FI78457C - Foerfarande foer framstaellning av propargylammoniumklorider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av propargylammoniumklorider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78457C FI78457C FI832538A FI832538A FI78457C FI 78457 C FI78457 C FI 78457C FI 832538 A FI832538 A FI 832538A FI 832538 A FI832538 A FI 832538A FI 78457 C FI78457 C FI 78457C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- amine
- water
- formula
- phase
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical class [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- -1 tertiary amine salt Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOTNDIHNEOASSJ-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC#C QOTNDIHNEOASSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical class NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFOIVVNNUPRFGI-DYCDLGHISA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N[2H] Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N[2H] JFOIVVNNUPRFGI-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- NVXCODDQXHYBHW-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=CC=C1)C(C#C)C(C)C Chemical compound CN(C1=CC=CC=C1)C(C#C)C(C)C NVXCODDQXHYBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
- C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
- C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 78457
Menetelmä propargyyliammoniumkloridien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää propargyyliammoniumkloridien valmistamiseksi.
5 On tunnettua, että tietyillä fenyyli-isopropyyliamii- nin johdannaisilla on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia MAO-inhibiittorei-na ja antiparkinsonaineina.
Tunnetaan useita propargyyliamiinien valmistusmene-10 telmiä. Niinpä bromiallyyliamiinijohdannainen voidaan valmistaa antamalla sekundäärisen amiinin reagoida 0,5 moolin kanssa bromiallyylibromidia. /Ann. 445, 206/1925/7. Tämä menetelmä on kuitenkin monimutkainen, aikaa vievä, vaatii paljon työtä ja antaa saannoksi vain 30-40 %.
15 US-patenttijulkaisussa 3 496 195 kuvatussa propargyy liamiinien valmistusmenetelmässä on tiedostettu ongelma, joka liittyy muodostuneen tertiäärisen emäksen erottamiseen lähtöaineena käytettävästä sekundäärisestä emäksestä. Patentissa ongelma on ratkaistu asyloimalla sekundäärisen 20 emäksen amiinityppiatomi amidin saamiseksi. Tämän jälkeen muodostetaan tertiäärisen amiinin suola lisäämällä happoa.
Kyseisessä tunnetussa menetelmässä käytetään asyloin-tiainetta, kuten bentsyylikloridia, sekundäärisen amiinin asyloimiseksi selektiivisesti, jolloin saadaan N-bentsyyli-25 (sekundäärinen amiini) samalla kun tertiäärinen amiini pysyy asyloimattomana. Tertiääristä amiinia käsitellään sitten vesipitoisella kloorivedyllä vesiliukoisen suolan muodostamiseksi, joka poistetaan seoksesta uuttamalla, jolloin jäljelle jää N-bentsoyyli-(sekundäärinen amiini), joka on 30 liukenematon vesipitoiseen kloorivetyyn. Tällaisella prosesseilla on useita haittoja. Kallista sekundääristä amiinia on alussa käytettävä ylimäärin ja reagoimaton sekundäärinen amiini saadaan bentsyylijohdannaisena. N-bentsoyyli-(sekundäärisen amiinin) hydrolyysiin liittyy suuria ongel-35 mia, minkä vuoksi lähtöaineena käytettävän sekundäärisen amiinin talteenottaminen on erittäin vaikeaa. Mainitulla 2 78457 tunnetulla menetelmällä on lisäksi se haitta, että haluttu tertiäärinen amiini on lisäksi puhdistettava tislaamalla. Myös tuotteen saanto on pieni, vain noin 30-40 %.
Esillä olevan keksinnön avulla edellä mainitut haitat 5 voidaan välttää.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää propargyyli-ammoniumkloridien valmistamiseksi, joiden kaava on 10 CH3 FH3
[oi I I
CH9--CH--N-CH?-C=CH (I) L v 15 jossa n on 0 tai 1, jolloin kaavan 20 ΓοΊ Γ3 \/NCH2--CH---NH - CH3 L J n 25 (n = 0 tai 1) mukaisen amiinin 1-isomeerin d-tartraatti hajotetaan alkalilla ja saatu kaavan II mukainen vapaa emäs saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava 30 on X - CH2 - C = CH (III) jossa X on halogeeni, orgaanisen liuottimen, alkalin ja 35 veden läsnäollessa. Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisen amiinin 1-isomeerin d-tartraatti saate- 3 78457 taan reagoimaan vesisuspensiossa alkalin kanssa; saatu kaavan II mukainen vapaa emäs liuotetaan eristämättä veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja propar-gyloidaan kaavan III mukaisella halogenidilla alkalin ja 5 veden läsnäollessa lämpötilassa 40-70°C, jolloin saadaan seos, jossa on reagoimatonta kaavan II mukaista vapaata emästä ja kaavan 10 r^i r
OI CH3 ch3 IV
NCH2--CH--N-CH2-C=CH
- Jn 15 (n = 0 tai 1) mukaista vapaata emästä, kaksifaasisysteemin muodossa, joka käsittää orgaanisen faasin ja ensimmäisen vesifaasin; kaavojen II ja IV mukaisten vapaiden emästen seosta sisältävä orgaaninen faasi erotetaan ensimmäisestä 20 vesifaasista; kaavojen II ja IV mukaisten vapaiden emästen seosta sisältävää orgaanista faasia käsitellään vedellä ja hapolla, jonka määrä on riittävä liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 6,5-7, jolloin muodostunut kaavan II mukaisen yhdisteen suola liukenee selektiivisesti saatuun toiseen 25 kaksifaasisysteemin vesifaasiin ja kaavan IV mukainen vapaa emäs jää orgaaniseen faasiin; vesifaasi erotetaan orgaanisesta faasista; ja kaavan IV mukaista vapaata emästä sisältävää orgaanista faasia käsitellään kloorivedyllä kaavan I mukaisen suolan saostamiseksi.
30 Tämä keksintö perustuu havaintoon että propargyyli- halogenidia ei pitäisi käyttää ylimäärin, koska tämä johtaa luonteeltaan tervamaisten polymeeristen sivutuotteiden muodostumiseen. Tämä riski on erityisesti olemassa laajamittaisessa tuotannossa, jonka yhteydessä myös ilmenee pro-35 pargyylihalogenidien ärsyttävä vaikutus, mikä aiheuttaa turvallisuusongelmia.
4 78457
Keksintö perustuu edelleen havaintoon, että reaktio-seoksessa läsnäolevan tertiäärisen amiinin /esim. N-metyy-li-N-/2-fenyyli-l-metyyli/-N-propargyyliamiini7 erottaminen sekundäärisestä amiinista /esim. N-metyyli-N-/2-fenyyli-l-5 metyyli/etyyliamiini7, joka myös on läsnä reaktioseoksessa ja jolla on hyvin samanlaisia ominaisuuksia, on hyvin vaikeata ja aiheuttaa reaktioseoksen käsittelyyn liittyviä ongelmia, jotka jo sinänsä vaikuttavat epäedullisesti reaktion toteuttamiseen.
10 On havaittu, että tertiäärisen emäksen pKa~arvo on 6,2, kun taas sekundäärisen emäksen pKa-arvo on 9,8. Tätä eroa voidaan käyttää hyväksi reaktion tekemiseksi selektii-visemmäksi ja tuotteiden erottamiseksi.
Reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan II mukaisen 15 amiinin 1-isomeerin d-tartraatin annetaan reagoida vesi-suspensiossa alkalin kanssa ja näin vapautuva emäs liuotetaan eristämättä veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti esim. bentseeniin, tolueeniin, dikloorietaaniin tai di-isopropylieetteriin.
20 Vapaan emäksen annetaan reagoida orgaanisessa faa sissa kaavan III mukaisen halidin kanssa; mainitussa orgaanisessa kerroksessa molemmat kaavojen II ja IV amiinit ovat läsnä. Mainitun orgaanisen faasin voidaan antaa reagoida liuoksen kanssa, jolla on pH 1,5-6 ja joka koostuu 25 epäorgaanisesta haposta ja vedestä. Epäorgaanista happoa lisäämällä saadaan sekundäärisen amiinin suola, joka siir-tyy vesikerrokseen. Epäorgaanisena happona voidaan edullisesti käyttää kloorivetyhappoa, fosforihappoa tai rikkihappoa .
30 Voidaan myös menetellä siten, että orgaaninen kerros, joka sisältää kaavojen II ja IV mukaiset amiinit, saatetaan reagoimaan orgaanisen hapon kanssa veden läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan edullisesti käyttää mono- tai polykarboksyylihappoja esim. etikkahappoa, propionihappoa, 35 muurahaishappoa, glykolihappoa ja/tai maitohappoa. Saadaan orgaanisen karboksyylihapon ja kaavan II mukaisen amiinin , 78457
D
muodostama suola, joka liukenee vesikerrokseen. Sekundäärisen amiinin määrä kaksifaasiseoksen orgaanisessa faasissa laskee niin pieneksi, ettei se enää vaikuta epäedullisella tavalla kaavan I mukaisen amiinin eristämiseen. Saatu lop-5 putuote on sopiva suoraan lääketieteelliseen käyttöön.
Reaktioseosta voidaan edullisesti käsitellä lisäämällä alkoholi-kloorivetyä tai kaasumaista kloorivetyä orgaaniseen kerrokseen, joka sisältää kaavan IV mukaista yhdistettä .
10 Vesikerroksessa olevat suolat voidaan erottaa orgaa nisessa faasissa olevista amiineista faasinerotusperiaat-teiden pohjalta esim. sedimentoimalla, dekantoimalla jne.
Koska reaktiot suoritetaan monifaasisysteemissä, voidaan menetellä edullisesti antamalla kaavojen II ja III 15 mukaisten yhdisteiden reagoida faasinsiirtokatalyytin esim. N-bentsyyli-N,N,N-trietyyliammoniumkloridin läsnäollessa.
Erään suoritusmuodon mukaan propargyylihalogenidi ja alkalin vesiliuos ja mahdollisesti faasinsiirtokatalyyt-ti lisätään vastaavasti sekundäärisen amiiniemäkseen tai 20 sen liuottimen kanssa muodostamaan liuokseen.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 351,2 g l-N-metyyli-/2-fenyyli-l-metyyli7etyylimiini-d-tartraattia suspendoidaan 500 ml:aan vettä. Suspensio 25 tehdään emäksiseksi pH-arvoon 13 lisäämällä 700 ml 40 % natriumhydroksidiliuosta huoneen lämmössä. Liuos uutetaan bentseenin kanssa. Uutteeseen lisätään 60°C:ssa 98 ml pro-pargyylibromidia ja liuos, jossa on 46 g natriumhydroksi-dia ja 170 ml vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 2 30 tuntia, jolloin kaksi faasia erottuu. Bentseenifaasi pestään vedellä. Bentseenikerrokseen lisätään liuos, jossa on 100 ml vettä ja 5 ml etikkahappoa /pH 6,5-27.
Jos vesikerroksen pH-arvo on korkeampi kuin 7, lisätään enemmän etikkahappoa ja kaksi faasia sekoitetaan tois-35 tuvasti.
6 73457
Sen jälkeen kun bentseenifaasi on erotettu vesiker-roksesta, joka sisältää l-N-metyyli-£2-fenyyli-l-metyyli7“ etyyliamiiniasetaattia, orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan.
5 Bentseeniliuoksesta tislataan pois noin 200 ml bent- seeniä hauhdelämpötilassa 50°C vakuumissa £200 mmHg7. Suo-dos selkeytetään ja tehdään happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä pisaroittain 37 % etanoli-kloorivetyliuosta. Näin saadaan 170 g N-metyyli-N-£2-fenyyli-l-metyyli-etyyli-N-10 proparfyyliammoniumkloridia, sp.: 141-143°C; = 1-12° £c = 10, vesi7*
Emäliuoksesta ja pesuliuoksesta voidaan eristää vielä lisää £20-50 g7 tuotetta.
Etikkahappopesuliuoksesta saadaan 30 g 1-N-metyyli-15 £2-fenyyli-l-metyyli7etyyliamiiniemästä, jota voidaan käyttää seuraavassa erässä.
Esimerkki 2
Menetellään esimerkin 1 mukaan paitsi, että käytetään liuosta, jossa on 121 g N-bentsyyli-N-metyyliamiinia 850 20 ml:ssa bentseeniä, 4,3 g N-bentsyyli-N,N,N-trimetyyliammo-niumkloridia, 84 ml propargyylibromidia, vesiliuosta, jossa on 39 g natriumhydroksidia 145 ml:ssa vettä ja etikka-happoa. Näin saadaan 159 g N-bentsyyli-N-metyylipropargyy-!' liammoniumkloridia.
25 Esimerkki 3 351,2 g:sta l-N-metyyli£I-2-fenyyli-l-metyyli7etyyli-amiini-d-tartraattia vapautetaan emäs 40 %:lla natrium-hydroksidiliuoksella esimekrin 1 mukaan. Emäkseen lisätään 5 g N-bentsyyli-N,N,N-trietyyli-ammoniumkloridia bentsee-30 nissä, jonka jälkeen lisätään 60°C:ssa ja 9,8 ml propargyylibromidia ja liuos, jossa on 46 g natriumhydroksidia 170 ml:ssa vettä. Reaktioseosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Näin saadaan 167,0 g N-metyyli-N-£2-fenyyli- l-metyyli7etyyli-N-propargyyliammoniumkloridia.
^ 78457
Esimerkki 4
Menetellään kuten on kuvattu esimerkissä 3 paitsi että käytetään 351,2 g l-N-metyyli£2-fenyyli-l-metyyli7-etyyliamiini-d-tartraattia, 91,8 ml propargyylibromidia 5 ja liuosta, jossa on 46 g natriumhydroksidia 170 ml:ssa vettä. Näin saadaan N-metyyli-N-^-fenyyli-l-metyyliJ-etyyli-N-propargyyliamiinin bentseeniliuos. Tämän liuoksen pH säädetään 6,5-7tään lisäämällä 100 ml 5 % kloorivetyhap-poa. Jos vesifaasin pH on korkeampi £pH yli lj, lisätään 10 vielä kloorivetyhappoa tarkoituksena säätää pH haluttuun arvoon 6,5-7. Bentseeniliuos erotetaan ja kehitetään kuten on kuvattu esimerkissä 1. Näin saadaan 155,0 g N-metyyli-N-£2-fenyyli-l-metyyli7etyyli-N-propargyyliammoniumklori-dia.
Claims (3)
1. Menetelmä propargyyliammoniumkloridien valmistamiseksi, joiden kaava on (QL "31 Γ3 ch2--CH--1^— CH2-C=CH I ' H ci® 10 jossa n on 0 tai 1, jolloin kaavan (oi [ ^ CH2--CH--NH-CH3 II
15. J n (n = 0 tai 1) mukaisen amiinin 1-isomeerin d-tartraatti hajotetaan alkalilla ja saatu kaavan II mukainen vapaa emäs saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaa-20 va on x-ch2-c=ch hi jossa X on halogeeni, orgaanisen liuottimen, alkalin ja 25 veden läsnäollessa, tunnettu siitä, että kaa van II mukaisen amiinin 1-isomeerin d-tartraatti saate-: taan reagoimaan vesisuspensiossa alkalin kanssa; saatu kaavan II mukainen vapaa emäs liuotetaan eristämättä veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja propar-30 gyloidaan kaavan III mukaisella halogenidilla alkalin ja veden läsnäollessa lämpötilassa 40 - 70°C, jolloin saadaan seos, jossa on reagoimatonta kaavan II mukaista vapaata emästä ja kaavan 35 (Oi Γ|ΗΙ |H3 CH „--CH--N-CH9-C=CH IV n (n = 0 tai 1) mukaista vapaata emästä, kaksifaasisystee- 9 78457 min muodossa, joka käsittää orgaanisen faasin ja ensimmäisen vesifaasin; kaavojen II ja IV mukaisten vapaiden emästen seosta sisältävä orgaaninen faasi erotetaan ensimmäisestä vesifaasista; kaavojen II ja IV mukaisten vapaiden 5 emästen seosta sisältävää orgaanista faasia käsitellään vedellä ja hapolla, jonka määrä on riittävä liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 6,5-7, jolloin muodostunut kaavan II mukaisen yhdisteen suola liukenee selektiivisesti saatuun toisen kaksifaasisysteemin vesifaasiin ja kaavan IV mukaili) nen vapaa emäs jää orgaaniseen faasiin; vesifaasi erotetaan orgaanisesta faasista; ja kaavan IV mukaista vapaata emästä sisältävää orgaanista faasia käsitellään kloorivedyllä kaavan I mukaisen suolan saostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että veteen sekoittumattomana orgaanisena liuottimena käytetään bentseeniä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan faasinsiirtokatalysaattorin, 20 edullisesti N-bentsyyli-N,N,N-trietyyliammoniumkloridin, läsnäollessa. 10 78457
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU227882 | 1982-07-14 | ||
| HU822278A HU187775B (en) | 1982-07-14 | 1982-07-14 | New process for producing propargile-amines of pharmaceutical activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832538A0 FI832538A0 (fi) | 1983-07-12 |
| FI832538L FI832538L (fi) | 1984-01-15 |
| FI78457B FI78457B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78457C true FI78457C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=10958648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832538A FI78457C (fi) | 1982-07-14 | 1983-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av propargylammoniumklorider. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4564706A (fi) |
| EP (1) | EP0099302B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5967249A (fi) |
| AT (1) | ATE22552T1 (fi) |
| CA (1) | CA1215394A (fi) |
| DE (1) | DE3366589D1 (fi) |
| DK (1) | DK163143C (fi) |
| ES (1) | ES8501361A1 (fi) |
| FI (1) | FI78457C (fi) |
| GR (1) | GR79594B (fi) |
| HK (1) | HK46691A (fi) |
| HU (1) | HU187775B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528548A1 (de) * | 1985-08-08 | 1987-02-19 | Dow Chemical Gmbh | Herstellung eines allylamins und quaternaerer diallylammoniumverbindungen daraus |
| CS269271B1 (en) * | 1988-05-30 | 1990-04-11 | Hajicek Josef | Method of selegiline's hydrochloride production |
| US5565495A (en) * | 1990-08-31 | 1996-10-15 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Method for survival curve shifting in dogs |
| US5151449A (en) * | 1990-08-31 | 1992-09-29 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of L-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5561163A (en) * | 1990-08-31 | 1996-10-01 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Treating hearing loss with deprenyl |
| CA2039194C (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-28 | Norton W. Milgram | Uses of l-deprenyl and compositions for same |
| US5192808A (en) * | 1990-08-31 | 1993-03-09 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Therapeutic effect of L-deprenyl in the management of pituitary-dependent hyperadrenocorticism (cushing's disease) |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| HU209605B (en) * | 1991-04-15 | 1994-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of wather-free transdermal preparation |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| DE4410360A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylbenzylaminen |
| DE4432610C1 (de) * | 1994-09-13 | 1996-02-01 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Selegilin-Hydrochlorid |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| US6299901B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-10-09 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6033682A (en) | 1995-01-13 | 2000-03-07 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S(+) desmethylselegiline and its use in therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| US6348208B1 (en) | 1995-01-13 | 2002-02-19 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions employing desmethylselegiline |
| US6319954B1 (en) | 1995-01-13 | 2001-11-20 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | S-(+)-desmethylselegiline and its use in the therapeutic methods and pharmaceutical compositions |
| AU3759697A (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | Rohm And Haas Company | Process for amines |
| US7956220B2 (en) * | 2005-07-01 | 2011-06-07 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2285769B1 (en) | 2008-06-02 | 2014-08-13 | Generics [UK] Limited | A process for the preparation of enantiomerically pure amines |
| IT201700008702A1 (it) | 2017-01-26 | 2018-07-26 | Dipharma Francis Srl | Metodo di sintesi di selegilina base |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| US3397236A (en) * | 1965-12-29 | 1968-08-13 | Norwich Pharma Co | Nu-2, 3-butadienyl-nu-methylbenzylamine or the 2-chloro-derivative thereof |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| FR2371196A1 (fr) * | 1976-11-17 | 1978-06-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminomethyl benzocycloheptene, ainsi que leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
-
1982
- 1982-07-14 HU HU822278A patent/HU187775B/hu unknown
-
1983
- 1983-07-11 EP EP83401429A patent/EP0099302B1/en not_active Expired
- 1983-07-11 DE DE8383401429T patent/DE3366589D1/de not_active Expired
- 1983-07-11 AT AT83401429T patent/ATE22552T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 FI FI832538A patent/FI78457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 ES ES524076A patent/ES8501361A1/es not_active Expired
- 1983-07-13 CA CA000432358A patent/CA1215394A/en not_active Expired
- 1983-07-13 DK DK323683A patent/DK163143C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 GR GR71930A patent/GR79594B/el unknown
- 1983-07-14 JP JP58128687A patent/JPS5967249A/ja active Granted
- 1983-07-14 US US06/514,149 patent/US4564706A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-11 HK HK466/91A patent/HK46691A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0099302A3 (en) | 1984-09-19 |
| HU187775B (en) | 1986-02-28 |
| US4564706A (en) | 1986-01-14 |
| EP0099302B1 (en) | 1986-10-01 |
| GR79594B (fi) | 1984-10-31 |
| JPS5967249A (ja) | 1984-04-16 |
| ES524076A0 (es) | 1984-12-01 |
| DE3366589D1 (en) | 1986-11-06 |
| HK46691A (en) | 1991-06-21 |
| ATE22552T1 (de) | 1986-10-15 |
| FI832538A0 (fi) | 1983-07-12 |
| CA1215394A (en) | 1986-12-16 |
| DK323683D0 (da) | 1983-07-13 |
| ES8501361A1 (es) | 1984-12-01 |
| EP0099302A2 (en) | 1984-01-25 |
| FI78457B (fi) | 1989-04-28 |
| DK163143B (da) | 1992-01-27 |
| DK163143C (da) | 1992-06-22 |
| JPS6121938B2 (fi) | 1986-05-29 |
| FI832538L (fi) | 1984-01-15 |
| DK323683A (da) | 1984-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av propargylammoniumklorider. | |
| JPS58203957A (ja) | 尿素誘導体の製法 | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| WO2008099286A2 (en) | Improved process for preparing ethyl (s)-2-ethoxy-4-[n-[1-(2- piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of repaglinide | |
| US4139555A (en) | Recovery of (1-S)-2-oxo-bornane-10-sulphonate | |
| JPH07116116B2 (ja) | ３−アミノアクリル酸エステルの製造法 | |
| JPH05503718A (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| US6147215A (en) | Process for producing 1-chlorocarbonyl-4-piperidinopiperidine or hydrochloride thereof | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| US3947464A (en) | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids | |
| US3948915A (en) | 2-Halopyrimidine derivatives and a method for their preparation | |
| JPH0368569A (ja) | 置換エテン類の製造法 | |
| JPS6054948B2 (ja) | α，β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法 | |
| US20020062026A1 (en) | Method for preparing N-methyleneglycinates | |
| JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
| JPS62167754A (ja) | シアノメチルチオ酢酸類化合物の製造方法 | |
| KR20030058949A (ko) | 모노히드록시 방향족 화합물 이량체의 제법 | |
| US4150240A (en) | Method for preparing d-penicillamine and salts thereof | |
| JPS6343382B2 (fi) | ||
| HU190325B (en) | New process for production of quickly effecting propargil-amids | |
| JPH07206821A (ja) | α位に塩素原子を有するピリジン類の製造方法 | |
| JP2002088092A (ja) | 新規な有機金属錯体及びこれを中間体とした高純度有機金属錯体の合成方法 | |
| JP2002212173A (ja) | ビス−（２−クロロ−チアゾリル−５−メチル）−アミン及びその塩、並びに５−アミノメチル−２−クロロ−チアゾール及びビス−（２−クロロ−チアゾリル−５−メチル）−アミンを含む反応混合物の後処理のための方法 | |
| JPH0639454B2 (ja) | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造方法 | |
| Weinstein | Bis (5-hydroxymethyl-1-naphthyl) disulfide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |