormente de agentes antirreumáticos utilizáveis terapeuticamente, os quais, devido ao seu perfil de acção, i | permitem esperar uma intervenção profunda e duradoura no | processo inflamatório, descobriu-se agora que este objectiva j é alcançado por se dispor dos novos derivados de tiazol que j se caracterizam especialmente por terem um substituinte de 3-alquil-5-t-butil-4-hidroxifenilo, bem como um outro substituinte com um grupo carboxilo ou com um grupo dele ! derivada. Na sequência da combinação destes dois : substituintes no anel tiazol reforça-se a iinibição do lj I· |j processo iraunopatológico - que está na origem da fase !! inflamatória crónica - e consequentemente obtém-se um | mecanismo de acção antirreumática mais favorável. Devido âs • suas propriedades de inibição da ciclooxigenase e da 4 lipoxigenase, da sua capacidade para desactivar os radicais oxigénio através do seu potencial antioxidante, assim como da sua propriedade de intervenção vantajosa no sistema imune perturbado, os novos derivadas de ti asa! prestam--se para utilização como medicamentos, especialmente nos que são indicados para doenças reumáticas inflamatórias.
0 objecto da invenção são, por conseguinte, tiazois substituídos de fórmula geral I L f..H -a|jí T- \
HU A 'V' 1 T * t, 4 y s X Y XJL j/^X * ·?
R na qual R1 representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado. R-2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono. A representa uma cadeia intermédia de fórmula -CCH2>n“Y-“CR3R4" 5 -CH*CR3-(CH2) m“ ou ~CH=N~0" (CH2> n~ na qual Y representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo, r3 e r4 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo tendo até 2 átomos de carbono, n é um número de 1 até 4, e m é um número de 0 até 3 e Z representa um grupo tetrazol ou ciano, ou um radical de fórmula
X
J 5 V 1 i
X representa um grupa hidraxi au um radical de fórmula gerai R^O-, au R&R7N~, na qual R^ representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por hidraKi, por alcoxi com 1 a 3 I átomos de carbono ou por alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono, R^ e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um radical alquila com i a 6 átomos de carbono ! ij de cadeia linear ou ramificada, ou no caso de R6 representar j | um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo cora 1 a 4 átomos j I de carbono R7 representa um grupa hidroKi, um grupo alcoxi | | com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo tetrazol-5-ilo ou X, conjuntamente com um elemento de estrutura -A-(C=0)repre- j senta um radical de fórmula geral II !
na qual R® representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a I átomos de carbono ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis destes compostos de fórmula geral I nos quais X representa um grupo hidroxi ou hidroxiamino. São preferidos no presente caso os compostas de fórmula I, nos quais R1 representa um grupo t-butilo ou meti lo, I ιη R·^ representa hidrgénio ou meti lo, A representa uma cadeia intermédia de fórmula ί l· ji j -(CH2)n~Y”CR3R4- I na qual Y representa uma ligação simples au um átomo de •| oxigénio, e R^ são iguais ou diferentes e representam um • . átomo de hidrogénio ou um radical meti lo e n é um námero de 6
! entre i ou 2, e X representa um grupo hidroxi ou um radical de -fórmula geral Rs0, ou R^R7N, nas quais R5 representa um | radical alquila de cadeia linear au ramificada com 1 a 3 átamos de carbono, representa um átomo de hidrogénio ou um ! 7 i radical meti lo e R* representa um grupo hidroxi, metoxi ou 1 i i tetracol-S-ila. !
!j I | | ;i Entre estes sla ainda preferidos ji especial mente as compostas de fórmula geral I nos quais \\ . i R* representa um grupo t-butilo, !! R2 representa hidrogénio ou meti lo, I 1 ! A representa uma cadeia intermédia de fórmula ; jl ’ 1 l | -CCH2)n-Y-CR3R4- j i
I na qual Y representa uma ligação simples, R3 e R^ representam | um átomo de hidrogénio e n é um número de entre i ou 2, e X ; representa um grupo hidroxi ou um radical R^R7N, em que R& representa um grupo hidroxi ou metoxi. i 0 composto muito especialmente preferido é a ácido 3-C4-(3,5-di~t“butil~4“hidroxifenil)-tiazal-2-il3-i -propiónica, isto é, o composto de fórmula I na qual j R* representa t-butila, j I o ! representa hidrogénio, j A representa -(0Η2> n-Y-CR3R^- na qual R3 = = hidrogénio, Y representa uma ligação
| simples e n=l. I I Constituem também objecto da invenção os | processas para a preparação dos compostos de fórmula I de j acordo com a invenção. Qs compostos de fórmula I na qual A representa uma cadeia intermédia de fórmula -(Cf^n-Y-CR^R4-, h na qual Y, R3, R^ e ng têm os significados indicados acima e i| X representa um radical R^O, são obtidos de acordo com a I variante de processo a). 7
0 processo a) é caracterizado por se fazer reagir uma tiacarboxilamina de fórmula geral III
S Q H2N-Í-<CH2> n-V-CR3R4-I~aR5 (III)
com 2~halogeno-l~fenil“alcanonas de fórmula IV
(IV) na qual R* e R^ têm o significado indicado acima e Z representa um átomo de halagéneo, de preferência cloro ou bromo, com obtenção de compostos de fórmula Ia de acordo com a invenção !
na qual R*, R^, r4, anteriormente indicadas. R5, Y e n têm os significados
Para a reacção na qual geralmente se utilizam quantidades equimoleculares dos parceiras de reacção, interessam sobretudo dissolventes polares, e por conseguinte por exemplo álcoois, tais como metanol, etanol, os diversas propanois ou butanois, mas também ácidos \ carboxilicas alifáticos inferiores, como por exemplo ácido ^ fórmica e ácado acético, bem como acetatos, acetona, butano- 8
-2-ona, dimetilfarmamida ou acetonitrilo, ou misturas dos dissolventes referidos. A reacção é realizada em geral a temperaturas compreendidas entre cerca de 20°C e o ponto de ebulição do meio reactivo utilizado, e especialmente entre cerca de 50*C e 80*C, estando os tempos de reacção compreendidos entre menos do que i hora e cerca de 3 horas.
As tiacarbonamidas necessárias para o i processo a), de fórmula geral III, preparam-se de harmonia ' com processos conhecidos dos especialistas, por exempla por ! adição de ácido sulfúrico aos correspondentes nitri los na i I presença de uma base (ver Houben-Weyl, Methoden der j i Organischen Chemie, vai. IX, págs. 762-768). As bases preferidas, que são utilizadas em quantidades desde catalíticas até equimoleculares, são as aminas, como por exemplo trietilamina, piridina, mas também alcoolatos e hidrogenossulfuretos alcalinos. A reacção é realizada num dissolvente orgânica, especialmente num álcool tal como metanol, etanol ou propanois, ou em piridina; é também especialmente apropriada uma mistura de piridina e trietilamina. A temperatura da reacção está compreendida entre cerca de 0*0 e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, e de preferência realiza-se a reacção à temperatura ambiente (aproximadamente 20-30°C). Uma outra forma de realização do processo consiste na utilização de tiofosfátos de 0,0-dialquilo, especialmente os ésteres de metilo ou etilo, como fonte de ácido sulfídrico (S.W.Walter e 1 K.D.Bade, Angew.Chem. 1966, 78, págs. 517-532) no qual, para a dissociação do produto de adição promário, se faz borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso a temperaturas compreendidas entre aproximadamente -10*C até 20°C, de preferência desde -10"C até 0eC, na mistura reactiva. j|
Ij
As 2-halogeno-l-fenilalcanonas de fórmula IV, igualmente utilizadas como substâncias de partida, são conhecidas da literatura ou podem ser preparadas facilmente a 9
partir das l-í3-alquil-5-t-butil-4~hidraKifenil)~alcanonas por reacção com um reagente de halogenação apropriado, de acordo com o método descrita em Hauben-Weyl, vai. V/4, págs. 171-189 (1960).
Como composto de fórmula IV apropriado citam~se por exempla a 2-bromo-l-(3,5“di-t“butil-4“hidroxi-feniD-etanona e a 2“bromO“í~(3-meti1-5-t-buti1-4-hidra-xifenil>~etanona, que podem ser preparadas por halogenação das correspondentes 1-fenilalcanonas correspondentemente substituídas com bromo elementar ou com brometo de cabre-Π, de acordo com o processo de L.C, King e S. K. Qstrum, J. Org. Chem. 1964, 29, págs. 3459-3461.
Para a obtenção dos compostos de fórmula IV na qual Z representa um átomo de cloro presta-se especialmente o cloreto de sulfurilo que, de preferência, é levada a reagir a temperaturas compreendidas entre aproxxmadamente 10eC e 30eC, na presença de dissolventes inertes tais como por exempla cloreto de meti leno ou clorofórmio, com as correspondentes i-fenilalcanonas. Um outro processo de preparação consiste na acilação de Friedel--Crafts de 2~alqui1-6-t-butilfenois, de preferência com cloreto de cloroacetil, na presença de ácidos de Lewis, como por exemplo cloreto de alumínio ou trifluoreto de boro.
Os compostos da fórmula geral I na qual A representa ~CH=CR'3~ (ChÍ2> m- e X representa de preferência um radical R®0, podem ser preparados de acordo com o processo b). 0 processo b> caracteriza-se por se fazer reagir um tiaaol-aldeído de fórmula V
10
numa reacçao de oiefinação, com um fosfanato de dialquilo de fórmula geral VI 0 (R90>2l
-CR3H-(CH2)m-Z (VI) | na qual R9 representa um radical alquilo com lai átomos de ; carbono, obtendo-se o éster de ácido alcenoico de acordo com i a invenção, de fórmula geral Ib
CH=CRô~(CH-.)rn <£. · rn (Ib) possuindo nestas fórmulas R*, R2, R3, Z, m e r5 os mesmos significados indicados anteriormente.
Os tiazol-aldeídos de fórmula de fórmula | geral V necessários neste processa como produtos intermédias
I j podem ser obtidos vantajosamente por reacção de uma 2-halo-! geno-l-fenilalcanona de fórmula IV com dialcoxitioacetamidas,
I | como por exemplo dietoxitioacetamida (ver K. Inami e T. ! Shiba, Buli. Chem. Soe. Jap. 1985, 58 págs 352-360) de harmonia com a variante a) do processo. Para a libertação dos aldeídos o acetal correspondente é aquecido com ácidas j minerais diluídos, como por exemplo ácido clorídrico ou ácido i I sulfúrico. i
I 0 processo preferido para a preparação do i composto Ib é a sua reacção numa olefinação activada no grupo i PO com fosfato de dialquilo de fórmula VI na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou meti lo e R** e R9 representam um radical etilo, em condições convencionais 11 conhecidas dos especialistas. Numa -forma de realização preferida utiliza-se como dissolvente dimetilformamida e como base hidreto de sódio, realizando-se a reacção em geral à temperatura de ebulição do dissolvente.
Os compostas de fórmula geral I nos o elemento estrutural -A- conjuntamente com -C(=0)X formam um radical pirrolidinona de fórmula II, podem ser preparados de harmonia com a variante c) do processo. 0 processa c) é caracterizado por se fazer reagir um dos tiazol-aldeídos descritos acima, de fórmula V, numa reacção de olefinação, com uma I-halogenopirrolidinona de fórmula VII
(VII) conjuntamente com um fosfinato ou um fosfata, na presença de uma base forte, com obtenção de compostos de acordo com a invenção de fórmula Ic
com os significados já indicadas anteriarmente para R*, R^, RS e Z. A forma de realização preferida do processo c) é a reacção de uma 3-halogenapirralidinona de fórmula VII, especialmente aquelas em que Z representa um átomo de bromo, com uma fosfina como por exemplo trifenil-fosfina, obtendo-se os correspondentes sais de fosfónio 12 quaternário em que, no caso de R*3 representar hidrogénio, para protecção do átomo de azoto de amida livre no composto VII anterior, se trata com um agente de acetilação como por exemplo anidrido acético. Nestes passos intermédios em geral •fazem-se reagir os reagentes com os aldeídos de fórmula V sem purificação posterior, de acordo com as condições habituais para uma reacção de Uittig. Revelou-se especialmente vantajoso neste caso o aquecimento dos parceiras da reacção num dissolvente inerte, especialmente um álcool, como por exempla etanol ou dimetilformamida, na presença de uma base como por exempla trietilamina, um alcoolato de sódio ou de potássio, hidretos de sódio ou de potássio, ou hidróxidos de sódio ou de potássio. A reacção é realizada a temperaturas compreendidas desde cerca de 20"C até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, de preferência no intervala compreendido entre aproximadamente 60 e 80*C.
Os compostos de fórmula geral I nos quais A contém cama cadeia intermédia uma oxima de fórmula -CH=N-0-(ChBJn~ podem ser obtidos de acordo com a variante do processo d). 0 prcesso d) caracteriza-se por se condensar um composta de fórmula V com uma hidroxilamina de fórmula VIII H2N~0-(CH2>n 0
(VIII) na qual X e n têm os significados acima indicados, obtendo-se compostos de acordo com a invenção de fórmula Id
CÍCH 3) 3 HO
13 -
A reacçlo é realizada vantajosamente com quantidades equimoleculares dos parceiros da reacção, em solução aquoso-alcoólica; mas também se pode trabalhar noutros dissolventes inertes, tais como piridina, dimetil-formamida e alcoóis, como por exemplo metanol, etanol e os diversos propanois e butanois, assim como em misturas destes dissoWentes. Os derivados de hidroxilamina de fórmula VIII | são neste caso utilizados preferivelmente na forma dos seus sais de adição de ácido, como por exemplo dos cloridratas, bromidratos ou sulfatos. Nestes casos recomenda-se adicionar um agente de fixação de ácidos, por exemplo hidróxidos alcalinas ou os carbonatos respectivos, ou também bases orgânicas, como por exemplo trietilamina, pelo menos em quantidade estequiométrica. A reacção é realizada a temperaturas compreendidas entre cerca de 20°C e o ponto de ebulição do dissolvente, de preferência entre 40°C e 70*C.
Os compostos de fórmula geral I na qual na cadeia intermédia A, Y representa um átomo de oxigénio, R·^ e R4 representam um radical alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, n é 1 e X representa um grupa hidroxi, podem ser preparados também de harmonia com o processo e>. Este processa e) caracteriza-se por se fazer reagir um hidroximetiltia-zol de fórmula IX
CHo-OH (IX) com uma acetona de fórmula R3~C0~R4, em cujas fórmulas R1, R2 j e R4 têm os significados indicados acima, na presença de um I alcano trihalogenado ou tetrahalagenado e de uma base forte, obtendo-se compostos de acordo com a invenção de fórmula Ie 14
C(CH 3) 3 nu V\ A. Ά R *
(Ie)
Os hidroximetiltiazois de fórmula geral IX necessárias para este processo podem ser preparadas por redução dos correspondentes aldeídos de fórmula V, de acordo com métodos em princípio conhecidos. Como redutores prestam-se hidretos complexos, tais como borahidreto de sódio ou de lítio, ou aluminahidreta de lítio. A reacçãa é realizada de preferência num dissolvente orgânico inerte, como por exemplo tetrahidro-furano, de um éter como por exemplo éter dietílico ou t-bu-tilmetílico, tolueno ou cloreto de metileno, de preferência num intervala de temperaturas compreendido entre cerca de 20*C e 80 °C.
Um outro processo para a preparação dos precursores de fórmula geral IX consiste, de acordo com a variante a) do processa, na reacçãa de uma 2-halogeno-1--fenilalcanana de fórmula IV com benzoiloxi-tioacetamida (J. F. Olin e T. B. Johnson, Recl. Trav. Chim. Pay-Bas 1931, 50, 72) assim como uma hidrólise subsequente do grupo de bloqueio benzoila, na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou os respecti%'os álcool atos, em alcoóis tais como metanol ou etanol como dissolventes preferidos.
Para a preparação das compostos de fórmula Ie fazem-se reagir alcoóis de fórmula IX com alcanos trissubstituídos ou tetrassubstituídas, tais como bromo-fórmio, iodofórmio, tetracloreto de carbono e especialmente clorofórmio, com uma acetona como por exemplo acetona, 15
butanana-2 ou pentanonas, coíu utilização de uma base forte. A base forte pode ser por exemplo um hidróxido de metal alcalino, como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, preferivelmente na forma sólida.
Uma forma de realização preferida deste processo consiste na reacção dos compostos de fórmula IX com i j clorofórmio e acetona, na presença de hidróxido de sódio em I pó e à temperatura de ebulição dos componentes da reacção. í ! Os compostos de fórmula geral I nos quais X representa um grupo hidroxi, também podem ser preparados de acordo com a variante f) do processo, a qual é caracterizada | por se saponificar um composto de fórmula geral I, de preferência Ia, Ib ou Ic, em que X representa OR^. A saponificação é realizada de acordo com processos convencionais conhecidas, na presença de uma base como por exemplo os hidróxidos de sódio, de potássio, de bário ou de cálcio, ou um álcoolato de potássio. Como dissolventes servem alcoóis inferiores, tais como metanol, etanol ou os diversas propanais, ou as suas misturas com água. ! Os compostos de fórmula geral I nos quais ; X representa um grupo R^0~ ou R^R7N, nas quais R®, R6 e R^ têm os mesmas significados já referidos anteriormente, são preparados de acordo com o processo g), o qual se caracteriza por se condensar um composto de fórmula I na qual X | representa um grupo hidroxi, com o correspondente álcool de fórmula R^OH, amina ou hidroxilamina de fórmula HNR^R7, de acordo com processos que são em princípio do domínio dos espec ialistas.
Para o efeito prestam-se os agentes de condensação recomendados na química dos peptídeos, tais como por exemplo carbonil-diimidazol, diciclahexil-carbodiimida, cloreto de dietoxifosfonilo, azida do ácido dietoxifosfónico, 16
oxicloreto de fósforo, anidrida do ácida polifasfónico e j cloreto de difenilfosfanilo. A condensação é s^antajosamente ! l i realizada num dissolvente. Consoante o agente de condensação utilizada, prestam-se para este efeito praticamente todos os ! dissolventes orgânicos correntes, tais como hidrocarbonetos ! i (saturados ou aromáticas) hidrocarbonetos cloradas, éteres, · cetanas inferiores, tais como acetona au butanona, amidas j i terciárias como por exempla dimetilformamida, dimetilace- ' tamida ou N-metilpirrolidona, alcoóis inferiores tais como | metanol, etanal, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou t-bu- ií i tanol, ou mesmo sistemas aquosos ou as suas misturas (ho- j I j ' mogéneas ou bifásicas) dos dissolventes orgânicos mencionados i ji . , ! I acxma com água. I . } j
Uma variante de realização deste processo consiste na reacção dos compostos de fórmula geral I nos quais X representa um grupo hidroxi, com diciclohexii- ! carbodiimida num dissolvente, especialmente em hidrocarbonetos halogenadas, tais como cloreto de meti leno ou clorofórmio, seguido pela adição de um cataiizador básico como par exempla 4-dietilaminopiridina ou pirrolidiπο-pi-ridina e do álcool de fórmula R^OH ou da amina de fórmula HNR&R^, a temperaturas compreendidas entre cerca de 20 e 40ec. Como alternativa pode-se transformar os ácidos í i | carbaKílicos de fórmula I em que X representa QH, primeira | | num derivada activada, tal como o cloreto de acilo ou o j anidrido misto, e fazer-se então reagir este com uma amina ou hidroxilamina de fórmula HNR^R7, de preferência na presença | de uma base auxiliar como par exemplo hidragenocarbonato de sódio, carbonatos de sódio ou de potássio, hidróxidos de sódio ou de potássio, ou de uma amina terciária, como por exempla piridina ou trietilamina. Para a activação dos ácidos I carboxílicos estão à disposição dos especialistas na matéria || ; um grande número de métodos, por exempla a reacção com ! í cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, tetracloreto de j silício, fosfogena au cloreto de oxalilo para obtenção do Vj cloreto de acilo, au a reacção com cloroformiatos ou com *! cloretos de ácidos sulfónicos (cloreto de metanossulfunilo,
I 17
; cloreto de trifluormetanossulfanilo, cloreto de benzenas-| sulfonilo) na presença de bases, de preferência de aminas terciárias, tais como trietilamina ou piridina, com obtenção dos anidridos mistos» i j Uma variante preferida desta forma de |j realização do processo g> consiste na reacção de um composto ; de fórmula I na qual R^, R^, A têm os significados já i' mencionados acima e X representa um grupo hidroxi, com o { jj composto HNR&R7 na presença de tetracloreto de silício em j J piridina, a temperaturas compreendidas entre cerca de -20 °C e | 40°G, de preferência à temperatura ambiente. '
ij I : i j Os compostos de fórmula geral I na qual | j Ri, R2 e A têm os significados indicados acima e X representa ! um grupo R6R7N, também podem ser preparadas de acorda com o j processo h), a qual é caracterízado por se fazer reagir um composto de fórmula geral 1 na qual X representa um radical R^O com a correspondente base de fórmula HNR^R7. A reacção é efectuada de preferência num dissolvente orgânica apropriado, como por exemplo um álcool (metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, isopropanol, 2-eto-; xietanol, 2-metoxietanol) um éter (de preferência tetrahi-j drofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietana ou éter dietiienogli-| eol-dimetílico) ou de um hidrocarboneto, como por exemplo j xileno, talueno, mesitilena, etralina ou decaiina. Pode-se j também utilizar um excesso da amina ou da hidroxilamina como dissolvente. A reacção é realizada a temperaturas compreendidas num intervala de cerca de 20eC até ao ponto de ebulição do dissolvente utilizado, sendo preferidas i | temperaturas compreendidas entre aproximadamente 40 e Í20°C, especialmente cerca de 40 a 80°C. 1' Os compostos de fórmula geral Ia nos
quais R*, R^ e têm os significadas indicados, R-S • representa um átomo de hidrogénio ou metilo, R^ representa um . átomo de hidrogénio e Y representa uma ligação simples, 18
I
I i também podem ser obtidos de acordo com o processo i). 0 processa i) é caracterizada por se -fazer reagir um composto de -fórmula geral Ib de acordo com a invenção com redutores apropriados. Uma forma preferida de realização deste processa ! é a hidrogenação catalítica da olefina, utilizando-se como I ' j catalisador paládio ou platina sobre carvão, num dissolvente | j polar, como por exemplo alcoóis (metanol ou etanol> ou ácido j ii acético, a pressões compreendidas desde cerca de 1 a 3 |
II ; atmosferas e a temperaturas compreendidas entre aproxi- i I1 madamente 20 e é0°C, de preferência à temperatura ambiente.
I; I 1 ' jj Os compostos de fórmula geral I de acordo j ;! com a invenção, desde que contenham um grupo carboxilo, 1 I ! | formam sais com bases orgânicas ou inorgânicas. Estes sais j constituem pois, também ura objecta da presente invenção. São preferidos os sais com bases inorgânicas, especialmente as sais de metais alcalinas fisialagicamente aceitáveis, 1 sobretudo os sais de sódio ou de potássio.
Os 4-(3-alqui1-5-t-buti1-4-hi droxi feni1>--tiazois substituídos na posição 2, de fórmula I, de acordo com a invenção, e os correspondentes sais, devida às suas importantes propriedades farmacológicas, prestam-se em particular para a utilização como substâncias activas em medicamentos, especialmente em medicamentos destinados ao | tratamento de doenças reumáticas inflamatórias. Podem ser í administrados ou isoladamente, por exemplo na forma de microcápsulas, em misturas entre si ou em combinação com j substâncias auxiliares e/ou substâncias veiculares apro- i ! i ! priadas.
Por conseguinte são também objecta da invenção os medicamentos que contém pelo menos um composto de I fórmula I e/ou pelo menos um dos correspondentes sais, ou j pelo menos uma destas substâncias activas além de substâncias i | veiculares, diluentes e/ou outras substâncias auxiliares ! farmaceuticamente apropriadas e fisiologicamente inócuas. i 19
I ί
Os medicamentos de acorda com a invenção podem ser aplicados por via oral, tópica, rectal ou também eventualmente parentérica, sendo preferível a aplicação oral. | i
I
As composições galénicas sólidas ou líquidas são, por exemplo, granuladas, pós, drageias, compri-;j midos, cápsulas ou microcápsulas, supositórios, xaropes, ! 'i sucos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injectáveis, j assim coma composições com libertação retardada da substância j !· activa, em cuja preparação são utilizadas substâncias ί j| auxiliares, tais como substâncias veiculares, desintegrantes, ' ! aglutinantes, substâncias de revestimento, substâncias avolu- ; j mantes, lubrificantes, apalatantes, edulcorantes ou auxi- | !: i | liares de dissolução. Como substâncias auxiliares frequen- ! I temente utilizadas mencionam-se, por exemplo, carbonato de j magnésio, dióxido de titânio, lactose, manite e outros açúcares, talco, proteínas de leite, gelatina, amidos, celulose e os seus derivados, óleos animais e vegetais, i polietilenoglicois e dissolventes, como por exemplo água i esterilizada e alcoóis monofuncionais ou poli funcionais, por exemplo glicerina. í ! Pref eri vel mente preparam--se e adminis tram-se as composições farmacêuticas na forma de unidades de dosagem, contendo cada unidade, como constituinte activo, uma ! ! determinada dose de pelo menos um composto de fórmula I e/ou j | de pelo menos um correspondente sal. No caso de unidades de j I dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, drageias ou | I i j supositórios, esta dose pode ascender até cerca de 800 mg, ! j mas de preferência está compreendida entre aproximadamente 100 e 500 mg.
Para o tratamento de um paciente adulto i que sofra de doenças reumáticas inflamatórias - consoante a eficácia dos compostos de fórmula I e/ou dos correspondentes sais no homem - estão indicadas doses diárias de cerca de 100 • a 2000 mg da substância activa, de preferência de cerca de . 300 a 1100 mg, no caso da administração oral. Em determinadas
circunstâncias podem também, no entanto, ser administradas doses diárias superiores ou inferiores. A administração da dose diária pode efectuar-se tanto por administração única, na forma de uma única unidade de dosagem, ou também na forma ! de várias unidades de dosagem menores, bem como também por múltiplas administrações de doses repartidas em determinados i ! intervalos de tempo. I Finalmente, os compostos de fórmula I e ! |j os correspondentes sais, na preparação das formas de i composições galénicas referidas acima, podem também ser j formuladas em combinação com outras substâncias actvas ! jl 1 |! apropriadas, por exempla com agentes anti-úrico-páticos, j inibidores da agregação de trombócitos, analgésicos e outros agentes anti-inflamatórios, esteroides ou não esteroides.
I s
I A estrutura de todos os compostos J descritas adiante foi confirmada por análise elementar e por espectros IR, e RHN de *H. Os eKemplos que se seguem e os compostos de fórmula I preparados de forma análoga estão indicados no quadra 1. !
Exempla 1: 3“C4-"(3,5“di~t”butil"4~hidroxifenil )“tiazol""2“il3“prapianato de etilo j
Segunda o processa a) «1> 2~bE.Qffl.Q-l.-..C3....5"d.i..rct~.buti.l.r.4rM.dr.oxi.fen.il.)"e:tanona 20,6 g (83 mmole) de 1-(3,5-di-t-buti1-4-hidroKifenil)-eta-nona são dissolvidos, mediante agitação, em 50 ml de cloreto de metileno, aquecem-se á ebulição e misturam-se, durante 15 min. e gota a gota, com 14,4 g (90 mmole) de bromo. ! Seguidamente aquece-se ao refluxo durante rnais 2 h, arrefece-se a mistura, mistura-se com 50 ml de água, separa-se a fase j orgânica e seca-se com sulfata de sódio. Depois da eliminação j do dissolvente a pressão reduzida o resíduo sólido é •! recristalizado em metilciclohexano. 21 : i 4
j Rendimentos 20,5 g (72% do valor teórico
| Ponto de fusão: 105-108°C
Ci6H23Br02 (PM * 327,3) a2· Amida do ácido S-Cetoxicarbonil )-tiQprQpjpnico | Numa solução de 31,8 g (0,25 mole) de 3-cianopropionato de ! etilo e 34,6 ml (0,25 mole) de trietilamina em 75 ml de piridina fez-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso, ;i ; mediante agitação, à temperatura ambiente, durante 9 h.
Depois de repuso durante uma noite a mistura reactiva Ê i| acidificada com ácido clorídrico 2N mediante arrefecimento e i é extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases | | I orgânicas, depois de reunidas e secas com sulfato de sódio, i são concentradas cuidadosamente a pressão reduzida. 0 óleo : í ; que fica como resíduo (35,0 g = 87% do rendimento teórico) consiste, de harmonia com a análise por cramatografia em fase gasosa, em 87% de amida do ácido 3-(etaxicarbonil>-tiopropiónico e 13% de 3-cianopropionato de etilo. 33) 5-..CA-..Q.«.5-d.irt-buti 1 -4-hidroxifeni 1) -tiazol-2-i 13 propio-ctafcp.......d,9.....etjio 36,0 g (0,11 mole) de 2-brama~i~(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-fenil)-etanona do passo a^> e 17,7 g (0,11 mole) de amida do ; ácido 3-(etoKicarbonil)-tiopropiónico (componente reactivo da j mistura de substâncias obtida no passo a2)) foram aquecidos ! ao refluxo em 100 ml de acetato de etilo durante 1,5 h. Depois do arrefecimento e tratamento com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica foi separada, 1 foi seca e concentrada a pressão reduzida. Depois da extracção do resíduo oleoso, obtido par agitação com éter de petróleo (40-60aC), produziu-se um sedimenta cristalino. Rendimento: 33,4 g (78% do valor teórico
Ponto de fusão: 55-56eC j C22H31N03S ípm = 389,6) 1 í
Análise: Calculado:
Determinado: C67,83% C67,8i% H8,02% N3,60% H8,05% N3,57% 88,23% S8,44% - 22 -
0 composto foi também preparado de harmonia com o processa i) par hidragenaÇãa catalítica de 3~E4-(3,5-di~t-butil-4~hidra-xifeni 1)-tiazol-2-i 13-acroIeinato de etilo da seguinte mada:
Num aparelho de Parr procedeu-se à hidrogenação de uma * solução de 6 g (15,5 «imole> de 3-E4-(3,5-di-t-buti1-4-hidro- I ! xifenil)-tiazol~2-il3-acroleinato de etilo (para a sua preparação ver α exemplo 2) em 200 ml de ácida acético, na j i i presença de 2 g de paládio/carvão (10%) até já não ser absoí— li vi do hidrogénio. Depois da remoção do catalisador por filtra- l, ! çao e concentração da mistura a pressão reduzida obteve-se um j; ΐ jj resíduo que, como no caso de aj), foi primeiro tomado em j ! acetato de etilo, foi tratada cam solução de hidrogeno- j carbonato de sódio e finalmente, depois da evaporação do i !, j ii dissolvente, foi concentrado até obtenção de um resíduo j i oleoso. Deste, após tratamento com éter de petróleo, preci- ; pitou o produto na forma de cristais incolores.
Rendimentos 4,3 g (71% do valor teórico
Ponto de fusão: 56-57eC j C22H31NO3S (PH ® 389,6)
Dados analíticas e espectroscópicos confirmam a identidade do produto obtido com o composto preparado segundo a variante a) do processo.
Exemplo 2: 3- E 4- (3,5-d i -t-but i 1 -4-h i dr o-x i f eni 1) -t i az ol -2-i 1 3 -acr ol ei nato de etilo
I
De acordo com o processo b) bj) 4-(3.5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-2-formil—tiazal I 90 g (0,27 mal) de 2-bromo-l-(3,5-di-t-butil-4“hidroxifenil)- etanana da passa aj) e 42,4 g (0,26 mal) de dietoxi-tiaacetamida foram agitadas em 200 ml de etanal durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois da eliminação do í j; dissolvente a pressão reduzida o resídua foi tratada cam 200 ml de acetato de etilo a quente. 0 sedimenta, que neste casa precipita na forma cristalina no correspondente acetato de |! dietilo, foi dissolvido em 1500 ml de acetona para •! libertação do grupo aldeído, misturou-se com 230 ml de ácido - 23 -
clorídrico 4N e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da neutralização com solução de carbonato de sódio precipita um sedimento que, depois de removido por •filtração, foi novamente recristalizado em éter de petróleo. Rendimento: 63,4 g (77% do valor teórico
Ponto de fusão; 99-100eC C18H23NO2S (PM = 317,5)
Análise: H7,30% N4,41% H7,29% !M4.35% S10,10% S09.97%
Calculado: C68,10% Determinada: 067,86% b2> 3-C4-(3T5-di-t-buti1-4-hidroxifenil)~tiazol-2-il3-acro- 1einato de etilo
Numa solução de 31,7 g (0,1 mal) do aldeído do passo bp e 23,3 g (0,1 mol) de fosfonoacetata de trietilo, em 400 ml de dimetilformamida anidra, incorporam-se, mediante agitação e às porções, 6,6 g (0,22 mol) de hidreto de sódio a 80%, mantendo-se a temperatura da reacção inferior a 30°C por arrefecimento com água. Depois de agitação durante 3horas à temperatura ambiente extrai-se várias vezes com acetato de etilo, depois da adição de 375 ml de ácido sulfórico 4N. As fases orgânicas depois de reunidas são extraídas duas vezes, utilizando-se de cada vez 300 ml de solução saturada de hidrogenacarbonato de sódio, lavam-se com água, secam-se com sulfato de sódio e concentram-se em vácuo. A recristalização do resíduo em metanol produziu cristais amarelos.
Rendimento: 33,3 g (86% do valor teórico
Ponto de fusão: 126-127°C C22H29NG3S (PM * 387,5)
Análises 38,27% SS,31%
Calculada: C68,Í8% H7,54% N3,61%
Determinado: C67,87% H7,66% N3,59% 24
Exemplo 3:
I Áci da 3-C 4-“ (3,5~di -t-buti 1 -4-hi drox i f eni 1) -ti asai -2-i 13-pro-; piónico ! De acarda com a variante f) do processo
Uma solução de 7,5 g (19 mm01> do éster do exemplo 1 em 35 ml de etanoi, depois da adição de 6 ml de soda cáustica 10 P4, ' i foi agitada á temperatura ambiente durante 30 minutos. !
Seguidamente ajustou-se a pH 1 com ácido clorídrico 4N. Os cristais que precipitaram -foram removidos por filtração e i foram repartidos entre acetato de etilo e água. A fase
I orgânica separada foi concentrada, depois da secagem em vácua e um resíduo foi recristalizada em éter de petróleo/éter diisapropí1ica (10:1).
Rendimento: 5,9 g (86% do valor teórico
Ponto de fusão: 154-155°C C20H27NQ3S (PM = 361,5)
Análise: H7,53% N3,87% S8,87% H7,75% N3,86% S8,68%
Calculada: C66,45% Determinado: 066,55%
Exempla 4: 3-C4-(3,5-di-t-buti1-4-hidroxifeni1)-tiazal-2—il3-pirralidi-í ηα-2-ona t i \ 1 De acarda com a variante c) do processo ! 16,0 g (91 mmol) de 3"bromopirrolidino-2-ana foram aquecidos | 1 hora á ebulição em 30 ml de anidrido acética. Depois da evaporação da mistura reactiva a pressão reduzida até á secura o resíduo foi dissolvido em 50 ml de tetrahidrafurano e depois da adição de 26,2 g (0,1 mol) de trifenilfosfina aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Seguidamente concentrou-se de novo, o resíduo foi dissolvido em 300 ml de etanoi e foi misturada com 24,7 g (78 mmol) do aldeído do i exemplo 2 bj) e com 27 ml (0,36 mol) de trietilamina. Depois H de aquecimento da mistura durante 2 horas a 70*C o sedimento ·, amarelo foi removido por filtração e lavado com etanoi. 25
I
Dissolve-se a massa cristalina em cerca de 2 litros de clorofórmio, lava-se várias vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se a fase em clorofórmio até 1/3 do volume inicial. Por repouso prolongado separam-se cristais amarelos.
Rendimento! 24,7 g (81% do valor teórico
Ponto de fusãos 244-245°C C22H28N2°2S (PM * 384,5) i Análises ji Calculado: CÓS,72% Determinado: Có8,45% H7,34¾ N7,28% S8,347. H7,13% Nó,89% 57,97% *
I i j Exemplo 5: Ácido 2-E 4-(3,5-d i-t-but i1-4-hidrox i f eni1)-ti az ol-2-i1-met i-lideno)-aminooKÍ3-acético
De acordo com avariante d) do processo A uma solução de 15,9 g (0,05 mol) do aldeído do exemplo 2 bj_) em 200 ml de metanol adicionam-se gota a gota, simultaneamente, uma solução de ó,4 g (0,05 mal) de cloridrato de carboximetoxiamina em 20 ml de água e 2 g (0,05 mol) de ! hidróxido de sódio em 200 ml de água, sob agitação. Depois de j agiatçlo por mais 1,5 horas a 50*C, o metanol é eliminado I campietamente por destilação em vácuo e o resíduo é extraída ' várias vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidas são | lavados com água, são secos com sulfata de sódio e evaporados j em vácuo. 0 resíduo oleoso, depois do tratamento com éter <40-60*0 torna-se cristalina.
Rendimento: 13,8 g (71% do valor teórico
Ponto de fusão: 178-180*C c20H2éN2°4s (PM * 390,5) j Análise:
Calculado: Cól,52% Hó,71% N7,17% 58,21%
Determinado: Cói,44% H6,85% Nó,96% 58,02% 26
Exemplo ós Ácido 2-C4- (3,5“di“t-butil“4-hidroxifenii) “tiazol-2-i 1>-meta-Ki3-2-meti1propiónica
De acordo com a variante d) do processa | d*) C4-(3.5-di-t~butil-4-hidroKifenil)“2~hidroximetil~tiazol j ! 117,8 g (0,36 mal) de 2-bramo~l-í3,5-di-t~butil-4-hidraKi- | fenilt-etanona a 72,1 g <0,34 mal! da banZDiloKi-tioacetamicla !; são dissolvidos em 300 ml de etanol e agitam-se à temperatura ! || ambiente durante 4 horas. Os cristais que se formam neste i j caso são removidos por filtração e são lavadas com um pouco j j de etanol. Para a libertação dos grupos hidroxi 139,4 g do rí ‘ ;! éster de benzoilo isolado ípf.s 198-199eC como bramidrato) ! 1 foram tomadas 600 ml de etanol, misturaram-se com 45,6 g (0,69 mal) de hidróxido de potássio a 85% em 30 ml de água e agitaram-se continuamente durante meia hora à temperatura ambiente. Seguidamente a mistura foi concentrada, foi j i misturada com água e foi extraída várias vezes com acetato de etilo. Qs extractos são reunidos e, depois da secagem com sulfato de sódio, são misturados com ácido clorídrico j etanólico, precipitando o álcool na forma do cloridrato. Rendimentos 78,6 g (65% do valor teórica
Ponto de fusão: 185-186*0 (como cloridrato) Cí8H26C1N02S (PM = 355,9) i
I
Análise:
Calculado: C60,74% H7,36% 0109,96% N3,94% S9.01% | Determinado: C60,49% H7,56% 0110,05% N6,96% S9,05%
I d2) Ácido_2.~L4rl.3.*-5-di-t-fauti 1 -4.-h.i.ctr:.gxi.f eai.l )~tiazol,..=2,-il,).r metoxi 3-2-metilpropiónico j 9,6 g (0,031 mol) do álcool do passo ej> na forma da base livre são misturados com 6,0 g (0,15 mol) de hidróxido de ! sódio em pó em 44 ml de acetona e a suspensão é aquecida ao ji j refluxo. Em seguida adicionam-se gota a gota 4,8 g (0,04 mol) j de clorofórmio em 10 ml de acetona e aquece-se à temperatura '' de refluxo por mais 5 horas. Seguidamente o dissolvente é • eliminada por evaporação em vácuo e o resídua é repartida - 27 —
entre éter diisopropílico e água. A -fase orgânica é separada e a fase aquosa, depois de nova extracção com éter, é acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 2 e é extrída várias vezes co cloreto de meti leno. Os extractos de cloreto de meti leno são reunidos e são secos, filtr-se e concentra-se. 0 resídua é purificada par cromatografia em coluna através de sílica-gel (90-130); eluente: cloreto de metileno/metanol (50!í), promovendo-se a cristalizaçãa com um pouco de éter de petróleo (40-60*0.
Rendimento: 3,1 g (26X do valor teórico)
Ponto de fusão: 158-159*0 C22H31NO4S (PM = 405,6)
Análise: H7,707. N3,45% 57,917. H7,897. N3,37% 57,817.
Calculado: 065,16¾ Determinado: 065,037.
Exempla 7: Ácida 3-C 4-(3,5-d i-t-but i1-4-h i drax i f en i1)-t i az ol~2~i13-pro-p i anoh i drax Smi co
De acorda com a variante g) do processo A uma solução de 6,7 g (18,6 mmol) do ácido do exemplo 3) em 250 ml de cloreto de metileno adicionam-se a 0*0, primeiro 1,4 g de dimetxlformamida, em seguida 5,3 g (42 mmol) de dicloreto de oxalilo e agita-se 1 hora continuamente. Por adição gota a gota de uma solução de 7,7 g (111 mmol) de cloridrato de hidroxilamina em 65 ml de tetrahidrofurano e 13 ml de água e 11,2 g (111 mmol) de trietilamina, a temperatura da solução reactiva sobe a 30*0 e agita-se então durante 12 horas continuamente. Adicionam-se em seguida 300 ml de ácido clorídrico 2N e separa-se a fase orgânica. A fase aquosa é novamente extraída com cloreto de metileno e as fases orgânicas, depois de reunidas, são lavadas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, secam-se com sulfata de sódio e concentram-se em vácuo. Depois da adição de éter de petróleo (40-60*0 o resíduo solidifica. 28
Rendimento: Ponto de -fusão
3,8 g (55% do valor teórico) 182~183°C C20H2Sn2°3s ípm = 376,6)
Análise: H7,50% N7,44% 38,52% H7,6i% N7,4i% S8,63%
Calculado: 063,80% Determinado: C63,95%
Quadra 1: Compostos de fórmula I (ver reivindicação 1)
Ponto de
Exempla R1 R^ A X fusão ®C i (H3O3C- H —(CH2)2“ —0C2Hg 55- 57 2 ÍH3O3C- H -CH=CH- -OC^Hg a. w 126-127 3 (H3O3C- H — (CH*?) 0— X. Am -OH 154-155 0 II 4 (H3O3C·- H -CH<^^NH \ / 244- -245 5 {H3O3C- H \-/ -ch=n-o~ch2- -OH 178-180 CH3 j 6 (h3c)3c~ H “CHo-O-C- I -OH 158-159 ch3 7 (H303C- H —(CH2)2” -NH-OH 182-183 8 (H3C)3C- H -CH^- Am -0-C2Hg 79- 80 9 (H3C)'3C- H -CH-?- Ah -OH 88- 89 (decomp.) 10 (H3O3C- H -ÍCH2)3- -OH 123-124 11 (H3O3C- H —CH=CH- -OH 195-196 12 (H3O3C- H -CH=CH- “OCH3 129-130 13 (83038- H — (CH2) 2"” -OCH3 77- 78 14 (H3O3C- CHj - ÍCH?) Ah» A·· -0C2H5 67- 68 15 (H3O3C- CH3 -íCH2> 2” -OH 132-133 16 CH3~ H Am Am -QC2H5 127-129 17 ch3- H —(CH2)2" -OH 138-140 18 (H3O3C- H -CH22-S~CH2-· -OH 146-148 19 (H3C)3C“ H -<CH2>2“· -N(CH3)0H 79- 80 20 (H303C- H — (CHo) t* Am Am -NH0CH3 160-161 29 emplo R1 R2 A X Ponto de fusão *C H H N- 21 (H3O3C- H -<CH2>2“N 232-233 22 (H3O3C- H -ÍCH2>2- -N{C2H5>2 116-117 23 ÍH3O3C- H “(CH2>2“ " O-CCHo^-OCoHs óleo « £· w
Ensaios -farmacológicos e resultadas O ensaio dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção quanto à acção anti-“inflamatória, influência sobre o processo imunopatológico, propriedades desactivadoras de radicais oxi-génio e influenciação do metabolismo do ácido araquidónica, realizou-se nos ensaios com animais de laboratório e ensaias biológicas descritos adiante. 12 Adjuvante-artrite para influenciação da acção anti-infla-aatória (Quadro 2)
Os ensaios foram realizados de acorda com a método de Pearsan (Arthrit. Rheum. 1959, 2, 44. Coma ani mais de ensaia utilizaram-se ratos macho de uma estirpe Wistar—Lewis, com um peso corporal compreendida entre 130 e 200 g. Os compostos a ensaiar foram aplicados uma vez par dia em doses de 50 mg por Kg de peso corporal, desde o 12 ao 52 dia de ensaio, oralroente (p.o«>. Os animais de um grupo de controle recebe-ram apenas o veículo. Cada grupo para o preparada e os grupos de controle compreendiam 8 animais. Como critério de acção recorreu-se ao decréscimo percentual do aumento do volume da pata relativamente ao do grupo de controle não tratado. Os valores EDgg foram determinados graficamente a partir da curva dose-acção.
Como produto de comparação utilizou-se o 4-(3,5-di-t-butil~4~hidroxifenil)-2-metiltiazol - isto é, o composto de fórmula 30 4
I ! i de acordo com a Patente Americana US-A-4 535 165 já referida ji anteriormente, tanto neste ensaio como nas seguintes.
I | Quadra 2: Acção anti-inflamatória ao 52 dia ------------ Ί r ............... ..............1 - Composto do Artrite de adjuvante Vai ar exemplo (% de inibição a 50 mg/Kg) 1 73 5,7 3 84 0,9 4 54 5 51 6 70 7 83 2,4 10 71 11 63 12,6 13 74 14 61 15 67 2,6 17 67 7,5 19 75 2,5 20 66 21 65 Composição de comparação 67 22 Inibição do processo imunopatológico é genericamente reconhecido que a evolução progressiva das doenças reumáticas inflamatórias é causada principalmente por uma desvirtuaçlo do sistema imune e, consequentemente, uma terapia mais causal só pode ter êxito com os medicamentos capazes de inibir este processo imuno-patológico. 31
a) Artrite de adjuvante (modificação de Perper)
No protocolo de ensaia descrita no ponto 1, os animais foram tratados apenas do 12 ao 122 dias do ensaia. Depois de um intervalo de 9 dias sem tratamentos realizou-se a determinação do volume da pata das patas traseiras esquerda e direita no 212 dia (ver quadro 3). Neste ; ensaio os agentes anti-inflamatórios clássicos, não esterói- j des, são ineficazes porque são incapazes de inibar as j processas imunapatalógicos que estio na origem da fase inflamatória crónica. Além disso os resultados comprovam nitidamente a supremacia dos compostos de fórmula I de acordo ; com a invenção, relativamente ao composto de comparação da Patente us-A-4 535 165, α qual, na modificação de Perper da ensaio da artrite de adjuvante, apresenta apenas uma acçlo
I
pouco significativa. I
Composto do Valor CÁ de inibição ao 212 dia) e'< emp 1 o pata esquerda pata direita 1 50 45 49 3 2,5 65 59 5 41 74 5 50 20 42 11 50 44 51 13 50 44 31 14 50 22 49 15 50 39 50 17 50 60 38 19 5 59 70 10 72 85 20 50 50 35 21 50 42 54 Composição de comparação 1 ! 1 I 1 UI ! Θ I ! i 1 1 1 1_ 12 21 b) Reacção de Arthus passiva inversa
Como animais de ensaio serviram ratos Sprague-Dawley machas, com um pesa corporal compreendido entre 100 e 120 g, que foram distribuídas por grupos de 8 animais cada um. Os animais, 1 hora depois da administração oral da substância de ensaio, receberam 0,5 mg de imunoglo-bulina em 0,1 ml de uma solução de cloreto de sódio, por - 32
injecção subplantar na pata traseira esquerda. Passadas 4 ho ras mediu-se a reacção de Arthus, servindo como parâmetro de medida para a acsão a variação percentual do aumento do volume da pata, relativamente ao dos grupos de controle tratados apenas com o veículo. ! De harmonia com o quadro 4 por exemplo os j seguintes compostos de acordo com a invenção distinguem-se i I; como inibidores fortes da reacção de Arthus: í ! i ! Í| í 1
Quadro 4: í: | j Composto do Dose 7. de inibição | exemplo mg/Kg 5 60 38 8 60 38 18 100 50 19 50 45 15 100 47 ^1 50 48 3° Acçao como agentes de captação de radical e como inibidores do metabolismo do ácido araquidónico a) Propriedades de captura de radical A prova através deste ensaio do potencial i anti-oxidante de uma substância, realizou-se de harmonia com Smith et al, Biochem. Pharmacol. 198?, 36, 1456. Neste caso a l ! reacção dos compostos de acordo com a invenção com o radical
I : estável l,l-difenil~2~picril“hidrosila (DPPH) realizou-se i visuaimente a 20°C« As constantes de velocidade K e as ordens das reacções n no quadro 5 foram determinadas graficamente de forma habitual ! 33 - f ! I i
Quadra 5:
Compostas das exemplas k π 1 2,24 <1 2 0,39 1 3 0,70 <1 7 0,44 1 8 0,30 1 9 0,46 <1 11 0,16 1 12 0,51 1 13 0,07 1 ' 15 3,50 <1 16 1,22 <1 18 0,42 1 19 6,60 <1 21 0,43 1
I b> Metabolismo do ácido araquidónico
í I A acção de inibição dos compostos de acordo com a invenção sobre a degradação do ácido araquidónico in vitro, catalisada por ciclooxiaenase e Iídoqkí-genase, foi medida com auxílio do sistema de ensaia descrito em Weithmann e Alpermann, Arzneim.-Forsch. 1985- 35, 947: Em sistemas de cicloaxigenase microsomal (fracção da vesícula seminal de carneiro, Firma Paesel, Francoforte, Alemanha) mede-se a síntese, catalisada por ciclooxigenase, de pros-taglandinas a partir do ácido araquidónico. □ eoenzima é a adrenalina, cuja transfarmação em adrenocrómio é acompanhada espectrofotometricamente a 492 nm. No sistema lipoxigenase in vitro procede-se à incubação do ácido cis-9-cis-12-linoleico com lipoKigenase (L 7127, Firma Sigma, Deisenhofen, Alemanha) | e controla-se opticamente a 234 nm a formação de duplas j ; ligações conjugadas, que tem lugar na reacção de oxigenação.
Determinaram-se as acções inibitórias, ou | respectivamente as concentrações inibitórias, necessárias I para a inibição de 50% da actividade enzimática (valores ji ICs0> para os seguintes exemplos de acordo com a invenção: 34
Lipoxigenase (enzima)
Exemplo 8: ICgg = 50 μΜ
Exemplo 12: a 50 μΜ: 73% de inibição
Exemplo 15: a 100 μΜ: 78% de inibição j ||
Ciclooxigenase (microsomas) | Exemplo 7: a 100 μΜ: 65% de inibição | Exemplo 8: a 100 μΜ: 75% de inibição
Exemplo 16: IC5Ç3 = 34 μΜ j
Além disso, as substâncias de acordo com h a invenção foram também caracterizadas como inibidores de metabalitos do ácida araquidónico em sistemas de leucócitos : Ij celulares in vitro. Para a comprovação dos metabalitos da í | lipoxigenase incubaram-se com ácido ^^C-araquidónico (81 mcmol/litro) neutrófilos humanos estimulados por cálcio-Io-nophor A 23187 (70 mcmol/litro), e determinaram-se quantita- | tivamente as metabalitos principais formados após 15 minutos a 37eC, tais como ácido 5-hidroxiicosatetraenoico (5-HETE) e o leucotrieno B4 ÍLTB4), ainda fortemente activo como pró-inflamatório, depois da separação por HFLC, com auxilio de um radiomontador (quadro 6). Analogamente determinau-se a in- \ fluência sobre os metabolitos pró—inflamatórios do ácido ara— quidónico, tromboxano e LTB4, em culturas preparadas a partir de células mastoides de rato (quadro 7).
Quadro 6
Influência dos compostos dos exemplas 7 e 9 sobre a activi-! dade de formação de LTB4 ou 5-HETE em neutrófilos humanos (n nS de medições).
Formação de LTB4 1 | Exemplo 7 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ j Inibidor j Concentração I n 9 6 6 6 í Actividade residual (%) M 1,7±1,3 35±Í7 74,3121,5 91,0113,2 35 - / Í 1
Farmaçao de HETE Exemplo 7 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ Inibidar Concentração n 9 6 6 ! 6 Actividade residual (7.) 1,7±0,4 39±12,8 87 ,0±i5,6 S9,2±12,l Formação de LTB4 Exemplo 9 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ I Inibidor ! Concentração ! π 9 6 6 ' 6 i Actividade residual i (X) 20,5+11 73+12 79+11 70±12 j i | Formação de HETE Exemplo 7 ! Inibidor 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ ! Concentração n 0 1 6 6 6 Actividade residual (X) 21±8 75+13 80+8 91,5±10
Qusct,03.,....7,
Influência de diversas concentrações do ( composto do exemplo 3 sobre a formação de TXB2 e LTB4 em culturas de células mastoides (rato).
Exemplo 3 TXB2 LTB4
Actividade residual ÍX> 10® μΜ 10 μΜ 1 μΜ 28±10 94±17 113±49 78±14 102± 9 94±12 36

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ Processo para a preparação de 4-(3-t-bu til-“4~hidraxifenil)“tiasois substituídos na posição 2, de f órmula I
    na qual pi representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, saturada ou insaturado, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com í a 3 átomos de carbono, A representa uma cadeia intermédia de fórmula ~{CH2>n"Y“CR3R4“3 “CH=CR3-<CH2>m- ou -CH*N~0-(CH2>n” na qual Y representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo carbonilo, R3 e R^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquila tendo até 2 átomos de carbono, n é um número de 1 até 4, e m é um número de 0 até 3 e Z representa um grupo tetrasol ou ciano, ou um radical de fórmula 37
    ο
    X representa um grupo hidro^i ou um radical de fórmula geral r5q-, ou R&R7N-, na qual r5 representa um radical alquila cam 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por hidroxi, por alcoKi com 1 a 3 átomos de carbono ou por alquilamina cam 1 a 3 átomos de car bano, R& e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um radical alquila cam 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou no caso de R^1 representar um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono R7 representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo tetrazol-5-ilo ou X, conjuntamente com um elemento de estrutura -A-<C=G>-, representa um radical de fórmula geral II 0 -CH
    <II> na qual R8 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquila com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis destes compostos de fórmula geral I nos quais X representa um grupo hidroKi ou hidroKiamino, caracterizada por a) se fazer reagir uma tiacarbos<ilamida de fórmula geral III S H2Nh i (CH2)n-Y-i
    (ΙΣΣ) com 2-halagena-l-fenil-alcanonas de fórmula IV 38 -
    I na qual Ri e R2 têm o significada indicado acima e L representa um átama de halagénia, de preferência cloro ou ! bromo, com obtenção de compostos de fórmula Ia de acordo com l· || a invenção
    na qual R*·, R2, R3, R^, r5, Yen têm os significadas acima indicados, ou i b) se farer reagir um tiaaol-aldeído de fórmula geral V
    - 39 - i »« *k
    numa reacção de alef inação, com um fosfanato de dial quilo de •fórmula geral VI 0 (R90)2i-CR3N-(CH2)m~2 (VI) na qual R* representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,obtendo-se o éster de ácido alcenoico de acordo com a invenção, de -fórmula geral Ib;
    CH-CR 3 - ÍCH 2 >m - Z <Ib) nas quais R1, R^, r3? 2, me têm os signi-fiçados acima indicados, ou c) se -fazer reagir um dos ti asai -aldeídos descritas acima, de •fórmula V, numa reacçio de ole-finação, com uma 3-halogeno--pirralidinona de -fórmula VII 0 -CH
    N-r8 <¥II) conjuntamente com um -fos-finato ou um -fosfato, na presença de uma base forte com obtenção de compostos de acordo com a invenção de fórmula Ic
    ílc) 0 CH
    N-R 8 40 -
    em que na sfórmulas Z tem o significado indicado na variante a) e R1, R2 e R8 têm os significados acima indicados, ou d) se condensar um composto de fórmula V com uma fridroxilamina de fórmula VIII O H^N-O- (CHo) n~S-X (VI11) na qual X e n têm as significados acima indicados, obtendo-se compostos de acordo com a invenção de fórmula Id
    ou e) partindo-se de um hidroximetiltiazol de fórmula geral IX
    αχ) se fazer reagir com uma cetona de fórmula R^-CO-R4 na qual R*, R2 e R^ têm os significados indicados acima, na presença de um aicano trihalogenado ou tetrahalogenado e de uma base forte, com obtenção dos compostos de acordo com a invenção de fórmula le 41
    (Ie) ou f> de preferência se saponificarem compostos de fórmulas Ia, Ib e Ic nas quais X representa R^O, na presença de uma base, aos compostos de fórmula geral I nos quais X representa OH, ou g) se transformarem compostos de fórmula I nos quais X representa OH com um álcool de fórmula R^OH, uma amina ouhidroKilamina de fórmula R&R7NH, na presença de um agente de condensação ou de um derivado activado de ácido, no composto de fórmula geral I na qual X representa um grupo R^O ou R6R7N nas quais R5, R6 e R7 têm os significadas acima indicados, ou h> se transformarem compostas de fórmula I na qual X representa um radical R5Q, com uma base de fórmula R^R7NH, na ami-da de fórmula geral I na qual X representa um grupa R^R7N, ou i) se obterem compostas de fórmula Ia na qual R*, R^ e R^ têm os significadas acima indicados, R^ representa hidrogénio ou metilo, R4 representa hidrogénio e Y representa uma ligação simples, por hidrogenação catalítica dos compostos de acordo com a invenção de fórmula geral Ib. - - í j Processo de acordo com a reivindicação 1 j caracterisado por se obter um composto de fórmula geral I na I qual R* representa um grupo t-butila au metilo, ] r2 representa hidrogénio ou metilo, 42
    A representa uma cadeia intermédia de -fórmula ™(CH2)n~Y-CR3R4"- i *" na qual Y representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio, R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um radical meti lo e n é um número de entre 1 ou 2, e X representa um grupo hidroxi ou um radical de fórmula geral R50, ou R&R7N, nas quais R^ representa um :j radical alquila de cadeia linear ou ramificada com i a 3 | ! átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e R7 representa um grupo hidroxi, metoxi ou tetrazol-5-ilo. li ; I1 i I1 - 3§ - i Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um composto de fórmula geral I na qual R* representa um grupo t-butilo, r2 representa hidrogénio ou metilo, A representa uma cadeia intermédia de fórmula -(CH2>rrY-CR3R4~ í na qual Y representa uma ligação simples, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio e n é um número de entre i ou 2, e X representa um grupo hidroxi ou um radical R6R7N, nas quais R6 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo e R7 representa um grupo hidroxi, metoxi. i ~ 4§ - Processo de acorda com a reivindicação 1 caracterizado por se obter nomeadamente o composto ácido 3- j —C 4- ( 3,5-di -t-but i 1 -4~-h i dr ox i f en i 1) -t i az ol -2-i 13 -pr op i ón i co. - 5ã - ! Processo para a preparação de uma compo- ! sição farmacêutica caracterizado por se incorporar como j jj ingrediente nactivo pelo menos um composta de fórmula I e/ou | pelo menos um sal fisiologicamente aceitável de um composto de fórmula I, em combinação com substâncias veiculares fisio- I 43 - 1 logicamente aceitáveis e eventualmente com outros aditivos ί »f e/ou substâncias auxiliares, com obtenção de uma -forma apropriada para administração de modo que uma unidade de dosagem contenha até 800 mg da substância activa. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentada em 15 de Dezembro de 1989, sob o nS P 39 41 438.8. Lisboa, 13 de Dezembro de 1993
    44
PT96181A 1989-12-15 1990-12-13 Processo para a preparacao de novos 4-(3-alquil-5-t-butil-4-hidroxifenil)-tiazois substituidos na posicao 2 e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96181A (pt)

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