BG105640A - Метод за получаване на 4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрил - Google Patents

Abstract

Методът намира приложение във фармацевтичната промишленост за получаване на 4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрил, известен с генеричното наименованиеNitroxynil, който се използва във ветеринарната фармацевтична практика за лечение на хелминтни инфекции. Съединението е с висок добив и чистота и се получава по метода при нитриране на 4-хидроксибензонитрил с воден разтвор на натриев или амониев нитрат, в солнокисела среда при температура 800С и непрекъснато разбъркване. Полученият 4-хидрокси-5-нитробензонитрил се йодира при температура от 80 до 1100С, след което реакционната смес се охлажда до 10-150С. Утайката от 4-хидрокси-3-йодо-5-бензонитрил се филтрира, промива се с вода, прекристализирасе из етанол и се суши.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на 4хидрокси-3- йодо-5-нитробензонитрил , който намира приложение във фармацевтичната промишленост.

Предшестващо състояние на техниката

4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрилът, известен с генеричното наименование Nitroxynil, е активен фасциолид. 4хидрокси-З-йодо-5-нитробензонитрилът и неговите фармацевтично приемливи соли се прилагат във ветеринарната практика за лечение на хелминтни инфекции под форма на инжекции, представляващи водни разтвори на N-етилглюкаминовата му сол, или орално./ GB1104885/.

Известен е метод за получаване на 4-хидрокси-3-йодо-5 нитробензонитрил, при който 4-хидрокси-бензалдехид се йодира с йодинмонохлорид, в смес от халогениран въглеводород и алифатна карбонова киселина при температура 15-35°С . Полученият 4-хидрокси-З-йодобензалдехид се дехидратира, в присъствие на алкална сол на нисша алифатна карбонова киселина до получаване на 4-хидрокси-З-йодобензонитрил. Последният се пречиства чрез прекристализация и се нитрира с димяща азотна киселина в оцетнокисела среда при температура 25-55°С.Полученият 4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрил се прекристализира из бензен./GB 1444705/

Недостатък на този метод е използувания специфичен йодиращ агент, провеждане на процеса на нитриране с димяща азотна киселина и сравнително ниския добив на краен продукт.

Известен е метод при който 4-хидрокси-3-йодо-5 нитробензонитрил се получава при взаимодействие на

хидроксибензоена киселина или нейна сол с фосфамид, получен от фосфорен халид и амоняк, при температура 350600°С.Полученият 4-хидрокси- 3 -нитробензонитрил се йодира в среда - вода, алкохол и сярна киселина, със смес от алкален йодит и йодат. Полученият 4-хидрокси-3-йодо-5нитробензонитрилът се филтрува, промива се с вода и се суши, след което се разтваря във вода, подкислява се с разредена сярна киселина, а получената утайка се прекристализира из етанол./GB1 090 155/

Недостатък на този метод е трудната достъпност на Ф фосфамидите и ниския добив на процеса на получаване на 4хидрокси- 3-нитробензонитрила.

Известен е метод, при който 4-хидрокси-3-йодо-5 нитробензонитрил се получава по еднофазен процес, при нитриране на 4-хидроксибензонитрил с димяща азотна киселина в среда от ледена оцетна киселина, след което получената реакционна смес се йодира в среда- вода,алкохол и сярна киселина с кристален йод и калиев йодат, при температура на кипене на реакционната смес.Полученият 4-хидрокси-3-йодо-5нитро-бензонитрил се утаява при добавяне на натриев бисулфит към реакционната среда, филтрува се и след изсушаване се прекристализира из етанол./BG А26592/.

Недостатък на този метод е използуването на димяща азотна, което изисква специална апаратура за нейното съхранение и използуване и прави процеса на нитриране неконтролируем, поради силната му екзотермичност, провеждане на йодирането във водно-алкохолно среда, както и сравнително ниския добив на получаване на крайния продукт.

Техническа същност на изобретението

Задача на изобретението е да се създаде метод за получаване на 4-хидрокси-3-йодо-5 нитробензонитрил с висок

• · · · · · Q · · * ···· ···· ·· ♦· 3 ·* ·** добив и високо качество във воден разтвор, без изолиране на междинни продукти.

Задачата на изобретението се решава чрез метод, при който 4-хидроксибензонитрил се добавя към воден разтвор на 1-5 mol/mol неорганичен нитрат. Разтворът се подкислява с еквимоларно, по отношение на амониевия нитрат, количество солна киселина и при непрекъснато разбъркване се загрява бавно до 80°С.При тази температура сместа се разбърка в продължение на 2 часа, след което се разрежда с вода и към нея на порции се добавят 0,4-0,55 mol/mol йод.Температурата се поддържа от 80°С до 110°С.Реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 - 15 h при тази температура, до цялостното изчерпване на йода, след което се охлажда до температура 10-15°С.Получената утайка от 4-хидрокси-3-йодо-5нитробензонитрил се филтрува, промива се с вода и се прекристализира из етанол.

Като неорганичен нитрат в процеса на нитриране на рхидроксибензонитрила могат да се използуват амониев нитрат, натриев нитрат и др. в количество 1-5 mol/mol, за препоръчване е от 0,5 до 0,75 mol/mol.

Отделената при нитриране на р-хидроксибензонитрила азотна киселина се използува в процеса на йодиране, като окислител на отделящия се при йодирането натриев йодид до елементарен йод, който отново се включва в процеса на йодиране.Това дава възможност за пълно оползотворяване на използувания, при йодирането, йод.

Предимство на метода, съгласно изобретението е получаването на 4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрил с висок добив и високо качество във водна среда, без изолиране на междинни продукти.

Примери за изпълнение на изобретението

Изобретението се илюстрира със следния пример: Пример 1

В облодънна колба от 500 ml се зареждат 300 ml вода и 88,46 g амониев нитрат.Сместа се разбърква около 30 min до пълно разтваряне на амониевия нитрат.Към полученият разтвор се прибавят 50 g сух р-хидрокси-бензонитрил, и 99,6 ml 33% солна киселина.Реакционната смес се разбърква 30 мин., след което започва бавно повишение на температурата със скорост 30°С за час до достигане на температура 80°С.При тази температура, реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 60°С и се прибавят 300 ml дестилирана вода и 16 g йод.Температурата се повишава до 80°С за 30 min и при тази температура двукратно на интервали от 1 h към реакционната смес се прибавят по 17 g йод .След прибавяне на последната порция йод, реакционната смес се разбърква при 80°С още 1 час, след което се подгрява до 95-110°С.Тази температура се поддържа в продължение на 5 часа, след което сместа се охлажда до 10°С и се филтрува.Получената утайка се промива с 200 ml вода и се прехвърля в облодънна колба от 500 т1.Прибавят се 1200 ml етилов алкохол и 1,2 g активен въглен.Реакционната смес се кипи на обратен хладник около 30 min до пълното разтваряне на продукта.Филтрува се и получения филтрат се концентрира до 2/3 от първоначалния обем.Така получения концентриран разтвор се охлажда до 10°С, при което се отделя утайка, която се филтрува и се суши под вакуум при 60°С.

Отдестилирания етилов алкохол се връща отново за прекристализация. Добив:92%

Пример 2

В облодънна колба от 1000 ml се зареждат 450 ml вода и

178,5 g натриев нитрат.Сместа се разбърква около 30 min до ·· ·· • · • ··· • · · · • · · · С ·· ·♦ D

пълно разтваряне на натриевия нитрат.Към полученият разтвор се прибавят 50 g сух р-хидрокси-бензонитрил, и 199,48 ml 33% солна киселина.Реакционната смес се разбърква 30 мин., след което започва бавно повишение на температурата със скорост 30°С за час до достигане на температура 80°С.При тази температура, реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 60°С и се прибавят 300 ml дестилирана вода и 16 g йод.Температурата се повишава до 80°С за 30 min и при тази температура двукратно на интервали от 1 h към реакционната смес се прибавят по 17 g йод .След прибавяне © на последната порция йод, реакционната смес се разбърква при

80°С още 1 час, след което се подгрява до 95-100°С.Тази температура се поддържа в продължение на 5 часа, след което сместа се охлажда до 10°С и се филтрува.Получената утайка се промива с 200 ml вода и се прехвърля в облодънна колба от 500 ml.Прибавят се 1200 ml етилов алкохол и 1,2 g активен въглен.Реакционната смес се кипи на обратен хладник около 30 min до пълното разтваряне на продукта.Филтрува се и получения филтрат се концентрира до 2/3 от първоначалния обем.Така получения концентриран разтвор се охлажда до 10°С, при което се отделя утайка, която се филтрува и се суши под вакуум при © 60°С.

j Отдестилираните 400 ml етилов алкохол се връща отново за прекристализация.

Добив:90%

Claims (3)

Патентни претенции

1. Метод за получаване на 4-хидрокси-3-йодо-5нитробензонитрил чрез нитриране на 4-хидроксибензонитрил и последващо йодиране и утаяване, характеризиращ се с това ,че нитрирането се провежда с 1-5 mol/mol воден разтвор на неорганичен нитрат в присъствие на еквимоларно, спрямо нитрата, количество солна киселина при температура 80°С и непрекъснато разбъркване, получения 4-хидрокси-Знитробензонитрил се йодира, като към реакционната среда се добавя на порции 0,4-0,55 mol/mol йод при температура 80 110°С, реакционната смес се разбърква в продължение на 5-15 часа до пълното изчерпване на йода и се охлажда до 10-15°С за утаяване на 4-хидрокси-3-йодо-5-нитробензонитрила.

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това , че нитрирането се провежда с 2-4 mol/mol, воден разтвор на амониев нитрат.

3. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това , че нитрирането се провежда с 2-4 mol/mol, воден разтвор на натриев нитрат.