HU209584B - Process for preparing 4-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles substituted in position 2 and pharmaceutical preparations containing such ingredients - Google Patents

Process for preparing 4-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles substituted in position 2 and pharmaceutical preparations containing such ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU209584B
HU209584B HU908258A HU825890A HU209584B HU 209584 B HU209584 B HU 209584B HU 908258 A HU908258 A HU 908258A HU 825890 A HU825890 A HU 825890A HU 209584 B HU209584 B HU 209584B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
compounds
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU908258A
Other languages
English (en)
Other versions
HU908258D0 (en
HUT58306A (en
Inventor
Klaus Ulrich Weithmann
Rudolf Schleyerbach
Robert R Bartlett
Werner Thorwart
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU908258D0 publication Critical patent/HU908258D0/hu
Publication of HUT58306A publication Critical patent/HUT58306A/hu
Publication of HU209584B publication Critical patent/HU209584B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új, (I) általános képletű, 2-helyzetben helyettesített 4-(3-alkil-5-terc-butil-n-hidroxi-fenil)-tiazolok, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó, gyulladásos, különösen gyulladásos reumatikus betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Ismeretes, hogy valamennyi klasszikus, nem-szteroid gyulladás elleni szer általános hátránya, hogy a fájdalom, gyulladás és duzzanat tüneteit ugyan elhárítják vagy csökkentik, de egyáltalán nem befolyásolják azokat a patológiai folyamatokat, amelyek a gyulladásos, reumatikus betegségek előrehaladásában hatnak közre. Ezért sürgető igény tapasztalható olyan, gyógyászatilag hasznosítható reumaellenes szerek iránt, amelyektől hatásprofiljukból következően elvárható, hogy a gyulladási folyamatot is hatékonyan befolyásolják. Eredményt ígérő kiindulási anyagként kínálkoznak azok a gyógyszerek, amelyek a ciklooxigenáz gátlása mellett erősen beavatkoznak az arachidonsav-metabolizmus alternatív útjába (melynek során például gátolják az 5-lipogenázt és így megakadályozzák a gyulladáskeltő leuko-triének excesszív képződését), és amelyek adott esetben antioxidatív tulajdonságokkal is bírnak, így dezaktiválják a nagyreaktivitású oxigéngyököket, melyek mint gyulladásközvetítők a reumatikus testrészekben fokozódó sejt- és szövetroncsolást idéznek elő.
Ilyen indikációjú gyógyszereket ismertetnek például az EP-A-0 276 805 sz. szabadalmi dokumentumban; az (A) általános képletű szubsztituált 3-fenil-7Htiazol-[3,2-b][l,2,4] triazin-7-onokon alapuló termékeket ismertetik, a képletben
R1 jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú vagy elágazó alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy (B) általános képletű amino-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó l^í szénatomszámú alkilcsoport, hidroxi-metil vagy az előbb említett amino-metilcsoport, melynél
R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenesláncú vagy elágazó kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy a két alkilcsoport együtt a nitrogénatommal, amelyhez kötődnek, 4-6 szénatomos, 5-7-tagú telített gyűrűt alkotnak, vagy 4-5 szénatommal és kiegészítőleg egy további heteroatommal, mint oxigénnel, kénnel vagy ^NR6-csoporttal képeznek gyűrűt, melyben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Ismeretesek továbbá meghatározott módon szubsztituált tiazolszármazékok, melyek ateroszklerózis-ellenes hatásuk mellett gyulladás- és lázcsökkentő, valamint fájdalomcsillapító tulajdonsággal is rendelkeznek (DE-A-16 95 252); a farmakológiai hatásokat azonban közelebbről nem ismertetik. Ezekre a tiazolszármazékokra két szubsztituens jellemző, mégpedig
- fenil- vagy aralkil-csoport, melynél a fenil- illetve aril-rész halogénatommal, -NO2- vagy -CF3csoporttal lehet helyettesítve, továbbá —CH2-COOH képletű csoport, ebben, vagy az ebből levezethető alakban.
A (C) általános képletű - a 3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil-csoporttal szubsztituált - tiazolszármazékok is gyulladásgátló és fájdalomcsillapító (analgetikus) tulajdonságokkal rendelkeznek (JP-A-87,132,871); - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi (kis szénatomszámú)-alkilcsoport, hidroxi-imino (kis szénatomszámű)-alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-imino (kis szénatomszámú) alkilcsoport, CHO-, COOH-, CN-, NO2-, NCS-csoport, halogénatom vagy alkilén-amino-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú acilcsoport, kis szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha
R1 jelentése hidrogénatom, akkor R2 jelentése kis szénatomszámú acil- vagy kis szénatomszámú karbonil-csoport.
Hasonló szerkezetűek az US-A-4 535 165 sz. szabadalmi dokumentumban leírt (D) általános képletű 3,5-di-terc-butil-hidroxi-fenil-tiazolszármazékok - a képletben
R jelentése tiazolil-, halogén-tiazolil- vagy metil-tiazolilcsoport.
A vegyületek gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
Kutatásaink során arra törekedtünk, hogy a bevezetőben említett igényt gyógyászatilag hasznosítható reumaellenes szerek iránt, melyektől hatásprofiljuk folytán elvárható, hogy a gyulladási folyamatokat is hatékonyan befolyásolják, az eddigiekhez képest lehetőleg jobban elégíthessük ki. Azt tapasztaltuk, hogy ezt a célt újabb tiazolszármazékok létrehozásával érhetjük el, amelyekre különösen egy 3-alkil-5-terc-butil-4-hidroxi-fenil-szubsztituens valamint egy további, karboxil csoporttal vagy egy abból levezethető csoport jellemző. A tiazolgyűrűn lévő két - előbb említett - szubsztituens kombinációja erősen gátolja a krónikus gyulladási fázis alapjául szolgáló immunpatológiai folyamatokat, és ezzel egy előnyösebb reumaellenes hatásmechanizmus érhető el. A vegyületek ciklo- és hipooxigenázgátló hatása, továbbá az a képességük, hogy antioxidatív potenciáljuk által dezaktiválják az oxigéngyököket, valamint az a tulajdonságuk, hogy a megzavart immunrendszerbe előnyösen be tudnak avatkozni, alkalmassá teszi az új tiazolszármazékokat arra, hogy gyógyszerekben lehessen őket felhasználni, különösen gyulladásos reumatikus betegségek kezelésénél.
A találmányunk szerinti vegyületek (I) általános képletében
R1 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egy -(CH2)n-Y-(CR3R4)m-, -CH=CHvagy -CH=N-O-(CH2)n- képletű közbenső lánc, amelyben
Y jelentése egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
HU 209 584 B n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és m értéke 0 vagy 1,
X jelentése hidroxilcsoport, -OR5 vagy -NR6R7 csoport és ezekben
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 és R7 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy tetrazol-5-il-csoport, vagy
X az -A-(C=O)- szerkezeti elemekkel együtt egy (Π) képletű csoportot képez.
Találmányunk körébe tartoznak továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, melyekben X jelentése hidroxivagy hidroxi-amino-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben
R1 jelentése terc-butil- vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése -(CH2)n-Y-CR3R4-képletű közbenső lánc, melyben
Y jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 1 vagy 2, és
X jelentése hidroxilcsoport vagy R5O- vagy R6R7Náltalános képletű csoport, melyekben R5 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1-3 szénatomszámú alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidroxil-, metoxi- vagy tetrazol-5-ilcsoport.
Ezek között különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése terc-butilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése -(CH2)n-Y-CR3R4- képletű közbenső lánc, melyben
Y jelentése egyszeres kötés,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, és
X jelentése hidrogénatom vagy R6R7N-csoport, melyben
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidroxi vagy metoxicsoport.
Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A jelentése -(CH2)n-Y-CR3R4- képletű közbenső lánc és amelynél Y, R3, R4 és n jelentése egyezik az előbbiekben már megadottakkal és X jelentése R5O-csoport, ez utóbbiban R5 jelentése egyezik a korábban meghatározottakkal, az a) eljárásváltozat szerint lehet előállítani.
Az a) eljárást az jellemzi, hogy (ΠΙ) általános képletű tiokarbonsavamidot (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonokkal reagáltatunk, ily módon az (la) általános képletű vegyületeket kapjuk. A képletekben R1, R2, R3, R4, R5, Y és n jelentése egyezik a korábban megadott jelentésekkel, Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.
A reakciót ekvimolekuláris mennyiségű reagensekkel folytatjuk le, elsősorban poláris oldószerekben, ilyenek lehetnek például alkoholok, mint metanol, etanol, különböző propanolok vagy butanolok, továbbá kis szénatomszámú alifás karbonsavak, mint hangyasav és ecetsav, valamint ecetsav-észter, aceton, bután2-on, dimetil-formamid vagy acetonitril, vagy az említett oldószerek keverékei.
A reakciókat általában kb. 20 °C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen kb. 50 °C és 80 °C között folytatjuk le, a reakciók időtartama pedig egy óránál kevesebb és kb. 3 óra között van.
Az a) eljáráshoz szükséges (III) általános képletű tiokarbonsavamidot szakember számára ismert eljárással lehet előállítani, pl. kénhidrogén és a megfelelő nitril addíciójával egy bázis jelenlétében (1. HoubenWeyl, Methoden dér organischen Chemie, IX. kötet, 762-768. o.). A bázisok sorában - melyeket katalitikus és ekvimolekuláris mennyiségek közötti mértékben használunk - előnyösen alkalmazhatók aminok, mint például trietil-amin, piridin, de alkoholátok és alkálihidrogén-szulfidok is megfelelnek. A reakciót szerves oldószerben, különösen alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy piridinben folytatjuk le; különösen megfelelőnek bizonyult a piridin-trietanolamin keverék. A reakció kb. 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között, előnyösen szobahőmérsékleten (kb. 20-30 °C) hajtható végre. - Az eljárás további megvalósítási formája szerint kénhidrogén-forrásként ditiofoszforsav-O,O-dialkil-észtereket, különösen metil- vagy etil-észtert lehet alkalmazni (S. W. Walter és K. D. Bode, Angewandte Chemie, 1966, 78., 517-532. o.), melynél a reakciókeverékbe - a primer addiciós termék hasítása céljából - kb. -10 °C és 20 °C, előnyösen kb. -10 °C-0 °C között - hidrogénkloridot vezetünk be.
Az ugyancsak kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonok az irodalomból ismertek, illetve az l-(3-alkil-5-terc-butil-4hidroxi-fenil)-alkanolokból megfelelő halogénező szerekkel könnyen előállíthatok (1. Houben-Weyl, V/4. kötet, 171-189. old., 1960).
Megfelelő (IV) általános képletű vegyületként például a 2-bróm-l-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etanont és a 2-bróm-l-(3-metil-5-terc-butil-4-hidroxi-fenont említjük, ezeket a megfelelő helyettesített 1-fenilalkanonok elemi brómmal vagy réz-II-bromiddal történő halogénezésével lehet előállítani (1. L. C. King és G. K. Ostrum, J. Org. Chem. 1964. 29, 3459-3461. o.).
Különösen alkalmas a (IV) általános képletű vegyületek közül azoknak az előállításához, melyeknél Z jelentése klóratom, a szulfuril-klorid, melyet előnyösen kb. 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószer, mint pl. metilén-klorid vagy kloroform jelenlétében a megfelelő 1-fenil-alkanonnal reagáltatunk. További előállítási eljárásra ad lehetőséget 2-aIkil-6-terc3
HU 209 584 Β butil-fenolok Friedel-Crafts-acilezése előnyösen klóracetil-kloriddal. Lewis-savak, mint pl. alumínium-klorid vagy bór-trifluorid jelenlétében.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben A jelentése -CH=CH-csoport és X jelentése előnyösen R5O-csoport, a b) eljárás szerint lehet előállítani.
A b) eljárást az jellemzi, hogy (V) általános képletű tiazol-aldehidet (VI) általános képletű foszfonsav-dialkil-észterrel - a képletben R9 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport - olefinezési reakciónak vetünk alá, ily módon az (Ib) általános képletű, a találmányunk szerinti alkénsavésztereket kapjuk. A képletekben R1, R2, R5 és X jelentése megegyezik a korábban adott meghatározásokkal.
Az (V) általános képletű, közbenső termékként szolgáló tiazol-aldehideket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű 2-halogén-1-fenil-alkanonokat dialkoxi-tioacetamidokkal, például dietoxitioacetamiddal reagáltatunk az a) eljárási módszer szerint (K. Inami és T. Shiba, Bull. Chem. Soc. Jap. 1985, 58, 352-360. o.). Az aldehid felszabadításához a megfelelő acetált hígított ásványi savakkal, mint só- vagy kénsavval melegítjük.
Az (Ib) általános képletű vegyület előállításához előnyben részesül az az eljárás, melynél az olefinezési reakciót olyan (VI) általános képletű foszforsavdialkilészterrel folytatjuk le, melyben R9 jelentése etilcsoport, és a reakcióhoz a szakember számára ismert standard körülményeket alkalmazunk. Előnyös megvalósítási módszer alapján oldószerként dimetil-formamidot, bázisként nátrium-hidridet használunk. A reakciót általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az -A- szerkezeti elem együtt a -C(=O)X csoporttal (II) általános képletűpirrolidincsoportot képeznek, a c) eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő.
Ac) eljárást az jellemzi, hogy (V) általános képletű tiazol-aldehidet olefinezési reakció folyamán (VII) általános képletű 3-halogén-pirrolidinonnal és egy foszfin vagy foszforsavval reagáltatunk erős bázis jelenlétében, amikor is a találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületet kapjuk. A képletekben R1, R2 és Z jelentése egyezik a korábban megadott jelentésekkel.
A c) eljárás előnyös változata szerint a (VII) általános képletű 3-halogén-pirrolidinont, különösen azt, amelyben Z jelentése brómatom, foszfinnal, mint trimetil-foszfinnal a megfelelő kvaterner foszfóniumsóvá alakítjuk, és a szabad amid-nitrogén védelmére a (VII) képletű vegyületet előzetesen egy acetilezőszerrel, mint acetanhidriddel kezeljük. Ezt a közbenső fázist általában minden további feldolgozás nélkül át lehet alakítani az (V) általános képletű aldehiddel egy, a Wíttig-reakciónál szokásos standard eljárás szerint. Különösen előnyösnek bizonyult, ha a reakciópartnereket inért oldószerben melegítettük, célszerűen alkoholban, pl. etanolban, vagy dimetil-formamidban, bázis, mint trietil-amin, nátrium- vagy kálium-alkoholát, nátrium- vagy kálium-hidrid vagy nátrium- illetve káliumhidroxid jelenlétében. A reakciót kb. 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 60 °C80 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A jelentése -CH=N-0(CH2)n- képletű közbenső lánc, a d) eljárás szerint lehet előállítani.
Ad) eljárást az jellemzi, hogy (V) általános képletű együletet (VIII) általános képletű hidroxil-aminnal kondenzálva az (Id) képletű találmány szerinti vegyületet kapjuk. A képletekben X és n jelentése egyezik az előbbiekben megadottakkal.
A reakciót előnyösen ekvimolekuláris mennyiségű reakciópartnerekkel folytatjuk le vizes-alkoholos oldatban vagy más inért oldószerekben, mint piridinben, dimetil-formamidban és alkoholokban, mint metanolban, etanolban és különböző propánotokban és butanolokban, valamint ezen oldószerek keverékében. A (VIH) általános képletű hidroxil-amin-származékokat célszerűen savaddíciós sóik alakjában, mint hidroklorid, hidrobromid vagy szulfát alakjában alkalmazzuk. Ebben az esetben kívánatos, hogy valamilyen savmegkötő szert, például alkáli-hidroxidot vagy alkáli-karbonátot vagy szerves bázist például trietil-amint is adagoljunk legalább sztöchiometrikus mennyiségben. A reakciót kb. 20 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél az A közbenső láncban Y jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1 és X jelentése hidroxil-csoport, az e) eljárás szerint lehet előállítani.
Az e) eljárást az jellemzi, hogy (IX) általános képletű hidroximetil-tiazolt R3-CO-R4 képletű ketonnal reagáltatunk - a képletben R1, R2 és R4 jelentése egyezik a korábban megadottakkal - tri- vagy tetrahalogénezett alkán és egy erős bázis jelenlétében, amikoris a találmány szerinti, (le) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (IX) általános képletű hidroximetil-tiazolt az (V) általános képletű, megfelelő aldehidek redukálásával lehet előállítani, lényegében ismert módszereket követve.
Redukálószerként komplex hidrideket, pl. nátriumvagy lítium-bórhidridet vagy lítium-alumínium-hidridet célszerű alkalmazni. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, valamilyen éterben, mint pl. dietil- vagy terc-butil-metil-éterben, toluolban vagy metilén-kloridban, kb. 20 °C80 °C közötti hőmérséklet-tartományban folytatjuk le.
A (IX) általános képletű vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az a) eljárásváltozat szerint lehet előállítani úgy, hogy (IV) általános képletű 2-halogén-1 -fenil-alkanont benzoil-oxitioacetamiddal (J. F. Olin és T. B. Johnson, Recl. Trav. Chim. Pay-Bas 1931,50.72) reagáltatunk, majd a benzoil-védőcsoportot alkoholos közegben, pl. metanolban vagy etanolban mint előnyös oldószerben egy bázis, mint nátriumvagy kálium-hidroxid vagy -alkoholét jelenlétében hidrolizáljuk.
Az (le) általános képletű vegyületek létrehozásához a (IX) általános képletű alkoholokat tri- vagy tetraszubsztituált alkánokkal, mint bromoformmal, jodoformmal,
HU 209 584 B szén-tetrakloriddal és különösen kloroformmal, ketonnal, például acetonnal, butanon-2-vel vagy pentanonokkal erős bázis alkalmazása mellett átalakítjuk.
Ennek az eljárásnak előnyös megvalósítási formája értelmében a (IX) általános képletű vegyületeket kloroformmal és acetonnal reagáltatjuk poralakú nátriumhidroxid jelenlétében és a reakció komponenseinek forráspontján.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése hidroxilcsoport, az f) eljárásváltozat szerint is elő lehet állítani oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, előnyösen (la), (Ib) vagy (Ic) képletek szerinti vegyületet - a képletekben X jelentése OR5-csoport - elszappanosítunk.
Az elszappanosítási ismert standard eljárások szerint, bázis - így nátrium-, kálium-, bárium- vagy kalcium-hidroxid, kálium-alkoholát - jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként kis szénatomszámú alkoholokat, mint metanolt, etanolt vagy különböző propanolokat vagy ezek vízzel alkotott keverékeit alkalmazzuk.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése R5O- vagy R6R7N-csoport, és R5, R6, R7 jelentése egyezik a korábban megadottakkal, e vegyületeket a g) eljárás szerint lehet előállítani; az eljárást az jellemzi, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben X jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő R5OH alkohollal, vagy HNR6R7 aminnal ill. hidroxil-aminnal a szakember által lényegében ismert eljárással kondenzálunk.
Ehhez az eljáráshoz a peptidkémiában bevált kondenzáló szerek felelnek meg, ilyenek például a karbonil-diimidazol, diciklo-hexil-karbo-diimid, dietoxifoszfonsav-klorid, dietoxi-foszfonsav-azid, foszforoxiklorid, propil-foszfonsav-anhidrid és difenil-foszfonsav-klorid. A kondenzációt előnyösen oldószerben folytatjuk le. Az alkalmazott kondenzálószertől függően csaknem valamennyi szokásos szerves oldószer megfelel erre a célra: szénhidrogének (telített vagy aromás), klórozott szénhidrogének, éter, kis szénatomszámú ketonok, mint aceton vagy butanon, tercier amidok, mint dimetilformamid, dimetil-acetamid vagy Nmetil-pirrolidon, kis szénatomszámú alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, η-, izo- vagy terc-butanol, sőt még az említett oldószereknek vízzel alkotott vizes rendszerei illetve keverékei (homogén vagy kétfázisú) is.
A g) eljárás egyik megvalósítási formája szerint az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése hidroxicsoport, diciklo-hexil-karbo-diimiddel reagáltatjuk oldószerben, különösen halogénezett szénhidrogénekben, mint metilén-kloridban vagy kloroformban, ezt követően bázikus katalizátort adunk a reakcióelegyhez, mint 4-dietil-amino- vagy pirrolidino-piridint, valamint R5OH alkoholt vagy HNR6R7 amint kb. 20-40 °C hőmérsékleten. Az (I) általános képletű karbonsavat, melyben X jelentése OH-csoport, alternatív megoldásként aktivált származékká, mint savkloriddá vagy kevert anhidriddé alakíthatjuk, és ezt azután egy aminnal vagy HNR6R7 hidroxil-aminnal reagáltatjuk, előnyösen egy segédbázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium- illetve kálium-karbonát, nátrium- illetve kálium-hidroxid vagy egy tercier amin, mint piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A karbonsavak aktiválásához számos módszer áll a szakember rendelkezésére, például tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, szilíciumtetrakloriddal, foszgénnel vagy oxalil-kloriddal kezelve a vegyületeket savkloridokat kapunk. Klór-hangyasavészterekkel, szulfonsav-kloridokkal (metán-szulfonsav-klorid, trifluormetán-szulfonsav-klorid, benzoszulfonsav-klorid) bázisok, előnyösen tercier aminok mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében lefolytatott reakció pedig a kevert anhidridekhez vezet.
A g) eljárás egyik előnyös változata szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R1, R2 és A jelentése egyezik a korábban megadottakkal és X jelentése hidroxicsoport, HNR6R7-tel reagáltatunk piridinben, szilícium-tetraklorid jelenlétében kb. -20 °C és 40 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az (la) általános képletű vegyületeket, melyeknél R1, R2 és R5 jelentése megegyezik a korábban adott meghatározásokkal, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, n értéke 1 és Y jelentése egyszeres kötés, a h) eljárás szerint is elő lehet állítani. A h) eljárást az jellemzi, hogy (Ib) általános képletű találmány szerinti vegyületet alkalmas redukálószerekkel átalakítunk. Előnyös megvalósítási forma ehhez az olefinek katalitikus hidrálása, melyhez katalizátorként palládiumot vagy platinát alkalmazunk szénhordozón, és a műveletet poláris oldószerben, mint alkoholban (metanol, etanol) vagy ecetsavban, kb. 1-3 atm nyomáson és kb. 20 °C és 60 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportot tartalmaznak, szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képeznek. Ennélfogva találmányunk az ilyen sókra is kiterjed. Előnyben részesülnek a szervetlen bázisokkal képzett sók, különösen a gyógyászati szempontból közömbös alkálifém-sók, mindenekelőtt a nátrium- vagy káliumsók.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű 2-helyettesített-4-(3-alkil-5-terc-butil-4-hidroxifenil)-tiazolok és megfelelő sóik értékes farmakológiai tulajdonságaik folytán különösen alkalmasak arra, hogy gyógyszerek hatóanyagaként kerüljenek felhasználásra, elsősorban gyulladásos-reumatikus betegségek kezelésénél. A hatóanyagokat önmagukban, például mikrokapszulák formájában, egymással készített keverékekben vagy megfelelő segéd és/vagy hordozóanyagokkal kombinálva lehet beadni.
Találmányunk tárgyához tartozik még az (I) általános képlet körébe tartozó hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására irányuló eljárás is, melynek során legalább egy, az (I) képlet szerinti vegyületet és/vagy a vegyület legalább egy, gyógyászati szempontból elviselhető sóját gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal beadásra alkalmas formává alakítjuk.
A találmány szerinti gyógyszereket orálisan, rektálisan vagy adott esetben parenterálisan is lehet alkalmazni, de első helyen áll az orális felhasználás.
HU 209 584 Β
Megfelelő szilárd vagy folyékony galenikus elkészítési formák például a következők: granulátumok, porok, drazsék, tabletták, (mikro)kapszulák, kúpok, szirupok, szörpök, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injektálható oldatok, valamint készítmények késleltetett hatóanyag-felszabadítással;
mindezek előállításánál a szokásos segédanyagok, mint hordozóanyagok, kötő-, bevonó-, duzzasztó-, csúsztató- vagy kenőanyagok, ízanyagok, édesítőszerek vagy oldásközvetítők kerülnek felhasználásra. Gyakran alkalmazott segédanyagok pl.: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és egyéb cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, cellulóz és származékai, állati és növényi olajok, polietilén-glikol és oldószerek, mint pl. steril víz és egy- vagy többértékű alkoholok, pl. glicerin.
A gyógyszerkészítményeket adagolási egységekben célszerű előállítani és beadni, valamennyi egység az (I) általános képlet körébe tartozó legalább egy vegyület és/vagy legalább egy megfelelő só meghatározott dózisát tartalmazza aktív komponensként. Szilárd adagolási egységeknél, mint tablettáknál, kapszuláknál, drazséknál vagy kúpoknál ezek a dózisok kb. 800 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot jelentenek.
Gyulladásos-reumatikus betegségben szenvedő felnőtt páciensek részére - az (I) képletű vegyületek és/vagy megfelelő sóik hatásosságától függően - napi adagként kb. 100-2000 mg, előnyösen mintegy 3001100 mg hatóanyagra van szükség orális beadáshoz. A körülményektől függően nagyobb vagy kisebb napi adagokra lehet szükség. A napi dózist akár egyszeri beadásra, a megengedett hatóanyag-mennyiséget tartalmazó formában vagy több kisebb adagolási egységben, vagy pedig meghatározott időközökben, többszöri bevételre megosztott dózisokban is lehet alkalmazni.
Végül az (I) általános képletű vegyületeket és megfelelő sóikat a már említett galenuszi készítmények előállításánál más alkalmas hatóanyagokkal együtt is lehet formálni; ilyen hatóanyagok például a következők: húgysavképződés-ellenes szerek, trombociták aggregációját gátló szerek, analgetikumok és egyéb, szteroid vagy nem-szteroid gyulladásgátló szerek.
A következőkben leírt vegyületek szerkezetét elementár-analízis és JR- valamint 'H-NMR-spektrum segítségével állapítottuk meg. A példák szerint és az analóg módon előállított (I) általános képletű vegyületeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. példa
3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]propionsav-etilészter (az a) eljárás szerint) aj 2-bróm-l-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)etanon
20,6 g (83 mmól) l-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont keverés közben 50 ml metilén-kloridban oldunk, forrásig hevítjük és 15 perc alatt, cseppenként 14,4 g (90 mmól) brómmal elegyítjük. Ezután további 2 óra hosszat hevítjük a keveréket visszafolyatás alkalmazásával, hűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítása után a szilárd maradékot metil-ciklohexánból átkristályosítjuk.
Hozam: 20,5 g (az elméleti 72%-a) op.: 105-108 °C C16H23BrO2 (mólsúly = 327,3) a2) 3-(etoxi-karbonil)-tio-propionsavamid
31,8 g (0,25 mól) 3-ciano-propionsav-etilészter és
34,6 ml (0,25 mól) trietil-amin 75 ml piridinben készült oldatába 9 óra hosszat tartó keverés közben kénhidrogént vezetünk. A reakciókeveréket egy éjszakán át állni hagyjuk, majd hűtés közben 2N sósavval savanyítjuk és ecetsav-etil-észterrel többször extraháljuk. Az egyesített és nátrium-szulfáttal szárított szerves fázist kíméletesen, csökkentett nyomáson kezeljük. A megmaradt olajos anyag (35,0 g, az elméleti hozam 87%-a) GC-analízis szerint kb. 87% 3-(etoxi-karbonil)-tio-propionsavamidból és 13% 3-ciano-propionsav-etil-észterből áll.
a3) 3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2il] -propionsav-etilészter g (0,11 mól) 2-bróm-l-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont (az a[ szerint előállítva) és 17,7 g (0,11 mól) 3-(etoxi-karbonil)-tio-propionsavamidot (az a2 lépcsőből származó termék reaktívabb része) 100 ml ecetsav-etilészterben 1,5 óra hosszat visszafolyatás alkalmazása mellett hevítünk. Hűtés és NaHCO3-oldattal való kezelés után a szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson kezeljük. A megmaradt olajos anyagot petroléterrel kikeverve (40-60 °C) kristályos csapadékot kapunk.
Hozam: 33,4 g (az elméleti hozam 78%-a)
O. p.: 55-56 °C C22H31NO3S (mólsúly: 389,6)
Analízis:
Számított: C 67,83% H 8,02% N 3,60% S 8,23% Talált: C 67,81 % H 8,05% N 3,57% S 8,44%
A vegyületet a h) eljárás szerint is elő lehet állítani 3[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-akroleinsav-etilészter hidrogénezésével a következők szerint:
g (15,5 mmól) 3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-akroleinsav-etilészter (ennek előállítását a 2. példa ismerteti) 200 ml jégecetben készített oldatát 2 g palládium/szén (10%) jelenlétében egy Parr-készülékben hidrogénezzük mindaddig, míg meg nem szűnik a hidrogénfelvétel. Ez után a katalizátort leszűrjük, a keveréket csökkentett nyomáson kezeljük, és az ily módon kapott anyagot az a3) eljárásnak megfelelően először ecetészterben felvesszük, NaHCO3-oldattal kezeljük, végül az oldószer bepárlása után olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot petroléterrel kezelve színtelen kristály keletkezik.
Hozam: 4,3 g (az elméleti hozam 41%-a)
O. p.: 56-57 °C
C22H31NO3S (mólsúly: 389,6)
A kapott termék és az a) eljárással készült termék azonosságát analitikus és spektroszkopikus adatok igazolják.
HU 209 584 B
2. példa
3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]akroleinsav-etilészter (ab) eljárás szerint) bj 4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-formil-tiazol g (0,27 mól) 2-bróm-l-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-etanont (az aj szerint előállítva és 42,4 g (0,26 mól) dietoxi-tio-acetamidot 200 ml etanolban 30 percig szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószer csökkentett nyomáson történt eltávolítása után a maradékot 200 ml ecetsav-etilészterrel melegen kezeljük. Az így keletkező kristályos csapadékot az aldehidcsoport felszabadítása céljából 1500 ml acetonban oldjuk, 230 ml 4N sósavat adunk hozzá és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Utána Na2CO3-oldattal semlegesítünk, melynek során csapadék válik ki, és ezt a szűrés után petroléterből még egyszer átkristályosítjuk. Hozam: 63,4 g (az elméleti 77%-a)
O.p.: 99-100 °C
C|gH23NO2S (mólsúly - 317,5)
Analízis:
Számított: C 68,10% H 7,30% N 4,41% S 10,10% Talált: C 67,86% H 7,29% N 4,35% S 9,97% b2) 3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2il]-akroleinsav-etilészter
31,7 g (0,1 mól) a b J eljárás szerinti aldehid és 23,3 g (0,1 mól) foszfono-ecetsav-trietilészter 400 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben adagolva 6,6 g (0,22 mól) 80%-os nátrium-hidridet viszünk be, és a reakció-hőmérsékletet vízhűtés mellett 30 °C-on tartjuk. Három órás keverés után, szobahőmérsékleten 375 ml 4N kénsavat adunk az elegyhez, ezután ecetsav-etilészterrel többször extraháljuk. Az egyesített észterfázisokat kirázzuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban kezeljük. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, sárga kristályokat kapunk. Hozam: 33,3 g (az elméleti 86%-a)
O.p.: 126-127 °C
C22H29NO3S (mólsúly = 387,5)
Analízis:
Számított: C 68,18% H 7,54% N 3,61% S 8,27% Talált: C 67,87% H 7,66% N 3,59% S 8,31%
3. példa
3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]propionsav (azf) eljárás szerint)
7,5 g (19 mmól) 1. példa szerinti észter 35 ml etanollal készített oldatához 6 ml 10 N-nátronlúgot adunk, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegy pH-ját 4 N sósavval 1-re állítjuk be. Az így keletkezett kristályokat leszívatjuk, majd ecetsavetil-észterbe és vízbe visszük. A leválasztott szerves fázist szárítás után vákuumban kezeljük és a maradékot petroléter/diizopropil-éterből (10:1) átkristályosítjuk. Hozam: 5,9 g (az elméleti 86%-a)
O.p.: 154-155 °C
C20H27NO3S (mólsúly: 361,5)
Analízis:
Számított: C 66,45% H 7,53% N 3,87% S 8,87% Talált: C 66,55% H 7,75% N 3,86% S 8,68%
4. példa
3-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-ilmetilidénj-pirrolidin-2-on (a c) eljárás szerint)
16,0 g (91 mmól) 3-bróm-pirrolidin-2-ont 30 ml ecetsavanhidridben forrásig hevítünk (1 óra). A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, majd a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, végül az oldathoz 26,2 g (0,1 mól) trifenil-foszfint adunk, és 5 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával hevítjük. Ez után a reakcióelegyet ismét bepároljuk, a maradékot 300 ml etanolban oldjuk és 24,7 g (78 mmól) 2/bj példa szerinti aldehiddel és 27 ml (0,36 mól) trietil-aminnal hozzuk össze. A keveréket 2 óra hosszat 70 °C-on melegítjük, utána a sárga csapadékot leszűrjük és etanollal mossuk. A kristálykását kb. 2 1 kloroformban feloldjuk, telített konyhasóoldattal többször mossuk, Na2SO4-en szárítjuk és a kloroformfázist harmadára bepároljuk. Hosszabb állás után sárga kristályok válnak ki.
Hozam: 24,7 g (az elméleti 81%-a)
O.p.: 244-245 °C
C22H28N2O2S (mólsúly: 384,5)
Analízis:
Számított: C 68,72% H 7,34% N 7,28% S 8,34% Talált: C 68,45% H 7,13% N 6,89% S 7,97%
5. példa
2-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-ilmetilidén-amino-oxij-ecetsav (a d) eljárás szerint)
15,9 g (0,05 mól) 2/b, példa szerinti aldehid 200 ml metanolban készített oldatához 6,4 g (0,05 mól) karboxi-metoxi-amin-hidroklorid 20 ml vízben és 2 g (0,05 mól) nátrium-hidroxid 200 ml vízben készített oldatát csepegtetjük egyidejűleg keverés közben. További 1,5 óra hosszat keverjük 50 °C hőmérsékleten a reakcióelegyet, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot ecetsav-etilészterrel többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, Na2SO4 alkalmazásával szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel (4060 °C) kezelve kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 13,8 g (az elméleti 71%-a)
O.p.: 178-180 °C
C20H26N2O4S (mólsúly: 390,5)
Analízis:
Számított: C 61,52% H 6,71% N 7,17% S 8,21% Talált: C 61,44% H 6,85% N 6,96% S 8,02%
6. példa
2-j4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il)metoxi]-2-metil-propionsav (az e) eljárás szerint) ej 4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-(hidroximetil)-tiazol
117,8 g (0,36 mól) 2-bróm-l-(3,5-di/terc-butil/-4hidroxi-fenil)-etanont és 72,1 g (0,34 mól) benzoil-oxitio-acetamidot 300 ml etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Az így képződött kristályokat leszűqük és kevés etanolban mossuk. A hidroxicsoport felszabadítására az elkülönített benzoilészterből (o.p.: 198-199 °C, mint hidrobromid)
HU
139,4 g-ot 600 ml etanolban felveszünk, ehhez 45,6 g (0,69 mól) 85%-os káliumhidroxidot adunk 30 ml vízben és fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ez után a keveréket bepároljuk, vízzel elegyítjük és ecetészterben többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat Na2SO3-tal szárítjuk, etanolos sósavval keverjük, amikor is a céltermék hidroklorid alakjában kicsapódik.
Hozam: 78.6 g (az elméleti 65%-a)
O.p.: 185-186 °C (hidrokloridként)
C18H26C1NO2S (mólsúly: 355,9)
Analízis:
Számított:
C 60,74% H 7,36% Cl 9,96% N 3,94% S 9,01%
Talált:
C 60,49% H 7,56% Cl 10,05% N 6,96% S 9,05% e2) 2-[4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2il-metoxi] -2-metil-propionsav
9,6 g (0,031 mól) β] szerinti alkoholt szabad bázis alakjában 6,0 g (0,15 mól) porított nátrium-hidroxiddal 44 ml acetonban elkeverünk és a szuszpenziót visszafolyatásig hevítjük, majd 4,8 g (0,04 mól) kloroformot csöpögtetünk hozzá 10 ml acetonban, és további 5 óra hosszat hevítjük visszafolyatás alkalmazásával. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékhoz diizopropil-étert és vizet adunk. A szerves fázist leválasztjuk, és a vizes fázist éterrel még egyszer extraháljuk, majd koncentrált sósavval pH 2-re savanyítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon (90-130) történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószer: metilén-klorid/metanol (50:1), és egy kevés petroléterrel (40-60 °C) kristályosítjuk.
Hozam: 3,1 g (az elméleti 26%-a)
584 B
O.p.: 158-159 °C C22H3INO4S (mólsúly: 405,6)
Analízis:
Számított: C 65,16% H 7,70% N 3,45% S 7,91% Talált: C 65,03% H 7,89% N 3,37% S 7,81%
7. példa
3-[4-( 3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il ]propiono-hidroxámsav (a g) eljárás szerint)
6,7 g (18,6 mmól) 3. példa szerinti sav 250 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten először 1,4 g dimetil-formamidot, majd 5,3 g (42 mmól) oxálsav-dikloridot adunk és 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően 7,7 g (111 mmól) hidroxilamin-hidroklorid 65 ml tetrahidrofurán és 13 ml víz elegyével készített oldatát és 11,2 g (111 mmól) trietil-amint csepegtetünk az elegyhez, miközben annak hőmérsékletét 30 °C-ra hagyjuk emelkedni, majd további 12 óra hosszat keverjük az elegyet. Végül a reakcióelegyhez 300 ml 2 N sósavat adtunk és a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített NaHCO3- és NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 alkalmazásával szárítjuk és vákuumban kezeljük. A maradék petroléter (40-60 °C) hozzáadásával megszilárdul.
Hozam: 3,8 g (az elméleti 55%-a)
O.p.: 182-183 °C C20H2gN2O3S (mólsúly: 376,6)
Analízis:
Számított: C 63,80% H 7,50% N 7,44% S 8,52% Talált: C 63,95% H 7,61% N 7,41 % S 8,63%
Az 1-7. példában ismertetett eljárásokkal állítottuk elő az 1. táblázatban bemutatott vegyületeket, a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból.
1. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek (1.1. igénypontot)
Példa R1 R2 A X O.p. “C
1. (H3C)3C- H -(CH2)2- -OC2H5 55-57
2. (H3C)3C- H -CH=CH- -oc2h5 126-127
3. (H3C)3C- H -(CH2)2- -OH 154-155
4. (H3C)3C- H o 244-245
5. (H3C)3C- H -ch=n-o-ch2- -OH 178-180
6. (H3C)3C- H ch3 1 -CH2-0-C- 1 ch3 -OH 158-159
7. (H3C)3C- H -(CH2)2- -NH-OH 182-183
8. (H3C)3C- H -ch2- -O-C2H5 79-80
9. (H3C)3C- H -ch2 -OH 88-89 (bomlik)
10. (H3C)3C- H -(CH2)3- -OH 123-124
HU 209 584 B
Példa R1 R2 A X O.p. °C
11. (H3C)3C- H -CH=CH- -OH 195-196
12. (H3C)3C- H -CH=CH- -och3 129-130
13. (H3C)3C- H -(CH2)2- -och3 77-78
14. (H3C)3C- ch3 -(CH2)2- -oc2h5 67-68
15. (H3C)3C- ch3 -(CH2)2- -OH 132-133
16. ch3- H -(CH2)2- -OC2H5 127-129
17. ch3- H -(CH2)2- -OH 138-140
18. (H3C)3C- H -ch2-s-ch2- -OH 146-148
19. (H3C)3C- H -(CH2)2- -N(CH3)OH 79-80
20. (H3C)3C H -(CH2)2- -nhoch3 160-161
21. (H3C)3C- H ’(CH2)2 H N-N í / -N-C \ N-N 232-233
22. (H3C)3C- H -(CH2)2- -N(C2H5)2 116-117
23. (H3C)3C- H -(CH2)2- -O-(CH2)2-OC2H5 Olaj
Farmakológiai vizsgálatok és eredmények
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló, immunpatológiás folyamatokat befolyásoló, savgyököket dezaktiváló és az arachidonsav-metabolizmust befolyásoló hatására irányuló vizsgálatokat az alábbiakban leírt állatmodellekben és biológiai próbákban folytattuk le.
1. Adjuvans-arthritis a gyulladásgátló hatás befolyásolásához (2. táblázat)
A vizsgálatokat Pearson (Arthrit Rheum. 1959, 2, 44) módszere alapján folytattuk. A kísérleti állatok egy Wistar-Lewis-törzs 130-200 g közötti súlyú hím patkányok voltak. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg testsúly adagokban, naponta egyszer, 1-5 kísérleti napig orálisan (p.o.) alkalmaztuk. Egy kontrollcsoport állatai csak a kötőanyagot kapták. Mindegyik csoport 8 állatból állt. A hatás mértékét a lábterjedelem növekedésének százalékos csökkenése határozta meg a kezeletlen kontrollcsoporthoz képest. Az ED50-értékeket az adagok hatásgörbéjéből határoztuk meg.
Összehasonlító készítményként 4-(3,5-di/terc-butil/-4-hidroxi-fenil)-2-metil-tiazolt - azaz a US-A4 535 165 sz. a bevezetőben már említett szabadalmi dokumentum szerinti vegyületet alkalmaztuk ebben és a következő vizsgálatban.
2. táblázat
Gyulladásgátló hatás az 5. napon
Az alábbi példák vegyületei Adjuvans-arthritis (a gátlás %-a 50 mg/kgnál per os) ED50-érték
1. 73 5,7
3. 84 0,9
Az alábbi példák vegyületei Adjuvans-arthritis (a gátlás %-a 50 mg/kgnál per os) ED50-érték
4. 54
5. 51
6. 70
7. 83 2,4
10. 71
11. 63 12,6
13. 74
14. 61
15. 67 2,6
17. 67 7,5
19. 75 2,5
20. 66
21. 65
Összehasonlító készítmény 67
2. Immunpatológiás folyamatok gátlása Általánosan ismert, hogy a gyulladásos reumatikus megbetegedések súlyosbodó lefolyását főként az immunrendszer zavarai okozzák, és így csak olyan gyógyszerekkel lehet kauzális terápiát alkalmazni, amelyek gátolják ezeket az immunpatológiás folyamatokat.
a) Adjuvans arthritis (Perper-modifikáció)
Az 1. pontban leírt kísérleti előírásokat követve az állatokat csupán 1-től 12-ig tartó kísérleti napokon kezeltük. 9 napos kezelésmentes szünet után a 21. napon meghatároztuk a bal és a jobb hátsóláb terjedelmét. A kapott értékeket a 3. táblázatban foglaltuk össze:
HU 209 584 B
3. táblázat
Példa sz. Adagolás mg/kg/nap %-os gátlás a 21. napon
bal láb jobb láb
1 50 45 49
3 2,5 65 59
5 41 74
5 50 20 42
11 50 44 51
13 50 44 31
14 50 22 49
15 50 39 50
17 50 60 38
19 5 59 70
10 72 85
20 50 50 35
21 50 42 54
Összehasonlító készítmény 50 12 21
Ebben a tesztben a klasszikus, nem-szteroidális gyulladásgátlók hatástalanok, mivel ezek a krónikus gyulladásos fázis alapját képező immunpatológiás folyamatokat nem képesek gátolni. Ugyanakkor az eredmények egyértelműen bizonyítják a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek fölényét az US-A4 535 165 sz. szabadalmi dokumentumban ismertetett, az összehasonlításhoz alkalmazott készítménnyel szemben, mely az adjuvans arthritis Perper-modifikációja esetében csak jelentéktelen hatást mutatott.
b) Reverz passzív Arthus-reakció
A kísérleti állatok 100-120 g közötti súlyú Sprague-Dawley-patkányok voltak, ezeket 8-8 állatból álló csoportokra osztottuk. Az állatok a vizsgálati anyag orális beadása után 1 órával 0,5 mg immunglobulint kaptak 0,1 ml nátrium-klorid-oldatban a bal hátsó láb talpába fecskendezve. 4 óra elteltével mértük az Arthus-reakciót, melynek során a hatásmérés paramétereként a lábtérfogat-növekedés százalékos változása szolgált, szemben a csak kötőanyaggal kezelt kontrollcsoporttal.
A 4. táblázatban példaként soroljuk fel az alábbi, találmány szerinti vegyületeket, melyek az Arthus-reakciót erősen gátló hatásukkal tűnnek ki.
4. táblázat
Az alábbi példák vegyületei Adagolás mg/kg per os Gátlás %-a
5. 60 38
8. 60 38
18. 100 50
19. 50 45
15. 100 47
21. 50 48
3. A vegyületek hatása gyökfogóként és az arachidonsav inhibitoraiként
a) Gyökfogó tulajdonságok
Ebben a tesztben, mely egy anyag antioxidatív potenciálján alapul, a vizsgálatot Smith et al., Biochem. Pharmacol. 1987. 36, 1456. szerint folytattuk le. A hivatkozott irodalomnak megfelelően a találmány szerinti vegyületek reakcióját a stabil 1,1-difenil-2-pikrilhidroxil-gyökkel (DPPH) 20 °C-on optikailag követtük. A K sebességi állandókat és az n reakciórendeket az 5. táblázatban, szokásos módon grafikusan határoztuk meg.
5. táblázat
Az alábbi példák vegyületei k n
1. 2,24 1
2. 0,39 1
3. 0,70 1
7. 0,44 1
8. 0,30 1
9. 0,46 1
11. 0,16 1
12. 0,51 1
13. 0,07 1
15. . 3,50 1
16. 1,22 1
18. 0,42 1
19. 6,60 1
21. 0,43 1
b) Arachidonsav-metabolizmus
A találmány szerinti vegyületeknek a ciklooxigenázzal és lipoxigenázzal katalizált arachidonsav-leépítést gátló hatása in vitro mérhető Weithmann és Alpermann (Arzneim.-Forsch. 1985, 35,947) által leírt tesztrendszer segítségével:
Prosztaglandinok arachidonsavból kiinduló, ciklooxigenázzal katalizált szintézisét mikroszomális ciklooxigenáz-rendszerben mérjük (frakció juhondóhólyagból, Fa. Paesel, Frankfurt, Deutschland). Akoenzim adrenilin, melynek átalakulását adrenokrommá 492 nm-nél spektrálfotometrikusan követjük. Lipogenáz-rendszerben cisz-9-cisz-12-linolsavat lipogenázzal (L 7127, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland) in vitro inkubáljuk, és a konjugált kettőskötések képződését az oxigenezési reakciónál 234 nm-nél optikailag követjük.
Az inhibitorhatást, illetve az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges inhibitor-koncentrációkat (IC50értékek) a következő, találmány szerinti példákkal kapcsolatban ismertetjük:
Lipoxigenáz (enzim)
8. példa: IC50 = 50 μΜ
12. példa: 50 μΜ-nál: 73% gátlás
15. példa: 100 μΜ-nál: 78% gátlás
HU 209 584 Β
Ciklooxigenáz (mikroszomák)
7. példa: 100 μΜ-nál: 65% gátlás
8. példa: 100 μΜ-nál: 75% gátlás
16. példa: IC50 - 34 μΜ
Ezenkívül a találmány szerinti anyagokat mint az arachidonsav-metabolitok inhibitorait sejtes leukocita-rendszerekben is in vitro karakterizáltuk. Alipoxigenáz-metabolitok bizonyításához Calcium-Ionophor A 23 187-tel (70 mcmól/1) stimulált humán-neutrophil-leukocitákat 14C-arachidonsavval (81 mcmól/1 inkubáltuk és a 15 perc után, 37 °C-on képződött legfontosabb metabolitokat, mint az 5-hidroxi-ejkozatetraén-savat (5-HETE) és a még erősebb gyulladáskeltő hatású Leukotrien B4-t (LTB4) HPLC-vel történő szétválasztás után egy rádiómonitor segítségével mennyiségileg meghatároztuk (6. táblázat). Ennek megfelelően határoztuk meg a gyulladáskeltő arachidonsav-metabolitokra, mint a tromboxánra és LTB4-re gyakorolt befolyást patkány-hízósejtekből előállított tenyészetekben (7. táblázat).
6. táblázat
A 7. és 9. példák szerinti vegyületek befolyása az
LTB4- illetve 5-HETE-képződés aktivitására (n = a mérések száma).
LTB4-képződés
7. példa 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ
Inhibitor koncentráció
n 9 6 6 6
Maradék aktivitás (%) 1,7+1,3 35±17 74,3+21,5 91,0+13,2
5-HETE-képződés
7. példa 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ
Inhibitor koncentráció
n 9 6 6 6
Maradék aktivitás (%) 1,7+0,4 39+12,8 87,0+15,6 89,2+12,1
LTB4-képződés
9. példa 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ
Inhibitor koncentráció
n 9 6 6 6
Maradék aktivitás (%) 20,5±ll 73+12 79+11 70+12
5-HETE-képződés
9. példa 100 μΜ 10 μΜ 1 μΜ 0,1 μΜ
Inhibitor koncentráció
n 9 6 6 6
Maradék aktivitás (%) 21±8 75+13 80+8 91,5+10
7. táblázat
A 3. példa szerinti vegyület befolyása különböző koncentrációkban a TXB2 és LTB4 képződésére hízósejt-tenyészetekben (patkány)
3. példa τχβ2 LTB4
Maradék aktivitás (%)
100 μΜ 28+10 78+14
10 μΜ 94+17 102+9
1 μΜ 113+49 94+12
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű 2-helyettesített 4-(3terc-butil-4-hidroxi-fenil)-tiazolok - ebben a képletben R1 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése egy -(CH2)n-Y-(CR3R4)m-, -CH=CHvagy -CH=N-O-(CH2)n- képletű közbenső lánc, amelyben .
Y jelentése egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 0 vagy 1,
X jelentése hidroxilcsoport, -OR5 vagy -NR6R7-csoport és ezekben
R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 és R7egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy tetrazol-5-il-csoport, vagy
X az -A-(C=O)- szerkezeti elemekkel együtt egy (Π) képletű csoportot képez és az X helyén hidroxil- vagy hidroxi-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a szűkebbkörű (la) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására egy (III) általános képletű tiokarbamidot egy (IV) általános képletű 2-halogén-l-fenil-alkanonnal reagáltatunk; a képletekben Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, R1, R2, R3, R5, Y és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal; vagy
b) az (lb) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására egy (V) általános képletű tiazol-aldehídet egy (VI) általános képletű foszfonsav-dialkilészterrel reagáltatunk; a képletekben R1, R2, R5 és X jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, R9 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
c) az (Ic) általános képletnek megfelelő vegyületek
HU 209 584 Β előállítására egy (V) általános képletű tiazol-aldehidet erős bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű 3-halogén-pirrolidinonnal és egy foszfin- vagy foszforsavészterrel reagáltatunk; a képletben R1, R2 jelentése megegyezik a tárgyi körben megadottal, Z jelentése az a) eljárásnál megadottal egyezik; vagy
d) az (ld) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására egy (V) általános képletű tiazol-aldehidet egy (VIII) általános képletű hidroxil-aminnal kondenzálunk; a képletekben R1, R2, X és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal; vagy
e) az (le) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására egy (IX) általános képletű hidroxi-metil-tiazolt egy tri- vagy tetrahalogénezett alkán és erős bázis jelenlétében egy R3-CO-R4 általános képletű ketonnal reagáltatunk; a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal; vagy
f) az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy X helyén -OR5 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, A és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - bázis jelenlétében hidrolizálunk; vagy
g) az X helyén -OR5 vagy -NR6R7 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R5, R7 és A jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására valamely megfelelő, de az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy -OR5 általános képletű alkohollal vagy HNR6R7 általános képletű aminnal illetőleg hidroxil-aminnal - ahol R5, R6, R7 jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk kondenzálószer vagy aktivált savszármazék jelenlétében; vagy
h) R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot és Y helyén egyszeres kötést tartalmazó (la) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 1, emellett R1, R2 és R5 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítására a megfelelő szubsztítuenseket tartalmazó (Ib) általános képletű vegyületet katalizátorjelenlétében hidrogénezzük;
és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott, X helyén hidroxil- vagy hidroxil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése terc-butil- vagy metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése -(CH2)„-Y-(CR3R4)m- képletű közbenső lánc, melyben
Y jelentése egyszeres kötés vagy oxigénatom,
R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1,
X jelentése hidroxilcsoport vagy R5O-, vagy R6R7Ncsoport, melyekben
R5 jelentése egyenesláncú vagy elágazó 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidroxi-, metoxi- vagy tetrazol-5-ilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képleté- ben
R1 jelentése terc-butilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
A jelentése -(CH2)n-Y-CH2- képletű közbenső lánc, melyben
Y jelentése egyszeres kötés, n értéke 1 vagy 2,
X jelentése hidroxicsoport vagy R6R7N-csoport, melyben
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(3,5-di/tercbutil/-4-hidroxi-fenil)-tiazol-2-il]-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk.
5. Eljárás gyulladásos, különösen gyulladásos reumatikus betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, A és X jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és/vagy annak legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU908258A 1989-12-15 1990-12-13 Process for preparing 4-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles substituted in position 2 and pharmaceutical preparations containing such ingredients HU209584B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3941438A DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1989-12-15 Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908258D0 HU908258D0 (en) 1991-06-28
HUT58306A HUT58306A (en) 1992-02-28
HU209584B true HU209584B (en) 1994-08-29

Family

ID=6395527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908258A HU209584B (en) 1989-12-15 1990-12-13 Process for preparing 4-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles substituted in position 2 and pharmaceutical preparations containing such ingredients

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5137897A (hu)
EP (1) EP0432740B1 (hu)
JP (1) JPH0517459A (hu)
KR (1) KR910011813A (hu)
AT (1) ATE119527T1 (hu)
AU (1) AU630261B2 (hu)
CA (1) CA2032282A1 (hu)
DE (1) DE3941438A1 (hu)
FI (1) FI906141A (hu)
HU (1) HU209584B (hu)
IE (1) IE904515A1 (hu)
IL (1) IL96659A0 (hu)
NO (1) NO905411L (hu)
NZ (1) NZ236453A (hu)
PT (1) PT96181A (hu)
RU (2) RU2017739C1 (hu)
ZA (1) ZA9010067B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2600644B2 (ja) * 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
TW211005B (hu) * 1991-12-18 1993-08-11 Ciba Geigy Ag
EP0548017A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-23 Ciba-Geigy Ag Neue Thiazole
DE19502209A1 (de) 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
FR2799461B1 (fr) * 1999-10-11 2002-01-04 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2002094798A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Nippon Soda Co.,Ltd. Preparation de composes thiazole
EP1787986A4 (en) * 2004-08-10 2007-08-22 Shizuoka Coffein Co Ltd HYDROXAMINE ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT THEREFORE AS AN ACTIVE COMPONENT
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
CN114516824A (zh) * 2022-03-18 2022-05-20 广州佳途科技股份有限公司 一种硫代酰胺羧酸酯及其合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130759C (hu) * 1965-10-07
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
US4535165A (en) * 1981-11-23 1985-08-13 Riker Laboratories, Inc. Substituted diazoles and thiazoles
JPS62132871A (ja) * 1985-12-03 1987-06-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾ−ル誘導体
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative

Also Published As

Publication number Publication date
PT96181A (pt) 1991-09-30
DE3941438A1 (de) 1991-06-20
IE904515A1 (en) 1991-06-19
NO905411D0 (no) 1990-12-14
EP0432740A2 (de) 1991-06-19
FI906141A (fi) 1991-06-16
EP0432740A3 (en) 1992-01-02
AU6802490A (en) 1991-06-20
HU908258D0 (en) 1991-06-28
IL96659A0 (en) 1991-09-16
AU630261B2 (en) 1992-10-22
EP0432740B1 (de) 1995-03-08
JPH0517459A (ja) 1993-01-26
ATE119527T1 (de) 1995-03-15
KR910011813A (ko) 1991-08-07
CA2032282A1 (en) 1991-06-16
NZ236453A (en) 1992-07-28
NO905411L (no) 1991-06-17
ZA9010067B (en) 1991-09-25
HUT58306A (en) 1992-02-28
RU2017739C1 (ru) 1994-08-15
RU2021264C1 (ru) 1994-10-15
US5137897A (en) 1992-08-11
FI906141A0 (fi) 1990-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2512751B2 (ja) 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
KR100201581B1 (ko) 헤테로사이클릭 방향족옥사졸 화합물 및 그의 용도
US4861798A (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
HU194186B (en) Process for producing 2-amino-5-hydroxy-4-methyl-pyridine derivatives
HU209584B (en) Process for preparing 4-(3-alkyl-5-tert. butyl-4-hydroxyphenyl)-thiazoles substituted in position 2 and pharmaceutical preparations containing such ingredients
CA1187505A (en) 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
US5242940A (en) Pharmacologically active N-1 and C-5 heterocyclic pyrazoles and method for synthesizing the same
EP0415566A1 (en) Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5686460A (en) Carbocyclic diarylmethylene derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5234939A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
HU192868B (en) Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations
EP0449223A1 (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxa-zolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
EP0398179B1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4022796A (en) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzothiazole-2-acetamide 1,1-dioxide
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US5288896A (en) 3,5-di-t-butyl-4-hydroxylphenylmethylhydroxylamines and their derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use therefor
EP0511021A1 (en) Novel thiazole derivatives
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JPH07626B2 (ja) 置換トリアジン化合物
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
Tandon et al. Anti-inflammatory, analgesic and antiproteolytic activities of some novel thiadiazoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee