JPH06509113A

JPH06509113A - クロロアセチルクロリドを用いたイオベルソールの合成

Info

Publication number: JPH06509113A
Application number: JP5502814A
Authority: JP
Inventors: マッカーシィー，ウィリアム・ゼット; ネラー，ミルズ・トーマス; リン，ユーリン; ホワイト，デイビッド・ヒル
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1994-10-13
Also published as: CA2112486A1; EP0598751A1; EP0598751B1; DE69228752D1; US5177261A; AU658099B2; ATE177952T1; EP0598751A4; WO1993001840A1; AU2298492A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】クロロアセチルクロリドを用いたイオベルソールの合成産業上の利用分野本発明は、イオベルソールの合成において、アセトキシアセチルりロリドの代りにクロロアセチルクロリドを用いる方法に関する。

発明の背景イオベルソールは、米国特許第４．３９６．５９８号に記載されているように、有用なＸ線造影剤である。そして、下記式Ｉに示す構造を有する５−アセトキシアミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６４リヨードイソフタルアミドが、イオベルソール製造時における中間体となっている。

式Ｉこの式Ｉの化合物とそのイオベルソール製造時における利用についても、先の米国特許第４．３９６．５９８号に開示がある。これによれば、５−アセトキシアミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドは、以下の式■で表される構造を有する化合物のアセタミド溶液にアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を添加し、反応が完結するまで攪拌することにより得られる。

■ 式■ 反応混合物は、ついでＩ、１．２−）ジクロロエタンで希釈され、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で抽出される。

１．１．２−トリクロロエタンを用いた希釈工程は、これに限定するものではないが、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｌ、２−ジ−クロロエタン、Ｉ、１．２−トリクロロエチレン、ｌ、１．２−トリクロロエタン、ｉ、Ｉ、ｌ−トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレンのような有機溶媒を用いても行うことができる。しかし、最も好ましい溶媒は、１．１．２−トリクロロエタンである。

５−アセトキシアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドの製法は業界ではよく知られており、これまでは上述のように、合成にはアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を使用してきた。

しかし、今ではイオベルソールをより安価に製造するため、５−アセトキシアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−１ −リョードイソフタルアミドの合成においてアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を用いなくてもよい方法がめられている。

そこで、本発明の目的は、この要求を達成することである。

本発明によるアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）を用いないイミベルソールの製造方法は、５−アセトキシアセタミド−Ｎ、　Ｎ’　−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）　−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（以下「化合物ｌ」という）の溶媒溶液から出発する。本発明の方法においては、化合物ｌは、その溶媒をいくらが蒸留して不純物を除去・減少させておいてもよいが、何ら蒸留を行わないで使用することもできる。ＡＡＣ中の不純物であるＮ、　Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）とクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）を、５−アセトキシアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６＝トリヨードイソフタルアミド（化合物ｌ）に添加し、ついでこの溶液を反応が完結するまで３７℃で攪拌する。この反応においては、廃棄物として塩酸が生成するが、溶液中のＤＭＡＣが弱塩基であるため、この塩酸と反応してＤＭＡＣ錯体を形成する。有機溶媒による希釈後、反応溶液は炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で抽出する。

得られた５−（クロロアセタミド）−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物２）は、精製せずに、下記反応図式ｌに示したようにそのままＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル’）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド（イオベルソール；化合物４）の合成における中間体として用いる。

このＣＡＣを用いて得られる最終生成物イオベルソール（化合物４）は、化合物２とほぼ同じ純度（約９５％）を有するが、この純度はよりコストのかかるＡＡＣ溶媒を用いた方法によるものとほぼ同じである。

反応図式ｌ ■ 化合物４ＣＡＣ、クロロアセチルクロリドＤＭＡＣ；　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドＴＣＥ；ｌ、１．２−トリクロロエタンＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシドアセトキシアセチルクロリド（ＡＡＣ）の代りにクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）を使用するイオベルソールのもう一つの製法においては、通常イオベルソールの製造工程において５−アセトキシアセタミド−Ｎ。

Ｎ゛−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨートイソフタルアミド（化合物ｌ）の前駆物質となる、乾燥した５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’　ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソプタルアミド（化合物５）を用いる。したがって、このもう一つの方法は、５−アセトキシアセタミド−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６ −１−リョードイソフタルアミド（化合物ｌ）の製造という工程を省略していることになる。この一工程を省略した方法は、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）とクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）を５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’　ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソプタルアミド（化合物５）に添加し、反応が完結するまで撹拌することがら始める。この方法においては、必ずしも必要ではないが４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として用いることもでき、この場合はＤＭＡＣおよびＣＡＣとともに化合物５に添加する。反応混合物は有機溶媒で希釈した後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で抽出する。得られた５−アセトキシアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２゜３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドのペンタクロロ誘導体（化合物６）は、精製せずに、下記反応図式２に示したようにそのままＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル’）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミトコ−２゜４．６−４リヨードイソフタルアミド（イオベルソール；化合物４）の合成における中間体として用いる。

反応図式２％式％ＴＣＥ；　ｔ、ｔ、ｚ−トリクロロエタンＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド上述の２つの方法は、ともにＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］＝２．４．６−トリヨードイソフタルアミド（イオベルソール）製造の際、アセトキシアセチルクロリドを用いな（でもよいという利点を有する。

アセトキシアセチルクロリドを用いず、この代りにクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）を用いるということは、製造コストを下げ、不純物を減らし、そしてＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミド（化合物４）の製造において代替的な方法を与えるという意味で重要である。また先の反応図式２に示した方法においては、無水酢酸を用いる必要もなくなり、製造コストはさらに低減される。

発明の詳細な説明本発明の方法においては、最初に５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’　−ビス（２゜３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物ｌ）の溶媒を一部蒸留して溶媒不純物を減少あるいは除去し、５−クロロアセタミド −Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物２）を調製する。しかし、この化合物１の溶媒の蒸留は、行わなくてもよい。ついでＡＡＣにおける不純物であるＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）とクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）を、先の溶媒を蒸留しておいた化合物ｌの溶液に添加し、アセチル化反応が完結するまで攪拌する。こうして得られる高粘度の溶液は、次に流動性を増加させて容易に取扱えるようにするため、例えばトルエン、炭化水素溶媒あるいはクロロ炭素溶媒等の有機溶媒で希釈する。この有機溶媒の例としては、これに限定するものではないが、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ｌ。

２−ジ−クロロエタン、ｌ、１．２−トリクロロエチレン、１，１．２−トリクロロエタン、ｌ、１．Ｉ−トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレンがあり、最も好ましいのはＩ、１．２−トリクロロエタンである。

希釈後、溶媒は炭酸水素ナトリウム水溶液（好ましくは１０−１５％の炭酸水素ナトリウムを含むもの）と塩化ナトリウム水溶液（好ましくはＩ　Ｏ−１５％の塩化ナトリウムを含むもの）で抽出する。この結果、約２５−３０％の固形分を含む、Ｉ、ｌ、２−１−リクロロエタンと５−クロロアセタミド−Ｎ、　Ｎ’− ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−１−リョードイソフタルアミド（化合物２）の混合物が得られる。得られた５−クロロアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−４リヨードイソフタルアミト（化合物２）は、先述の反応図式ｌに示したＮ、　Ｎ”−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］　２，４．６−トリヨードイソフタルアミド（イオベルソール）製造時の中間体として使用される。以上の工程は、反応図式２に示した５−アミノ− Ｎ、　Ｎ’　ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４゜６−トリヨードイソプタルアミド（化合物５）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）およびクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）　、ならびに必要に応じて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とともに攪拌して、Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］　２，４．６−トリヨードイソフタルアミド（イオベルソール）を製造する場合にも当てはまる。

本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。

実施例１：５−クロロアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）− ２，４，６−１−リョードイソフタルアミドの調製５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２゜４．６−トリヨードイソフタルアミド（６９，８ｇ）のｌ、Ｉ、２−トリクロロエタン溶液を調製する（全量１７７ｍ１）。次いでこの溶液を収めた反応フラスコに、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣＨ７，４−とクロロアセチルクロリド（ＣＡＣ）１８．１ｇを注入し、反応が完結するまで攪拌する。反応混合物は、ついでｌ、１．　２−トリクロロエタン（８２ｄ）で約３倍に希釈し、約ｌＯ％の炭酸水素ナトリウム水溶液（３１７＋３１ｇのＮ　ａ　ＨＣＯｓを含む）と約ｌＯ％の塩化ナトリウム水溶液（１４５ｍ／：　１４．　５ｇのＮａＣ１を含む）で抽出する。得られた１、ｌ、２−トリクロロエタンと５−クロロアセタミド−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３− ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド（化合物２）は、精製せずにイオベルソール製造用の中間体として用いる。

トキシプロピル）］−２，４，６−ドリヨードイソフタルアミドの調製Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（７５，７）　、４−ジメチルアミノ−ピリジン（０，ＯＯ５ｇｍｏｌ、０．　６１ｇ）と、顆粒状の５−アミノ−Ｎ。

Ｎｏ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリョードイツフタルアミド（０，１ｇＩｎｏ１．　７０．　５　ｇ）を５００４の三つ首丸底フラスコに収めた。反応混合物は攪拌し、固形分を溶解するため約５５℃まで加熱した。ついで、クロロアセチルクロリド（０，５５ｇｍｏｌ。

６２．１ｇ）を攪拌しながら徐々に添加し、反応温度を５０−７０℃に制御した。このクロロアセチルクロリドの添加が終了したら、反応溶液を約６０℃で約３時間攪拌し、反応を完結させた。

反応が完結したら、ｌ、１．２−）リクロロエタン（ＴＣＥ）約１５２−を添加して反応溶液を約３倍に希釈した。希釈した反応溶液は攪拌し、約２０℃に冷却した。そして反応溶液の攪拌と冷却は継続しながら、炭酸ナトリウム水溶液（約０．６ｍｏｌ　、５２ｇを溶解した１３％ｗ／ｖ溶液）を、２５℃未満の温度を維持する速度で徐々に、攪拌されたＴＣＥ溶液（反応溶液）に添加した。３０分間攪拌した後、ＴＣＥ、ＤＭＡＣ，ＣＡＣおよび５−アミノ−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを含有する反応混合物を分液漏斗に移し、有機相を水相から分離した。有機相は先と同様に、ｌＯ％Ｗ／Ｖに塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた生成物のＴＣＥ溶液は、上述のＮ、　Ｎ’−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−５ −［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリコールアミド］　２，４．６−トリヨードイソフタルアミド（イオベルソール）への転化に適したものであった。

本発明の方法は、コストがかからず、実施が容易で、かつ不純物を少なくすることができる。

フロントページの続き（７２）発明者　リン、ニーリンアメリカ合衆国、６３０１７　ミズーリ州、チェスターフイールド、ポーティコ・コート（７２）発明者　ホワイト、ディピッド・ヒルアメリカ合衆国、６３０１１　ミズーリ州、ボールウィン、ガーデンウェイ・ドライブ

Claims

【特許請求の範囲】

１．５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４、６−トリヨードイソフタルアミドから５−クロロアセクミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフクルアミドを製造する方法であって、ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセクミド、クロロアセチルクロリドおよび５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを反応させ、反応混合物を生成させる工程と、ｂ・前記反応混合物を有機溶媒で希釈する工程と、ｃ．前記反応混合物を水溶液で抽出し、５−クロロアセタミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを回収する工程を含む方法。
２．前記有機溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジ −クロロエタン、１，１，２−トリクロロエチレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレンからなる群より選ばれる請求の範囲第１項記載の方法。
３．前記有機溶媒は、１，１，２−トリクロロエタンである請求の範囲第１項記載の方法。
４．前記水溶液は、炭酸水素ナトリウム水溶液である請求の範囲第１項記載の方法。
５．前記水溶液は、塩化ナトリウム水溶液である請求の範囲第１項記載の方法。
６．前記水溶液で抽出する工程は、最初に炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次に塩化ナトリウム水溶液で抽出する工程を含む請求の範囲第１項記載の方法。
７．前記５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドはその溶媒の蒸留により減少ないし除去される溶媒不純物を含む請求の範囲第１項記載の方法。
８．５−アミノ−Ｎ，Ｎ′ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６ −トリヨードイソフタルアミドから５−アセトキシアセタミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフクルアミドを製造する方法であって、ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセクミド、クロロアセチルクロリドおよび５−アミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）− ２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを反応させ、反応混合物を生成させる工程と、ｂ．前記反応混合物を有機溶媒で希釈する工程と、ｃ．前記反応混合物を水溶液で抽出し、５−クロロアセクミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジアセトキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフクルアミドを回収する工程を含む方法。
９．前記有機溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１２−ジ− クロロエタン、１，１，２−トリクロロエチレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタンおよびテトラクロロエチレンからなる群より選ばれる請求の範囲第８項記載の方法。
１０．前記有機溶媒は、１，１，２−トリクロロエタンである請求の範囲第８項記載の方法。
１１．前記水溶液は、炭酸水素ナトリウム水溶液である請求の範囲第８項記載の方法。
１２．前記水溶液は、塩化ナトリウム水溶液である請求の範囲第８項記載の方法。
１３．前記水溶液で抽出する工程は、最初に炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次に塩化ナトリウム水溶液で抽出する工程を含む請求の範囲第８項記載の方法。