JPS5967249A - 塩化プロパルギルアンモニウムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロパルギルアミンの新しい製造方法に関す
る。

若干のフェニルイソプロピルアミン誘導体は有効な薬剤
的性質を有ししかも特に有用なＩＪＡＯ阻害作用および
抗パーキンソン病作用を示すことが知られている。

プロパルギルアミンの製造に対しては、数種類の方法が
知られている。例えばブロモアリルアミン誘導体は、第
三アミンを臭化ブロモアリルと反応させろことによって
製造できろ（Ａｎｎ、　４４５．２０６（１９２５）］
、Ｌかしながら、この方法は複雑で、長く、手間がかか
り、しかも収率はわずかに６０％から４０条までを与え
ろのみである。

本発明は、一般式■ （式中、ｎは１またはＯ） のアミンのノー異性体のｄ−酒石酸塩をアルカリ分解し
、次いで一般式■のアミンと一般式■Ｘ　−ＣＨ２−Ｃ
ミＣＨ（Ｉ［） （式中、Ｘは・・ロデンを表わす） の・・ロデン化吻を、有機溶媒、アルカリおよび水の存
在下に反応させることによる、一般式Ｉ（式中、ｎは前
記と同じ） の塩化プロパルギルアンモニウムの新しい製造方法にお
いて、 一般式■のアミンの１−異性体のｄ−酒石酸塩を水性懸
濁液中においてアルカリと反応させ、一般式■の塩基を
溶解して、水不混和性有機溶媒中において単離すること
なく遊離させ、かつ前記相中において前記塩基を一般式
■のノ１０デン化物と反応させ、その後好ましくは水性
層を分離後に一般式■および一般式■ （式中、ｎは前記と同じ） のアミンを含有する混合物を有機相中において水の存在
下に、有機酸またはＰＩ−１値１．５から６までを有し
、かつ無機酸ｚよび水からなる溶液と反応させ、水性層
中において一般式Ｈのアミンの塩を、形成された２相混
合物に溶解し、次いで一般式■のアミンを一般式ＩＶの
アミンから選択的に分離し、次いで相の分離後、有機相
中の一般式ＩＶのアミンにアルコール性塩化水素または
気体状塩化水素を加え、次いで一般式Ｉの′Ｊｘを沈殿
させることを特徴とする、一般式Ｉの塩化プロパルヤル
アンモニウムの新しい製造方法に関する。

本発明は、ハロゲン化プロパルギルを過剰に使用しては
ならないという認識に基づいている。なぜならば、この
過剰によってタール様性質の重合体状副生物の形成をも
たらすからである。この危険は、特にまた安全性の問題
も生起するハロゲン化プロパルギルの刺激作用も伴う大
規模生産時にもたらされる。

本発明は、反応混合物中に存在する第三アミン〔例えば
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）−Ｎ−
プロパルギルアミン〕を、また反応混合物中に存在し、
しかも非常に類似の性質を有する第二アミン〔例えばＮ
−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）−エチル
−アミ／〕から分離するσ〕がきわめて困難であり、し
かも反応混合物の仕上げにおいて反応の適切な実施に悪
影響をおよぼす重大な問題が起こるという認識にさらに
基づいている。

第三塩基のｐＫＡ値は６．２に達するが、一方第二塩基
のｐＫＡ値は９．８である。前記の差は、反応を一層選
択的とし、かつ生成物をそれぞれ分離するのに使用でき
ろ。

反応の第一工程において、一般式ＩＩのアミンの１−異
性体のｄ−酒石酸塩を水性懸濁液中においてアルカリと
反応させ、次いで遊離された塩基を単離することなく水
不混和性有機溶媒（例えば好’ＩＬ（はベンゼン、トル
エン、ジクロロエタンまたはジイソプロピルエーテル）
に溶解する。

遊離塩基は、有機相中において一般式■のノ・ロデン化
物と反応され、前記有機相中には一般式■および一般式
■の両アミンが存在する。前記有機相はＰ）１１．５か
ら６までを有し、しかも無機酸および水からなる溶液と
反応できろ。従って、添加された無機酸をもって形成さ
れた第二アミンの塩が得られ水性層に移る。無機酸とし
ては、塩酸、リン酸または蝋酸を使用できる。

また、一般式■および一般式■のアミンを含有する有機
相を水の存在下に有機酸と反応させることによっても行
うことができろ。この１」的のためには、モノ−または
ポリカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヤ酸、グ
リコール酸および（または）乳酸を適用できろ。有機カ
ルボン酸をもって形成された一般式■のアミンの塩が得
られ、水性層に溶解される。２相混合物の有機相の第二
アミン含量は、この第二アミン含量が一般式Ｉのアミン
の単離にもはや悪い影響を与えないような低い値に減少
される。こりようにして得られた最終製品は直接医療用
に適している。

反応混合物は、一般式■の化合物を含有する有機相に、
アルコール性塩化水素または気体状塩化水素を加えるこ
とによって好ましく仕上げろことができる。

水性層に存在する塩は、相の分離、例えば沈降、デカン
テーションなどの原理に基づいて有機相にあるアミンか
ら分離できろ。

反応は、多相系において行われるために、−＋を式■お
よび一般式■の化合物を相間移動触媒、例えば塩化Ｎ−
ベンジル−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ　−）　！Ｊエチルーア
ンモニウムの存在下に反応させることによって好ましく
行うことができる。

プロパルギル化反応は、温度４０°Ｃと７０°Ｃの間で
有利に行うことができる。

本発明の方法の他の実施態様においては、・・ロデン化
７’ロパルギルおよび水性アルカリおよび任意に相間移
動触媒を、第二アミン塩基または溶媒をもって形成され
たその溶液に同時に加えろ。

本発明の詳細な内容は、保穫の範囲を下記の例に制限す
ることなく前記の例に見いだすことができる。

例　　１ ’１−Ｎ−メチル−（２−フェニル−１−メチル）−エ
チル−アミン−ｄ−ｒｌＡ石酸塩６５１゜２ｇを水５０
０ｒｎｌに懸濁する。室温において４０％水酸化ナトリ
ウム浴液７００　ｍｅを加えろことによって、懸濁液を
ＰＨ値１６θつアルカリ性にする。この溶液をベンゼン
をもって抽出するｕ６０°Ｃのこの抽出物に、臭化プロ
パルギル９８づおよび水酸化ナトリウム４６ｇおよび水
１７［］ｔｎｌの溶液を加える。

反応混合物を６０℃において２時間攪拌し、この時に２
相が分離する。ベンゼン相を水洗する。ベンゼン層に、
水１００ｔｎｔおよび酢酸５ｒＩＬｌの溶液を加える（
　ｐＨ６゜５から７まで）Ｕ 若しも水性層のＰＩ］値が７より高いならば、酢酸のこ
れ以上の量を加え、２相を繰り返し混合する。

その後、ベンゼン相は、１−Ｎ−メチル−（２−フェニ
ル−１−メチル）−エチルアミン酢酸塩を含有する水性
層から分離され、有４１相を水洗し、次いで乾燥する。

ベンゼン溶液から、ベンゼン約２００−を浴温度５０℃
において真空中（２００ｍｍｎｇ）で゛昭去する。Ｐｉ
を透明にし、次いでろ７％エタノール性塩化水素溶液を
滴下することによって…値１に酸性化する。このように
して塩化Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル
）−エチル−Ｎ−プロパルギル−アンモニウム、融点１
４１°Ｃから１４６℃まで、〔α）Ｄ−−１２°（Ｃ−
０、水）１７０ｇが得られる。

母゛アルカリ液および洗液から、生成物（２０ｇから５
０ｇまで）を更に単離できる。

酢酸洗液から、１−Ｎ−メチル−（２−フェニル−１−
メチル）−エチル−アミン塩基６０ｇを回収し、この塩
基は次のバッチに使用できろ。

例　　２ ベンゼン８５０Ｔｎ１．中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン１２１ｇの溶液、塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−）’Ｊ’チルーアンモニウム、４゜６ｇ、臭化
プロパルギル８４−１水１４５　ｍｌ中の水酸化ナトリ
ウム３９ｇの水溶液および酢酸を用いる以外例１によっ
て行う。塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−プロパルギル
−アンモニウム１５９　ｇカ得うれる。

例　　６ ｌ−Ｎ−メチル−（２−フェニル−１−メチル）−エチ
ルーアミンーｄ−酒石酸塩３５１．２　ｇから、例１に
よる４０％水酸化ナトリウム溶液をもって塩基を遊離す
る。ベンゼン中の塩基に、塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ　、　
Ｎ　、　Ｎ　−）　！Ｊエチルーアンモニウム５ｇを加
え、その時に６０゛Ｃにおいて臭化プロパルギル９゜８
−および水１７〇−中の水酸化ナトリウム４６ｇの溶液
を加える。反応混合物を例１に記載のように仕上げろ。

塩化Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）−
エチル−Ｎ−プロパルギル−アンモニウム１６７．０　
ｇが得られろ。

例　　４ ｌ−Ｎ−メチル−（２−フェニル−１−メチル）−エチ
ル−アミン−ｄ−酒石酸塩３５１．２　ｇ、臭化プロパ
ルギル９１．８−および水１７０ゴ中の水酸化す）　Ｉ
Ｊウム４６ｇの溶液を用いる以外は、例６に記載された
ように行う。Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メ
チル）−エチル−Ｎ−プ１ ０パルギル−アミンのベンゼン溶液が得られろ。

５％塩酸１００−を加えることによって、この溶液の−
を６．５から７までに調節する。若しも水性相のＰＨが
一層高い（ｐＨ７まり犬）ならば、…を所望の値６．５
から７までに調節するために、塩酸を更に加える。ベン
ゼン溶液を分離し、次いで例１に記載のように仕上げる
。塩化Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−１−メチル）
−エチル−Ｎ−プロパルヤルアンモニウム１５５゜Ｏｇ
が得られる。

代理人　　浅　村　　　皓 ２ ハンガリア国ブダペスト・ケス ゾセ・ニーｌＯ−ビー ■発　明　者　オツド・オルパン ハンガリア国ブダペスト・ナフ エニイ・ニー２２ ０発　明　者　ラスズロ・アルパイ ハンガリア国ブダペスト・ヘル ナツト・ニー５

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式■ （式中ｎは１または０） のアミンのノー異性体のｄ−酒石酸塩をアルカリ分解し
   、次いで一般式■のアミンと一般式■Ｘ−ＣＨ２−はＣ
   Ｈ（ＩＩ’） （式中、Ｘは７１０ｒンを表わす） のハロゲン化物を、有機溶媒、アルカリおよび水の存在
   下に反応させろことによる、 一般式■ （式中、ｎは前記と同じ） の塩化プロパルギルアンモニウムの製造方法において、 一般式■のアミンの１−異性体のｄ−酒石酸塩を水性懸
   濁液中においてアルカリと反応させ、一般式■の塩基を
   溶解して、水不混和性有機溶媒中において単離すること
   なく遊離させ、かつ前記相中において前記塩基を一般式
   ■のハロゲン化物と反応させ、その後好ましくは水性層
   を分離後に一般式■および一般式■ （式中、ｎは前記と同じ） のアミンを含有する混合物を有機相中において水の存在
   下に、有機酸またはＰＨ値１．５から６＝１：でを有し
   、かつ無機酸および水からなる溶液と反応させ、水性層
   中において一般式■のアミンの塩を、形成された２相混
   合物に溶解し、次いで一般式■のアミンを一般式■のア
   ミンから選択的に分離し、次いで相の分離後、有機相中
   の一般式ＩＶのアミンに塩化水素を加え、次いで一般式
   Ｉの塩を沈殿させることを！＋！ｊ黴とする、一般式Ｉ
   の塩化プロパルヤルアンモニウムの製造方法。
2. （２）水不混和性有機溶媒として、ベンゼン、トルエン
   、ジクロロエタンまたはジイソノロビルエーテルを用い
   る、ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に従う方法
   。
3. （３）一般式■および一般式■の化合物の反応が、相間
   移動触媒の存在下、好ましくは塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ、
   　Ｎ、Ｎ−）　ＩＪエチル−アンモニウムの存在下に行
   われろことを特徴とする特許請求の範囲第１項に従う方
   法。